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[5][_]
Molecule
(129/ 314)
[6][_]
-CH
(39)
[7][_]
hydrogen
(20)
[8][_]
sodium
(15)
[9][_]
CH=CH
(12)
[10][_]
OH
(12)
[11][_]
FURAN-2-ONE
(9)
[12][_]
fluorine
(8)
[13][_]
H-
(8)
[14][_]
tetrahydrofuran
(8)
[15][_]
prostacyclins
(6)
[16][_]
water
(6)
[17][_]
argon
(5)
[18][_]
-OR
(4)
[19][_]
diethylether
(4)
[20][_]
arachidonic acid
(4)
[21][_]
furan-2-ol
(4)
[22][_]
carbon
(3)
[23][_]
acetic acid
(3)
[24][_]
potassium
(3)
[25][_]
trimethyl-chlorosilane
(3)
[26][_]
xenon difluoride
(3)
[27][_]
methylene chloride
(3)
[28][_]
phosphate
(3)
[29][_]
magnesium stearate
(3)
[30][_]
Oic
(3)
[31][_]
lithium
(2)
[32][_]
tetrahydropyranylether
(2)
[33][_]
dimethyl-tert-butylsilylether
(2)
[34][_]
Alli
(2)
[35][_]
imidazole
(2)
[36][_]
lithium diisopropylamide
(2)
[37][_]
Cl
(2)
[38][_]
dimethylsulfoxyde
(2)
[39][_]
diisopropylamine
(2)
[40][_]
N-butyl-lithium
(2)
[41][_]
hexane
(2)
[42][_]
acetone
(2)
[43][_]
aluminium oxide
(2)
[44][_]
ethyl acetate
(2)
[45][_]
methanol
(2)
[46][_]
pyran
(2)
[47][_]
prosta-5,13-dien
(2)
[48][_]
5-iodo-prosta-13-en-1-ol
(2)
[49][_]
Phosphate dicalcium
(2)
[50][_]
3-FLUOROCYCLOPENTA(B)FURAN-2-ONE
(1)
[51][_]
CF
(1)
[52][_]
C-OR
(1)
[53][_]
formic acid
(1)
[54][_]
chlorine
(1)
[55][_]
bromine
(1)
[56][_]
iodine
(1)
[57][_]
pyranylether
(1)
[58][_]
tritylether
(1)
[59][_]
methoxymethylether
(1)
[60][_]
trimethylsilyl ether
(1)
[61][_]
dimethyl-tert-butylether
(1)
[62][_]
sulfuric acid
(1)
[63][_]
2-CHO
(1)
[64][_]
-CH-Cl
(1)
[65][_]
5-H
(1)
[66][_]
HOOD
(1)
[67][_]
silylether
(1)
[68][_]
chlorosilane
(1)
[69][_]
pyridineOn
(1)
[70][_]
hexamethyl-disilazane
(1)
[71][_]
methyl chloride
(1)
[72][_]
carbon tetrachloride
(1)
[73][_]
hydride
(1)
[74][_]
diisobutyl-aluminium hydride
(1)
[75][_]
bis(3-methyl-2-butyl)borane
(1)
[76][_]
dimethoxyethyleneglycol
(1)
[77][_]
dioxan
(1)
[78][_]
phosphonium
(1)
[79][_]
diazomethane
(1)
[80][_]
N-iodosuccinimide
(1)
[81][_]
acetonitrile
(1)
[82][_]
ethylene chloride
(1)
[83][_]
calcium
(1)
[84][_]
magnesium
(1)
[85][_]
ethylamine
(1)
[86][_]
tris(hydroxymethyl)aminomethaneOn
(1)
[87][_]
dibenzylamine
(1)
[88][_]
arginine
(1)
[89][_]
glycine
(1)
[90][_]
6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[91][_]
sodium citrate
(1)
[92][_]
citrate
(1)
[93][_]
dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[94][_]
dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[95][_]
11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien
(1)
[96][_]
sodium phosphate
(1)
[97][_]
sodium chloride
(1)
[98][_]
Et
(1)
[99][_]
nitrogen
(1)
[100][_]
lactose
(1)
[101][_]
sorbitan monolaurate
(1)
[102][_]
triethanolamine oleate
(1)
[103][_]
dioctylsodium sulfosuccinate
(1)
[104][_]
dimethyl-formamide
(1)
[105][_]
t-butyldimethylchlorosilane
(1)
[106][_]
HCO
(1)
[107][_]
LAH
(1)
[108][_]
bicarbonate
(1)
[109][_]
Se
(1)
[110][_]
sodium hydroxide
(1)
[111][_]
cyclopenta(b)furan-2-one
(1)
[112][_]
tetrahydro-2H-pyran
(1)
[113][_]
5-iodo-prosta-13-en
(1)
[114][_]
5-iodo-prosta-13'-en
(1)
[115][_]
prosta-13-en
(1)
[116][_]
15-hydroxy-prosta-5,13-dien
(1)
[117][_]
hydroxy-prosta-4,13-dien-1-ol
(1)
[118][_]
9-epoxy-15'-hydroxy-prosta-4,13-dien
(1)
[119][_]
7,16-difluoro-6,9-EPoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien
(1)
[120][_]
Stearate
(1)
[121][_]
5-hydroxy-prosta-4,13-dien
(1)
[122][_]
(5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-75,13-di
en
(1)
[123][_]
Phosphate dicalcium dihydrate
(1)
[124][_]
Aluminum Lake
(1)
[125][_]
calcium Stearate
(1)
[126][_]
hydroxy-prosta-4,13-dien
(1)
[127][_]
potassium bicarbonate
(1)
[128][_]
7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-ol
(1)
[129][_]
15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en
(1)
[130][_]
11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien
(1)
[131][_]
7-fluoro-prosta-5,13-dien
(1)
[132][_]
cyclopental
(1)
[133][_]
furan
(1)
[134][_]
o-I
(1)
[135][_]
Substituent
(102/ 239)
[136][_]
methyl
(22)
[137][_]
hydroxy
(13)
[138][_]
fluoro
(13)
[139][_]
1,1-dimethyl-ethyl
(9)
[140][_]
oxy
(9)
[141][_]
7,16-Difluoro
(9)
[142][_]
trifluoromethyl
(8)
[143][_]
4,4-dimethyl
(8)
[144][_]
Hexahydro-3-fluoro
(7)
[145][_]
hexahydro
(5)
[146][_]
4-fluoro-1-octenyl
(5)
[147][_]
15-hydroxy
(5)
[148][_]
tetrahydropyranyl
(4)
[149][_]
S-Hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl
(4)
[150][_]
R-methyl
(4)
[151][_]
3-FLUORO
(3)
[152][_]
7-fluoro
(3)
[153][_]
4,5,6,6a-Tetrahydro
(3)
[154][_]
2-(tri-methylsilyl)oxy
(3)
[155][_]
2-tetrahydropyranyloxy
(3)
[156][_]
1-trans-octenyl
(3)
[157][_]
pyranyloxy
(3)
[158][_]
ethyl
(2)
[159][_]
phenyl
(2)
[160][_]
t-butyl
(2)
[161][_]
silyl
(2)
[162][_]
1-octenyl
(2)
[163][_]
1,1-dimethyltriyl
(2)
[164][_]
4,4-dimethyl-1-octenyl
(2)
[165][_]
7,16-difluoro-15-hydroxy
(2)
[166][_]
2-tetrahydro
(2)
[167][_]
7-fluoro-5-iodo
(2)
[168][_]
epoxy-7-fluoro
(2)
[169][_]
S-hexahydro-3-fluoro
(2)
[170][_]
11,15-Dihydroxy
(2)
[171][_]
tolyl
(1)
[172][_]
nitro
(1)
[173][_]
anthryl
(1)
[174][_]
phenanthryl
(1)
[175][_]
azulyl
(1)
[176][_]
4-methyl-5,6-dihydro
(1)
[177][_]
benzyl
(1)
[178][_]
7beta-fluoro
(1)
[179][_]
amino
(1)
[180][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-
(1)
[181][_]
3-(1,1-dimethylethyl)-dimethyl
(1)
[182][_]
hexahydro-5-hydroxy
(1)
[183][_]
3-hydroxy-4,4-dimethyl
(1)
[184][_]
11-hexahydro
(1)
[185][_]
3-(1,1-dimethyl-11-triyl)
(1)
[186][_]
3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl
(1)
[187][_]
dimethylsilyl
(1)
[188][_]
11-11-dimethylethyl
(1)
[189][_]
ethylsilyl
(1)
[190][_]
Hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)
(1)
[191][_]
7-fluoro-6,9-EPOXY-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl
(1)
[192][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-l-11,15-dihydroxy
(1)
[193][_]
dimethyl
(1)
[194][_]
oxyl-4-fluoro-1-octenyl
(1)
[195][_]
hexahydro-4-14-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl
(1)
[196][_]
?-dimethylsilyl
(1)
[197][_]
3-(1,1-dimethyl-4-triyl)dimethyl-silyl
(1)
[198][_]
3-hydroxy-4-fluoro
(1)
[199][_]
3-oxy
(1)
[200][_]
tetrahydro-2H-pyran-2-yl
(1)
[201][_]
oxyl-4-fluoro
(1)
[202][_]
tetrahydro-pyran-2-yl
(1)
[203][_]
4-fluoro
(1)
[204][_]
tetrahydro
(1)
[205][_]
9-hydroxy
(1)
[206][_]
7,16-difluoro-15-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-9-hydroxy
(1)
[207][_]
7,16-Difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy
(1)
[208][_]
pyran-2-yl
(1)
[209][_]
iodo
(1)
[210][_]
7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo
(1)
[211][_]
7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy
(1)
[212][_]
(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro
(1)
[213][_]
(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-
(1)
[214][_]
S-hexahydro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)
(1)
[215][_]
(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl
(1)
[216][_]
hexa-hydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)
(1)
[217][_]
trans-octenyl-l-5-R-methyl
(1)
[218][_]
16,16-Trimethyl-7-fluoro
(1)
[219][_]
hexa-hydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl
(1)
[220][_]
ethyl-7-fluoro-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)
(1)
[221][_]
tetrahydropyranyloxy
(1)
[222][_]
11,16,16-trimethyl-15-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluoro-5-i
odo
(1)
[223][_]
11,16,16-trimethyl-11-5-(2-tetrahydropyranyloxy)
(1)
[224][_]
5-iodo
(1)
[225][_]
11,16,16-trimethyl-15-hydroxy
(1)
[226][_]
11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro
(1)
[227][_]
11,16,1-16-trimethyl
(1)
[228][_]
R-35-hydropyranyloxyl
(1)
[229][_]
S-hexahydro
(1)
[230][_]
2-tetrahydropyranyl
(1)
[231][_]
epoxy-7-fluoro-5-iodo
(1)
[232][_]
6,9-epoxy
(1)
[233][_]
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy
(1)
[234][_]
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro
(1)
[235][_]
dihydroxy
(1)
[236][_]
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9'-epoxy-7-fluoro
(1)
[237][_]
hexahydro-3-fluoro-4-(3-hydroxy-4-fluoro-1-octenyl)
(1)
[238][_]
Generic
(42/ 187)
[239][_]
methyl ester
(38)
[240][_]
acid
(33)
[241][_]
ether
(29)
[242][_]
salts
(17)
[243][_]
alkali metal
(7)
[244][_]
organic acid
(6)
[245][_]
halogen
(5)
[246][_]
silylethers
(5)
[247][_]
aryl
(4)
[248][_]
amines
(4)
[249][_]
hydrocarbons
(3)
[250][_]
ester
(3)
[251][_]
alkanoic acids
(2)
[252][_]
halo
(2)
[253][_]
enolate
(2)
[254][_]
lower alkyl
(1)
[255][_]
pharmaceutically acceptable salts
(1)
[256][_]
alkoxy
(1)
[257][_]
arylmethylethers
(1)
[258][_]
alpha-alkoxy
(1)
[259][_]
inorganic acids
(1)
[260][_]
tetrahydropyranylethers
(1)
[261][_]
halosilaneOn
(1)
[262][_]
halosilane
(1)
[263][_]
hydrides
(1)
[264][_]
aluminium hydrides
(1)
[265][_]
borohydrides
(1)
[266][_]
boranes
(1)
[267][_]
alkanol
(1)
[268][_]
N-halosuccinimides
(1)
[269][_]
diazabicycloalkanes
(1)
[270][_]
alkenes
(1)
[271][_]
alkali metal hydroxide
(1)
[272][_]
sodium hydroxides
(1)
[273][_]
ammonium salts
(1)
[274][_]
amino acids
(1)
[275][_]
hydrogens
(1)
[276][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-1,16-methyl-ester
(1)
[277][_]
7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-methyl-ester
(1)
[278][_]
fluorolactone
(1)
[279][_]
fluoro-15R-2-methyl-ester
(1)
[280][_]
hydroxy-6-methyl-ester
(1)
[281][_]
Physical
(137/ 172)
[282][_]
1 l
(6)
[283][_]
60 ml
(4)
[284][_]
5 minutes
(4)
[285][_]
50 ml
(4)
[286][_]
15 minutes
(3)
[287][_]
15 ml
(3)
[288][_]
150 ml
(3)
[289][_]
9 L
(3)
[290][_]
2 l
(2)
[291][_]
21 V
(2)
[292][_]
3 ml
(2)
[293][_]
100 percent
(2)
[294][_]
1 minute
(2)
[295][_]
18 h
(2)
[296][_]
10 percent
(2)
[297][_]
6 ml
(2)
[298][_]
3 l
(2)
[299][_]
2 mg
(2)
[300][_]
0,5 ml
(2)
[301][_]
25 mg
(2)
[302][_]
24 m
(2)
[303][_]
1 K
(1)
[304][_]
27 L
(1)
[305][_]
30 ml
(1)
[306][_]
de 15 ml
(1)
[307][_]
de 25,4 mm
(1)
[308][_]
20 g
(1)
[309][_]
de 50 ml
(1)
[310][_]
3,8 percent
(1)
[311][_]
3,8 g
(1)
[312][_]
100 ml
(1)
[313][_]
160 g
(1)
[314][_]
125 mm
(1)
[315][_]
900 g
(1)
[316][_]
10 minutes
(1)
[317][_]
0 percent
(1)
[318][_]
0,45 ml
(1)
[319][_]
de 5 x 10 4 M
(1)
[320][_]
1 mg/ml
(1)
[321][_]
de 5 minutes
(1)
[322][_]
1 x 10-3 M
(1)
[323][_]
3 x 10-13 M
(1)
[324][_]
1 x 10-12 M
(1)
[325][_]
1 x 10 11 M
(1)
[326][_]
1 x 10 10 M
(1)
[327][_]
1 m
(1)
[328][_]
0,85 percent
(1)
[329][_]
de 10 mg/ml
(1)
[330][_]
10 m
(1)
[331][_]
0,3 ml
(1)
[332][_]
0,75 ml
(1)
[333][_]
0,02 M
(1)
[334][_]
0,2 ml
(1)
[335][_]
1 microgramme
(1)
[336][_]
0,30 microgramme
(1)
[337][_]
502,2 mg
(1)
[338][_]
1,69 m
(1)
[339][_]
1,045 g
(1)
[340][_]
6,93 m
(1)
[341][_]
4,09 eq
(1)
[342][_]
587,6 mg
(1)
[343][_]
8,63 m
(1)
[344][_]
5,09 eq
(1)
[345][_]
0,5 N
(1)
[346][_]
1,25 g
(1)
[347][_]
de 75 g
(1)
[348][_]
90 percent
(1)
[349][_]
20 percent
(1)
[350][_]
80 percent
(1)
[351][_]
857,1 mg
(1)
[352][_]
1,63 m
(1)
[353][_]
4,07 m
(1)
[354][_]
2,5 ml
(1)
[355][_]
3,75 m
(1)
[356][_]
1,5 N
(1)
[357][_]
1,757 g
(1)
[358][_]
3,35 m
(1)
[359][_]
570 pl
(1)
[360][_]
4,49 m
(1)
[361][_]
2 minutes
(1)
[362][_]
de 20 minutes
(1)
[363][_]
0,2 mm Hg
(1)
[364][_]
10 ml
(1)
[365][_]
1 h
(1)
[366][_]
680 mg
(1)
[367][_]
6,8 m
(1)
[368][_]
3 h
(1)
[369][_]
9 mg
(1)
[370][_]
3,73 m
(1)
[371][_]
20 minutes
(1)
[372][_]
1,92 g
(1)
[373][_]
200 g
(1)
[374][_]
5 percent
(1)
[375][_]
95 percent
(1)
[376][_]
1 litre
(1)
[377][_]
1,06 g
(1)
[378][_]
1,95 m
(1)
[379][_]
58 percent de
(1)
[380][_]
0,315 m
(1)
[381][_]
9,41 percent de
(1)
[382][_]
98,9 mg
(1)
[383][_]
0,182 m
(1)
[384][_]
4 l
(1)
[385][_]
1,597 g
(1)
[386][_]
2,941 m
(1)
[387][_]
73 pl
(1)
[388][_]
1 eq
(1)
[389][_]
0,1 N
(1)
[390][_]
2 h.
(1)
[391][_]
12 l
(1)
[392][_]
16 l
(1)
[393][_]
175 mg
(1)
[394][_]
225 mg
(1)
[395][_]
235 mg
(1)
[396][_]
70 mg
(1)
[397][_]
25 percent
(1)
[398][_]
3 mg
(1)
[399][_]
535 mg
(1)
[400][_]
de 350 mg
(1)
[401][_]
9 ml
(1)
[402][_]
1,32 ml
(1)
[403][_]
2,2 M
(1)
[404][_]
de 1 g
(1)
[405][_]
4,26 ml
(1)
[406][_]
5 ml
(1)
[407][_]
530 mg
(1)
[408][_]
429 mg
(1)
[409][_]
0,95 g
(1)
[410][_]
50 g
(1)
[411][_]
9 J
(1)
[412][_]
1694 cm
(1)
[413][_]
213 nm
(1)
[414][_]
1670 cm
(1)
[415][_]
9 s
(1)
[416][_]
11 l
(1)
[417][_]
7 J
(1)
[418][_]
41 M
(1)
[419][_]
Gene Or Protein
(18/ 32)
[420][_]
Etre
(11)
[421][_]
Classi
(3)
[422][_]
DANS
(2)
[423][_]
Est-a
(2)
[424][_]
CHK
(1)
[425][_]
IOR
(1)
[426][_]
CHCH
(1)
[427][_]
Lic
(1)
[428][_]
Reti
(1)
[429][_]
Gaa
(1)
[430][_]
1-oct
(1)
[431][_]
Ple
(1)
[432][_]
Gn-1
(1)
[433][_]
Ef-1
(1)
[434][_]
Osta
(1)
[435][_]
Ydr
(1)
[436][_]
Oli
(1)
[437][_]
Ril
(1)
[438][_]
Polymer
(2/ 4)
[439][_]
Starch
(3)
[440][_]
Teflon
(1)
[441][_]
Organism
(2/ 2)
[442][_]
X par
(1)
[443][_]
C Yellow
(1)
[444][_]
Disease
(2/ 2)
[445][_]
Platelet Aggregation
(1)
[446][_]
Tic
(1)
[447][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[448][_]
anti-hypertensives
(1)
[449][_]
inhibiting agents
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515650A1
Family ID 1445088
Probable Assignee Hoffmann La Roche
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE 3-FLUOROCYCLOPENTA(B)FURAN-2-ONE
Abstract
_________________________________________________________________
Compounds of the formula wherein one of the double bonds indicated by
broken lines is present in 4,5 or 5,6-position, R is hydrogen or lower
alkyl, R is methyl, hydrogen or hydroxy; R is hydrogen, methyl or
fluoro; and R is hydrogen, fluoro, trifluoromethyl or methyl; with the
proviso that when R is trifluoromethyl, R is hydrogen or methyl, their
pharmaceutically acceptable salts, optical antipodes or racemates are
useful as anti-secretory agents, anti-hypertensives, anti-ulcerogenic
agents and blood platelet aggregation inhibiting agents.
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE 3-FLUORO
CYCLOPENTA B FURAN-2-ONE.
LE COMPOSE SELON L'INVENTION REPOND A LA FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE: R EST UN hydrogen, UN METHyl OU UN FLUORO; R EST UN
hydrogen, UN METHyl OU -OR FORMANT UN GROUPE PROTECTEUR
etherELIMINABLE; R EST UN hydrogen, UN FLUORO, UN TRIFLUOROMETHyl OU
UN METHyl, ET OREST UN HYDROXY OU FORME UN GROUPE PROTECTEUR
etherHYDROLYSABLE, A LA CONDITION QUE LORSQUE R EST UN
TRIFLUOROMETHyl, R EST UN hydrogen OU UN METHyl.
Description
_________________________________________________________________
2515 5
La presente invention concerne de nouvelles fluoro- prostacyclins, un
procede pour leur preparation, les intermediaires utilises dans ce but
et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouvelles fluoro-prostacyclins de l'invention repondent a la
formule generale 4/ (CH 2 and #x003E; 2 c Qo R
R 2 I
CH=CH-C C (CH 2) CH
HO R o l'une des doubles liaisons indiquees par des lignes pointillees
est presente en position 4,5 ou 5,6; R est un hydrogen ou un alcoyle
inferieur; R est un methyl, un hydrogen ou un hydroxy; R est un
hydrogen, un methyl ou un fluoro; et R 2 est un hydrogen, un fluoro,
un trifluoromethyl ou un methyl; avec la precision que lorsque R 21
est un trifluoromethyl, R 2 est un hydrogen ou un methyl.
L'invention concerne egalement leurs salts, antipodes optiques ou
racemates pharmaceutiquement acceptables.
Un aspect prefere de l'invention concerne les composes de formule
25155 t C? il
H-CH 2-CH 2-CH 2-C-OR
S and #x003C;F
= RC 1 I-A
(I z* l
CH=CH-CH-C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 3
1 2 21 o R, R, R et R sont tels que ci-dessus.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composes de formule R
21
R 1 K t 11734 CHC -CH-C -CH 2-CH H 2 -CH 3 RlOH R 2
1 2 21 o R, R, R et R sont tels que ci-dessus.
Tel qu'il est utilise dans la presente demande, le terme "alcoyle
inferieur" comprend les groupes alcoyle a chaine droite et ramifiee
ayant de 1 a 7 atomes de carbon comme le methyl et l'ethyl Tel qu'il
est egalement utilise ici, le terme "alkanoic acids inferieurs"
comprend les alkanoic acids ayant de 1 a 7 atomes de carbon comme
l'formic acid et l'acetic acid Tel qu'il est en outre utilise ici, le
terme "halogen" ou "halo", sauf indications contraires, comprend le
fluorine, le chlorine, le bromine et l'iodine.
"alkali metal" comprend tous les alkali metals comme le lithium, le
sodium et le potassium.
Dans le procede de l'invention, tous les composes ayant un ou
plusieurs atomes de carbon asymetriques peuvent etre produits sous
forme de melanges racemiques Ces melanges racemiques qui sont obtenus
peuvent etre dedoubles aux etapes appropriees dans le procede de
l'invention par des procedes bien connus des specialistes apres quoi
on peut obtenir les produits ulterieurs sous la forme des enantiomeres
optique- ment purs correspondants D'un autre c 8 te, l'enantiomere op-
tiquement actif revendique ou les racemates de formule I peuvent etre
produits selon la forme optique du compose de formule II utilise comme
produit de depart.
Dans la representation graphique des composes donnee dans toute la
presente demande,une ligne qui s'epaissit (7) indique un substituant
qui est dans l'orientation beta (au-dessus du plan de la molecule),
une ligne hachuree (8/X//) indique un substituant qui est dans
l'orientation alpha (en-dessous du plan de la molecule) et une ligne
ondulee (_) indique un substituant qui est soit en orientation alpha,
soit en orientation beta, ou les melanges de ces isomeres Il faut
comprendre que les representations graphiques des composes donnees
dans toute la description sont presentees pour plus de commodite et
doivent etre comprises comme comprenant les autres formes, y compris
les enantiomeres etles racemates, et non comme limitees a la forme
particuliere presentee.
Tel qu'il est egalement utilise ici, le terme "aryl" denote les
groupes hydrocarbons aromatiques mononucleaires comme le phenyl, le
tolyl, etc, qui peuvent etre non substitues ou substitues dans une ou
plusieurs positions avec un alcoylenedioxy inferieur, un nitro, un
halo, un alcoyle inferieur ou un substituant alkoxy inferieur, et les
groupes aryl pulynuuieaiites and #x003C;uiarsre le r phie, l'anthryl,
le phenanthryl, l'azulyl, etc, qui peuvent etre non substitues ou
substitues par un ou plusieurs des groupes mentionnes ci-dessus Les
groupes aryl preferes sont les groupes aryl mononucleaires substitues
et non substitues, en particulier le phenyl. L'expression " groupe
protecteur etherenlevable par clivage catalyse a l'acide" designe
n'importe quel etherqui, par clivage catalyse a l'acide, donne le
groupe hydroxy.
Un groupe protecteur etherapproprie est, par exemple, le
tetrahydropyranylether ou le 4-methyl-5,6-dihydro-2 H- pyranyl-ether
D'autrepyranylether sont des arylmethylethers comme le benzyl-, le
benzyhydryl ou le tritylether ou des alpha-alkoxy inferieur-alcoyle
inferieur-ethers, par exemple le methoxymethylether ou les ethers
allyliques, ou les tri(alcoyle inferieur) silylethers comme le
trimethylsilyl etherou le dimethyl-tert-butylsilylether Les ethers
preferes que l'on retire par clivage catalyse a l'acidsont les
t-butyl-, tetrahydropyranyl et tri(alcoyle inferieur) silylethers, en
particulier le dimethyl-tert-butylether.
Le clivage catalyse a l'acids'effectue par traitement avec un organic
acid ou inorganique fort Parmi les inorganic acids preferes il faut
citer les acidsmineraux comme l'sulfuric acid, les acides
halohydriqueacids, etc. Parmi les organic acids preferes il faut citer
les acidsalcanolques inferieurs comme-l'acetic acid; l'acide
paratoluenesulfoniquacid, etc Le clivage catalyse a l'acide peut
s'effectuer en milieu aqueux ou dans un milieu solvant organic acid
Lorsqu'on utilise un organic acid, l'organic acid peut etre le milieu
solvant Dans le cas du t-butyl, on utilise generalement un organic
acid avec l'acidformant le milieu solvant Dans le cas des
tetrahydropyranylethers, le clivage s'effectue generalement en milieu
aqueux Lorsqu'on conduit cette reaction, la temperature et la pression
ne sont pas critiques et cette reaction peut s'effectuer a la
temperature ambiante et a la pression atmospherique.
Parmi les composes de formule I preferes il faut citer ceux o le
substituant 7-fluoro est dansla configuration beta Parmi les composes
7beta-fluoro, on prefere les suivants:
CH-CH 2-CH 2-CH 27 L-OR
CH 3
CH=CH-CH -C CH 2-CH 2-C 2 C
OH 1 GH C Hi 3 o C-H 2-CH 2-C H 2 l- and OR 4 F F
CH=CH-CH-CH -C 2-CH 2-CHO"-H
OH o
CHK-CH 2 CH -CH 2 IOR
CH
=CH-CH-C CH -CH -CH 2-CH,
2 2 2 3
C Ha OH CH 3 FCH-C 2 CH 2-C'Ht-LOR t ILCH=CH-CH -:H-CH 2-CH 2-CH 2-CH,
OH F C 3 I-Ai 1-Aii I-Alli I-A ihii Lorsque R est un alcoyle inferieur
dans le compose de formules I-Ai, I-Aii, I-Aiii et I-Aiiii, R est de
preference un methyl ou un ethyl.
On prepare les composes de formule I a partir d'un compose de formule
_ k / q Il z 1 R 1 2 21 -ess ud er o R 1, R et R 21 sont tels que
ci-dessus, ou de leurs antipodes optiques ou racemates, en passant par
les inter- mediaires IV a XII: M f 1 R 21 V-t CH=CHCH -C -CH -CH -CH
-CH
1111 4412
R 21 V
CH=H-CH -C C -CH -CH
.L 1 -C t C 2 C
OR 4 R 2
R 21 VI
CH=CH-CH -C -CH-Cl -CH -CH *L*L 4 t 2 2 2 3
R ORR 1
EO c HO-z HO z HO-z HO O H:5-H;D=HD Tzu ix UO-?-z HO-z HO-z H;D-,HO 1
0 x d HO
ZI 1 TT-
HO Ho HO HO-;D O-H;D=HD x -re UOOO-Z, Ho-z HOZHO-HD=HD-H H la O z H
TTE H Oz HO HO HZ)-o HO-HD=HD xi HOOD z HO-z H z H;D-HD=HD Hii H exo
'd
1 1-L c H:D-z HO-z Ho-9 Ill) 110-110 =F 10 MA HO u HO X. c 1 = T= HO
HO Ho 0-HoHD=HD TZ'l IIA a
0595 LSZ
H CH -CH 2-CH 2-CH 2,_o R F XII R 21
CH:;CH-CH -C -CH -CH -CH -CH
1 2 2 2 2 3
OH R
CH-CH CH CH
2 2 2
F xiii R 21 CH=CH-CH-C Hi-CH -CH 2-CH,
_=__ 1 2
OH R
H CH=CH-CH 27 CH 2-9-OR 6 xiv Rl
CH=CH -CH-C -CH 2-CH 2-CH 2-CH
12 3
-OH R
CH-CH -CH -CH-LOH
2 2 2
F xv
CH CH -CH -C -CH -CH 2-CH -CH 3
2 2 2
6 H
H CH-CH-CH-CH -8-0 H
F R 21 xvi
CH=CH -CH-C -CH -CH -CH -CH
2 2 2 3
OH R i2 2 1 o R, R, R et R 21 sont tels que ci-dessus, R 11 est un
hydrogen, un methyl ou OR; -OR forme un groupe protecteur
etherenlevable par clivage catalyse a l'acide; R est un aleoyle
inferieur; X est un halogen; et R 5 est un tri(alcoy- le
inferieur)silyl. On transforme le compose de formule II en compose de
formule IV par une etherification classique afin de proteger les
groupes hydroxy eventuellement presents dans -le compose de formule II
Lorsque R 1 est un hydroxy dans le compose de o 10 formule II, cette
etherification transforme le groupe hydroxy en etherprotege dans le
compose de formule IV Les ethers preferes a utiliser dans cette
reaction sont le tetrahydropyranyl et le dimethyl-t-butyl-silylether
Pour realiser cette reaction, on peut utiliser n'importe quel procede
classique d'etherification du compose de formule II pour former le
compose de formule IV Lorsqu'on desire un tri(alcoyle
inferieur)silylether, on utilise un tri(alcoyle inferieur)chlorosilane
comme agent etherifiant en presence d'une base organique comme
l'imidazole ou la pyridineOn peut utiliser n'importe quelle base
aminee organique classi- que pour conduire cette reaction.
Le compose de formule IV est transforme en compose de formule V tout
d'abord par une enolisation du compose de formule IV puis en traitant
le compose de formule IV avec un trialcoyl-halosilaneOn peut utiliser
n'importe quel procede classique d'enolisation pour realiser cette
reac- tion Parmi les procedes preferes, on peut traiter le compose de
formule IV avec une base metallique alcaline non-aqueuse.
La base preferee aux fins d'utilisation dans cette reaction est le
lithium diisopropylamide ou l'hexamethyl-disilazane de sodium Pour
conduire la reaction utilisant la base metallique alcaline non
aqueuse, on prefere generalement des temperatures allant de -70 a -30
Generalement, cette reac'ion est coniduce uans un solvant organique
inerte.
On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte classique qui
est un liquide aux temperatures mentionnees ci-dessus Parmi les
solvants preferes on peut citer le tetrahydrofuran L'enolate du
compose de formule IV sous la forme de son salt metallique alcalin est
transforme en compose de formule V en traitant le compose de formule
IV avec un trialcoyl-halosilane, de preference le
trimethyl-chlorosilane Generalement, cette reaction se deroule aux
memes temperatures et dans le meme solvant utilise pour former
l'enolate.
Le compose de formule V est transforme en compose de formule VI en
traitant le compose de formule V avec un agent fluorant On peut
utiliser n'importe quel agent fluorant classique pour effectuer cette
reaction Parmi les agents fluorants preferes, on peut citer le xenon
difluoride, le fluorine gazeux, etc Generalement, cette reaction est
conduite en presence d'un solvant organique inerte On peut utiliser
n'importe quel solvant organique inerte classique pour con- duire
cette reaction Parmi les solvants preferes, il faut citer les
hydrocarbons halogens comme le methyl chloride- ene, le carbon
tetrachloride, etc Dans la conduite de cette reaction, la temperature
et la pression ne sont pas critiques et cette reaction peut se
derouler a la tempera- ture ambiante et a la pression atmospherique
Bien qu'on -puisse utiliser la temperature ambiante, on prefere
conduire cette reaction a basse temperature, c'est-a-dire entre -10 et
+ 100 C. Lorsqu'on transforme le compose de formule V en compose de
formule VI, le compose de formule VI est produit sous la forme d'un
melange des composes suivants:
_ 21 _VI-A
R 21 CH=CH-CH-C Cl-CH -CH -CH
R OR 4 1 2 et:_\ F
_' R 21 VI-B
F 7 I
H=CH-CH CH C-CH 2 -CH 2-CH
CH=CH-CH 2 2 2 3
R 1 l OR 4 1 RR il 2 21 o R, R et R sont tels que ci-dessus.
Les composes de formules VI-A et VI-B peuvent etre separes par des
procedes classiques comme par chromatographie.
D'un autre cote on peut utiliser le compose de formule VI sous forme
de melange des composes de formules VI-A et VI-B dans tout le reste de
la reaction ou, si on le desire, les separer a un stade ulterieur du
schema reactionnel pour produire le compose de formule I ayant
l'orientation fluoro desiree en position 7 Si l'on separe le compose
de formule VI en les composes de formules VI-A et VI-B, cette meme
configuration de l'atome de fluorine est transportee dans tout le
reste dela reaction Ainsi, si l'on desire les composes de formule I o
l'atome de fluorine est en position beta, on utilise le compose de
formule VI-A dans le reste du schema reactionnel produisant les
composes de formules VII a XVI, l'atome de fluorine presente dans ces
formules etant en position
15650
1 4 beta Si l'on desire des composes de formule I o le fluorine est en
position 7-alpha, on utilise le compose de formule VI-B dans le schema
reactionnel pour produire les composes de formules VII a XVI, o
l'atome de fluorine presente est en position alpha.
D'un autre cote, on peut utiliser le compose de formule
VI sans le separer en les composes de formules VI-A et VI-B.
De cette maniere, on produit les composes de formule I o le fluorine
est a la fois dans les positions alpha et beta en passant par les
intermediaires de formules VII a XVI ayant le groupe fluoro dans la
meme position que presente.
Lorsqu'on transforme le compose de formule Il en compose de formule
VI, on prefere generalement utiliser les tri(alcoyie
inferieur)silylethers comme groupes protecteurs d'hydroxy.
Dans la transformation des composes de formule VI en composes de
formule I on prefere generalement proteger un ou plusieurs des groupes
hydroxy avec un tetrahydropyranylether D'utetrahydropyranylether autre
cote, on peut utiliser les silylethers ou n'importe quel autre
etherclassique dans le reste de ce procede Cependant, selon le mode de
realisation prefere, on hydrolyse les silyl ethersformule VI pour
produire le compose de formule VII qui est alors reetherifie pour
produire le compose de formule VI o le groupe etherest le
tetrahydropyranyl On peut utiliser n'importe quel procede classique
d'hydrolyse des ethers pour realiser la transformation des composes de
formule VI en composes de formule VII et n'importe quel procede
classique d-'etherification peut etre utilise pour realiser le
reconversion de composes de formule VII en composes de formule VI Avec
le tetrahydropyranyl comme groupe protecteur dans le compose de
formule VI, il n'est pas besoin d'hydrolyser le compose de formule VI
en compose de formule VII car le compose de formule VIII peut etre
produit directement a partir du compose de formule VI.
On transforme le compose de formule VII en compose de formule VIII en
traitant le compose de formule VII avec un agent reducteur En
effectuant cette reaction, on peut utili- ser n'importe quel agent
reducteur classique qui reduit selec- tivement un groupe ceto en un
groupe hydroxy Les agents reduc- teurs preferes sont les hydrides, en
particulier les aluminium hydrides comme l'alkali metal-alumhydride-
nium, et les borohydrides comme les alkali metals,
l'diisobutyl-aluminium hydride etant parti- culierement prefere On
peut egalement conduire cette reac- tion en utilisant des di(aleoyle
inferieur a chaine ramifiee)- boranes comme le
bis(3-methyl-2-butyl)borane Lorsqu'on con- duit cette reaction, la
temperature et la pression ne sont pas critiques et on peut conduire
la reaction a la tempera- ture ambiante et a la pression atmospherique
ou a des temperatures et des pressions augmentees ou reduites Gene-
ralement, on prefere conduire cette reaction a une tempe- rature
comprise entre -80 C et la temperature de reflux du melange
reactionnel Cette reaction de reduction peut etre conduite en presence
d'un solvant organique inerte On peut utiliser n'importe quel solvant
organique inerte en condui- sant cette reaction Parmi les solvants
preferes, on peut citer le dimethoxyethyleneglycol, et les ethers
comme le tetrahydrofuran, le diethylether et le dioxan.
On obtient le compose de formule IX a partir du compose de formule
VIII en faisant reagir le compose de formule VIII avec des phosphonium
de formule b Rb O a'I. R P CH Ci CH CH - OH
2 (+)C 22 2
XX-A y(- o a Rb C o,, R representent un aryle ou un di(alcoyle
inferieur) amino; et Y est un halogen, par une reaction classique du
type Wittig On peut utiliser n'importe laquelle des conditions
classiques dans les reac- tions de Wittig pour effectuer cette
reaction. On peut transformer le compose de formule IX en un compose
de formule X par esterification avec du diazomethane ou un derive
reactif d'un alkanol inferieur comme un haloge- nure d'alcoyle
inferieur On peut utiliser n'importe la- quelle des conditions
classiques utilisees dans ces reactions d'esterification pour former
le compose de formule X a partir du compose de formule IX.
On transforme le compose de formule X en compose de formule XI en
traitant le compose de formule X avec un agent halogenant Parmi les
agents halogenants preferes il faut comprendre les N-halosuccinimides,
en particulier le N-iodosuccinimide Generalement, cette reaction est
conduite en presence d'un solvant polaire comme l'acetonitrile et
d'hydrocarbons halogens comme le methylene chloride, le ethylene
chloride, etc En fait, on peut utiliser n'importe quel solvant
organique polaire classi- que Lorsqu'on conduit cette reaction, on
peut utiliser des temperatures-allant de O a 35 C Generalement, on pe-
fere conduire cette reaction a la temperature ambiante.
On transforme le compose de formule XI en compose de formule XII par
une hydrolyse d'etherOn peut utiliser n'importe quel procede classique
d'hydrolyse d'etherpour conduire cette reaction Generalement, on
prefere utiliser une hydrolyse aciddouce comme avec l'acetic acid
aqueux.
Dans l'etape suivante, on traite le compose de formule XII -avec un
agent deshydrohalogenant pour produire les composes de formules XIII
et XIV melanges Lorsqu'on conduit cette reaction, on peut utiliser
n'importe quel agent deshydro- halogenant classique Parmi les agents
deshydrohalogenants preferes, il faut citer les diazabicycloalkanes ou
les
15650 alkenes comme le 1,8-diazabicyclol 5 4 olundec-7-ene et le
1,4-diazabicyclol 2 2 2 loctane En outre, on peut emplo- yer n'importe
quel autre base organique classique utilisee pour la
deshydrohalogenation pour conduire cette reaction.
Cette reaction produit les composes de formule XIII et les composes de
formule XIV melanges On peut separer les compo- ses de formule XIII
des composes de formule XIV par n'importe quel procede classique comme
la chromatographie.
On transforme le compose de formule XIII en compose de formule XV et
le compose de formule XIV en compose de formule XVI par hydrolyse On
peut utiliser n'importe quel procede classique d'hydrolyse d'esterpour
conduire ces reactions Parmi les procedes preferes d'hydrolyse
d'esther on peut traiter soit le compose de formule XIII, soit le
compose de formule XIV avec un alkali metal hydroxide.
Parmi les alkali metals preferes utilises dans cette reaction il faut
citer les sodium hydroxides et de potassium.
Dans la pratiqu e de l'invention, on peut utiliser n'im- porte quel
salt basique pharmaceutiquement acceptable du compose de formule I o R
est un hydrogen Parmi les salts basiques pharmaceutiquement
acceptables preferes sont compris les alkali metals tels que le
lithium, le sodium et le potassium, le sodium etant particulierement
prefere.
D'autres salts qui sont egalement preferes sont les alkali metals tels
que le calcium et le magnesium, les amines telles que les alcoyle
inferieur-amines, p ex. l'ethylamine et les sels d'alcoylsalts
inferieur-amines hydroxy- substitues et le
tris(hydroxymethyl)aminomethaneOn prefere egalement les ammonium salts
Parmi les autres salts il faut citer la dibenzylamine, les
monoalcoylamines ou dialcoyl- amines et les salts avec des amino acids
(p ex les sels avec l'arginine et la glycine).
Parmi les composes preferes de l'invention il faut citer les composes
de formules XIII et XV o R 1 et R 2 sont tous deux des hydrogens.
Les composes de formule I, leurs salts pharmaceutique- ment
acceptables ainsi que leurs antipodes optiques et race- mates sont
utiles comme agents anti-secretoires, anti-hyper- tenseurs,
anti-ulcerogenes et pour combattre l'hyper-acidite gastrique, ainsi
que comme agents s'opposant a l'agglutina- tion des plaquettes
sanguines.
On montre que les prostacyclins de formule I de l'inven- tion sont
actives comme agents s'opposant a l'agglutination des plaquettes
sanguines par l'administration d'estermethy- lic de l'acid(5 Z,7 B, 9
a, 11 a, 13 E, 15 R)-7-fluoro-
6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1- olque
selon l'experience suivante.
On preleve 30 ml de sang dans la veine jugulaire d'un beagle conscient
en utilisant 2 tubes Vacutainer de 15 ml, sans additif, relie a une
aiguille pour prelevements multi- ples de 25,4 mm pesant 20 g On
transfere immediatement le sang dans un tube de centrifugation en
plastique conique de 50 ml contenant 3 ml de sodium citrate a 3,8
percent (3,8 g de cristal de citrate de sodium, Na 3 C 6 H 507 2 H 20,
dans 100 mlcitrated'water distillee), on ferme et on melange doucement
On centri- fuge le sang citre a 160 g pendant 15 minutes a 20 C On
reti- re avec soin le plasma riche en plaquettes (PRP) avec une
pipette, sans deranger la couche leucocytaire etla couche
erythrocytaire On dispose le PRP dans des tubes en plastique de 16 x
125 mm, on ferme et on garde a la temperature am- biante, 19-21 C On
jette les preparations de PRP presentant une nuance de rougeur,
indiquant une hemolyse On recentri- fuge le sang restant, apres avoir
enleve le PRP, a une vites- se superieure, 900 g pendant 10 minutes,
pour donner du plasma pauvre en plaquettes (PPP) On utilise le PRP
immediatement et on complete l'etude de l'agglutination dans les trois
heures qui suivent la preparation.
On mesure l'agglutination des plaquettes avec un module
d'agglutination a double canal de Payton relie a un enre- gistreur a
deux pointes pour enregistrer continuellement l'accroissement de
transmission de la lumiere du a l'agglutination des plaquettes On
regle l'echelle de transmission de O a 100 percent avec du PRP (0
percent) et du PPP (100 percent).
On regle la temperature a 37 et la vitesse d'agitation a 900 tpm On
ajoute 0,45 ml de PRP a une cuvette contenant une barre d'agitation
revetue de teflon et on pre-chauffe
A 370 dans un bain d'water On ajoute 5 p 1 de diverses con-
* centrations d'acid(5 Z, 7 B, 9 a,11 a-
13 E, 15 R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-1,16-methyl-ester-
dimethyl-prosta-5,13-dien-1-oique, dilue a partir d'une solu- tion de
reserve de 5 x 10 4 M dans le dimethylsulfoxyde (dimethylsulfoxyde)
avec un salt physiologique tamponne au phosphate contenant 1 mg/ml de
serumalbumine de boeuf, fraction V, et on agite pendant 1 minute On
ajoute alors dans 50 P 1 de solution l'inducteur de l'agglutination,
l'arachidonic acid, a une concentration pouvant provoquer une
agglutination a 50- percent au bout de 5 minutes On calcule le
pourcentage d'inhi- bition, presente dans le tableau suivant, a partir
du rapport r du pourcentage d'agglutination avec l'acid(5 Z,5 B,9
cx,11 a,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-methyl-ester-
dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-olque a celui que l'on a
avec le vehicule x 100.
Concentration d'ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,7 B,9 a,11 ac,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-epoxy-
11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-l-olque percent
d'inhibition 1 x 10-3 M 14,2 3 x 10-13 M 20,8 1 x 10-12 M 71,4 1 x 10
11 M 57,8 1 x 10 10 M 20,8
La preparation du salt physiologique tamponne au phosphate et de la
soiution d'arachidonic acid utilisee ci-dessus s'effectue comme suit:
on prepare le salt physiologique tam- ponne au phosphate (STP) en
ajoutant une solution 1 m M de tampon aqueux au sodium phosphate, p H
7,4 A 0,85 percent en poids/volume d'une solution aqueuse de sodium
chloride.
On prepare la solution d'arachidonic acid comme suit: On prepare une
solution de reserve de 10 mg/ml dans Et OH absolu et on la conserve
dans un congelateur Pour preparer une solu- tion 10 m M, on fait
evaporer 0,3 ml de la solution de reserve a presque siccite sous
nitrogen et on redissout dans 0,75 ml de NH 40 H 0,02 M (fraichement
preparee) et 0,2 ml de STP On effectue des dilutions supplementaires
d'arachidonic acid avec un melange de NH O 40 H et de STP.
On peut utiliser les composes de formule I ou leurs salts
pharmaceutiquement acceptables dans diverses prepara- tions
pharmaceutiques Dans ces preparations, les nouveaux composes sont
administrables sous la forme de comprimes, de pillules, de poudres, de
capsules, de solutions injectables, de suppositoires, d'emulsions, de
dispersions, et sous d'au- tres formes appropriees Les preparations
pharmaceutiques qui contiennent les composes de formule I se forment
commodement en melangeant avec un support organique pharmaceu- tic non
toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique Comme
supports pharmaceutiquement acceptables typiques il faut citer, par
exemple, l'water, la gelatine, le lactose, les amidons, le magnesium
stearate, le talc, les huiles vegetales, les polyalcoyleneglycols, la
vaseline, et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classi-
quement employes Les preparations pharmaceutiques peuvent egalement
contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des agents
emulsifiants, des agents de conservation et des agents mouillants,
etc, tels, par exemple, que le sorbitan monolaurate, l'triethanolamine
oleate, le polyoxyethylenesorbitan, le dioctylsodium sulfosuccinate,
etc.
15650
La dose quotidienne administree pour les composes varie naturellement
avec le nouveau compose particulier employe a cause de la puissance
meme des composes, avec les mode d'administration choisi et la taille
de l'organisme recep- teur La dose administree n'est pas sujette a des
limites definies mais se situe generalement dans les quantites
efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacyclin.
L'administration orale est representative d'un procede typique
d'administration des composes de prostacyclin de formule I. Par cette
voie, on peut administrer les prostacyclins de formule I a une dose de
0, 1 microgramme a 0,30 microgramme par jour par kilogramme de poids
corporel.
Les exemples suivants precisent l'invention sans la limiter Dans les
exemples, l'etherutilise est le diethyl etherToutes les temperatures
sont en degres Celsius. L'ether de petrolether utilise dans les
exemples a un point d'ebullition compris entre 35 et 600 C Dans les
exemples,
"h" indique les heures.
S 15650
Exemple 1 l 3 a R-l 3 ac,4 x(1 E,3 R*),5 B,6
acll-hexahydro-5-ll(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4-lll
3-(1,1-dimethylethyl)-dimethyl- silylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2
H-cyclopentalblfuran-
2-one. On dissout 502,2 mg (1,69 m Mole) de l 3 a R-l 3 aa,4 c(1 E,3
R*),, 6 aell-hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-
1-octenyl)-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 15 ml de
dimethyl-formamide (qualite reactif, seche sur tamis moleculaires 3 A)
sous une pression positive d'argon On ajoute 1,045 g
(6,93 m Moles = 4,09 eq) de t-butyldimethylchlorosilane (dis- tille
avant l'emploi) et 587,6 mg (8,63 m Moles = 5,09 eq) d'imidazole
(qualite reactif) On agite le melange obtenu a la temperature ambiante
pendant 18 h, on verse dans 60 ml d'H Cl aqueux 0,5 N glace et on
extrait 3 fois avec 60 ml de diethylether On lave les extraits avec 60
ml d'un melange de Na HCO 3 aqueux sature/H 20/saumure = 1:1:2 puis on
lave avec 60 ml de saumure On combine les extraits, on seche sur Mg SO
et on concentre sous une pression reduite Il reste 1,25 g d'un
semi-solide blanc On chromatographie le produit brut sur une colonne
de 75 g de gel de silice avec 10 percent en volume d'ether/90 percent
en volume d'ether de petrolether (premier litre) suivi par 20 percent
en volume d'ether/80 percent en volume d'ether de petrolether On
obtient 857,1 mg (1,63 m Mole, 96,4 c) de l 3 a R-l 3 aa,4 a(l E,3
R*),5 B,6
a)11-hexahydro-5-ll(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4-lll
3-(1,1-dim 4thylethyl)- dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2
H-cyclopenta- lblfuran-2-one sous la forme d'un solide amorphe blanc;
Pf 67-68.
Exemple 2 l 3 a R-l 3 ac,4 a(1 E,3 R*),5,6
acll-4,5,6,6a-Tetrahydro-5-ll
1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4-lll
3-(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2-(tr
i-methylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne On dissout 570 Pl (4,07 m
Moles) de diisopropylamine (distillee a partir de Ca H 2) dans 15 ml
de tetrahydrofuran (fraichement distille a partir de LAH) On refroidit
le melange a + 3 C sous une pression d'argon positive Qn ajoute goutte
a goutte a + 3 C 2,5 ml (3,75 m Moles) de N-butyl-lithium 1,5 N dans
l'hexane Apres avoir agite a + 3 C pendant 5 minutes, on refroidit le
melange a -40 C avec un bain de glace carbonique/acetone On ajoute
goutte a goutte 1,757 g (3,35 m Moles) de l 3 a R-l 3 aa,4 a(l E,3
*R),50,6 aall-hexahydro-5-ll(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyllol-4-lll
3-(1,1-dimethyl-11-triyl)-
dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2 H-cyclopenta-
lblfuran-2-one dissoute dans 6 ml de tetrahydrofuran a la solution de
lithium diisopropylamide a -40 C Apres avoir agite a -40 C pendant
encore minutes, on ajoute rapidement 570 pl (4,49 m Moles) de
trimethylchlorosilane (dist) 2 minutes apres l'addition, on retire le
bain de refroidissement et on laisse le melange se rechauffer a + 15 C
pendant une periode de 20 minutes.
On retire le solvant sous vide (env 0,2 mm Hg) a la tempe- rature
ambiante ou en-dessous et on seche le residu sous un vide pousse
pendant 15 minutes On ajoute 10 ml d'ether(fraichement distille a
travers de l'aluminium oxide, activite I) sous argon et on filtre le
melange a travers un entonnoir en verre fritte On lave le residu blanc
3 fois avec 3 ml d'etherOn concentre sous vide le filtrat legere- ment
jaune et on seche le residu huileux sous un vide pousse (temperature
ambiante) pendant 1 h ce qui produit le l 3 a R- l 3 ac,4 a(1 E,3
*R),5 B,6
aall-4,5,6,6a-tetrahydro-5-lE(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4-l
ll
3-(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2-(tr
i-methylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne
Exemple 3 l 3 S-l 3 a,3 aa,4 a(1 E,3 *R),5,6
allI-Hexahydro-3-fluoro-5-ll(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylloxyl-4-ll
l 3-(1,1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-l-octenyll-2
H-cyclo- pentalblfuran-2-one On dissout le compose l 3 a R-l 3 aa,4
c(1 E,3 *R),5 S,6 acll-4,5,6,6a-tetrahydro-5-lll
1,1-dimethyltriyl)dimethylsilylloxyl-4- lll
3-(1,1-dimethyltriyl)dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-
octenyll-2-(trimethylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne dans 15 ml
de methylene chloride (fraichement filtre a travers de l'aluminium
oxide, activite I) sous argon.
On refroidit le melange a + 20 C avec un bain de glace et d'water On
ajoute 680 mg (6,8 m Moles) de bicarbonate de potabicarbonate- sium
(seche sous un vide pousse a 100 sur P 25 pendant 3 h) suivi par 632,
9 mg (3,73 m Moles) de xenon difluoride tout en agitant Une reaction
immediate se produit alors comme on en juge d'apres le vigoureux
degagement de gaz dans le premieres secondes suivant l'addition de Xe
F 2 On agite le melange a + 2 C pendant 20 minutes, on verse dans 150
ml d'water glacee et on extrait 3 fois avec 150 ml de methylene
chloride On lave les extraits 2 fois avec 150 ml de saumure, on
combine, on seche sur Mg SO 4 et on concentre sous une pression
reduite On seche le residu sous un vide pousse pendant 18 h ce qui
laisse 1,92 g d'une huile jaunatre.
On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice
(0,062-0, 031 mm d'ouverture de maille) en utilisant la technique de
chromatographie a vaporisation On utilise comme solvants d'elution de
l'ethyl acetate a 5 percent en volume/ether de petrolether a 95
percent en volume and #x003C; 1 litre) suivi par de l'ethyl acetate a
10 percent /ether de petrolether On obtient les produits suivants dans
l'ordre d'elution: 1,06 g (1,95 m Mole) 58 percent de l 3a a L c(l
*),53 at -ea
4-lll 3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)-oxy J-4,4-dimethyl-
1-octenyl J-2 H-cyclopenta(bjfuran-2-one; des aiguilles blanches se
forment au repos, P 49-51 o;,2 mg (0,315 m Mole) 9,41 percent de
dimethylsilyl Joxy J-4,4-dimethyl-1-octenyl)-2 H-cyclopenta-
lbjfuran-2-one, produit de depart; et 98,9 mg and #x003C; 0,182 m
Mole) 5,4 i percent de
3 R-E 3 i 3,3 aat,4 a(l E,3 *R),5 P,6 aa Jl-hexahydro-3-fluoro-
5-l 11 dmtyehldmthliylx 14 11-11-dimethylethyl)dim'ethylsilyl J-oxy)
4,4-dimethyl-1-octenyl J-
2 H-cyclopentalb Jfuran-2-ofle; solide blanc'amorphe; P 83-85 O.
Exemple 4 l 3 S-l 3 t, 3 aa L,4 a and #x003C;(l E, 3 *R),Se, 6 aa JJ
-Hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-2
'H-cyclopenta- lb Jfuran-2-one On dissout 1,597 g (2,941 m Moles) de
la fluorolactone l 3 S-E *t, -
3 at, 4 a and #x003C; 1 l E, 3 *R),5 i 3,Gaca J-hexahydro-3-fluoro-5-l
-7-fluoro-6,9-EPOXY-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-
,13-dien-1-oi que dans 0,5 ml de methanol et 0,5 ml d'water sous argon
On ajoute 73 pl (7,3 p Moles = 1 eq and #x003E; d'sodium hydroxide 0,1
N et on agite le melange a la temperature ambiante pendant 2 h. On
retire le methanol a pression reduite et on lyophilise la solution
aqueuse restante pour donner le sodium de l'acid(5 Z, 7 f 3, 9 a, 11
a, 13 E, 155 R) -
7-fluoro-6,9-epoxy-l-11,15-dihydroxy-16, 16-dime'thyl-prosta-
, 13-djirn-1-o'i que- sous la forme d'une poudre blanche; Pl 48-510 C.
*Exemple 12 l 3 a R-l 3 aat,4 a and #x003C;(E,3 R*,4 R*)6 aa J)I
Hexaayyrrol 4-3 ll 3 (i 11 dimethyl e 1thyl)dime
4thylsilyll)oxyl-4-fluoro-1-octenyl)-2 H-cyclopenta- lbjfuran-2-one
Par le procede de l'exemple i on transforme la l 3 a R-l 3 aca, 4 x(l
E, 3 R*, -
4 R*)6 aal)-hexahydro-4-14-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl)-2 H-
cyclopenta(b)furan-2-one en l 3 a R-l 3 aa, 4 ?-dimethylsilyl)oxy
J-4-fluoro-1-octenyl)-2 H-cyclopentalb)-
15650
-35 furan-2-one.
Exemple 13
2 H-cyclopenta Eb)furan-2-one Par le procede des exemples 2 et 3, on
transforme la l 3 a R-l 3 at, 4 a-
(l RR)a L Ihxhdo l 3 (, iehlty) dime'thylsilyl)oxy)-4-fluoro-1-octenyl
J-2 H-cyclopentalb J -. furan-2-one en E 3 a R-E 3 act,4 a and #x003C;
1 l E,3 R*,4 R*)6 aal))- hexahydro-3-fluoro-4-llElE
3-(1,1-dimethyl-4-triyl)dimethyl-silyl Joxy J-4-fluoro-1-octenyl)-2
H-furan-2-one.
Exemple 14
E 3 a R-l 3 aca, 4 a and #x003C; l E, 3 R*, 4 R*) 6 act J
J-Hexahydro-3-fluoro-4- and #x003C; 3-hydroxy-4-fluoro-1-octeiyl J-2
H-cyclopentalb)furan-2-one Par le procede de l'exemple 14, on
transforme la
E 3 a R-E 3 aca, 4 ci(l E, 3 R*, -
4 R*)6 Gaa))-hexahydro-3-fluoro-4-lElE 3-oxy J-4-fluoro-1-octenyl 3-2
H-
15650
-36 - cyclopentalb)furan-2-one.
Exemple 16 l 3 Rlat 4 Ll RR)aal Hxhdo 3 fur 3
l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-4-fluoro-1-octenyl)-2 H- cyclopentalb)
furan-2-ol Par le procede de l'exemple 6, on transforme la l 3 a R-f 3
act, 4 ci and #x003C;l l E 3 R*, -
4 R)at hxhdo 3 floo 4 -(tetrahydro-2H-pyran-
2-yl)oxyl-4-fluoro-1-oct"enyl J-2 H-cyclopentalb Jfuran-2-onie en l 3
a R-l 3 aa L,4 a and #x003C;(E,3 R*,4 R*)6 aal)-hexahydro-
3-fluoro 4-l 3-El and #x003C;tetrahydro-pyran-2-yl)oxy)-4-fluoro-1-
octe,nyl)-2 H-cyclopentafb)furan-2-ol.
Exem Ple 17 Ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,9 a L,13 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-15-l(tetrahydro-2
H-'pyran-
2-yl)oxy J-9-hydroxy-5,13-dien-1-o'i que Par le procede de l'exemple
7, on transforme le l 3 a R-l 3 a L, 4 ct and #x003C; l E, 3 R*,-
4 R*)6 Gaciil-hexahydro-3-fluoro-4-E
3-floxyl-6,9-e,poxy-5-iodo-prosta-13-en- 1-o'ique Par le-procede de
l'exemple 8, on transforme le methylester de l'acid(5 Z,9 at,13 E,15
R,16 R)-
7,16-difluoro-15-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl-9-hydroxy-
prosta-5,13 -dirn-l-ol que en methylester de l 'acide
(9 at,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro -15-r{teetrahydro-2 H-pyran-.
2-yl)oxy)-6, 9-e'poxy-5-iodo-prosta-13'-en-1-o 3 que.
15650
37 -
Exemple 19
acid(9 c L,13 E,15 R,16
R)-7,16-Difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-io'dmethyl ester-
prosta-13-en-1-o'ique Par le procede de l'exemple 9, on trnasforme le
methylester de l'acid(9 x, 13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro-15-l (ti
Ktrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxy)-6,9-d'poxy-5- iodo-prosta-13-een-1-oi
que en methylester de l'acide
(9 a L,13 E,15 R,16
R)-7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13-gn-1-olque. Exe
mple 20 Ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,9 ct,13 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-6,9-4
poxy-15-hydroxy- prosta-5,13-dieen-1-0 'i que Par le procede de
l'exemple 10, on transforme le methylester de l'acidand #x003C; 9
at,13 E,15 R,16 R)-7,16- en methylester de l'acid(Za 1 E 1 R 1 R-
7,16-difluoro-15-hydroxy-6, 9-eepoxy-prosta-5,13-dien-1-obue.
Exemple 21 sodium de l'acide
and #x003C; 5 Z, 9 L, 13 E, 15 R, 16 R)
-7,16-Difluoro-6,9-e'poxy-15-hydroxy- prosta-5,13-die'n-1-o'i que Par
le procede de leexemple il on transforme l'acid5 methyl ester, 9 t, 13
E, 15 R, 16 R) -
7,16-difluoro-6, 9-poxy-15-hydroxy-prosta-5,1 in iu en sodium de
l'acidSZ, 9 L, 13 E, 15 R,16 R) -
7,16-difluoro-6,9-eepoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-oique.
15650
Exemple 22
Es'ter methylique de l'acide
methyl(4 E, 9 x, 13 E, 15 R, 16 R) -7,16-Difluoro-6, 9-poxy-15
hydroxy-prosta-4,13-dien-1-ol que Par le procede de'l'exemple 10,
l'acid(9 a, 3 E,15 R, 6 Rmethyl ester-.
7,16-difluoro-15-hydroxy-6, 9-eepoxy-5-iodo-prosta-13-en-1-ol que est
change en ester methylique de l'acide(4 E,9 a L,13 E,15 R,16 Rmethyl
ester 7 1-iloo 69 e,oy 1-yroypot-,3 de 'qe Exemple 23 Par le procede
de l'exemple 11, l'acidandmethyl ester#x003C; 4 E, 9 L, 13 E, 15 R, 16
R)-
7,16-difluoro-6,,9-epoxy-15'-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-o Lque est
transforme en le sodium de l'acide
(4 E,9 ca,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-
prosta-4,13-dign-1-o 3 que.
Exemple 2 4
On prepare un comprime contenant: Par comprime sodium de l'acid(5 Z,9
a,13 E,
R,16 R)-7,16-difluoro-6,9-EPoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-olque 25
mg Phosphate dicalcium dibydrate, non moulu 175 mg starch de mals 24 m
24 m Stearate de magnesiumStearate mg Poids total: 225 mg On melange
l'ingredient actif et l'starch de mals et on fait passer a travers un
tamis /H 00 dans le moulin Fitzmill modele "J" avec les marteaux en
avant On melange alors ce pre-melange avec du phosphate dicalcium et
la moitie du magnesium stearate, on fait passer a travers un tamis / 1
Z dans un moulin Fitsmill modele "J" avec les couteaux en avant, et on
frappe On fait passer les produits obtenus a travers une plaque /4 2 A
dansun moulin Fitzmill modele "D" a basse vitesse avec les couteaux en
avant et on ajoute le reste du magnesium stearate On melange le
melange et on comprime.
Exemple 25
On formule un comprime de la meme maniere que dans l'exem- ple 24 sauf
que l'ester methylique de l'acide
methyl ester(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro- 6,9-4 poxy-l
5-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-olque est l'ingredient actif.
Exemple 26
On prepare une capsule contenant les ingredients suivants: Par
comprime sodium de l'acide
(5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-75,13-di
en-l-ojque mg Phosphate dicalcium dihydrate, non moulu 235 mg starch
de mals 70 mg FD and C Yellow d 5 Aluminum Lake 25 percent 2 mg Durkee
Duratex* 25 mg calcium Stearate 3 mg 535 mg
Huile de coton hydirog and eiee pleie Lme Ci saturee).
On melange tous les ingredients ci-dessus jusqu'a ce que le melange
soit realise de maniere approfondie dans un recipient de taille
appropriee On verse la poudre dans des capsules de gelatine dure, en
deux pieces, A/ 2, jusqu'a obtenir un poids de 350 mg une fois les
capsules remplies en utilisant une encapsuleuse.
Exemple 27
On prepare une capsule par le procede de l'exemple 24 sauf que l'ester
methylique de l'acide
methyl ester(4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-epoxy-
-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-oique est l'ingredient actif.
Exemple 28
3,3 a S,4,5,6,6 a S-Hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3 R-
(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyll-5 R-methyl-2 H-
cyclopentalblfuran-2-one A une solution de diisopropylamine dans 9 ml
de tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) refroidie a 0-5 C on ajoute
goutte a goutte 1,32 ml d'une solution 2,2 M de n-butyllithium dans
l'hexane On agite le melange pendant 5 minutes et on le refroidit a
-40 C aveec un bain de glace carbonique et d'acetone On ajoute goutte
a goutte pendant 1 minute une solution de 1 g de
3,3 a R,4,5,6,-
6 a S-hexahydro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-
1-trans-octenyll-5 R-methyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 6 ml de
tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) et on agite a -45 C pendant 5
minutes On ajoute alors du trimethylchlorosilane
(4,26 ml) et on agite le melange a -400 C pendant 5 minutes.
On laisse alors le melange se rechauffer a 00 C et on retire le
solvant sous un vide pousse On ajoute du diethylether-
(5 ml) au residu et on filtre le melange froid a travers un entonnoir
en verre fritte On retire alors le solvant sous un vide pousse (bain
glace) et on dissout le residu dans ml de CH 2 C 12 A la solution a 00
C on ajoute alors 530 mg de potassium bicarbonate suivis par 429 mg de
xenon difluoride Lorsque le degagement de gaz cesse, on agite le
melange pendant encore 15 minutes et ondilue avec 50 ml de CH 2 C 12
On lave alors la solution avec 50 ml d'H 20 + 2 x 50 ml de saumure On
separe la phase aqueuse et on la lave a nouveau avec 50 ml de CH 2 C
12 On combine les souches aqueuses, on seche (Mg SO 4) et on retire
les solvants sous une pression reduite pour donner 0,95 g de produit
brut La chromatogra- phie sur 50 g de gel de silice donne
2 515650
42 -
300 Mg de 3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3
R-(2-t 6 trahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl)-5 R- methyl-2
H-cyclopentalblfuran ne Exemple 29
3, 3 a S, 4,5, 6, 6 a S-Hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3 R-
(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl)-5 R-methyl-2 H-
cyclopentalbl furan-2-ol Par le procede de l'exemple 6, on transforme
la
3,3 a S,4,5,6,6 a
S-hexa-hydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy) -
1.-trans-octenyl-l-5-R-methyl-2 H cyclopentalbf furarn-2-one en 3,3 a
S,4,5,6, 6 a S-hexahydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl-3 R- and #x003C; 2
t Ltrahydropyranyloxy)-l-trans-oct Knyil-
R-mnethyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol.
Exemple 30
Ester methylique de l'acide
methyl ester11 R,16,16-Trimethyl-7-fluoro-15
R-(2-te'trahydropyranyloxy)-
9 S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-di'eno'i que Par le procede de
l'exemple 7, on transforme le
3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexa-hydro-3-fluoro-4R-l-4,4-dimethyl 3
R-(2-tetrahydro'pyranyloxy)-
1-trans-octenyl J-5 R-methyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol en
methyl-esterde l'acide,1
R,1616-trim'ethyl-7-fluoro-15R-(2-tetrahydropyranyloxy) -9
S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-di enoi que.
E-xemple 31 Methylester de l'acidpyranyloxy) -6, 9-poxy-7 f 1
uoro-5-iodo-prosta-13-en-1-ol que Par le procede de l'exemple 8, on
transforme l'acidii 6 -rmty 7 fluoro-15R-2-methyl-ester-
tetrahydropyranyloxy)-9 S-hydroxyprosta-cis-
-trans-13-dieno 3 que en ester methylique de l'acide
methyl ester(9 S, 11 IR 13 E, 15
R)-11,16,16-trimethyl-15-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluoro-
5-iodo-prosta-13-'ef-1-oi que'
Exemple 32
Ester methylique de l'acide
methyl ester(9 S, 1 R,,13 E, 15 R) -11, 6, 16-Trimeethyl-15-hydroxy-
6, 9-poxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-134 en-1-oique Par le procede de
l'exemple 9, l'ester methylique de l'acide
methyl ester(9 S,11 R,13 E,15 R)-
11,16,16-trimethyl-11-5-(2-tetrahydropyranyloxy) -6, 9-e'poxy-
7-f luoro-5-iodo prosta- 113-en-1-ofque est transforme en
acidhydroxy-6-methyl-ester, 9-e'poxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-ol
que,
Exemple_ 33
Ester methylique de l'acide epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-die'n-1-oi que
et ester methylique de lmethylmethyl
esteracidepoxy-7-fluoroesteracidepoxy-7-fluoro-4, 13-dien-1-Oic Par le
procede de l'exemple 10, l'ester methylique de l'acide
methyl ester(9 S,11 R,13 E,15 R)-
11,16,1
16-trime'thyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en- 11-0
o:que est transforme en un melange que l'on separe parle procede de
l'exemple 10 en ester methylique de l'acide
methyl ester(5 Z,9 Sll R, 13 E, 15
R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-
6 poxy-7-f luoro-prosta-5 13-din-l-Oic Calc pour C H FO C 70 21; H 9
57; F 4,63 Trouve 24 39 4, 4
C 70; 00; H 9 J 44; F 4,49
-1 ir 3615, 1733, 1694 cm; ultraviolet k max 213 nm (=
12000) et ester methylique de l'acide
methyl ester(4 E, 9 S, 11 R, 15
R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-4,13-dien-1-o que
Calc C 70,21; H 9 X 57; F 4 X 63 Trouve C 70,19; H 9,52; F 4,85 -1 ir
3615, 1735, 1670 cm
Exemple 34
sodiumsalt de l'acide
(5 Z, 9 S, 11 R 13 E, 15
R)-11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-1
-olque Par le procede de l'exemple 11, l'ester methylique de l'acide
methyl ester15650
(5 Z, 9 S,1 li R-,13 E, 15 R)-
11,16,1-16-trimethyl-145- hydroxy 6,9-4 poxy-7 -fluoro-prosta-
,13-dien-1-o'j que- est transforme en sodiumsalt de l'acide
and #x003C; 5 Z,9 s,-
11 R,13 E, 15 R J-11,16,1 i 6-trimeethy 11 15-hydroxy-6,
9-e'poxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-1-0 oique
Exemple 35
3, 3 a S,4,5, 6, Ga S-Hiexahydro-3-fluoro- 4 R-l 3 S-(2-tetrahydro-
pyayoy rn-c'nl-R(-tayrprnlx) 2 H-cyclopental b)furan-2-one Par le
procede de l'exemple 28, la
3, 3 a R, 4,5,6, 6 a S-hexa-hydro-4 R-l 3 S- and #x003C;
2-tetrahydropyranyloxy)-l-i trans-oct'eny 15 R-
(2-t'etrahydropyranyloxy)- 2 H-yclopentalb Jfuran 2-n est transformee
en
3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexahydro-3-fluoro-,4 R-35-hydropyranyloxyl-2
H-cyclopentalb)furan-2-one'
15650
3,3 a S A 4,5,6, 6 a S-Hexahydro-3-fluoro-4 R-l 3 S (2-t"etrahydro-
pyranyloxy)-1-trans-octenyl)-5 R-(2-t'etrahydropyranyloxy)-
2 H-c yclop en ta lb lf ur an -2 -on e Par le procede de l'exemple 6,
la 3,3 a S, 4,5,6, 6 a S-hexa 2-on e est transformee en 3,3 a
S,4,5,6,6 a S-hexahydro-3-fuoro 4 R- l 3 S-lL 2-tetrahydropyranlyloxy)
-1 trans-octenyil-5 R and #x003C; 2-tetrahydropyranyl Yoxy) 2
H-cyclopeftalbl -furan-2-ol.
Exemple 37
Ester methylique de l'acidmethyl ester' 11 R,15 S Di- and #x003C;
2-t'trahydropyranyloxy) 7fluoro 95 hdoy pr osta-c is 5-tr an s 13 -d
ienoque Par le procede de l'exemple 7, le
3,3 a S,4,5,6, 6 a S-hexa-hydro 3-f 1 uo ro 4 R l 3 S -(2 -t etr ah
ydr opyr anflloxy) 1-tr anls c t enyl l-5 R -(2-te tr ahydropyr any o
xy) -2 H c yclop en ta Eb furan-
2 -oli est transforme en ester methylique de l'acide
methyl ester11 R,,15 S-di- 47
Exemple 38
acidepoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-1methyl ester-/en-1-o' 9 ue Par le
procede de l'exemple 8, l'acidhydropyr anyloxmethyl ester)-7
fur-Shdoy-rsacs 5 tas 13-dienoique est transforme en ester methylique
de l'acide
methyl ester(9 S,11 R,-
13 E,15 S)-11,15-di and #x003C; 2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7
Exemple 39
Ester methylique de l'acide
methyl ester(9 S,11 l R, 13 E, 15 S) -11,15-Dihydroxy-6,
9-eepoxy-7-fluoro-5-iodo -Prost a-1 l 3-een-1 -Oic Par le procede de
l'exemple 9, l'acid(9 S,11 R,13 E,155methyl ester-
11, 15-di- 40
Ester methylique de l'acide
methyl ester(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-4 poxy-7-fluoro-
prosta-5,13-dieen-1-o'ique- et acidandmethyl ester#x003C; 4 E,95,11
R,-
R)-11,15-dihydroxy-6 ', 9-,'Poxy-7-f luoro 4,13-d ienf 1 l Orque Par
le procede de l'exemple 10, l'methyl ester d e l'acid49
Exemple Ii 1
sodiumsalt de l'acide
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-
prosta-5913-dien-1-oique Par le procede de l'exemple 11,
l'acidandmethyl ester#x003C; 5 Z,9 S,11 R,13 E,155)- dihydroxy-6,
9-e'poxy-7-f luoro-prosta-5,13-dien-1-oique est transforme en
sodiumsalt de l'acide
(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9'-epoxy-7-fluoro-prosta-S,13-di
en-1-o-I que
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1/ Compose de formule generale: o AEY F R 21 4 CH=CH -CH -CH CH 3 Rl 1
24 * 12 O Rll dans laquelle: R 2 est un hydrogen, un methyl ou un
fluoro; Ril est un hydrogen, un methyl ou -OR 4 formant un groupe
protecteur ethereliminable; R 21 est un hydrogen, un fluoro, un
trifluoro-methyl ou un methyl, et OR 41 est un hydroxy ou forme un
groupe protecteur etherhydrolysable, a la condition que lorsque R 21
est un trifluoromethyl, R 2 est un hydrogen ou un methyl.
2/ Compose de formule generale selon la revendication 1, dans laquelle
Rl est constitue par le groupe -OR 41 tel que defini a la
revendication 1.
3/ La l-3 a R-l 3 aa,4 a(1 E,3 R,4 R)6 aa 7
J-hexahydro-3-fluoro-4-(3-hydroxy-4-fluoro-1-octenyl)-2 H-cyclopenta
/l Jfuran-2-one.
4/ Procede de preparation d'un compose selon l'une dcs revendications
1 a 3, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de formule
generale: 5 - - R 21 JO 1 CH =I -C -C -C 2-CH 2-CH 2-CH 3 411 41 M 12
avec un agent fluorant, dans laquelle R 2, Rl, R 21 et OR 41 ont les
significations donnees precedemment et R 5 est un tri(alcoyle
inferieur) silyl. / Application des composes selon l'une des reven-
dications 1 a 3 a la fabrication de fluoropiostacyclines utiles en
tant que medicaments.
? ?
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Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
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