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[5][_]
Molecule
(64/ 226)
[6][_]
EBURNAMONINE
(37)
[7][_]
water
(22)
[8][_]
sodium hydroxide
(13)
[9][_]
hydrogen
(11)
[10][_]
chloroform
(11)
[11][_]
ethyleneglycol
(10)
[12][_]
quinolizine
(9)
[13][_]
hydrochloric acid
(8)
[14][_]
dichloromethane
(8)
[15][_]
methanol
(8)
[16][_]
vincamine
(6)
[17][_]
OH
(4)
[18][_]
diethyleneglycol
(4)
[19][_]
sodium sulfate
(4)
[20][_]
Cl
(3)
[21][_]
eburnamine
(3)
[22][_]
tryptamine
(3)
[23][_]
ammonia
(3)
[24][_]
carbon
(2)
[25][_]
CF
(2)
[26][_]
lithium hydride
(2)
[27][_]
aluminium
(2)
[28][_]
chromium trioxide
(2)
[29][_]
sodium hydride
(2)
[30][_]
vincaminic acid
(2)
[31][_]
silver carbonate
(2)
[32][_]
manganese
(2)
[33][_]
potassium hydroxide
(2)
[34][_]
citric acid
(2)
[35][_]
(+)-CIS-EBURNAMONINE
(2)
[36][_]
COOH
(2)
[37][_]
hydroxyimino-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine
(1)
[38][_]
DES
(1)
[39][_]
oxygen
(1)
[40][_]
2-hydroxy-3-ethyl-3'-(e-carboxyethyl)-furane
(1)
[41][_]
p-ethylphenol
(1)
[42][_]
1-ethyl-1,2,3,4,6,7-perchlorate
(1)
[43][_]
ethyl bromovalerate
(1)
[44][_]
oxychloride
(1)
[45][_]
dibenzoyl peroxide
(1)
[46][_]
triethyl phosphonoacetate
(1)
[47][_]
1-acetate
(1)
[48][_]
hydrazine
(1)
[49][_]
nitrous acid
(1)
[50][_]
azide
(1)
[51][_]
formyl-ethylcyclopropane
(1)
[52][_]
ethoxyethanol
(1)
[53][_]
diethylene
(1)
[54][_]
sulfuric acid
(1)
[55][_]
phosphoric acid
(1)
[56][_]
Et
(1)
[57][_]
potassium
(1)
[58][_]
acetic acid
(1)
[59][_]
D-tartaric acid
(1)
[60][_]
D-dibenzoyltartaric acid
(1)
[61][_]
di-p-toluene-tartaric acid
(1)
[62][_]
2,3a-quinolizine
(1)
[63][_]
(+)-1e-ethyl-1a-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7
,12,12b-octahydro-indolol
(1)
[64][_]
monomethyl ether
(1)
[65][_]
(-)-TRANS-EBURNAMONINE
(1)
[66][_]
ethanol
(1)
[67][_]
Br
(1)
[68][_]
DMSO
(1)
[69][_]
sodium chloride
(1)
[70][_]
Physical
(77/ 131)
[71][_]
0,05 mole
(7)
[72][_]
100 ml
(6)
[73][_]
5,0 ml
(6)
[74][_]
50 ml
(5)
[75][_]
10 ml
(5)
[76][_]
0,2 mole
(5)
[77][_]
0,15 mole
(3)
[78][_]
de 90 percent
(3)
[79][_]
0,01 mole
(3)
[80][_]
2,72 g
(3)
[81][_]
de 92 percent
(3)
[82][_]
21 g
(2)
[83][_]
de 100 ml
(2)
[84][_]
8 g
(2)
[85][_]
de 20,3 g
(2)
[86][_]
8,0 g
(2)
[87][_]
5 ml
(2)
[88][_]
6,0 g
(2)
[89][_]
de 3,69 g
(2)
[90][_]
0,8 g
(2)
[91][_]
0,02 mole
(2)
[92][_]
15,0 ml
(2)
[93][_]
de 3,2 ml
(2)
[94][_]
30 minutes
(2)
[95][_]
5,5 ml
(2)
[96][_]
1,5 ml
(2)
[97][_]
1,2 g
(2)
[98][_]
60 degrees C
(1)
[99][_]
200 degrees C
(1)
[100][_]
8 l
(1)
[101][_]
de 10,8 percent
(1)
[102][_]
de 10,2 percent
(1)
[103][_]
de 18,47 g
(1)
[104][_]
6 g
(1)
[105][_]
200 ml
(1)
[106][_]
14 g
(1)
[107][_]
40 ml
(1)
[108][_]
13,2 g
(1)
[109][_]
13,25 g
(1)
[110][_]
2 percent
(1)
[111][_]
13 g
(1)
[112][_]
de 88,5 percent
(1)
[113][_]
de 19,2 g
(1)
[114][_]
8,1 g
(1)
[115][_]
13,0 g
(1)
[116][_]
0 ml
(1)
[117][_]
12,48 g
(1)
[118][_]
de 85 percent
(1)
[119][_]
de 18,4 g
(1)
[120][_]
12,35 g
(1)
[121][_]
de 84 percent
(1)
[122][_]
12,7 g
(1)
[123][_]
de 86,5 percent
(1)
[124][_]
1,7 ml
(1)
[125][_]
3,85 g
(1)
[126][_]
2,7 g
(1)
[127][_]
de 91,8 percent
(1)
[128][_]
4,07 g
(1)
[129][_]
0,03 mole
(1)
[130][_]
de 0,8 g
(1)
[131][_]
71 g
(1)
[132][_]
de 91,9 percent
(1)
[133][_]
5 minutes
(1)
[134][_]
7 ml
(1)
[135][_]
3169 g
(1)
[136][_]
de 9,25 g
(1)
[137][_]
0,025 mole
(1)
[138][_]
de 16 g
(1)
[139][_]
7,2 g
(1)
[140][_]
de 81 percent
(1)
[141][_]
957,35 m
(1)
[142][_]
de 3,55 g
(1)
[143][_]
20 ml
(1)
[144][_]
de 3,5 ml
(1)
[145][_]
25 ml
(1)
[146][_]
2,65 g
(1)
[147][_]
2 N
(1)
[148][_]
Generic
(23/ 68)
[149][_]
alkyl
(10)
[150][_]
salt
(9)
[151][_]
acid
(9)
[152][_]
mineral acid
(7)
[153][_]
oxide
(4)
[154][_]
ethers
(4)
[155][_]
ester
(3)
[156][_]
pentacyclic
(3)
[157][_]
glycols
(3)
[158][_]
alcohols
(2)
[159][_]
alkali metal hydroxide
(2)
[160][_]
QUINOLIZINES
(1)
[161][_]
acid addition salt
(1)
[162][_]
protic solvent
(1)
[163][_]
inorganic base
(1)
[164][_]
hydrazone
(1)
[165][_]
1-ethyl-1-(2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octah
ydro
(1)
[166][_]
diester
(1)
[167][_]
hydrochlorides
(1)
[168][_]
alkanol
(1)
[169][_]
alkali metals
(1)
[170][_]
hydroxides
(1)
[171][_]
organic acid
(1)
[172][_]
Substituent
(29/ 36)
[173][_]
hydroxyimino-octahydro
(5)
[174][_]
HYDROXYIMINO
(3)
[175][_]
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro
(2)
[176][_]
hexahydro
(1)
[177][_]
iodo
(1)
[178][_]
1,2,3,4,6,7-hexahydro
(1)
[179][_]
?-octahydro
(1)
[180][_]
14-carbomethoxy
(1)
[181][_]
1-ethyl-1-(2'-hydroxy-2'-carboxy-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro
(1)
[182][_]
14-oxo-15-hydroxy-imino
(1)
[183][_]
1-ethyl-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)
(1)
[184][_]
(+)-cis-1-ethyl-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,
12,12b-octahydro
(1)
[185][_]
(-)-1a-ethyl
(1)
[186][_]
ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl
(1)
[187][_]
(+)-trans-1-ethyl-1-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxy-imino-ethyl)-1,2,3,4
,6,7,12,12b-octahydro
(1)
[188][_]
ethyl
(1)
[189][_]
methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl
(1)
[190][_]
(-)-1-ethyl-1a-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,
12,12b-?-octahydro
(1)
[191][_]
(+)-1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,1
2,12b-octahydro
(1)
[192][_]
(+)-1-ethyl-1-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)
(1)
[193][_]
(+)-1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxy-imino-ethyl)-1,2,3,4,6,7-
12,12b-octahydro
(1)
[194][_]
(-)-1-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)
(1)
[195][_]
1,2,3,4,6,7,12,12b-?-octahydro
(1)
[196][_]
(+)-1B-ethyl-1a-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)
(1)
[197][_]
1,2,3,4,6,7,12,12b-e-octahydro
(1)
[198][_]
1-ETHYL-1-(2'-HYDROXYCARBONYL-2'-HYDROXYIMINO-ETHYL)
(1)
[199][_]
2,3,4,6,7,12,12b-OCTAHYDRO
(1)
[200][_]
(+)-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,
12b-octahydro
(1)
[201][_]
(+)-1-ethyl-1-(2'-hydroxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,1
2,12b-octahydro
(1)
[202][_]
Gene Or Protein
(5/ 18)
[203][_]
Etre
(9)
[204][_]
DANS
(6)
[205][_]
Trai
(1)
[206][_]
Ves
(1)
[207][_]
ICAT
(1)
[208][_]
Organism
(2/ 2)
[209][_]
alca
(1)
[210][_]
Hunteria eburnea
(1)
[211][_]
Disease
(1/ 1)
[212][_]
Tic
(1)
[213][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[214][_]
solvent
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515651A1
Family ID 29353376
Probable Assignee Richter Gedeon Vegyeszet
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE L'EBURNAMONINE ET
NOUVELLES QUINOLIZINES UTILISEES COMME PRODUITS DE DEPART DE CETTE
PREPARATION
Abstract
_________________________________________________________________
The invention relates to a new process for the preparation of
eburnamonine derivatives of the general Formula I (I) (wherein R1 is
an alkyl group having 1-6 carbon atoms) and optical and geometrical
isomers thereof which comprises reacting a
hydroxyimino-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine derivative of the
general Formula II (II) (wherein R1 is as stated above and R2 stands
for an alkyl group having 1-6 carbon atoms being identical with or
different from R1, or a hydrogen atom) or an acid addition salt
thereof in an organic protic solvent or solvent mixture with an
inorganic base, optionally under the addition of water or an aqueous
mineral acid, at a temperature between 60 degrees C. and 200 degrees
C. The compounds of the present invention are known drugs having blood
pressure decreasing and cerebral vasodilatatory effect. The advantage
of the process of the present invention is that it is readily feasible
on industrial scale too, provides isomer-free pure products with high
yield and requires the use of readily available simple starting
materials.
<P>PROCEDE DE PREPARATION DES DERIVES D'EBURNAMONINE DE FORMULE
GENERALE I
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R ALKyl EN C-C, A L'ETAT DE RACEMIQUES OU D'ISOMERES
OPTIQUES OU GEOMETRIQUES.</P><P>ON FAIT REAGIR UN DERIVE
D'HYDROXYIMINO-OCTAHYDROINDOLO2,3-AQUINOLIZINE DE FORMULE GENERALE II
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R A LA SIGNIFICATION INDIQUEE CI-DESSUS ET RALKYLE EN
C-C IDENTIQUE OU NON A R, OU H, EVENTUELLEMENT A L'ETAT DE SEL
D'ACIDsalt, DANS UN SOLVANT OU MELANGE SOLVANT ORGANIQUE PROTONIQUE,
AVEC UNE BASE MINERALE, EVENTUELLEMENT AVEC ADJONCTION D'water OU D'UN
mineral acid AQUEUX, A UNE TEMPERATURE DE 60 A 200C. LES COMPOSES DE
FORMULE II DANS LAQUELLE R REPRESENTE H SONT NOUVEAUX.</P>
Description
_________________________________________________________________
2515 i 51 1 - La presente invention se rapporte a un procede nouveau
pour preparer les derives de l'eburnamonine repondant a la formule
generale I H N N O R 1 dans laquelle R 1 est un groupe alkyl en C -C
6, i 6 ' et leurs isomeres optiques et geometriques, ce procede se
caracterisant en ce que l'on fait reagir un derive
d'hydroxyimino-octahydro-indolo/2,3alquinolizine de formule generale
II N
R 2 OOC-C-CH_
OH - dans laquelle R 1 a les significations indiquees ci- dessus et R
2 est un groupe alkyl en C 1-C 6 identique ou non a R 1, ou un atome
d'hydrogen, 2 - ou un sel de csalt compose forme par addition avec un
acide, dans un solvant ou melange solvant organique protonique, avec
une base minerale, eventuellement avec addition d'water ou d'un
mineral acid aqueux, a une tem- perature de 60 a 200 C. Conformement a
l'invention, on peut egalement preparer les composes recherches en
soumettant un derive d'hydroxyiminooctahydro-indolo Z 2,3-a
Jquinolizine de formule generale II dans laquelle R a les significa-
tions indiquees ci-dessus et R represente un groupe alkyl en Cl-C 6
identique ou non a R, ou un sel de csalt compose forme par addition
avec un acide, a une hydro- lyse en milieu basique a une temperature
de O a 40 C, cette reaction donnant un derive
d'hydroxyimino-octa-hydro-indoloe,3-a 7 quinolizine de formule
generale Il. dans laquelle R 1 a la signification indiquee ci-dessus
et R 2 represente l'hydrogen, qu'on fait reagir dans un solvant ou
melange solvant organique protonique, avec une base minerale,
eventuellement avec addition d'water ou d'un mineral acid aqueux, a
une temperature de 60 a 200 C.
Les composes de formule generale II dans la- quelle R a la
signification indiquee ci-dessus et R represente l'hydrogen, ainsi que
leurs salts et leurs isomeres optiques et geometrique sont des
nouveaux composes qui ont une activite biologique L'invention comprend
donc egalement ces composes et leur procede de preparation.
Dans les formules generales ci-dessus, R et R 2 peuvent representer
des groupes alkyles a chaine droite ou ramifiee en Cl-C 6 (par exemple
methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, sec -butyle, tert - butyle,
n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, etc).
L'eburnamonine dextrogyre -qui est un alca- loide de la plante
Hunteria eburnea et l'eburnamonine 3 - levogyre, et les derives de ces
composes (par exemple l'eburnamine dextrogyre egalement appelee
Linchanol) sont des substances qui presentent un interet pharmaco-
logique car elles abaissent dans une mesure importante la pression
sanguine et ont des effets vasodilatateurs sur le cerveau (Chimica
Therapeutica 6, 221 (1971)); brevet hongrois n 157 687; M F Bartlett
et W I.
Taylor, J Am Chem Soc 82, 5941 (1960)) Les resul- tats d'essais
pharmacologiques recents montrent que l'eburnamonine presente sur
l'apport d'oxygen au cerveau un effet plus favorable que la vincamine
(P Lacroix, M J Quinicu, PH Linee, J B Le Poller,
Arzn Forsch 29, l 8 l, 1094 (1979)).
On connait deja plusieurs procedes de synthese totale des
eburnamonines.
Selon une publication de M F Bartlett et W.I Taylor (J Am Chem Soc 82,
5941 (1960)), on realise la synthese de l'eburnamonine racemique en 8
stades operatoires; on fait reagir la tryptamine avec la
2-hydroxy-3-ethyl-3'-(e-carboxyethyl)-furane-
-one ce compose peut lui-meme etre prepare partir du p-ethylphenol par
un mode operatoire compli- que -, on reduit le compose obtenu par
l'lithium hydride et d'aluminium et on oxide l'eburnamine formee par
le chromium trioxide, ce qui donne l'eburnamonine racemique -
Selon E Wenkert et B Wickberg (J Am Chem.
Soc 87, 1580 (1965)), on procede a une reaction d'ad- dition entre le
1-ethyl-1,2,3,4,6,7-perchlorate- hexahydro-indolo/,3-a Jquinolizinium
et un esteriodo- acetylacetique, on reduit le produit obtenu et on
con- vertit le produit de reduction en eburnamonine racemi- que par un
traitement alcalin.
Selon la demande de brevet francais n 71/00204, on prepare l'eburn
menie racemique de la 4 - maniere suivante: on fait reagir la
tryptamine avec le ethyl bromovalerate, on cyclise le produit obtenu
par traitement a l'aide de l'oxychloride dephosphore; on oxide la
1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo 2,3-al quinolizine par le dibenzoyl
peroxide puis on trai- te par l'sodium hydride et le triethyl
phosphonoacetate; on obtient le 1-acetate de 1,2,3,4,6,7,11-acetate,
12 ?-octahydro-indolo Z 2,3-a 7 quinolizidene qu'on conver- tit en
l'eburnamonine par une reaction de Grignard.
La caracteristique commune des trois procedes decrits ci-dessus reside
en ce qu'ils ne permettent que la preparation de l'eburnamonine
racemique; en effet, il n'y a pas de stade operatoire dans lequel on
puisse proceder a une resolution et tous les stereoisomeres sont
presents en permanence Un autre inconvenient des procedes de
Bartlett-Taylor et Wenkert-Wickberg reside en ce que l'on obtient
l'eburnamonine racemique par des operations compliquees, en formant
des produits secondaires stereoisomeres qui, d'une part, diminuent le
rendement et d'autre part compliquent l'isolement et la purification
des produits intermediaires et pro- duits finals recherches C'est la
raison pour laquelle ces procedes sont impropres a l'application a
l'echelle industrielle Un autre inconvenient du procede decrit dans la
demande de brevet francais n 71/00204 precitee reside en ce que la
synthese a nombreux stades opera- toires, compliquee, comporte deux
stades operatoires ne peuvent etre pratiques a l'echelle industrielle
qu'au prix de difficultes considerables: le traitement par l'sodium
hydride et la reaction de Grignard.
Selon Trojanek et collaborateurs (Coll Czech.
Chem Soc 24, 433 (1964)), on soumet d'abord la vincamine a hydrolyse,
ce qui donne l'vincaminic acid qu'on oxide en eburnamonine par le
chromium trioxide- avec un rendement de 10,8 percent Dans la meme
publication, - on decrit egalement la scission reductrice de la
vincamine par l'lithium hydride et d'aluminium; le rendement en
eburnamonine est de 10,2 percent Le plus gros inconvenient de ces deux
procedes reside dans le tres bas rendement.
Le brevet hongrois n 151 295 decrit la prepa- ration de l'eburnamonine
levogyre On fait reagir le groupe 14-carbomethoxy de la vincamine
dextrogyre avec l'hydrazine, on convertit l'hydrazone obtenue en
l'acidcorrespondant par traitement a l'aide de l'nitrous acid puis on
soumet l'acidobtenu a une decomposition de Curtius qui donne
l'eburnamonine Les inconvenients de ce procede resident dans les
nombreux stades operatoires necessaires pour la preparation de
l'eburnamonine et la formation intermediaire d'un azide instable, le
dernier stade operatoire compor- tant un fort risque d'explosion et
exigeant une tres grande experience.
Selon le brevet hongrois n 166 475, on oxide la vincamine a l'etat
d'antipode optique levogyre ou dextrogyre ou a l'etat de racemique par
le silver carbonate et/ou le manganese a temperature elevee, cette
oxydation donnant respectivement l'eburnamonine antipode optique
levogyre ou dextrogyre ou l'eburnamonine racemique.
L'inconvenient commun aux trois procedes ci- dessus reside en ce
qu'ils comportent tous la prepara- tion d'un compose pentacyclic
complexe possedant lui-meme une activite therapeutique interessante il
s'agit de la synthese de la vincamine alors que ce compose est ensuite
decompose, de sorte que le nombre des stades de reaction necessaires
est tres eleve.
Selon le brevet hongrois n 166 766, on prepare a partir de la
cis-1-ethyl-1-(2'-hydroxy-2'-carboxy-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahyd
ro-indolo 6 - l 2,3ajquinolizine decrite dans le brevet hongrois n 163
143, par oxydation, un melange d'eburnamine et d'eburnamonine, et a
partir d'une
cis-1-ethyl-1-(2'-hydroxy-2'-alkoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-o
ctahydro-indolo Z 2,3-alquinolizine, l'eburnamonine. Dans cette
reaction d'oxydation, on forme d'abord l'vincaminic acid pentacyclic
mais ce compose n'est pas isole: il est soumis a la decomposition par
oxydation conduisant a l'eburnamonine L'oxydation est effectuee a
temperature elevee a l'aide du silver carbonate et/ou du bioxyde dand
manganese.
Selon la demande de brevet de la R F A pu- bliee sous le n DOS 3 753
730, on prepare l'eburnamonine a partir de la tryptamine et d'un
diester formyl-ethylcyclopropane-dicarboxylique par une synthese
compliquee a plusieurs stades operatoires.
Ce procede exige des reactifs tout a fait specifiques et ne convient
donc pas a l'application industrielle.
Dans la demande de brevet francais n 77/22747, on decrit la
preparation de l'eburnamonine levogyre On fait d'abord reagir le
14-oxo-15-hydroxy-imino-3 a,17 a-E-homoeburnane dextrogyre avec
l'sodium hydroxide et l'ethoxyethanol a temperature elevee,
eventuellement sous pression, pendant une longue duree de reaction, et
on obtient le produit recherche directement ou apres acidification Ce
procede possede plusieurs inconvenients; l'inconvenient principale
reside dans la duree de reaction extremement longue; en outre, il faut
d'abord faire la synthese d'un pro- duit de depart pentacyclic
complexe qu'on decompose ensuite. La presente invention vise en
consequence a la mise au point d'un procede de preparation de deri-
ves de l'eburnamonine pouvant etre mis en oeuvre de maniere simple et
economique, y compris a l'echelle -7- industrielle, qui exige des
produits de depart eux-memes accessibles par des procedes simples et
economiques a l'echelle industrielle, et qui donne selectivement le
stereoisomere ou l'isomere geometrique recherche a l'e- tat pur et
avec de bons rendements. On a trouve que les composes de depart de
formule generale II repondaient parfaitement a ces exigences Selon la
demande de brevet hongrois n' 1753/81, on peut preparer les composes
de depart de formule generale Il par un procede simple et avec des
rendements eleves, directement sous la forme de stereo- isomere ou de
l'isomere geometrique recherche respec- tivement.
Le procede selon l'invention permet de prepa- rer aussi bien les
racemiques que les antipodes opti- ques des composes de formule
generale I dans laquelle l'atome d'hydrogen en position 3 et le
substituant R en position 16 peuvent se trouver dans les configura-
tions (a,ct), ((a,e) ou (e,a) La stereoisomerie ou l'isomerie
geometrique ou l'isomerie optique des composes de formule generale I
est fonction de celle des produits de depart de formule generale II et
iden- tic a celle-ci Ainsi, si on part des racemiques de formule
generale II, on obtient les racemiques de formule generale I A partir
des antipodes optiques de formule generale II, on peut preparer les
antipodes optiques de formule generale I Si, dans le produit de depart
de formule generale II, l'atome d'hydrogen en position 3 et le
substituant R 1 en position 16 sont dans les configurations
respectives (a,i), (t",S) ou (e,a), l'atome et le groupe
correspondants se trouvent dans la meme configuration dans le produit
final obtenu.
Conformement a l'invention, on peut utiliser en tant que sol evar-s
organiqelps protoriques dses mono-
8 - ou poly-alcohols, des glycols ou glycolsethers a haut point
d'ebullition (par exemple l'ethyleneglycol, le diethyleneglycol, les
ethers monoalkyliques du di-ethyleneglycol) ou leurs melanges (par
exemple un melange d'ethyleneglycol et de diethylene-glyco) On peut
utiliser en tant que base minerale de preference un alkali metal
hydroxide (par exemple l'sodium hydroxide, l'potassium hydroxide, etc)
On peut utiliser comme acidsmineraux aqueux les solutions aqueuses
d'un mineral acid quelconque approprie (par exemple l'hydrochloric
acid, l'sulfuric acid, l'phosphoric acid, etc).
La duree de reaction depend de la temperature observee et se situe
entre 35 mn et 3 heures.
On peut utiliser comme produits de depart aussi bien les esters de
formule generale II (R est un groupe alkyle en C -C et R 1 a la
signification indiquee ci-dessus) que les acidslibres de formule
generale II (R a les significations indiquees ci- dessus et R 2
represente l'hydrogen) On peut egalement utiliser comme produits de
depart les salts des composes de formule generale II formes par
addition avec des acidsEt ces sels peuvent etre des sels d'acides
organiqueacids ou mineraux (on prefere les hydrochlorides).
Dans un mode de realisation particulier du procede selon l'invention,
on utilise comme produits de depart les esters de formule generale Il
qu'on hydrolyse d'abord en milieu alcalin, ce qui donne les acidsde
formule generale II qu'on traite alors con- formement a l'invention
L'hydrolyse alcaline est effectuee dans un alkanol ou un glycol en C
-C ou 1 6 dans l'water On peut utiliser comme bases minerales de
preference des alkali metalshydroxides, par exemple l'sodium hydroxide
ou de potassium On peut isoler l'acidde formule generale II (dans la-
-9- quelle R a la signification indiquee ci-dessus et R 2 represente
l'hydrogen) eventuellement apres neutra- lisation Le melange peut etre
neutralise a l'aide d'un organic acid ou mineral quelconque (par
exemple l'citric acid, l'acetic acid, etc). On peut resumer de la
maniere suivante les avantages du procede selon l'invention: on
n'utilise pas comme produits de depart des substances d'origine
vegetale dont l'approvisionne- ment est difficile et incertain, mais
des composes de depart qui peuvent etre obtenus facilement et
correcte- ment par des procedes de synthese partant eux-memes de
substances dont l'approvisionnement est facile, et don- nant des
rendements eleves; le produit de depart existe sous la forme de
stereoisomere ou d'isomere geometrique convenant pour une nouvelle
conversion; les conditions de reaction sont plus favora- bles et plus
douces: la duree de reaction est plus courte, la temperature est plus
basse, on opere a pres- sion atmospherique, les divers stades de
reaction constituent des operations simples; le procede s'applique
facilement a l'echelle industrielle, il est economique et donne des
rendements eleves; les produits recherches sont obtenus a l'etat pur,
exempts des isomeres.
Un avantage tres important reside en ce que les produits de depart
peuvent etre prepares a l'etat pur et a l'etat de stereoisomeres ou
d'isomeres geometriques respectivement On assure ainsi la purete du
produit final et l'absence des isomeres Un autre avantage reside en ce
qu'il n'est pas necessaire de preparer un produit de depart lui-meme
plus complexe que le produit final recherche et possedant des proprie-
- tes therapeutiques de valeur par des procedes de syn- these imposes
par les circonstances alors que ce pro- duit de depart de valeur doit
etre ensuite decompose pour parvenir au compose recherche Les produits
de depart qu'on utilise dans le procede selon l'invention ont une
structure plus simple que les produits finals recherches. Les
racemiques prepares par le procede selon l'invention peuvent etre
resolus en les antipodes optiques par des techniques connues en soi,
par exemple par formation de salts diastereoisomeres avec l'D-tartaric
acid, l'D-dibenzoyltartaric acid, l'acide D-camphosulfoniquacid,
l'acide D-di-p-toluene-tartaric acid entre autres.
Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en
limiter la portee; dans ces exemples, les indications de parties et de
percent s'enten- dent en poids sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On chauffe a 155-160 C, sous agitation pendant
3 heures, un melange de 18,47 g (0,05 mole) de (+)-cis-
1-ethyl-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo Z 2,3-ajquinolizine, 100 ml
d'ethyleneglycol, 5,0 ml d'water et 6 g (0,15 mole) d'sodium hydroxide
solide On ajoute au melange de reaction 200 ml d'water a 40 C et on
filtre le compose recherche qui a precipite a l'etat brut, a 10 C On
dissout le produit brut obtenu (14 g) dans 50 ml de dichloromethane,
on traite la solution par du charbon actif, on filtre et on evapore le
filtrat a pression atmospherique On ajoute au residu 40 ml de
methanol, on filtre le melange a O C et on lave le produit sur filtre
par portions avec 10 ml au total de methanol froid On obtient ainsi
13,2 g du compose recherche fondant a 199-200 C, soit un rendement de
90 percent.
11 -
EXEMPLE 2
CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On dissout 21 g (0,05 mole) de chlorhydrate
dehydrochloride(+)-cis-1-ethyl-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethy
l)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo Z 2,3a-quinolizine dans un
melange de 100 ml d'ethylene glycol, 5,0 ml d'water et 8 g (0,2 mole)
d'sodium hydroxide solide et on opere ensuite comme decrit dans
l'exemple 1 On obtient ainsi 13,25 g du compose re- cherche fondant a
199-200 C, soit un rendement de,2 percent.
EXEMPLE 3
(+)-CIS-EBURNAMONINE
On fait reagir comme decrit dans l'exemple 1- un melange de 20,3 g
(0,05 mole) de hydrochloride de
(+)-1e-ethyl-1a-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7
,12,12b-octahydro-indolol 2,3-a 7 quinolizine, 100 ml de
diethyleneglycol, 5,0 ml d'water et 8 g (0,2 mole) d'sodium hydroxide
et on termine comme decrit dans l'exemple 1 On obtient 13 g du =+ 4 c=
1 compose recherche fondant a 175 C, i = + 94 (c = 1, chloroform),
soit un rendement de 88,5 percent.
EXEMPLE 4
(-)-CIS-EBURNAMONINE
On fait reagir comme decrit dans l'exemple 1 un melange de 19,2 g
(0,05 mole) de (-)-1a-ethyl-le-
(2 '-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12
b-aoctahydro-indoloz 2,3-aquinolizine, 100 ml d'ethyleneglycol, 5,0 ml
d'water et 8,1 g (0,15 mole) d'potassium hydroxide solide et on
termine comme decrit dans l'exemple 1 On obtient 13,0 g du compose
recherche fondant a 174-175 C; 2 a O = 93 (c = 1, chloroform), soit un
rendement de 90 percent.
12 -
EXEMPLE 5
TRANS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On dissout 21 g (0,05 mole) de chlorhydrate
dehydrochloride(+)-trans-1-ethyl-1-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxy-imino
-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo 2,3-al quinolizine dans un
melange de 100 ml d'ethyleneglycol,,0 ml d'water et 8,0 g (0,2 mole)
d'sodium hydroxide solide et on termine comme dans l'exemple 1 On
obtient 12,48 g du compose recherche fondant a 135-135,5 C, soit un
rendement de 85 percent.
EXEMPLE 6
(+)-TRANS-EBURNAMONINE
On fait reagir comme decrit dans l'exemple 1 un melange de 18,4 g
(0,05 mole) de (+j-la-ethyl-l-
(2 '-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6, 7,12,12
b-eoctahydro-indolo Z 2,3-ajquinolizine, 100 ml d'monomethyl ether du
diethyleneglycol, 5 ml d'water et 6,0 g (0,15 mole) d'sodium hydroxide
solide et on termine comme dans l'exemple 1 On obtient 12,35 g du
compose recherche fondant a 145-146 C, soit un rendement A 20 de 84
percent Z/D = + 167,4 (c = 1, chloroform).
EXEMPLE 7
(-)-TRANS-EBURNAMONINE
On fait reagir comme decrit dans l'exemple 1 un melange de 20,3 g
(0,05 mole) de hydrochloride de
(-)-1-ethyl-1a-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,
12,12b-?-octahydro-indolo 2,3-al quinolizine, 100 ml d'ethyleneglycol,
5,0 ml d'water et 6,0 g (0,2 mole) d'sodium hydroxide solide et on
termine comme decrit dans l'exemple 1 On obtient 12,7 g du compose
recherche fondant a 145-146 C, soit un rendement de 86,5 percent. l"
20 = -168,1 (c = 1, chloroform).
13 -
EXEMPLE 8
CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On chauffe a 135 C, sous agitation pendant minutes, un melange de 3,69
g (0,01 mole) de
(+)-1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,1
2,12b-octahydro-indolo/2,3-alquinolizine, ml d'ethyleneglycol et 0,8 g
(0,02 mole) d'hydroxyde de sodium solide puis on ajoute au melange
15,0 ml d'water et on regle le p H a 1-1,5 environ par addition de 3,2
ml environ d'hydrochloric acid concentre On agite la solution a 60 C
pendant 30 minutes puis on ajoute 10 ml de dichloromethane et 50 ml
d'water On alcalinise a p H 9 par addition d'1,7 ml d'ammoniaquammonia
concentree sous agitation On separe les couches, on extrait la phase
aqueuse a deux reprises par 10 ml de dichloromethane a chaque fois On
seche les couches organiques combinees sur sodium sulfate anhydre, on
filtre et on elimine le solvant du filtrat par distil- lation a
pression atmospherique On ajoute au residu 5,5 ml de methanol Apres
refroidissement, on filtre les cristaux qui ont precipite, on les lave
deux fois avec 1,5 ml de methanol froid a chaque fois et on seche On
obtient 2,72 g du compose recherche fon- dant a 199-200 C, soit un
rendement de 92 percent. l 720 = +o O (c = 1, chloroform).
D -
EXEMPLE 9
CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On opere comme decrit dans l'exemple 8 mais en utilisant comme produit
de depart 3,85 g de
(+)-1-ethyl-1-(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo'2,3-a Jquinolizine.
On obtient 2,7 g du compose recherche fondant a 199-
C, soit un rendement de 91,8 percent.
= +o O (c = 1, chloroform).
AD -
" 4 -
EXEMPLE 10
CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On opere comme decrit dans l'exemple 8 mais on utilise comme produit
de depart 4,07 g du chlorhy- drate de
(+)-1-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxy-imino-ethyl)-1,2,3,4,6,7-
12,12b-octahydro-indolo Z,3-al quinolizine et on utilise 1,2 g (0,03
mole) d'sodium hydroxide solide au lieu de 0,8 g On obtient 2, 71 g du
compose recherche fondant a 198-200 C, soit un rendement de 91,9
percent.
0 a = 7 + O O (c = 1, chloroform).
EXEMPLE 11
(-)-CIS-EBURNAMONINE
On chauffe a 160 C sous agitation pendant
5 minutes un melange de 3,69 g (0,01 mole) de
(-)-1-ethyl-1e-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-?-octahydro-indolo/2,3-a 7 quinolizine, ml
d'ethyleneglycol et 0,8 g (0,02 mole) d'sodium hydroxide solide puis
on ajoute 15,0 ml d'water et on regle le p H a 1-1,5 par addition de
3,2 ml d'hydrochloric acid concentre On agite la solution a 60 C
pendant 30 minutes puis on ajoute 10 ml de dichloro-methane et 50 ml
d'water On alcalinise le melange a p H 9 par addition de 1, 7 ml
d'ammoniaquammonia concentree sous agitation On separe la couche et on
extrait la phase aqueuse a deux reprises par 10 ml de dichloro-methane
a chaque fois On seche les phases organiques combinees sur sodium
sulfate anhydre, on filtre, on distille le solvant du filtrat et on
ajoute 5,5 ml de methanol au residu On refroidit la solution a une
temperature inferieure a 10 C, on filtre le produit qui a precipite,
on le lave a deux reprises avec 1,5 ml de methanol et on le seche On
obtient 2,72 g du compose recherche fondant a 174-175 C, soit un ren-
dement de 92 percent l 20 = _ 93,1 o (c = 1, chloroform).
-
EXEMPLE 12
(+)-CIS-EBURNAMONINE
On opere comme decrit dans l'exemple 11 mais on utilise comme produit
de depart 3169 g de
(+)-1B-ethyl-1a-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-
1,2,3,4,6,7,12,12b-e-octahydro-indolo Z 2,3-aquinolizine.
* On obtient 2,72 g du caompose recherche fondant a 175 C, soit un
rendement de 92 percent.
A 07 = 940 (c = 1, chloroform).
EXEMPLE 13
1-ETHYL-1-(2'-HYDROXYCARBONYL-2'-HYDROXYIMINO-ETHYL)-1,
2,3,4,6,7,12,12b-OCTAHYDRO-INDOLO/2,3-alQUINOLIZINE On acidifie un
melange de 9,25 g (0,025 mole) de
(+)-ethyl-1-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,
12b-octahydro-indolo/2,3-al quinolizine, 8,0 g (0,2 mole) d'sodium
hydroxide - solide, 100 ml d'ethanol et 5,0 ml d'water a p H 6,3 en
ajoutant une solution de 16 g d'citric acid dans ml d'water On extrait
la solution a 6 reprises par 50 ml de dichloromethane a chaque fois On
extrait les phases organiques combinees par une saumure saturee, on
separe les couches, on seche la phase organique sur sodium sulfate
anhydre, on filtre et on evapore le filtrat On ajoute 50 ml d'etherau
residu, on chauffe a l'ebullition puis on refroidit, on filtre le
produit qui a precipite et on le seche, on obtient 7,2 g du compose
recherche fondant a 1240 C (dec), soit un ren- dement de 81 percent.
-1 Spectre IR (K Br): = 3400 (NH, OH); 1635 (COOH) cm Spectre de RMN
(DMSO-d 6); a = 9,9 S (COOH); 3,5 S (CH en position 3); 1 S (CH 3);
6,957,35 m,
4 (H aromatique).
16 -
EXEMPLE 14
CIS-EBURNAMONINE RACEMIQUE
On chauffe a 135 C sous agitation pendant minutes un melange de 3,55 g
(0,01 mole) de
(+)-1-ethyl-1-(2'-hydroxycarbonyl-2'-hydroxyimino-ethyl)-1,2,3,4,6,7,1
2,12b-octahydro-indolo/2,3-ajquinolizine, ml d'ethyleneglycol et 1,2 g
(0, 03 mole) de sodium chloride solide puis on ajoute 20 ml d'water,
on regle a p H 1-1,5 par addition de 3,5 ml environ d'hydrochloric
acid concentre puis on alcalinise a p H 9 par addition
d'ammoniaquammonia concentree On extrait le melange a trois reprises
par 25 ml de dichloromethane a chaque fois On seche les phases
dichloromethane combinees sur sodium sulfate anhydre, on filtre, on
distille le solvant du filtrat a pression atmospherique et on ajoute 5
ml de methanol au residu On refroidit le melange et on filtre le
produit qui a precipite, on le lave avec un peu de' methanol et on le
seche On obtient 2,65 g du compose recherche fondant a 198-200 C soit
un rendement de 90 percent.
= O (c = 1, chloroform).
A-;= + O' (c = 1, chloroform).
17 -
Claims
_________________________________________________________________
REVEND ICAT IONS1. Procede de preparation de derives de l'eburnamonine
de formule generale I: I * 1 dans laquelle R 1 represente un groupe
alkyl en C-C 6,et de leurs isomeres optiques et geometriques,
carac-terise en ce que l'on fait reagir un derive
d'hydroxy-imino-octahydroindolo/2,3-aquinolizine de formule generale
II: v l' and #x003C;N/N""h II R 2 oo C-CCH ' il 2 N OH 18 - dans
laquelle R 1 a la signification indiquee cidessus et R 2 represente un
groupe alkyl en C -C identique ou non a R, ou un atome d'hydrogen, ou
un sel d'usalt tel compose forme par addition avec un acide, dans un
solvant ou melange solvant organique protonique, avec une base
minerale, eventuellement avec addition d'water ou d'un mineral acid
aqueux, aune temperature de 60 a 200 C.2. Procede selon la
revendication 1,caracterise en ce que l'on soumet un derive
d'hydroxy-imino-octahydro-indolo/'2,3-a Jquinolizine de
formulegenerale II dans laquelle R 1 a la signification indi-quee dans
la revendication 1 et R 2 represente un groupe alkyl en C
1-C 6, identique ou non a R, ou un sel de csalt compose forme par
addition avec un acide, a hydrolyse basique, a une temperature de O
a'C 1-:ce qui donne un derive d'hydroxyimino-octahydro-indolo Z
2,3-ajquinolizine de formule generale II danslaquelle R 1 a la
signification indiquee dans la reven-dication 1 et R 2 represente
l'hydrogen, qu'on fait reagir dans un solvant ou melange solvant
organique protonique avec une base minerale, eventuellement avec
addition d'water ou d'un mineral acid aqueux, aune temperature de 60 a
200 C.3 Procede selon la revendication 1 ou 2,caracterise en ce que
l'on utilise en tant que sol-vants organiques protoniques des mono ou
poly-alcohols a haut point d'ebullition ou leurs ethers ou un
melangede ces solvants.19-4. Procede selon l'une quelconque des
reven-dications 1 a 3, caracterise en ce que l'on utilise entant que
base un alkali metal hydroxide.5. A titre de composes intermediaires
de la preparation des composes de formule generale I, les composes de
formule generale III 'R OOC-C-CHN OH dans laquelle R represente un
groupe alkyl en Cl-C2 6et R represente l'hydrogen, leurs salts et
stereo-isomeres et isomeres geometriques.6 Procede de preparation des
composes selon la revendication 5, caracterise en ce que l'on soumet
un derive d'hydroxyimino-octahydroindolo 2, 3-a 7 quinolizine de
formule generale II dans laquelle R 1 et R 2, identiques ou
differents, representent des groupes alkyles en C 1-C 6, a hydrolyse
basique a unetemperature de O a 40 C.
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