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[5][_]
Molecule
(32/ 109)
[6][_]
water
(29)
[7][_]
ethanol
(18)
[8][_]
isobutyl 2-cyanoacrylate
(8)
[9][_]
progesterone
(7)
[10][_]
lomustine
(6)
[11][_]
iodine
(5)
[12][_]
cyanoacrylate
(4)
[13][_]
DES
(2)
[14][_]
phosphotungstic acid
(2)
[15][_]
methotrexate
(2)
[16][_]
actinomycin D
(2)
[17][_]
daunorubicin
(2)
[18][_]
acrylic acid
(2)
[19][_]
penicillin
(2)
[20][_]
osmic acid
(1)
[21][_]
adriamycin
(1)
[22][_]
bleomycin
(1)
[23][_]
vincristine
(1)
[24][_]
nalidixic acid
(1)
[25][_]
virginiamycin
(1)
[26][_]
methyl methacrylate
(1)
[27][_]
butyl methacrylate
(1)
[28][_]
methacrylamide
(1)
[29][_]
fluorescein
(1)
[30][_]
anol
(1)
[31][_]
ethylene
(1)
[32][_]
aluminium
(1)
[33][_]
Labrafil
(1)
[34][_]
dnns
(1)
[35][_]
C8-
(1)
[36][_]
eosin
(1)
[37][_]
methanol
(1)
[38][_]
Physical
(54/ 95)
[39][_]
4 ml
(9)
[40][_]
100 ml
(8)
[41][_]
50 ml
(5)
[42][_]
0,5 ml
(4)
[43][_]
1 ml
(3)
[44][_]
0,83ml
(3)
[45][_]
200 ml
(3)
[46][_]
200 mg
(3)
[47][_]
50 nm
(3)
[48][_]
48 g
(2)
[49][_]
1 mg
(2)
[50][_]
90 percent
(2)
[51][_]
0,6 ml
(2)
[52][_]
10 mg
(2)
[53][_]
15 minutes
(2)
[54][_]
de 261 nm
(2)
[55][_]
230 nm
(2)
[56][_]
2 ml
(2)
[57][_]
below 1 micron
(1)
[58][_]
0.5-1 percent
(1)
[59][_]
8 ml
(1)
[60][_]
400 mg
(1)
[61][_]
de 15 minutes
(1)
[62][_]
1 bar
(1)
[63][_]
200 minutes
(1)
[64][_]
5 mg
(1)
[65][_]
30 ml
(1)
[66][_]
0,5 g
(1)
[67][_]
265 nm
(1)
[68][_]
de 20 ml
(1)
[69][_]
15 micrometres
(1)
[70][_]
220.000 g
(1)
[71][_]
2 g
(1)
[72][_]
256 nm
(1)
[73][_]
1 g
(1)
[74][_]
de 260 nm
(1)
[75][_]
de 250 nm
(1)
[76][_]
0,5 percent de
(1)
[77][_]
de 221 nm
(1)
[78][_]
de 0,5 percent de
(1)
[79][_]
de 217 nm
(1)
[80][_]
de 186 nm
(1)
[81][_]
de 184 nm
(1)
[82][_]
24 h
(1)
[83][_]
201 nm
(1)
[84][_]
20 ml
(1)
[85][_]
100 percent de
(1)
[86][_]
6 nm
(1)
[87][_]
9-15 micrometre
(1)
[88][_]
de 110 nm
(1)
[89][_]
220 nm
(1)
[90][_]
241 nm
(1)
[91][_]
de 83 nm
(1)
[92][_]
48 percent
(1)
[93][_]
Generic
(11/ 24)
[94][_]
ALKYL CYANOACRYLATE
(7)
[95][_]
alcohol
(5)
[96][_]
alkyl
(3)
[97][_]
fatty acids
(2)
[98][_]
aminoglycoside
(1)
[99][_]
cyanoacrylates
(1)
[100][_]
acid
(1)
[101][_]
ethyl esters
(1)
[102][_]
Glycerides
(1)
[103][_]
triglycerides
(1)
[104][_]
diamine
(1)
[105][_]
Gene Or Protein
(6/ 18)
[106][_]
Etre
(13)
[107][_]
DANS
(1)
[108][_]
Insulin
(1)
[109][_]
Proteins
(1)
[110][_]
Ricin
(1)
[111][_]
Obt
(1)
[112][_]
Polymer
(3/ 12)
[113][_]
Pluronic F 68
(10)
[114][_]
Polypropylene Glycol
(1)
[115][_]
Polyoxyethylenes
(1)
[116][_]
Chemical Role
(8/ 11)
[117][_]
antibiotic
(3)
[118][_]
radiopaques
(2)
[119][_]
surfactant
(1)
[120][_]
solvent
(1)
[121][_]
allergens
(1)
[122][_]
hormones
(1)
[123][_]
solubiliser
(1)
[124][_]
colorant
(1)
[125][_]
Organism
(4/ 7)
[126][_]
virus
(4)
[127][_]
human
(1)
[128][_]
iodes
(1)
[129][_]
apes
(1)
[130][_]
Disease
(2/ 4)
[131][_]
Alcoholic
(3)
[132][_]
Depression
(1)
[133][_]
Substituent
(1/ 1)
[134][_]
Ethylcyanoacryl
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2515960A1
Family ID 8046042
Probable Assignee Alkhouri Fallouh Nazir
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NANOCAPSULES OU NANOPARTICULES BIODEGRADABLES CONTENANT UNE
SUBSTANCE BIOLOGIQUEMENT ACTIVE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION
EN Title BIODEGRADABLE NANO:CAPSULES CONTG. BIOLOGICALLY ACTIVE CPD. -
HAVING ENVELOPE OF POLYMERISED ALKYL CYANOACRYLATE
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE DES NANOCAPSULES OU DES NANOPARTICULES
BIODEGRADABLES CONTENANT UNE SUBSTANCE BIOLOGIQUEMENT ACTIVE, LEUR
PREPARATION ET LEUR APPLICATION.
LES NANOCAPSULES SONT FORMEES D'UNE ENVELOPPE DE ALKyl CYANOACRYLate
POLYMERISE ET CONTIENNENT DANS LEUR CAVITE UNE SUBSTANCE
BIOLOGIQUEMENT ACTIVE.
LES NANOPARTICULES SONT FORMEES D'UN RESEAU POLYMERIQUE DE ALKyl
CYANOACRYLate SUR LEQUEL EST FIXE UNE SUBSTANCE BIOLOGIQUEMENT ACTIVE.
LES NANOCAPSULES OU NANOPARTICULES DE L'INVENTION SONT UTILISABLES
NOTAMMENT POUR L'ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS.
Biodegradable nanocapsules comprise an envelope made by polymerising
an alkyl cyanoacrylate (I) and an internal cavity contg. a soln. or
oily suspension of a biologically active substance (A). Pref. the
diam. of the capsules is below 1 micron. The capsules are made by
first dissolving (e.g. in ethanol) an oily prod. (and opt. (A)) and
(I). This soln. is then injected into distilled or deionised water,
opt. contg. a nonionic surfactant, then if necessary the solvent is
eliminated and the resulting suspension conc. Partic. (I) is isobutyl
2-cyanoacrylate (isobutyl 2-cyanoacrylate) and the soln. is introduced
into the water (contg. 0.5-1 percent 'Pluronic F 68' (RTM)) slowly
with vigorous stirring. In this stage the heat of mixing is sufficient
to cause polymerisation. The capsules can contain pharmaceuticals (for
human or veterinary use), allergens, enzymes, diagnostic prods. etc.;
specifically 'ultra-fluid lipidol' (radio-opaque material contg. 48 g
iodine/100 ml); lomustine; progesterone or insulin. They can be
administered orally, subcutaneously, intradermally, intramuscularly or
intravenously, and are stable against autoclaving, centrifuging,
freezing and storage. (I) are polymerised under milder conditions than
other acrylic derivs. and nanocapsules can be prepd. at any pH.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne des nanocapsules ou des nanoparticules
biodegradables formees d'un alkyl cyanoacrylate polymerise et
contenant une substance biologiyuclscnt active, leur preparatioll et
lours uepplicuetions.
Les nanocapsules suivant l'invention, Au microscope electronique a
transmission, se presentent apres coloration negative avec
l'phosphotungstic acid sous la forme d'une particule non contrastee
senssiblelllent ronde.
Leur diametre est homogene et le mode de preparation propose permet de
le maitriser.
Selon les conditions operatoires il est possible d'obtenir des
nanocapsules dont le diametre va de quelques dizaines a plusieurs
centaines de nanometres. L'enveloppe externe des nanocapsules
contenant une huile ou-une substance active dispersee dans une huile
apparait au meme microscope apres double coloration successive,
positive avec l'osmic acid qui contraste l'interieur des nanocapsules
et negative avec l'phosphotungstic acid.
L'huile et le principe actif sont enrobes totalement par une paroi
d'epaisseur tres reguliers de l'ordre de quelques nanometres. La paroi
est formee par la polymerisation d'un alkyl cyanoacrylate et plus
particuliarement l'isobutyl-2-cyanoacrylate.
Au microscope electronique a balayage les nanocapsules apres lavage
pour eliminer l'huile et apres ombrage avec une couche d'or,
apparaissent sous forme de particules spheriques ayant
approximativement de meme dimension.
Le taux d'encapsulation est toujours tres eleve dans le cas de
produits lipophiles. 1 ml de monomere permet par exemple d'encapsuler
8 ml d'huile ultrafluide iodee (lipiodol) a 48 Z d'iodine p/v ou 400
mg d'un produit antitumoral la lomustine (C.C.N.U) et 4 ml d'une huile
utilisee comme support.
Les nanocapsules contenant une huile telle que le lipiodol
ultra-fluide sont stables a l'autoclavage pendant plus de 15 minutes a
120 OC sous une pression d' 1 bar.
Les nanocapsules sont stables a l'ultracentrifugation. Apres une
ultracentrifugation a 220 000 g pendant 1 heure 30 la plus grande part
des nanocapsules peut etre facilement redispersee dans 1' water.
Les nanocapsules sont stables a la congelation.La taille moyenne reste
la meme apres congelation A¦ a - 52 Oc.
Les nanocapsules sont stables dans le temps. La taille moyenne de
nanocapsules contenant 20 Z de lipiodol ultra-fluide reste inchangee
apres 6 mois de conservation a la temp erature ambiante ou a 50 OC.
Les nanocapsules assurent la stabilite de principes actifs
habituellement instables en milieu aqueuse. La lomustine par exemple
dont la demi- vie est de l'ordre de 20 a 200 minutes dans l'water a 37
OC et a PH 7 reste stable dans les nanocapsules.
Les resultats precedents ne peuvent s'expliquer que par la prcsence
d'une paroi enveloppant le materiel encapsule et que par une
encapsulation complete du principe actif.
La substance biologiquement active contenue dans les nanocapsules de
l'invention peut etre par exemple une substance medicamenteuse a usage
humain ou veterinaire ou un produit pour le diagnostic. Commue
substance medicamenteuse, on peut citer plus particuliarement les
produits chimiques doues de proprietes pharmacologiques et par
exemple, les substances antimitotiques ou antindoplasiqucs cosllrc la
lomustine (C.C.N.U), le methotrexate, l'actinomycin D, l'adriamycin,
la daunorubicin, la bleomycin et la vincristine ou les substances
antibiotic comme les penicillines les cephalosporines et l'nalidixic
acid, les antibiotic du type aminoglycoside et ceux de la famille de
la virginiamycin et les substances hormonales, notamment les hormones
stroidiques, comme la progesterone. Ces substances medicamenteuses
peuvent etre notamment des composes chimiques a haut poids moleculaire
comme l'insuline et ltheparine et l'expression substances
medicamenteuse, comprend egalement des produits biologiques comme les
antigenes, les allergenes, les enzymes,les proteins, les virus ou des
constituants de virus, de bacteries ou de cellules. Les nanocapsules
suivant l'invention peuvent egalement contenir un produit pour le
diagnostic notamment des produits radiopaques lipophiles telle que les
huiles iodees.
En medecine humaine ou veterinaire les particules submicroscopiques de
l'invention peuvent etre administrees avec un exipient adequat par
voie orale, sous - cutanee, intradermique intramusculaire ou
intraveineuse et leur diffusion dans les tissus les rend
particulierement interessantes pour les traitements par voie generale.
On connait deja des particules de diametre inferieur a 500 nanomatres
formees d'une matiere polymerisee, ainsi que leur preparation et leur
application notamment comme support d'une substance biologiquement
active.
Ainsi, les brevets belges N 808.034 et 839.748 decrivent des
particules submicroscopiques formees de matieres polymerisables comme
les derives de l'acrylic acid ou methacrylique, par exemple le methyl
methacrylate, le butyl methacrylate, le methacrylamide ou un melange
de ces comr poses. Les particules submicroscopiques formees par
polymerisation micellaire de ces differents monomeres ont a la fois la
propriete d'enrober totalement ou partiellement la substance
biologiquement active et la propriete de former des solutions aqueuses
colloidales qui permettent une administration paren terale de ces
particules ainsi chargees de substances biologiquement actives.
Cependant, les polymeres des derives de l'acrylic acid ou
methacrylique decrits dans ces brevets pour la preparation de
particules submicro sCopiques contenant unc substance biologiquement
active sont substantiell- ement stables de sorte qu'ils subsistent
longtemps tels quels dans les tissus ou dans la cavite ou ils ont ete
administres et ceci constitue un inconvenient, plus particulierement
dans le cas d'administration parenterale en medecine humaine.
Le brevet belge N 869.107 relwwdie a ce desavantage en decrivant des
nanoparticules biodegradables contenant une substance biologiquement
active Lc materiau utilise est constitue par des polymeres de
cyanoacrylate d'alkylecyanoacrylate deja utilises en chirurgie comme
adhesifs tissulaires et connues pour leur biodegradabilite. Son
inconvenient majeur tient a la structure des particules obtenues ct au
mode d'incorporation de la substance active. Le mode operatoire decrit
permet seulement de preparer des particules formees d'un reseau
polymerique tres dense. La substance active ne peut etre incorporee
que par adsorption et le taux fixe est toujours relativement faible.
Quantite dc monomere Quantite de principe actif Z d'adsorption
utilisee mise en oeuvre
0,83ml Methyloyanoacryl 1 mg Actinomycin D 90 percent
0,83ml ate 1 mg = 90 percent
0,83 m1 I I mg w 90 Z
0,6 ml Ethylcyanoacryl- 10 mg fluorescein 65 - 70 Z ate
0,83 ml Methyloyanoacryl 5 mg Methotrexate 25 + 5 Z
0,6 ml - ate 10 mg Daunorubicin 85 Z
Les nanocapsules faisant l'objet de la presente invention sont
constituees comme les nanoparticules precedentes de
polyalkylcyanoacrylates Elles ont donc comme elles l'avantage d'etre
biodegradables. Leur administration est suivie d'une liberation de la
substance biologiquement active, et il est possible d'obtenir une
biodegradabilite, convenablement programmee en faisant appel a des
polyalkylcyanoacrylates differant entre eux par la nature de la chaine
alkyl.
Les nanocapsules de la presente invention presentent de plus
l'avantage de permettre un taux d'incorporation nettement plus eleve.
Contrairement aux nanoparticules formes d'un reseau tres dense elles
sont constituees d'une paroi entourant une cavite creuse et la
presence de cette derniere permet d'encapsuler des quantites de
substances actives beaucoup plus grandes.
Un autre avantage des cyanoacrylates dcyanoacrylates alkyl sur les
autres derives acryliques precedemment utilises pour la preparation de
particules submicroscopiques contenant une substance biologiquement
active reside dans le procede utilisable pour leur polymerisation. En
effet, contrairement aux autres derives acryliques dont la
polymerisation requiert un apport energetique susceptible de nuire a
la stabilite du principe actif adsorbe, les alkyl cyanoacrylates
po0ynrisent particulierement facilement sans un tel apport.
Avec le procede faisant l'objet de la presente invention il est
possible de nanoencapsuler toutes les huiles vegetales ou minerales et
toutes les substances huileuses qui sont solubles ou qui forment une
emulsion suffisamment fines dans l'ethanol absolu, ou dans tout
solvant pouvant jouer le meme role. Comme solvants peuvent etre
utilises notamment tous ceux missiblcs a l'water et pouvant solubilise
l'huile ct le monomere.
Dans le cas d'une huile ou d'une substance active huileuse le principe
de la preparation des nanocapsules en prenant l'ethanol absolu
(alcoholabsolu) comme exemple de solvant est le suivant. a)
On,solubilise l'huile ou la substance huileuse et le monomere dans
l'alcoholabsolu. b) On injecte lentement la solution
precedemment,preparee a l'aide d'un dispositif approprie dans de
l'water demineralisee ou demineralisee et disitillee contenant
eventuellement 0,5 X A 1 Z d'un surfactif non ionique, par exemple le
Pluronic F 68 sous ajitation magnetique. l'encapsulation se fait
immediatement. La solution devient blanche, laiteuse et presente
l'effet Tyndall caracteristique des solution colloidales. c) On
elimine l'alcoholet on concentre les nanocapsules. Dans un eva
porateur approprie et sous legere depression l'alcoholest evapore et
une part importante de l'water peut etre eliminee. I1 est possible
ainsi de cocentrer les nanocapsules.
Theorie de l'encapsulation:
Dans le solvant par exemple dans l'ethanol absolu,la substance
huileuse et le monomere forment une solution vraie. Le monomere
possede des proprietes tensio-actives grace a sa structure
particuliere. L'huile est completement lipophile. Le stade important
de la preparation est l'injection lente de la solution contenant
l'huile et le monomere dans la phase aqueuse.L'alcoholabsolu possede
une affinite considerable pour l'water, et au moment du contact, il se
melange rapidement avec cette derniere en degagant une certaine
quantite de chaleur (appelee chaleur du melange). La,substance
huileuse precipite en formant des petites particules de l'ordre du
nanometre. Au meme moment les molecules du monomere s'orientent grace
a leur polarite en formant un film qui enrobe completement les
nanoparticules d'huile.En presence d'water le film constitue du
monomere se polymerise a la surface des nanoparticules, au moins de 30
secondes.Le role du surfactif utilise est pls ou moins important. I1
est possible d'obtenir des nanocapsules dans de l'water sans
surfactit.Toutefois les nanocapsules ainsi obtenues s'agglomerent
rapidement dans le cas ou il est interesant de concentrer, en formant
des agregats difficiles a redisperscr.
La methode decrite permet aussi de nanoencapsules toute substance
active non huileuse soluble dans l'ethanol absolu et insoluble dans
l'water en utilisant un support huileuse approprie. Dans cc cas le
mode oporaLoire est analogue. I1 suffit de solubiliser la substance
active avec le support huileuse et le monomere dans l'ethanol absolu.
Ce procedee peut etre utilise par exemple pour preparer des
nanocapsules de lomustinc (C.C.N.U) ou de progesterone.
Les substances actives insolubles dans l'ethanol absolu, et solubles
dans l'water peuvent egalement etre encapsulees. I1 suffit qu'elles
presentent une certaine affinite pour la phase lipophile. Le procede
de preparation des nanocapsules suivant l'invention est analogue. I1
suffit de solubiliscr la substance active dans la phase aqueuse. Le
taux d'encapsulation depend du coefficient du partage de la substance
active et de sa lipophilie.
Dans le cas d'une substance active insoluble dans l'water et dans
l'eth- anol absolu, il est possible d'obtenir une encapsulation en
preparant une suspension de la substance active dans un support
huileuse approprie. Il faut alors que la taille des particules de la
substance active en suspension soit en rapport avec le diametre
souhaite pour les nanocapsules.
Il est egalement possible de preparer avec ce procede des
nanoparticules (nanospheres) dont la structure est voisine de celle
des nanoparticules decrites dans le brevet d'invention belges NO
869.107. Pour preparer ces nanoparticules suivant le procede faisant
l'objet de cette invention il suffit de ne pas utiliser de support
huileuse lors de la preparation. Le procede conduit alors a des
nanoparticules biodegradables.
L'avantage de ce nouveau procede par rapport a la methode decrite dans
le brevet belge NO 869.107 est alors qu'il elimine les contraintes de
PH.
La methode decrite dans le brevet belge oblige a preparer les
nanoparticules entre PH 2 et 3. Avec la methode faisant l'objet de la
presente invention on peut preparer les nanoparticules a tout PH.I1
n'est pas necessaire d'operer en milieu acidet cet avantage est
important par exemple dans le cas de produits instables ou qui
cristallisent dans un tel milieu. Un autre avantage de la preparation
des nanoparticules selon le procede faisant l'objet de cette invention
est la possibilite qu'elle offre de fixer sur les nanoparticules des
substances insolubles dans l'water. Le troisieme avantage de cette
nouvelle methode de preparation des nanoparticules est qu'elle permet
d'obtenir des nanoparticules de taille moyenne tres faible.Il est
possible par exemple de preparer des nanoparticules contenant de la
lomustine ou du la progesturooe cL prebentant ulule taille moyenne de
80 lum.
Une etude a ete faite pour apprecier l'influence sur la taille des
nanocapsules et des nanoparticules de la temperature de ln pllase
a(lllelsset de la concentration en surfactif, du PH de la phase
aqueuse, et de la concentration en ethanol absolu, L'etude a ete faite
notamment avec des nanocapsules preparees avec du lipiodol
ultra-fluide et l'isobucyl-2 cynnoacryl- ate. Elle a montre que la
taille augmente avec la tempernture.
L'influence de la concentration en surfactif et celle du Pll sont
limitees, toutefois a faible 1 greater than 11 la reaction de
polymerisation est excessivement rapide. Le facteur le plus important
est la concentration en ethanol absolu.
Lorsque celle derniere est augmentee la taille moyenne des
nanocapsules est significativement reduite.
L'invention est illustree par les exemples suivants qui n'en limitent
pas la portee.
Exemple 1
Dans 4 ml de lipiodol ultra-fluide ethyl esters ethyliques des fatty
acids iodes de l'huile d'oeillette a 48 g d'iodine par 100 ml) on
dissout 0,5 ml d'isobutyl-2-cyanoacrylate monomere(colle biologique
I.B.C-2 ETHICON) et on solubilise le tout dans 30 ml d'ethanol absolu.
On dissout d'autre par 0,5 g de Pluroaic F 68 (polymere mixte d'oxyda
d'ethylene et de polypropylene glycol), agent de surface
nonionique,dans 50 ml d'water demineralisee. On injecte alors
lentement la solution alcoholic a l'aide d'un dispositif approprie
dans la phase aqueuse,sous agitation magnetique energique.
La polymerisation qui s'effectue spontanement rend d'abord la
suspension opalescente et lui confere ensuite un aspect laiteux. La
taille des nanocapsules est mesuree immediatement- apres la reaction
avec un "Nano-Sizer".
Les nanocapsules ont une taille moyenne egale a 265 nm avec une
polydispersion de 0,75.
La suspens ion des nanocapsules est ensuite concentree sous vide leger
et faible temperature jusqu'un volume de 20 ml pour eliminer l'ethanol
absolu, et avoir une taux d'iodine convenable. Les nanocapsules sont
ensuite filtrees sur verre fritte dontles pores ont un diametre
compris entre 9 et 15 micrometres. La taille des nanocapsules est
mesuree de nouveau au "Nano
Sizer". La taille moyenne et la polydispersion sont restees inchanges.
Une partie de la suspension des nanocapsules est centrifugee a 220.000
g pendant lhl/2. Le culot constitue des nanocapsules blanches,peut
etre redisparsees dans l'water par simple agitation (partie
superieure).
La redispersion ne peut s'expliquer que par l'existence de
nanocapsules solides.
L'examen des nanocapsules au microscope electronique a transmession
revele qu'elles ont une forme spherique de diametre moyen tres
homogene
Exemple 2
On procede comme decrit dans l'exemple 1, mais sans le monomere. On
constate que 99 Z de la quantite de l'huile utilisee se separe au fond
du becher.Cet essai montre le role fondamentale du moflollere
Exemple 3
On procede cours decrit dans l'exemple 1, et on sLCerilise lei
nanocapsules concentrees dans un autoclave a 120 "C pendant 15 minutes
L'examen des nanocapsules au microscope electronique avant et apres la
sterilisation ne montre aucun changement. la taille moyenne des
nanocapsules avant et apres la sterilisation mesuree au Nano-Sizer est
sensiblement la meme
Exemple 4
On procede comme decrit dans l'exemple 1, mais on utilise les quantite
suivantes: 8 mi de lipiodol, 1 ml d'isobutyl-2-cyanoacrylate, 100 ml
d'ethanol absolu et 2 g de Pluronic F 68 solubilise dans 200 ml
d'water demineralisee. On prepare 3 lots de nanocapsules suivant la
methode generale. On melange les trois lots et on concentre jusqu'a
obtenir une concentration en lipiodol egale a 20 Z V/V. La suspension
de nanocapsules ainsi preparee est repartie dans des flacons type
penicillin. Les flacons sont fermes avec des bouchons de caoutchouc
sertis d'une bague d'aluminium.
Les nanocapsules ainsi preparees sont sterilisees a l'autoclave a 120
OC pendant 15 minutes
Une partie des flacons est maintennu a la temperature ambiante, la
taille moyenne des nanocapsules (256 nm) n' a pas change apres 6 mois
de conservation
Exemple 5
On procede comme decrit dans l'exemple 4, mais on diminue la quantite
de surfactif. On utilise 1 g de Pluronic F 68 solubilise dans 200 ml
d'water demineralisee. On etudie la stabilite de ces nanocapsules a la
temperature ambiante, et a 50 OC. L'etude montre que les nanocapsules
sont tres stables dans les deux condition
Exemple 6
On procede comme decrit dans l'exemple 1, mais on utilise 4 ml de
Labrafil M 1944 (Glycerides oleiques polyoxyethylenes) et on
polymerise dans 50 ml d'water demineralisee en presence de 0,5 Z de
Pluronic F 68. On obtient des nanocapsules d'un diametre moyen de
l'ordre de 260 nm les nanocapsules au microscope electronique ont
l'aspect habituel
Exemple 7
On procede comme decrit dans l'exemple 6, mais on utilise 4 ml d'huile
d'oeillette neutralisee.L'huile n'est pas soluble dnns ltethallol
absolu mais en presence du monomere elle forme une dispersion
micellairc par samplc agitation magnetique.
On obtient avec cette huile des nanocapsules ayant un diametre moyen
de l'ordre de 250 nm.
Au microscope electronique l'aspect morphologique est celui habituel.
Exemple 8
On procede comme decrit dans l'exemple 6, mais on utilise 4 ml de
Miglyol 812 -huilc ncutre forme d'un melange de triglycerides d'fatty
acid satures et fractionnes de coco a longueur de diamine C8- C10. La
taille moyenne des nanocapsules obtenues apres concentration jusqu'a
20Z V/V est de 261 nm.
Exemple 9
On procede comme decrit dans l'exemple 6, mais on utilise 4 ml d'un
parfum, l'huile de Bouquet 4- 5312 et on polymerise dans 200 ml
d'water demineralisee a 0,5 percent de Pluronic F68. La taille moyenne
des nanocapsules est de 221 nm,directement apres la reaction,et sans
concentration.
La suspension de nanocapsules peut etre facilement diluee sans
modification des caracteestiques des nanocapsules. Apres application
l'odeur persiste plus longtemps qu'avec le produit non encapsule.
Exemple 10
On procede comme decrit dans l'exemple 6, mais on utilise 4 ml d'huile
de Ricin, et on polymerise dans 100 ml d'water demineralisee en
presence de 0,5 percent de Pluronic F68. La taille moyenne des
nanocapsules apres concentration a 20Z V/V est de 217 nm.
Exemple il
On procede comme decrit dans l'exemple 10, mais on utilise 4 ml
d'huile d'arachide, qui est insoluble dans l'ethanol absolu. On
obtient des nanocapsules ayant une taille moyenne de 261 nm.
Exemple 12
On procede comme decrit dans l'exemple 10, mais on utilise 4 ml
d'huile de Niaouli. La taille moyenne des nanocapsules obtenue est de
186 nm.
Exemple 13
On dissout 200 mg de lomustine (C.C.N.U) et 1 ml de Miglyol 812 et 0,5
ml d'isobutyl-2-cyanoacrylate dans 50 ml d'ethanol absolu. On
polymerise dans 100 ml d'water demineralisee en presence de 0,5 de
Pluronic F68.On obt ieat des nanocapsules d'une taille moyenne de
l'ordre de 184 nm,apes concen tration jusqu' a 2Q mi
Apres 24 h, on observe des cristeux de (C.C.N.U) sur la parois des
flacons
Exemple 14
On procede comme decrit dans l'exemple 13, mais on utilise 2 mi de
Miglyol, et on polymerise dans 100 ml d'water demineralisee en
presence de 1Z de l greater than luronic F 68, on obtient des
nanocapsules de diametre moyen egil a 201 nm, apres concentration
jusqu'a 20 ml.Les nanocapsules obtenues sont reparties dans des
flacons type penicillin, aucune cristallisation de (C.C.N.U) nc se
produit. Les flacons sont conserves a temperature ambi- ante. Les
nanocapsules ainsi conservees subissent un controle identique tous les
10 jours, Le (C.C.N.U) est dose dans le filtrat apres filtration a
travers une membrane millipore dont les diametres des pores est egale
a 50 nm sous pression. Le (C.C.N.U) total est egalement dose dans la
suspension des nanocapsules, et la taille est mesuree au Nano-Sizer.Le
dosage du (C.C.N.U) est effectue en U.V a 230 nm. I1 montre que 100
percent de la quantite mise en oeuvre sont encapsules.Il montre aussi
que le (C.C.N.U) encapsule est reste intact apres 40 jours de
conservation a la date d'ecriture de ce brevet. La taille des
nanocapsules reste egalement inchangee
L'examen au microscope electronique apres double coloration des
nanocapsules met en evidence la presence d'une enveloppe entourant
totalement le produit encapsule. L'epaisseur de l'enveloppe est
estimee a environ 6 nm.
Exemple 15
On procede comme decrit dans l'exemple 13, mais sans support huileuse
(sans Miglyol). La majeure partie du (C.C.N.U) cristallise et reste
sur le filtre (9-15 micrometre). Le filtrat presente le reflet bleute
tres caracteristique des solution colloidales. On obtient cette fois
des nanoparticules et non des nanocapsules. La taille moyenne au
Nano-Sizer est de 110 nm. Le taux de fixation est tres faible
Exemple 16
On dissout 200 mg de progesterone, 2 ml de Miglyol et 0,5 ml
d'isobutyl-2-cyanoacrylate, dans 50 ml d'ethanol absolu. On polymerise
dans 100 ml d'water demineralisee en presence de 1Z de Pluronic F
68.On obtient des nanocapsules de diametre moyen egal a 220 nm
Le dosage de la progesterone en U.V a 241 nm dans le filtrat
(millipore 50 nm) et de la progesterone totale montre que le taux
d'encapsulation est egal a 100 Z
Exemple 17
On procede comme decrit dans l'exemple 16, mais sans Miglyol. On
obtient des nanoparticules d'une taille moyenne de 83 nm. Le taux
d'adsorption est inferieur a 1 Z
Exemple 18
On dissout 2 ml de Miglyol et 0,5 ml d'isobutyl-2-cyanoacrylate dans
50 ml d'ethanol absolu. On dissout 200 mg d'eosin (substance tres
soluble dans l'water et dans l'methanol absolu) dans 100 ml d'water
demineralisee en pre- sence de 1 X de Pluronic F 68. On injecte la
solution alcoholic dans la phase aqueuse. On obtient des nanocapsules
d'une L.,iJ le moyenne elle a 230 nm. Lors d'une filtration a travers
une membrane Millipore(50 nm). Une partie du colorant est fixee par
les nanocapsules,alors que l'autre partie passe avec le filtrat. La
partie fixee resiste Zi un lavage par l'water
Claims
_________________________________________________________________
REVEND lCATIONS
1. Nanocapsules biodegradables formees d'une enveloppe resultant de la
polymerisation d'un cyanoacrylat d'alkyl et d'une cavite centrale
contenant une solution ou une suspension huileuse d'une substance
biologiquement active.
2. Nanocapsules biodegradables suivant la revendication 1,
caracterisees en cc que leur dia trie est inferieur a 1 sllicrometre
3. Procede de fabrication des nanocapsules definies selon l'une
quelconque des revendications 1 et 2, caracterise en ce qu'il
consiste:a) a dissoudre dans un solvant approprie, l'ethanol absolu ou
tout autre solvant pouvant jouer le meme role, un produit huileuse
avec ou sans substance biologiquement active, et un cyanoacrylate
d'alkylecyanoacrylate) a former des nanocapsules en injectant la
solution precedente dans l'water demineralisee ou distillee contenant
ou non un surfactif non ionique.c) si necessaire, a eliminer le
solvant et a concentrer la suspension des nanocapsules
4. Procede de fabrication de nanoparticules(nanosplleres)
biodegradables formees d'un reseau polymerique plus ou moins dense et
contenant une substance biologiquement active caracterise en ce qu'il
consiste:a) a dissoudre dans un solvant approprie (ethanol absolu ou
tout autre solvant pouvant jouer le meme role) une substance
biologiquement active et un cyanoacrylate d'alkylecyanoacrylate) a
former des nanoparticules en injectant la solution precedente dans
l'water demineralisee ou demineralisee distillee contenant ou non un
surfactif non ionique.c) si necessaire, a eliminer le solvant et a
concentrer la suspention de nanoparticules
5. Nanocapsules ou nanoparticules biodegradables suivant l'une des
revendications 1 a 4, caracterisees en ce que la substance
biologiquement active est un produit doue de proprietes antimitotique,
antineoplasique, antibiotic ou hormonale, un virus, un constituant de
virus, de bacterie ou de cellule, un antigene, un allergene ou une
enzyme ou un produit pour le diagnostic
6. Nanocapsules ou nanoparticules biodegradables suivant l'une
quelconque des revendications 1 a 5, caracterisees en ce que la
substance active encapsulee est le lipiodol ultra-fluide, produit
radiopaque a 48 percent g d'iodine/lOOml.
7. Nanocapsules ou nanoparticules biodegradables suivant l'une
quelconque des revendications 1 a 6, caracterisees en ce que la
substance active encap sulee est la lolllustine(C.C.N.U), ou la
progesterone ou l'insuline
8. Nanocapsules ou nanoparticules biodegradables suivant l'une
quelconque des revendications 1 a 7, caracterisees en ce que la
substance biologiquement active, au moment de la preparation peut etre
dissoute ou misc en suspension dans la phase alcoholic ou aqueuse
9. Composition pharmaceutique contenant des nallocapsules ou des
nanoparticules biodegradables suivant l'une quelconque des
revendications 1 8, avec un expient pour l'administration orale,
sous-cutanee, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse
? ?
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