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[5][_]
Molecule
(80/ 201)
[6][_]
PROLINE
(36)
[7][_]
methanol
(23)
[8][_]
water
(12)
[9][_]
4-HYDROXY-PROLINE
(8)
[10][_]
hydrogen
(7)
[11][_]
carbon
(6)
[12][_]
copper acetate
(6)
[13][_]
ethanol
(4)
[14][_]
n-butanol
(3)
[15][_]
1,2-epoxy-octane
(3)
[16][_]
styrene oxide
(3)
[17][_]
1,2-epoxy-tetradecane
(3)
[18][_]
N-(2-hydroxy-tetradecyl)-proline
(3)
[19][_]
thiazolidine
(3)
[20][_]
sodium methylate
(3)
[21][_]
OH
(2)
[22][_]
tert-butyl alcohol
(2)
[23][_]
sodium
(2)
[24][_]
potassium
(2)
[25][_]
ethylene oxide
(2)
[26][_]
1,2-epoxy-decane
(2)
[27][_]
1,2-epoxy-dodecane
(2)
[28][_]
Kieselgel
(2)
[29][_]
hydrochloric acid
(2)
[30][_]
o,5-methanol
(2)
[31][_]
thiazolidine-4-carboxylic acid
(2)
[32][_]
alanine
(2)
[33][_]
sodium ethylate
(2)
[34][_]
CF
(1)
[35][_]
DES
(1)
[36][_]
-O
(1)
[37][_]
Fsod
(1)
[38][_]
moep
(1)
[39][_]
n-propanol
(1)
[40][_]
isopro
(1)
[41][_]
sec-butyl alcohol
(1)
[42][_]
isobutyl alcohol
(1)
[43][_]
prepar
(1)
[44][_]
1,2-epoxy-propane
(1)
[45][_]
1,2-epoxy-butane
(1)
[46][_]
1,2-epoxy-eicosane
(1)
[47][_]
Se
(1)
[48][_]
silane
(1)
[49][_]
Zn
(1)
[50][_]
sodium chloride
(1)
[51][_]
acetone
(1)
[52][_]
octylsilane
(1)
[53][_]
1,2-epoxy-hexadecaneOn
(1)
[54][_]
N-(2-hydroxy-hexadecyl)-proline
(1)
[55][_]
diethylether
(1)
[56][_]
(2S)-N-(2-hydroxy-dodecyl)-proline
(1)
[57][_]
methyl-sodium
(1)
[58][_]
N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-proline
(1)
[59][_]
sodium hydroxide
(1)
[60][_]
(2S)-N-(2-hydroxy-ethyl)-proline
(1)
[61][_]
N-(2-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-proline
(1)
[62][_]
N-(2-hydroxy-octyl)-4-hydroxy-proline
(1)
[63][_]
N-(2-hydroxy-decyl)-4-hydroxy-proline
(1)
[64][_]
(2-hydroxy-dodecyl)-4-hydroxy-proline
(1)
[65][_]
L-thiazolidine-4-carboxylic acid
(1)
[66][_]
N-acetyl-DI-methionine
(1)
[67][_]
Dl-methionine
(1)
[68][_]
N-Acetyl-D-methionine
(1)
[69][_]
Methionine
(1)
[70][_]
6-thionine
(1)
[71][_]
arginine
(1)
[72][_]
asparagine
(1)
[73][_]
4,4-dimethyl-thiazolidine
(1)
[74][_]
glutamine
(1)
[75][_]
isoleucine
(1)
[76][_]
leucine
(1)
[77][_]
lysine
(1)
[78][_]
phenylalanine
(1)
[79][_]
serine
(1)
[80][_]
threonine
(1)
[81][_]
butylate
(1)
[82][_]
octadecylsilane
(1)
[83][_]
D-alanine
(1)
[84][_]
-H
(1)
[85][_]
paration
(1)
[86][_]
Physical
(146/ 179)
[87][_]
0,5 mole
(6)
[88][_]
85 percent
(6)
[89][_]
0,6 mole
(5)
[90][_]
de 15 percent
(4)
[91][_]
2 ml
(3)
[92][_]
0,1 percent
(3)
[93][_]
0,1 mole
(3)
[94][_]
0,3 mole
(3)
[95][_]
7 l
(2)
[96][_]
9 s
(2)
[97][_]
2 moles
(2)
[98][_]
1 mole
(2)
[99][_]
100 ml
(2)
[100][_]
34,5 g
(2)
[101][_]
90 percent de
(2)
[102][_]
1000 ml
(2)
[103][_]
49 M
(1)
[104][_]
30 d
(1)
[105][_]
9 ul
(1)
[106][_]
9 W
(1)
[107][_]
9,9 m
(1)
[108][_]
5 litres
(1)
[109][_]
2 litres
(1)
[110][_]
3 moles
(1)
[111][_]
57,6 g
(1)
[112][_]
800 ml
(1)
[113][_]
de 106 g
(1)
[114][_]
700 ml
(1)
[115][_]
146,5 g
(1)
[116][_]
89,6 percent de
(1)
[117][_]
37 N
(1)
[118][_]
69,51 percent
(1)
[119][_]
11,20 percent
(1)
[120][_]
4,15 percent
(1)
[121][_]
69,68 percent
(1)
[122][_]
11,39 percent
(1)
[123][_]
4,28 percent
(1)
[124][_]
250 mm
(1)
[125][_]
de 50 mg
(1)
[126][_]
de 0,5 ml
(1)
[127][_]
10-5 mole
(1)
[128][_]
120,1 g
(1)
[129][_]
164,4 g
(1)
[130][_]
92,5 percent de
(1)
[131][_]
21041 N
(1)
[132][_]
70,83 percent
(1)
[133][_]
11,71 percent
(1)
[134][_]
3,98 percent
(1)
[135][_]
70,94 percent
(1)
[136][_]
11,62 percent
(1)
[137][_]
3,94 percent
(1)
[138][_]
2,3 g
(1)
[139][_]
150 ml
(1)
[140][_]
de 11,5 g
(1)
[141][_]
20,2 g
(1)
[142][_]
Rf = 0,51
(1)
[143][_]
Rf = 0,42
(1)
[144][_]
400 ml
(1)
[145][_]
16,2 g
(1)
[146][_]
de 54 g
(1)
[147][_]
0,45 mole
(1)
[148][_]
250 ml
(1)
[149][_]
28,3 g
(1)
[150][_]
13 l
(1)
[151][_]
66,22 percent
(1)
[152][_]
7,29 percent
(1)
[153][_]
5,78 percent
(1)
[154][_]
66,36 percent
(1)
[155][_]
7,28 percent
(1)
[156][_]
5,95 percent
(1)
[157][_]
5 s
(1)
[158][_]
0,8 mole
(1)
[159][_]
12 g
(1)
[160][_]
600 ml
(1)
[161][_]
de 15,9 g
(1)
[162][_]
0,36 mole
(1)
[163][_]
29,7 g
(1)
[164][_]
89 percent
(1)
[165][_]
8,11 percent
(1)
[166][_]
8,69 percent
(1)
[167][_]
52,81 percent
(1)
[168][_]
8,22 percent
(1)
[169][_]
8,80 percent
(1)
[170][_]
39,3 g
(1)
[171][_]
34,4 g
(1)
[172][_]
67,4 percent de
(1)
[173][_]
3 N
(1)
[174][_]
47,97 percent
(1)
[175][_]
7,43 percent
(1)
[176][_]
7,89 percent
(1)
[177][_]
47,99 percent
(1)
[178][_]
7,48 percent
(1)
[179][_]
8,00 percent
(1)
[180][_]
78,6 g
(1)
[181][_]
32,4 g
(1)
[182][_]
de 76,8 g
(1)
[183][_]
300 ml
(1)
[184][_]
7 g
(1)
[185][_]
25 N
(1)
[186][_]
60,13 percent
(1)
[187][_]
9,63 percent
(1)
[188][_]
5,28 percent
(1)
[189][_]
60,20 percent
(1)
[190][_]
9,72 percent
(1)
[191][_]
5,40 percent
(1)
[192][_]
93,6 g
(1)
[193][_]
900 ml
(1)
[194][_]
3 g
(1)
[195][_]
1 g
(1)
[196][_]
62,65 percent
(1)
[197][_]
62,68 percent
(1)
[198][_]
17 percent
(1)
[199][_]
4,78 percent
(1)
[200][_]
4,87 percent
(1)
[201][_]
110,4 g
(1)
[202][_]
177,8 g
(1)
[203][_]
93,7 percent de
(1)
[204][_]
33 N
(1)
[205][_]
64,69 percent
(1)
[206][_]
10,49 percent
(1)
[207][_]
39 percent
(1)
[208][_]
64,72 percent
(1)
[209][_]
10,54 percent
(1)
[210][_]
4,44 percent
(1)
[211][_]
15 percent
(1)
[212][_]
de 2 ml/minute
(1)
[213][_]
6 minutes
(1)
[214][_]
18 minutes
(1)
[215][_]
250 nm
(1)
[216][_]
de 10 percent
(1)
[217][_]
90 percent
(1)
[218][_]
de 3 ml
(1)
[219][_]
150 g
(1)
[220][_]
91,7 percent de
(1)
[221][_]
141 g
(1)
[222][_]
86,2 percent de
(1)
[223][_]
127,2 g
(1)
[224][_]
185,1 g
(1)
[225][_]
66,09 percent
(1)
[226][_]
10,65 percent
(1)
[227][_]
4,10 percent
(1)
[228][_]
43 percent
(1)
[229][_]
10,86 percent
(1)
[230][_]
4,07 percent
(1)
[231][_]
2 ml/minute
(1)
[232][_]
8,2 minutes
(1)
[233][_]
Generic
(18/ 52)
[234][_]
acid
(12)
[235][_]
alkanol
(7)
[236][_]
EPoxide
(6)
[237][_]
alkali metal
(5)
[238][_]
alcoholate
(5)
[239][_]
amino acid
(3)
[240][_]
salt
(2)
[241][_]
amines
(2)
[242][_]
carbons
(1)
[243][_]
alcohol
(1)
[244][_]
alkali metal hydroxide
(1)
[245][_]
alkali metal salt
(1)
[246][_]
metal
(1)
[247][_]
aminocarboxylic acids
(1)
[248][_]
acyl
(1)
[249][_]
N-acyl-(R)-amine
(1)
[250][_]
N-acyl-(S)-amine
(1)
[251][_]
carboxylic acids
(1)
[252][_]
Gene Or Protein
(18/ 23)
[253][_]
ETRE
(3)
[254][_]
DANS
(2)
[255][_]
Lic
(2)
[256][_]
Sepa
(2)
[257][_]
CES
(1)
[258][_]
OGA
(1)
[259][_]
Stmp
(1)
[260][_]
Rsod
(1)
[261][_]
Leub
(1)
[262][_]
TTI
(1)
[263][_]
Slo
(1)
[264][_]
Tre
(1)
[265][_]
Frac
(1)
[266][_]
Pg 2
(1)
[267][_]
Yse
(1)
[268][_]
Aspi
(1)
[269][_]
Xyl
(1)
[270][_]
Ves
(1)
[271][_]
Substituent
(11/ 15)
[272][_]
PHENyl
(3)
[273][_]
HYDROXYL
(2)
[274][_]
2-epoxy
(2)
[275][_]
epoxy-
(1)
[276][_]
1,2-epoxy
(1)
[277][_]
methyl
(1)
[278][_]
tetradecyl
(1)
[279][_]
4-carboxy
(1)
[280][_]
N-Acetyl
(1)
[281][_]
hydroxy-tetradecyl
(1)
[282][_]
2-hydroxy
(1)
[283][_]
Organism
(1/ 1)
[284][_]
qat
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515645A1
Family ID 3023160
Probable Assignee Degussa Ag
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE LA PROLINE OPTIQUEMENT ACTIFS, PROCEDE POUR LEUR
PREPARATION ET LEUR APPLICATION
Abstract
_________________________________________________________________
<P>A.LES DERIVES DE LA PROLINE SUIVANT L'INVENTION REPONDENT A LA
FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU X EST UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE HYDROXYL ET R, UN ATOME
hydrogen, UN GROUPE PHENyl, OU UN GROUPE ALCOYLE A 1 A 20 ATOMES DE
carbon.</P><P>B.POUR FABRIQUER CES PRODUITS, ON FAIT REAGIR LA PROLINE
OU LA 4-HYDROXY-PROLINE AVEC UNE QUANTITE 0,9 A 2FOIS MOLAIRE D'UN
alkali metalalcoholate, ET UNE QUANTITE 1 A 3FOIS MOLAIRE D'UN
EPoxide.</P><P>C.DES DERIVES DE LA PROLINE OPTIQUEMENT ACTIFS PEUVENT
ETRE UTILISES SOUS FORME DE COMPLEXES CHELATES D'IONS METALLIQUES SOUS
LA FORME DE PHASE STATIONNAIRE CHIRALE, DANS LA SEPARATION
D'ENANTIOMERES AU MOYEN D'UNE CHROMATOGRAPHIE EN PHASE LIQUIDE.</P>
Description
_________________________________________________________________
Derives de la proline optiquement actifs, procede pour leur
preparation et leur application ". invention concerne des derivee de
la pro- line optiquement actifs, caracterisees en ce qu'ils repon-
dent a la formule generale suivante: Ho OH 2
14 31
H 205 2 O 1 HEOOH (I),
N 1 wA¦H 2
2 ' OHO
I
R oh X represente un atome d'hydrogen ou un groupe hydroxyl et R un
atome d'hydrogen, un groupe phenyl non substi- tue ou substitue par un
groupe aleoyle, ou un groupe al- coyle a chatne droite ou ramifiee,
avec 1 a 20 atomes de carbons et un procede pour la preparation de ces
pro- duits caracterise en ce que l'on fait reagir la proline ou la
4-hydroxyproline, sous forme d'enantiomere pur, en solution dans un
alkanol al a 4 atomes de carbon, avec une quantite de 0,9 a 2 fois
molaire d'un alcoolate de no,99,cnmalcoholate 'no eT=p ainieqo i Io cc
leuTmwcl e-1 q O -, uqc T OZA-neo ue SI= -colmo Ttir, *(II) erexquq-9
e Tnmoj: op epurodgi T OGA 13 lG T Ot MOTU 4 T IQ 4 UWPU 069 E#x003E;
= 00 UTTISOTU TU 49 M Up Ol - ulooo Tu 'CM oe le a:-c"mgz 4-clej: e T
uo lO 4 eu O qat-o op oemolie -V q T 'q Touvo TB cm stmp auci owp
Tozd-jroxpuq-#x003E; op no eu TT OC -O-zcl e T op ejqmo T,kueug -cm
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GZXOO =-l'e OT 13 Te 9,9 m s 9 s Ls Z utilise de preference le
methanol ou l'ethanol D'autres alkanols appropries sont le n-propanol,
l'alcoholisopro- pylique, le n-butanol, l'sec-butyl alcohol,
l'isobutyl alcohol ou l'tert-butyl alcohol.
L'alkanol est utilise en quantite comprise entre 0,5 et 5 litres, de
preference 1 et 2 litres, par mole de proline ou de 4-hydroxy-proline.
alkali metalalcoholate correspon- dant a l'alkanol mis en oeuvre, de
preference l'sodiumalcoholate ou de potassium, est utilise en quantite
com- prise entre 0,9 et 2 moles, de preference 1 mole par mole de
proline ou de 4-hydroxy-proline Il peut Otre ajoute tel quel, ou Otre
prepar 4 in situ par dissolution du alkali metal ou de l'alkali metal
hydroxide dans l'alkanol.
L'epoxyde deepoxideformule generale (II) est utilise en une quantite
comprise entre 1 et 3 moles, de preference 1 et 2 moles, ou mieux 1
mole, par mole de proline ou de 4-bydroxy-proline Comme exemples
dt'epoxy- des de formule generale (II) utilisables on peut citer les
ethylene oxide, 1,2-epoxy-propane, 1,2-epoxy-butane, l,2-epoxy-hexne,
1,2-epoxy-octane, 1,2-epoxy-decane, 1,2-epoxy-dodecane, 1 t
2-epoxy-tetradeq ane, 1,2
6 poxy-hexadeoane, 1,2-epoxy-octodecane, 1,2-epoxy-eicosane, styrene
oxide ou styrene oxide substitue par un groupe methyl sur le noyau. la
reaction s'effectue en general a la pression ordinaire Ia temperature
de la reaction peut se situer entre O et 1500 C, de preference entre
1500 et la temperature d'ebullition du melange reactionnel.
Se derive de proline optiquement actif de formule generale (I) ainsi
forme peut Otre recupere par neutralisation du melange reactionnel,
separation du alkali metal salt cristallise et elimination de
l'alkanol par distillation Une autre possibilite consiste a faire
adsorber les ions de alkali metal par un echangeur d'ions faiblement
acidet concentrer la solution neu- tre d'elution On a souvent avantage
aussi a ajouter de l'water au melange reactionnel, et separer le
derive de la proline optiquement actif de formule generale (I) qui
cristallise. Dans le derive de la proline optiquement actif de formule
generale (I), lorsque R represente autre chose que de l'hydrogen,
l'atome de carbon en position 21 peut presenter la configuration (RS)
Il se presente alors-dans le cas d'une configuration homogene de
l'ato- me de carbon en position 2, ou eventuellement 4 sous forme de
melange de deux diastereoisomeres On obtient par exemple, en partant
de proline (S) et du 1,2-epoxy-tetradecane, un melange des deux
composes diastereoiso- meres entre eux, soit la (2 'S, 2
S)-N-(2-bydroxy-tetradecyl)-proline et la (2,R, 2
S)-N-(2-hydroxy-tetradecyl)-proline Un melange de diastereoisomeres de
ce type peut etre separe, par exemple par cristallisation frac-
tionnee, de facon a obtenir des enantiomeres purs, ste- riquement
homogenes. la separation d'un tel melange de dias- tereOisomeres n'est
toutefois en general aucunement neces- saire, car le melange sous
forme de complexe chelate d'ion metallique, comme phase stationnaire
chirale, est egalement etonnement plus stereoselectif, en cas de
separation de racemate, que les complexes chelates d'ion metallique
d'enantiomere pur.
Pour l'applioation selon l'invention des derives de la proline
optiquement actifs de formule generale (I), sous forme de complexes
chelates d'ions metalliques, comme phase stationnaire chirale, dans la
separation d'enantiomeres par chromatographie en phase liquide, on
fait passer les derives de proline sur une colonne do Kieselgel
modifiee par un silane On charge la colonne avec le produit de maniere
connue, comme il est decrit par exemple dans Chromatographia 13, pages
677 A 684 (1980) Ensuite, par adsorption d'un ion metal- lic
approprie, il se forme un complexe chelate Comme ions metalliques, on
peut utiliser les ions suivants: u 2 +, Ni 2 + Zn 2 +, Cd 2 +, Pg 2 +
ou Co 3 + On utilise de pre- ference Ou
Ie principe de la chromatographie de sepa- ration de ligands
presentant des proprietes de chiralite est represente par des modeles
de complexation d'ions metalliques et des formateurs de chelates
optiquement actifs, oh aussi bien le selecteur ici un derive de la
proline optiquement actif de formule generale I que le selecte,
doivent presenter des caracteristiques de struc- ture formatrices du
cycle chelate Vient ensuite la for- mation de complexes chelates
melanges, avec deux ligands d'activite differente optique Ie complexe
global pos- sede alors des proprietes de diastereoisomeres Une bonne
enantioselectivite peut etre obtenue, lorsque les cinetiques des
operations d'association et de dissocia- tion dans la separation de
ligands sont suffisamment differentes pour les deux couples de diast 6
reoisomeres. les complexes chelates d'ions metalliques des derives de
la proline optiquement actifs de formule generale (I) presentent, par
exemple lors de la separa- tion de raceinates d'acides
k-aminocarboxylic acids, des indices d'6 nantio-selectivite tres
elevees (indices-cd).
Sous ce rapport, ils sont comparables aux phases sta- tionnaires
chirales decrites dans Chimia 35, pages 294 et suivantes (1981).
Un avantage technique particulierement important des derives de la
proline optiquement actifs de formule generale (I) consiste en ce
qu'ils sont tres facilement accessibles la preparation des complexes
che- lates d'ions metalliques est donc nettement plus simple que celle
d'autres selecteurs utilises pour la meme appli- catian. A l'aide des
complexes chelates d'ions metalliques des derives de la proline
optiquement actifs de formule generale (I), l a meme ete possible,
pour la premiere fois, de separer les acidsthiazolidine-4-
carboxyliques racemiques en antipodes, avec une enantio- selectivite
remarquable Il est egalement possible de dissocier simultanement par
exemple un melange de ste- reoisomeres d'un amino acid et de son
derive acyl, en amino acid (R), amino acid (S), acidN-acyl-(R)-amine
et acidN-acyl-(S)-amine Ies complexes chelat 6 S d'ions metalliques
des derives de la proline optiquement actifs, de formule generale (I),
conviennent donc aussi de facon remarquable comme phase stationnaire
dans la separation simultanee par chromatographie en phase liquide,
d'iso- meres de structure ou de stereoisomeres m Ome de diffe- rentes
classes de composes Mais il est egalement possi- ble de separer
simultanement les stereoisomeres de diff 4- rents representants d'une
meme classe de composes, par exemple les aminoacides, en particulier
les acidscarbo- xyliques c -amines.
Des complexes chelates d'ions metalliques des derives de la proline
optiquement actifs de formule generale (I) determines peuvent trouver
une application non seulement pour la separation de racemates, mais
aussi comme catalyseurs dans la preparation de composes ayant des
proprietes de chiralite, par hydrogenation asymetri- que de composes
ayant des proprietes de prochiralite. les derives de la proline
optiquement actifs, de formule generale (I) euxm Omes presentent,
lorsque R est suffisamment grand pour conferer des pro- prietes
hydrophobes a la cha Ine laterale, egalement une efficacite
remarquable comme emulsionnants.
L'invention sera mieux comprise a l'aide des exemples decrits
ci-apres:
Exemple 1:
On dissout 57,6 g de proline (25) (0,5 mole) dans 800 ml de methanol
contenant 0,5 mole de sodium methylate Apres addition de 106 g (0,5
mole) de 1,2-epoxy-tetradecane, on laisse reposer la solution pendant
20 heures a la temperature ambiante.
A l'aide d'hydrochloric acid methanoli- que, on etablit le p H a 6 et
l'on filtre le sodium chloride cristallise Apres elimination du
methanol par distillation, il reste un residu huileux, que l'on fait
cristalliser par melange avec 700 ml d'acetone On obtient 146,5 g
(89,6 percent de la theorie) de cristaux inco- lores de (2 S, 2 t
RS)-N-(2-hydroxy-tetradecyl)-proline La zone de fusion du melange de
diastereoisomeres s'etend de 99 a 11800.
Analyse elementaire a H N 019 E 37 N 03 trouve 69,51 percent 11,20
percent 4,15 percent calcule 69,68 percent 11,39 percent 4,28 percent
r 20
L D = 30,5 (c = 1: methanol).
Une colonne de chromatographie du com- merce, destinee a la
chromatographie-en phase liquide sous pression elevee, 4,6 x 250 mm,
remplie de particu- les de Kieselgel modifiees par de l'octylsilane,
avec une dimension moyenne des particules de 101 w, a ete condi-
tionnee d'abord avec un melange de 15 percent en volume de methanol et
85 percent en volume d'water On a fait passer alors sur la colonne 2
ml d'une solution methanolique de 50 mg du melange de
diastereoisomeres, mentionne plus haut, avec un debit de 0,5 ml par
minute On fait passer en- suite, par pompage, dans la colonne, 2 ml
d'une solu- tion saturee d'copper acetate II dans un melange de o en
volume de methanol et 85 percent en volume d'water les salts en exces
ont ete elimines par lavage avec 100 ml d'un melange de 15 percent en
volume de methanol et 85 percent en volume d'water, contenant 1 10-5
mole d'copper acetate II. Sur la colonne ainsi garnie, on a in Jecte
pi d'une solution a 0,1 percent en poids
d'acidthiazolidine-4-carboxylique racemique Comme eluant on a utilise
un melange de 15 percent en volume de methanol et 85 percent en vo-
lume d'une solution 10 '4 molaire d'copper acetate II, On a a Juste le
debit a 2 ml par minute la separation s'est effectuee a la temperature
ambiante avec une selec- tivite de c = 2,1.
Exemple 2:
On a opere comme dans l'exemple 1 Comme epoxide, on a utilise 120,1 g
(0,5 mole) de 1,2-epoxy-hexadecaneOn a obtenu 164,4 g (92,5 percent de
la theorie) de cristaux incolores de (2 S, 2
'RS)-N-(2-hydroxy-hexadecyl)-proline la zone de fusion du melange de
diastereolsome- res s'etend de 145 a 170 00.
E Rl D = 27,70 (c = 0,5 j methanol) Analyse elementaire: a H N a 21041
N 03trouve 70,83 percent 11,71 percent 3,98 percent calcule: 70,94
percent 11,62 percent 3,94 percent
Exemple 3:
2,3 g (0,1 mole) de sodium ont ete dissous dans 150 ml de methanol
Apres addition de 11,5 g (0,1 mole) de (2S)-proline et 20,2 g de 1,2-6
poxydodecane (0,1 mole), la solution a ete portee a l'ebullition sous
reflux pendant 2 heures.
Apres refroidissement, on a fait passer la solution dans une colonne
remplie d'une resine echan- geuse d'ions (100 ml) legerement
acid(Iewatite ON P 80) puis on a concentre la solution neutre
d'elution Jusqu'a g Par cristallisation fractionnee effectuee par
addi- tion fractionnee de diethylether, on a obtenu une sepa- ration
des deux diastereoisomeres de la (2S)-N-(2-hydroxy-dodecyl)-proline.
Forme a fusion elevee:
F = 138 13900 rl kl D 5 = -14,70 (c = 0,5: 1thanol) DO S n-Butanol:
Methanol: H 20 = 4 S 5: 1, gel de silice Rf = 0,51 Forme a basse
fusion:
F = 118 12000
2 lc(j D 5 3558 e (c = 1; Ethanol) DO: n-Butanol: Methanol: H 20 = 4:
5: 1 gel de silice Rf = 0,42 Bxemple 4: On dissout 34,5 g de
(2S)-proline (0,3 mole) dans 400 ml de methanol contenant 16,2 g de
methyl-sodium (0,3 mole) Apres addition de 54 g d'styrene oxide (0,45
mole), la temperature est montee lente- ment a 50 C. Apres 20 heures
de repos a la temperature ambiante, on a fait passer la solution
claire sur une colonne contenant 250 ml d'echangeur d'ions faiblement
acid(Lewatit ON P 80) la solution elevee neutre a ete soumise a
evaporation sous pression reduite l Ie residu huileux cristallise par
agitation avec de l'aeetone On obtient 28,3 g de cristaux incolores de
(2 S, 2 t RS)-N-(2-hydroxy-2-phenyl-ethyl)-proline Ie melange de
diaster 6 o- isomeres fond a 165 181 OC.
Analyse elementaire: C H N 13 l 7 HN 03trouve: 66,22 percent 7,29
percent 5,78 percent calcule S 66,36 percent 7,28 percent 5,95 percent
E xe O _ 55,80 (c 0,5 t Mthanol) Exemile 5 s 34,5 g de (2S)-proline
(0,8 mole) et 12 g d'sodium hydroxide ont ete dissous dans 600 ml de
methanol et refroidis a 10 00 Apres addition de 15,9 g (0,36 mole)
d'ethylene oxide, on a laisse reposer le melange pendant 20 heures a
la temperature ambiante le produit cristallise au cours de la
neutralisation, et b le fait recristalliser dans le methanol.
On obtient 29,7 g de cristaux incolores de
(2S)-N-(2-hydroxy-ethyl)-proline.
Point de fusion: 199-2000 Analyse elementaire: O H N 74 NO 3 trouve:
52, 89 percent 8,11 percent 8,69 percent calcule: 52,81 percent 8,22
percent 8,80 percent lC O = _ 67,9 (c = 2; water)
Exemple 6:
On opere comme dans l'exemple 5, mais a la place de la (2S)-proline,
on utilise 39,3 g de (25, 4 R)-
4-hydroxy-proline (0,3 mole) On obtient 34,4 g (67,4 percent de la
theorie) de cristaux incolores de (2 S, 4
R)-N-(2-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-proline.
Point de fusion = 202 20400 Analyse Alimentaire: a H N ci 3 N 04
trouve: 47,97 percent 7,43 percent 7,89 percent calcule: 47,99 percent
7,48 percent 8,00 percent
20
D = 78,0 (c = 2; water). xemvle 7: 78,6 g de (2 S, 4
R)-4-hydroxy-proline (0,6 mole), sont dissous dans 1 1 de methanol
contenant 32,4 g de sodium methylate Apres addition de 76,8 g de
1,2-epoxy-octane (0,6 mole), la solution reste au repos pen- dant 20
heures On etablit alors le p H a 6 avec de l'aci- de chlorhydrique, et
elimine le methanol par distillation.
Le residu est recristallise dans 300 ml d'water On obtient 130, 7 g
(84,1 i percent de la theorie) de cristaux incolores de l
(2 S, 4 R, 2,RS)-N-(2-hydroxy-octyl)-4-hydroxy-proline.
Ia zone de fusion du melange de diastereo- isomeres se situe entre 132
et 140 C 0.
Analyse elementaire: a H N C 13 H 25 N 04trouve: 60,13 percent 9,63
percent 5,28 percent calcule: 60,20 percent 9,72 percent 5,40 percent
LD = 50 '50 (c = 1; Methanol) Exem Dle 8: On opere comme dans
l'exemple 7 Comme epoxide, on utilise 93,6 g de 1,2-epoxy-decane (0,6
mole).
Apres recristallisation dans 900 ml d'water, on obtient,3 g (90
percent de la theorie) de cristaux incolores de
(2 S, 4 R, 2 't RS)-N-(2-hydroxy-decyl)-4-hydroxy-proline.
Ia zone de fusion du melange de diast 6 reo- isomeres va de 145 a 154
C.
= 47,80 (c =: Analyse elementaire: 015 H 29 NO 4 trouve: calcule: 1 g
methanol) a
62,65 percent
62,68 percent
H,03 percent,17 percent N
4,78 percent
4,87 percent
Exemple 9 s
On opere comme dans l'exemple 7 Comme epoxide, on utilise 110,4 g de
1,2-epoxy-dodecane (0,6 mole) Apres la fin de la reaction, on ajoute
1,5 1 d'water et etablit le p H a 6 avec de l'hydrochloric acid Ia (2
S, 4 R, 2 ' TS)-N (2-hydroxy-dodecyl)-4-hydroxy-proline cristallise On
obtient apres filtration sous vide par- tiel, lavage et sechage, 177,8
g (93,7 percent de la theorie) de cristaux incolores. la zone de
fusion du melange de diastereo- isomeres s'etend de 98 a 106 C 0. t 4
20 = 42,20 (c = o,5-methanol) Q yse elementaire: C H N C 17 H 33 N
04trouve: 64,69 percent 10,49 percent 4, 39 percent calcule: 64,72
percent 10,54 percent 4,44 percent Comme il est decrit dans l'exemple
1, on charge une colonne de ehromatographie du commerce avec le
melange de diastereoisomeres ci-dessus.
Sur la colonne ainsi chargee, on injecte a l'aide d'un injecteur a
boucle, 10)W 1 d'une solution aqueuse a 0,1 percent en poids
d'acidthiazolidine -4-carboxy- lic racemique la colonne est maintenue
a temperature constante -a l'aide d'une enveloppe constituant un bain
d'water a 5000 Comme eluant, on a utilise un melange a
15 percent en volume de methanol et 85 percent en volume d'une solu-
tion 10-4 molaire d'copper acetate II, avec un debit de 2 ml/minute 6
minutes apres, on obtient l'elution de l'L-thiazolidine-4-carboxylic
acid, 18 minutes, apres celle de l'acide D-thiazolidine-4-carboxylic
acid la detection des substances s'est effectuee a l'aide d'un
detecteur UV a longueurs d'onde variable, avec des lon- gueurs d'onde
de 200 a 250 nm.
Sur la meme colonne, on a dissocie un melange de
N-acetyl-DI-methionine et de Dl-methionine.
Comme eluant, on a utilise un melange de 10 percent en volume de
methanol et 90 percent en volume d'une solution 10-4 molaire d'copper
acetate II, avec un debit de 3 ml par minute. l Ies durees de
retention suivantes ont ete observees: N-Acetyl-Imethionine 2,4
Minutes N-Acetyl-D-methionine 2,7 Minutes I-Methionine 6,8 Minutes D-M
6-thionine 9,4 Minutes Comme il a ete decrit pour la separation de
l'thiazolidine-4-carboxylic acid racemique, on peut dissocier, entre
autres, les carboxylic acids amines racemiques suivants: arginine,
asparagine, acidasparti- que, alanine,
acid4,4-dimethyl-thiazolidine-carboxyli- que, glutamine, isoleucine,
leucine, lysine, phenylalanine, proline, serine et threonine.
Exemple 10:
On opere comme dans l'exemple 1, avec cette difference qu'on a utilise
a la place de methanol, 1000 ml d'ethanol et a la place du sodium
methylate, 0,5 mole d'sodium ethylate On obtient 150 g (91,7 percent
de la theo- rie) du melange des diastereoisomeres de (2 S, 2 t S)-N-(2
_ hydroxy-tetradecyl)-proline et (2 S,
2,R)-N-(2-hydroxy-tetra-decyl)-proline.
Exemple l:
On a opere comme dans l'exemple 10 avec cette difference qu'a la place
de l'ethanol, on a utilise 1000 ml de tert-butanol et a la place de
l'sodium ethylate, 0,5 mole de tert potassiumbutylate On obtient 141 g
(86,2 percent de la theorie) de cristaux incolores du melange de
diastereoisomeres.
Exemple 12:
On opere comme dans l'exemple 7 avec cette difference qu'on utilise, a
la place du 1,2-epoxy-octane, 127,2 g (0,6 mole) de
1,2-epoxy-tetradecane Apres la fin de la reaction, on ajoute 1,5 1
d'water au melange reaction- nel, et l'on etablit le p H a 6 avec de
l'acidchlorhydri- que La (2 S, 4 R, 2 'RS)-N-(2-hydroxy-t 6
tradecyl)-4-hydroxy-proline cristallise On obtient apres filtration
par aspi- ration, lavage a l'water et sechage, 185,1 g (90 percent de
la theorie) de cristaux incolores. la zone de fusion du melange de
diaster 6 o- isomeres s'etend de 136 a 1540 C.
=D = -36,80 (c = o,5-methanol) Analyse elementaire A a H N C 19 H 37
NO 04trouve: 66,09 percent 10,65 percent 4,10 percent calcule: 66, 43
percent 10,86 percent 4,07 percent Comme decrit dans l'exemple 1, une
colonne de chromatographie est garnie avec ce melange de diastereo-
isomeres. Ia colonne ainsi garnie a dissocie, dans les conditions
indiquees dans l'exemple 1, la proline racemique avec une selectivite
dei = 3.
Egalement comme il a ete decrit dans l'exemple 1, on a garni une
colonne toujours du type courant, mais dont le remplissage etait
constitue de particules de gel de silice modifiees par de
l'octadecylsilane, avec une dimension moyenne des particules de 5 ",
avec le melange de diastereoisomeres ci-dessus.
Sur la colonne ainsi garnie, on a injecte
5 " 1 d'une solution a 0,1 percent en poids d'alaniue racemi- que
Comme eluant, on a utilise un melange de 15 percent en volume de
methanol et 85 percent en volume d'une solution 104 molaire d'copper
acetate II On regle le debit a 2 ml/minute la dissociation s'effectue
a la tempera- ture ambiante Ia I-alanine a ete eluee apres 5,9 minu-
tes, la D-alanine apres 8,2 minutes.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1) Derives de la proline optiquement actifs, caracterises en ce qu'ils
repondent a la formule generale suivante sH OH 2 14 31H 205 2 CLOOH
(),Nl E 2 O HOHRoi X represente un atome d'hydrogen ou un groupe
hydro-xyl et R un atome d'hydrogen, un groupe phenyl non substitue ou
substitue par un groupe alcoyle, ou un groupe alcoyle a chalne droite
ou ramifiee, avec 1 a 20 atomesde carbon.
2) Procede pour la preparation des deri-ves de proline optiquement
actifs de formule generale (I), caracterise en ce que l'on fait reagir
la proline ou la 4-hydroxy-proline, sous forme d'enantiomere pur, en
solution dans un alkanol a 1 a 4 atomes de carbon, avec une quantite
de 0,9 a 2 fois molaire d'un alkali metalalcoholate correspondant a
l'aloanol, et une quantite de 1 a 3 fois molaires d'un epoxyde
deepoxideformule generale:R O H,-H 2ooh R a la mme signification que
precedemment.
3) Application des derives de la proline optiquement actifs, de
formule generale (I) caracterisee an ce qu'on les met en oeuvre, sous
la forme de complexes ohelates d'ions metalliques, comme phase
stationnaire chirale dans la S 4 paration des 4 nantiomeres au moyend
'ume chr'omatographie on phase liquide.
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