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[5][_]
Generic
(61/ 551)
[6][_]
Hydroxyalkyl
(50)
[7][_]
sulfides
(49)
[8][_]
alkyl
(47)
[9][_]
cycloalkyl
(37)
[10][_]
aminoalkyl
(34)
[11][_]
esters
(29)
[12][_]
hydroxycycloalkyl
(25)
[13][_]
TRIsulfideS
(24)
[14][_]
AMINOCYCLOALKyl
(24)
[15][_]
alkoxyalkyl
(23)
[16][_]
alkoxy
(23)
[17][_]
acid
(20)
[18][_]
EPOXYALKyl
(19)
[19][_]
addition salt
(19)
[20][_]
alkoxycycloalkyl
(15)
[21][_]
DIsulfide
(13)
[22][_]
halogens
(8)
[23][_]
acyl
(7)
[24][_]
2-alkoxycycloalkyl
(7)
[25][_]
2-hydroxycycloalkyl
(6)
[26][_]
2-aminoalkyl
(6)
[27][_]
2-epoxyalkyl
(5)
[28][_]
alkyl-ethantrion
(4)
[29][_]
2-alkoxyalkyl
(4)
[30][_]
carbamates
(3)
[31][_]
hydroxy-alkanethiol
(3)
[32][_]
salts
(3)
[33][_]
aminocycloalkyl or epoxyalkyl disulphides
(2)
[34][_]
trisulphides
(2)
[35][_]
thiols
(2)
[36][_]
aminocycloalkanethiol
(2)
[37][_]
hydroxycycloalkane-thiol
(2)
[38][_]
epoxy-alkane-thiol
(2)
[39][_]
2-alkoxy
(2)
[40][_]
alkane-thiol
(2)
[41][_]
alkali metal hydroxide
(2)
[42][_]
lecithin
(2)
[43][_]
pharmaceutically acceptable acid addition salts
(1)
[44][_]
disulphides
(1)
[45][_]
C1-5-alkyl
(1)
[46][_]
cycloalkyl trisulfides
(1)
[47][_]
alkyl trisulfides
(1)
[48][_]
hydroxyalkoxy
(1)
[49][_]
oxy-alkyl
(1)
[50][_]
alkanoyl
(1)
[51][_]
hydrochlorides
(1)
[52][_]
maleates
(1)
[53][_]
amino trisulfides
(1)
[54][_]
thiohalide
(1)
[55][_]
2-alkoxy-(C3-C8)cycloalkane-thiol
(1)
[56][_]
2-hydroxy-(C3-C8)cycloalkyl hydrodisulfide
(1)
[57][_]
2-alkoxy(C3-C8)cycloalkyl
(1)
[58][_]
2-alkoxy-(C2-C8)alkane-thiol
(1)
[59][_]
(C3-C8)cycloalkane-thiol
(1)
[60][_]
cycloalkane-thiols
(1)
[61][_]
alkali metal thiolates
(1)
[62][_]
sodium thiolates
(1)
[63][_]
halides
(1)
[64][_]
alkanol
(1)
[65][_]
ether
(1)
[66][_]
alkoxyamino
(1)
[67][_]
Molecule
(52/ 111)
[68][_]
carbamate
(21)
[69][_]
carbon
(8)
[70][_]
water
(6)
[71][_]
hydrogen
(5)
[72][_]
R1SH
(4)
[73][_]
lactose
(4)
[74][_]
methylene chloride
(3)
[75][_]
magnesium stearate
(3)
[76][_]
oxygen
(2)
[77][_]
(S)x
(2)
[78][_]
carbonate
(2)
[79][_]
hydrodisulfide
(2)
[80][_]
(CH2)n
(2)
[81][_]
OR4
(2)
[82][_]
chlorine
(2)
[83][_]
potassium ferricyanide
(2)
[84][_]
2-mercapto-cyclohexanol
(2)
[85][_]
diethyl ether
(2)
[86][_]
methanol
(2)
[87][_]
bis-(2-hydroxyethyl) disulfide
(2)
[88][_]
calcium
(2)
[89][_]
DES
(1)
[90][_]
stimul
(1)
[91][_]
(S)x'R2
(1)
[92][_]
sulfur
(1)
[93][_]
nitrogen
(1)
[94][_]
C1-
(1)
[95][_]
R2SSH
(1)
[96][_]
bromine
(1)
[97][_]
triethylamine
(1)
[98][_]
iodine
(1)
[99][_]
hexane
(1)
[100][_]
mercaptoethanol
(1)
[101][_]
ethanol
(1)
[102][_]
potassium hydroxide
(1)
[103][_]
sodium chloride
(1)
[104][_]
magnesium sulfate
(1)
[105][_]
oxazolone
(1)
[106][_]
calcium carbonate
(1)
[107][_]
sodium carbonate
(1)
[108][_]
stearic acid
(1)
[109][_]
phosphate
(1)
[110][_]
polyoxyethylene stearate
(1)
[111][_]
monooleate
(1)
[112][_]
methyl p-hydroxybenzoate
(1)
[113][_]
sodium
(1)
[114][_]
benzyl alcohol
(1)
[115][_]
sorbitol
(1)
[116][_]
IRI
(1)
[117][_]
S-S-R2
(1)
[118][_]
R1-(S)x
(1)
[119][_]
2-hydroxy trisulfide
(1)
[120][_]
Substituent
(21/ 102)
[121][_]
hydroxy
(40)
[122][_]
amino
(22)
[123][_]
epoxy
(8)
[124][_]
phenyl
(5)
[125][_]
2-hydroxy
(5)
[126][_]
allyl
(3)
[127][_]
cyclohexyl
(2)
[128][_]
hydroxyallyl
(2)
[129][_]
methyl
(2)
[130][_]
(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl
(2)
[131][_]
hydroxycyclohexyl
(1)
[132][_]
methoxy
(1)
[133][_]
methylamino
(1)
[134][_]
carbamoyl
(1)
[135][_]
benzoyl
(1)
[136][_]
2-hydroxyethyl
(1)
[137][_]
oxyethyl
(1)
[138][_]
ethyl
(1)
[139][_]
isopropyl
(1)
[140][_]
4,5-Propyl
(1)
[141][_]
hydroxyethyl
(1)
[142][_]
Physical
(43/ 54)
[143][_]
70 mg
(4)
[144][_]
100 percent
(3)
[145][_]
0,1 mg
(3)
[146][_]
250 ml
(2)
[147][_]
10 percent
(2)
[148][_]
350 mg
(2)
[149][_]
5 mg
(2)
[150][_]
1 g
(1)
[151][_]
5,3 ml
(1)
[152][_]
20 ml
(1)
[153][_]
50 ml
(1)
[154][_]
29,6 g
(1)
[155][_]
5 g
(1)
[156][_]
30 ml
(1)
[157][_]
150 ml
(1)
[158][_]
de 2 percent
(1)
[159][_]
de 1 percent de
(1)
[160][_]
60 minutes
(1)
[161][_]
90 minutes
(1)
[162][_]
0,1 pg
(1)
[163][_]
10,0 g/ml-1
(1)
[164][_]
0,1 g/m
(1)
[165][_]
de 100 percent
(1)
[166][_]
0,1 pg/ml
(1)
[167][_]
0,1 mg/kg
(1)
[168][_]
50 mg/kg
(1)
[169][_]
39-51 percent
(1)
[170][_]
25-44 percent
(1)
[171][_]
1 g/kg
(1)
[172][_]
de 1,0 g/kg
(1)
[173][_]
0,025 mg
(1)
[174][_]
150 mg
(1)
[175][_]
35 mg
(1)
[176][_]
100 mg
(1)
[177][_]
0,5 percent
(1)
[178][_]
1 percent de
(1)
[179][_]
5 percent de
(1)
[180][_]
5 percent
(1)
[181][_]
0,1 percent de
(1)
[182][_]
20 mg
(1)
[183][_]
70 percent
(1)
[184][_]
7 ml
(1)
[185][_]
5 ml
(1)
[186][_]
Gene Or Protein
(10/ 54)
[187][_]
Etre
(32)
[188][_]
Est-a
(8)
[189][_]
Interferon
(5)
[190][_]
EtR2
(3)
[191][_]
CES
(1)
[192][_]
SSH
(1)
[193][_]
Metha
(1)
[194][_]
Tre
(1)
[195][_]
Hemocyanin
(1)
[196][_]
EnC1
(1)
[197][_]
Chemical Role
(6/ 35)
[198][_]
immunostimulants
(13)
[199][_]
stimulants
(10)
[200][_]
adjuvants
(5)
[201][_]
excipients
(3)
[202][_]
colorants
(3)
[203][_]
vaccine
(1)
[204][_]
Polymer
(8/ 13)
[205][_]
Starch
(4)
[206][_]
Sodium Alginate
(2)
[207][_]
Methylcellulose
(2)
[208][_]
Alginic Acid
(1)
[209][_]
Carboxy Methylcellulose
(1)
[210][_]
Polyvinylpyrrolidone
(1)
[211][_]
Polysorbate 80
(1)
[212][_]
Tween 80
(1)
[213][_]
Organism
(4/ 5)
[214][_]
sable
(2)
[215][_]
virus
(1)
[216][_]
animal
(1)
[217][_]
acacia
(1)
[218][_]
Disease
(3/ 3)
[219][_]
Allergy
(1)
[220][_]
Infections
(1)
[221][_]
Herpes
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2517201A1
Family ID 2006104
Probable Assignee Sandoz Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
EN Title Hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl,
alkoxycycloalkyl, aminoalkyl, aminocycloalkyl or epoxyalkyl
disulphides...
FR Title MEDICAMENTS A BASE DE DI- ET TRIsulfideS
Abstract
_________________________________________________________________
Hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycycloalkyl,
aminoalkyl, aminocycloalkyl or epoxyalkyl disulphides and
trisulphides, as well as physiologically hydrolysable and acceptable
esters and their pharmaceutically acceptable acid addition salts as
pharmaceuticals, especially immunostimulants. Some of these
disulphides and trisulphides, i.e. those of the formula in which R3
and R4 are hydrogen, C1-5-alkyl or acyl, x is 2 or 3, n is 2 to 8, and
p is 1 to 3, are novel and are claimed per se.
L'INVENTION A POUR OBJET DES DI- ET TRIsulfideS UTILISABLES COMME
MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME IMMUNOSTIMULANTS. CES COMPOSES COMPORTENT
UN GROUPE HYDROXYALKyl, HYDROXYCYCLOALKyl, alkoxyALKyl,
alkoxyCYCLOALKyl, AMINOALKyl, AMINOCYCLOALKyl OU EPOXYALKyl LIE AU
PONT DIsulfide OU TRIsulfide.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet l'utilisation en therapeutique de
certains di- et tri-sulfides ainsi que de nouveaux di- et cycloalkyl
trisulfides et d'alkyl.
Au cours de ses recherches a Demanderesse a-trouve, de facon
surprenante, que certains di- et tri-sulfides, en particulier des di-
et alkyl trisulfides et de cycloalkyl dans lesquels le reste allyl ou
cycloalkyl porte un substituant hydroxyalkoxy ou amino ou, dans le cas
des restes alkyl,. un substituant epoxy,possedent de precieuses
proprietes pharmacologiques, en particulier des proprietes
immuno-stimul antes.
Plus particulierement, il a ete trouve que de tels di- ou tri-sulfides
stimulent non seulement la prolife-ration lymphocytaire en reponse aux
mitogenes (reponse immunitaire primaire) mais, de facon plus
surprenante, qu'ils stimulent egalement la production d'anti-corps
ainsi que la reponse immunitaire a mediation cellulaire (reponse
immunitaire secondaire).
I1 a ete trouve par ailleurs que ces activites se manifestent non
seulement in vitro, mais egalement in- vivo.
Par le fait qu'on ait trouve que lesdits diet tri-sulfides stimulent a
la fois la reponse immunitaire primaire et secondaire, il est montre
mainte nant que ces composes sont des agents efficaces pour la
stimulation de la reponse immunitaire antigeniqueet sont donc utiles
en therapeutique comme immuno- stimulants approp-ries pour le
traitement d'une variete de conditl-ons pathologiques aussi bien que
non-pathologiques, comme cela est expose- plus loin.
Conformement a ce qui a ete indique, la presente invention concerne a)
un di- ou tri-sulfide ayant un groupe hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl,
alkoxyalkyl, alkoxycycloalkyl, aminoalkyl, aminocycloalkyl ou
epoxyalkyl lie au pont di-sulfide-ou tri-sulfide, ou un esterou un
carbamate physiologiquement hydro lysable et physiologiquement
acceptable d'un di ou tri-sulfide ayant un groupe hydroxyalkyl ou
hydroxycycloalkyle,lie- au pont di-sulfide ou tri sulfide, ou un un
addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un di- ou
tri-sulfide ayant un groupe aminoalkyl ou aminocycloalkyl lie au pont
di-sulfide ou tri-sulfide, pour l'utilisation comme immuno-stimulant.
Plus specifiquement,la presente invention concerne b) un di- ou
tri-sulfide repondant a la formule I
RI'(S)x'R2 (I) dans laquelle
R1 signifie un groupe hydroxyalkyl, hydroxycyclo allyl, alkoxyalkyl,
alkoxycycloalkyl, aminoalkyl, aminocycloalkyl ou epoxyalkyl,
R2 signifie un groupe alkyl ou cycloalkyl ou possede l'une des
significations donnees pour
R1, et x signifie 2 ou 3, ou un esterou un carbamate physiologiquement
hydro lysable et physiologiquement acceptable d'un tel di-sulfide ou
tri-sulfide ot R1 e t/ou R2 signifient un groupe hydroxyalkyl ou
hydroxycycloalkyl, ou..un addition salt d'acidpharmaceutiquement
acceptable d'un tel di- ou tri-sulfide ou R1 et/ou
R2 signifient un groupe aminoalkyl ou aminocycloalkyl,.~.~ pour
l'utilisation comme immunostimulant, notamment c) un compose
conformement a b) ci-dessus et repondant a la formule I dans laquelle
R1 signifie un groupe hydroxyalkyl dont le groupe hydroxy est en
position 2 ou en position termi nale, un groupe 2-hydroxycycloalkyl,
2-alc'oxy-alkyl, 2-alkoxycycloalkyl, 2-aminoalkyl ou
2-epoxyalkyl.e, et
R2 signifie un groupe alkyl ou cycloalkyl ou possede l'une des
significations donnees pour R1.
Selon un autre aspect, la presente invention concerne egalement d) un
di- ou tri-sulfide comportant un groupe bydroxy- alkyl,
hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl, aicoxy- cycloalkyl, aminoalkyl,
aminocycloalkyl ou epoxyalkyl lie au pont di-sulfide ou tri-sulfide,
le substituant hydroxy, alkoxy, amino ou epoxy etant l'unique
substituant sur le reste alkyl ou cycloalkyl ou bien le reste alkyl ou
cycloalkyl comportant, en plus, un ou plusieurs autres substituants
choisis parmi les halogens et les groupes phenyl, cycloalkyl, hydroxy,
alkoxy et amino et, dans le cas de cycloalkyl, alkyl, et le reste
alkyl-ethantrion interrompu, ou un esterou carbamate physiologiquement
hydro lysable et physiologiquement acceptable d'un tel di- ou
tri-sulfide comportant un groupe hydroxyalkyl ou hydroxycycloalkyl lie
au pont di sulfide ou tri-sulfide, ou un addition salt
d'acidpharmaceutiquement accepta ble d'un tel di- ou tri-sulfide
comportant un groupe aminoalkyl ou aminocycloalkyl lie au pont di- ou
tri-sulfide, pour l'utilisation comme medicament, en particulier pour
l'utilisation comme immuno-stimulant, et plus specialement e) un di-
ou tri-sulfide conformement a d) ci dessus et repondant a la formule I
dans laquelle
R1 signifie un groupe hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl,
alkoxycycloalkyl, aminoalkyl, aminocycloalkyl ou epoxyalkyl, la
structure desdits groupes etant limitee comme defini sous d)
ci-dessus,
R2 signifie un groupe alkyl ou cycloalkyl ou possede l'une des
significations donnees pour
R1, et x signifie 2 ou 3, ou un esterou carbamate physiologiquement
hydroly sable et physiologiquement acceptable d'un tel di ou
tri-sulfide ou R1 et/ou R2 signifient un groupe hydroxyalkyl ou
hydroxycycloalkyl, ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement accep
table dun tel di- ou tri-sulfide ou R et/ou Ra signifient un groupe
aminoalkyl ou aminocycloalkyl, pour l'utilisation comme medicament, en
particulier pour pour l'utilisation comme immuno-stimulant, notamment
f) un compose conformement a e) ci-dessus et repondant a la formule I
dans laquelle
Rl signifie un groupe hydroxyalkyl dont 3e groupe hydroxy est en
position 2 ou en position termi nale, un groupe 2-hydroxycycloalkyl,
2-aloxy- alkyl, 2-alkoxycycloalkyl, 2-aminoalkyl ou
2-epoxyalkyl! comme defini sous d) ci-dessus,et
R2 signifie un groupe alkyl ou cycloalkyl ou possede l'une des
significations donnees pour R1, et g) un compose conformement a e)
ci-dessus et repondant a la formule I dans iaqu and - -- laquelle
R1 signifie un groupe hydroxyalkyl dont le groupe hydroxy est en-
position 2 ou en position terminale, un groupe 2-hydroxycycloalkyl,
2-alkoxyalkyl,
2-alcoxycycloa7kyle, 2-aminoalkyl ou 2-epoxyalkyl, le substituant
hydroxy, alkoxy, amino ou epoxy etant l'unique substituant sur le
reste alkyl ou cycloalkyl et le reste alkyl-ethantrion interrompu, ou
bien un groupe hydroxyalkyl non interrompu ayant le substituant
hydroxy en position 2 ou en position terminale et comportant, en plus,
un ou plusieurs autres substituants choisis parmi les halogens et les
groupes hydroxy et cycloalkyl, et
R2 signifie un groupe alkyl ou possede l'une des significations
donnees pour R1.
Dans les definitions a) a g):c'i-dessus, les groupes alkyl representes
par R2 ainsi que les restes alkyl des groupes hydroxyalkyl,
alkoxyalkyl, amincaikyle et epoxyalkyte, representes par exemple par
R1 ou R2, peuvent etre ramifies ou lineaire, De preference, ces
groupes et restes alkyl sont lineaires.
Sauf indication contraire, de tels groupes et restes alkyl peuvent
etre substitues ou substitues davantage, par exemple par 1, 2 ou 3
substituants choisis par exemple parmi les halogens et les groupes
phenyl et cycloalkyl, ou, dans le cas des restes aikyle. par d'autres
groupes hydroxy, alkoxy et amino. Les substituants ou autres
substituants preferes comprennent les halogens et les groupes hydroxy
et cycloalkyl.
Dans le cas des groupes alkoxyalkyl, aminoalkyl et epoxyalkyie, le
substituant alkoxy, amino ou epoxy est de preference l'unique
substituant, c'est-a-dire le reste alkyl ne comporte pas d'autre
substituant. Dans le cas des groupes hydroxyalkyl, de preference le
substituant hydroxy est l'un~que ~ substituant ou bien le reste alkyl
comporte en plus un autre substituant choisi parmi les halogens et les
groupes hydroxy et cycloalkyl. Plus preferablement cependant le
substituant hydroxy est l'unique substituant.
Sauf indication contraire, dans les definitions a) a g) ci-dessus les
groupes cycloalkyl representes par R2 ainsi que les restescycloalkyle
des groupes hydroxycycloalkyl, alkoxycycloalkyl et aminocycloalkyl,
par exemple representes par R1 ou R2, peuvent aussi etre substitues ou
substitues davantage,par exemple par 1, 2 ou 3 substituants choisis
par exemple parmi les halogens et les groupes phenyle,alkyl et
cycloalkyl ou, dans les cas des restes cycloalkyle,par d'autres
groupes hydroxy, alkoxy et amino. De preference cependant, les groupes
cycloalkyl sont non substitues et dans le cas des groupes
hydroxycycloalkyl, alkoxycycloalkyl et aminocycloalkyl, le substituant
hydroxy, alcoxyiou amino est l'unique substituant.
On notera que dans les definitions d) a g) ci-dessus, aucune autre
substitution n'est possible lorsqu'une substitution particuliere est
precisee
Sauf indication contraire, dans les defi ni- tions a) a g) ci-dessus
le reste alkyl des groupes hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl et
epoxyalkyl, representes par exemple par R1 ou-R2, peut egalement etre
interrompu, par exemple par un ou plusieurs atomes de sulfur ou
d'oxygen; de preference le reste alkyl est non interrompu.
Dans les definitions a) a g)- ci-dessus, les groupes alkyl representes
par R2 ainsi que les restes alkyl des groupes hydroxyalkyl,
alkoxyalkyl, aminoalkyl et epoxyalkyl, par exemple representes par
R1 ou R2, contiennent de preference de 2 a 8, plus preferablement de 2
a 4 atomes de carbon. Les groupes alkyl specialement preferes sont
ceux contenant de 2 a 4 atomes de carbon qui sont non substitues et
non interrompus,et les groupes hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl
ou epoxyalkyl contenant de 2 a 4 atomes de carbon et dans lesquels le
substituant hydroxy, alkoxy, amino ou epoxy est l'unique substituant.
Dans les definitions a) a g) ci-dessus, les groupes cycloalkyl
representes par R2 ainsi que les restes cycloalkyl des groupes
hydroxycycloalkyl, alkoxycycloalkyl ou aminocycloalkyle,representes
par exemple par R1 ou R2,contiennent de preference de 3 a 8, plus
preferablement de 5 a 7, et encore plus prefera- blement de 5 a 6
atomes de carbon. Parmi ceux-ci, on prefere specialement le groupe
cyclohexyl non substitue et le groupe hydroxycyclohexyl dans lequel le
substituant hydroxy est l'unique substituant, ce dernier etant tout
particulierement prefere.
Les groupes alkoxy, y compris lesrestesalcoxy. des groupes alkoxyalkyl
et alkoxycycloalkyl, contiennent de preference de 1 a 4 atomes de
carbon, le groupe.methoxy etant particulierement prefere.
Les groupes amino, y compris le substituant amino des groupes
aminoalkyl et aminocycloalkyl, peuvent eventuellement etre substitues,
par exemple mono- ou di-substitues par des groupes alkyl en C1 -C4 Les
groupes amino preferes comprennent le groupe amino non substitue et le
groupe methylamino.
L'atome d'oxygen ou l'atome d'nitrogen des groupes hydroxy-; alkoxy-,
amino- et epoxy-alkyl ainsi que des groupes nydroxy-, alkoxy- et
aminocycloaikyle,comme decritci-dessus, ne peut pas etre lie a l'atome
de carbon adjacent au pont sulfide. De preference, il est en position
2, c'est-a-dire separe du pont sulfide par deux atomes de carbon. Dans
le cas des groupes hydroxyalkyl, le groupe hydroxy peut, de facon
appropriee, etre egalement en position terminale du reste al kyle. ~~~
~~~~~
Les composes preferes conformement a l'invention sont les di-sulfides,
c'est-a-dire dans le cas des definitions b), c) et e) a g) ci-dessus,
les composes de formule -I dans laquelle x signifie 2.
Les composes particulierement preferes selon les definitions b), c) et
e) a g) ci-dessus, sont ceux dans lesquels
R1 signifie un groupe hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl. ou alkoxyalkyl,
specialement hydroxyalkyl ou hydroxycycloal kyle,et
R2 signifie un groupe alkyle,hydroxyalkyl, hydroxy
-cycloalkyl ou alkoxyalkyl, specialement hydroxyallyl.
Par l'expression "esterou carbamate physiolo giquement hydrolysable et
physiologiquement acceptable', on entend des esters et des carbamates
dans lesquels le reste acyl ou carbamoyl est eliminable par hydro lyse
sous des conditions physiologiques pour donner un acidqui est lui-meme
physiologiquement acceptable, c'est-a-dire non toxique, aux doses
auxquelles le compose est administre. Les esters appropries
comprennent par exemple ceux dans lesquels le reste acyl est un
alkanoyl en C1- C4 ou benzoyl.
Les addition salts d'acidappropries comme defini sous a) a g)
ci-dessus comprennent par exemple les hydrochlorides et les maleates.
D'autres groupes de composes selon l'inven tion comprennent h) un
disulfure dedisulfideformule I'
R; - S - S - R2, (I') dans laquelle
R; et R2 signifient chacun, independamment l'un de l'autre, un groupe
hydroxyalkyl, pour l'utilisation comme immuno-stimulant, i) un
disulfure dedisulfideformule I' representee ci-dessus et dans laquelle
R;; et R2 signifient chacun, independamment l'un de l'autre, un groupe
hydroxyalkyl non interrompu ayant le substituant hydroxy comme unique
substi tuant ou comportant, en plus du substituant hydroxy, un ou
plusieurs substituants choisis parmi les groupes phenyl et hydroxy,
pour l'utilisation comme medicament, en particulier pour l'utilisation
comme immuno-stimulant, j) un di- ou tri-sulfure desulfideformule I"
R1' - (S)x - R2 (ils) dans laquelle
RI" signifie un groupe hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl ou
epoxyalkyl,
R2 signifie un groupe alkyl ou possede l'une des significations
donnees pour R7 et x signifie 2 ou 3, ou un esterou carbamate
physiologiquement hydro lysable et physiologiquement acceptable d'un
tel di- ou tri-sulfide ou::R, et/ou R2 signifientun groupe
hydroxyalkyl, ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable
d'un tel di- ou tri-sulfide ou R1 et/ou
R2 signifient un groupe aminoalkyl, pour l'utilisation comme
immuno-stimulant, et k) un di- ou tri-suTfure de formule I"
representee ci dessus et dans laquelle
R1,, signifie un groupe hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl ou
epoxyal.kyle comme defini sous d) ci-dessus, et
R211 signifie un groupe alkyl ou possede l'une des significations
donnees pour ou un esterou carbamate physiologiquement hydrolysable et
physiologiquement acceptable d'un tel di- ou tri-sulfide ou R1 et/ou
R2 signifient un groupe hydroxyalkyl, ou un addition salt
d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un tel di- ou tri-sulfide ou R1
et/ou
R2 signifient un groupe aminoalkyl, pour l'utilisation comme
medicament, en particulier pour l'utilisation comme immuno-stimulant.
Les groupes et significations preferes pour les definitions h) a k)
ci-dessus sont tels que mentionnes precedemment en relation avec les
definitions a) a g).
Les di- et tri-sulfures de Fhydroxy,amino trisulfides- ou
alkoxy-cycloalkyl et de [hydroxy-, amino-, aicoxy- ou epoxy-alkyl
comme decrit ci-dessus, ainsi que leurs esters et leurs addition salts
d'acidtels que definis precedemment, sont des composes nouveaux et
font partie de la presente invention Selon un autre aspect, la
presente invention concerne donc 1) un di- ou tri-sulfure de
Ehydroxysulfide, alkoxy- ou aminocycloalkyl et de Ehydroxy-, alkoxy-,
amino- ou epoxy-alkyl, ou un esterou carbamate physiologiquement hydro
lysable et physiblogiquement acceptable d'un di- ou tri-sulfide
comportant un groupe hydroxycycloalkyl et/ou hydroxyalkyl, ou un
addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un di- ou
tri-sulfide-comportant un groupe aminocycloalkyl et/ou aminoalkyles
speciale ment m) un di- ou tri-sulfide de.2-hydroxy- ou
2-alkoxycycloalkyl et de 2-hydroxy- ou 2-alkoxyalkyl dans lesquels les
restes cycloalkyl sont en C5-C et les restes alkyl en C2-C8, ou un
esterou carbamate physiologiquement hydro lysable et physiologiquement
acceptable d'un di ou tri-sulfide contenant un groupe
hydroxycycloalkyl et/ou hydroxyakyle.
Parmi les di- et tri-sulfides decrits sous m? ci-dessus, les composes
specialement preferes sont n) ceux de formule I"' dans laquelle
R3 et R4 signifient chacun, independamment l'un de l'autre,
l'hydrogen, un groupe alkyl en
C1-C5 ou un reste acyl physiologiquement accep table et
physiologiquement hydrolysable, x signifie 2 ou 3, n signifie
un.nombre entier. de 2 a 8 et p signifie un nombre entier de 1 a 3.
Le substituant hydroxy,alkoxy,amino ou epoxy des groupes hydroxy-,
alkoxy- et amino-alkyl et -cycloalkyl et des groupes epoxyalkyl,
specifies sous 1) et m) ci-dessus, est de preference l'unique
substituant sur le reste alkyl ou cycloalkyl. Cependant, dans le cas
de 1) ou m), mais non dans le cas n), d'autres substituants peuvent si
necessaire etre presents, comme decrit precedemment pour de tels
groupes avec reference aux definitions a) a g) ci-dessus.
Similairement, le reste alkyl des groupes hydroxyallyl, alkoxyalkyl ou
aminoalkyl comme specifie sous 1) et m),peut etre non interrompu ou
interrompu comme decrit a propos des finitions a) a g) ci-dessus.
Cependant, ils:sont de preference non interrompus.
Les substituants alkoxy preferes sont ceux en C1 -C4. Le substituant
amino est de preference non substitue.
Les restes allyl peuvent etre ramifies ou lineaires. Ils sont de
preference ramifies et contiennent preferablement de 2 a 4 atomes de
carbonate.
Les restes cycloalkyl contiennent de preference de 5 a 7 atomes de
carbon, le reste cyclohexyl etant particulierement prefere.
Les di-sulfides sont preferes auxtri-sulfurese
Lorsque R3 ou R4 dans la formule I"' signifie un groupe alkyle3 il
s'agit de preference d'un groupe methyl. Plus preferablement, R3 et R4
signifient chacun l'hydrogen. x signifie de preference 2. p signifie
de preference 2. n signifie de preference 2 a 4.
Par l'expression reste acyl physiologiquement hydrolysable et
physiologiquement acceptable",on entend un reste acyl qui est
eliminable par hydrolysable sous les conditions physiologiques pour
donner un acidqui est lui-meme physiologiquement acceptable.
Dans un groupe de composes de formule I"', X signifie 2 et n signifie
2 ou 3.
La presente invention concerne egalement un compose selon l'une
quelconque des definitions 1), m) ou n), pour l'utilisation comme
medicament, en particulier pour l'utilisation comme immuno-stimulant.
Exception faite-pour les composes des definitions 1) a n) ci-dessus,
les composes pour lsutilisa- ti on selon la presente invention sont en
general~~connus ou peuvent etre prepares de maniere analogue a celle
decrite pour les composes connus, par exemple par oxydation des thiols
correspondants, par exemple en relation avec la defini tion b)
ci-dessus de formule R1SH et R2SH, ou par reaction d'un thiol ou d'un
hydrodisulfide correspondant avec un thiohalide approprie, par exemple
en relation avec la definition b) ci-dessus par reaction d'un compose
de formule RI SH ou R1 SSH avec un compose de formule
R2SC1 ou par reaction d'un compose de formule R2SH ou R2SSH avec un
compose de formule RlSCl. Ces reactions peuvent etre effectuees selon
les methodes connues.
Comme deja indique, les composes definis sous 1) a m) sont des
composes nouveaux. Selon un autre aspect, l'invention concerne
egalement un procede de preparation de ces composes, procede selon
lequel: o) on fait reagir un hydroxy-, alkoxy--ou
aminocycloalkanethiol ou un hydrodisulfure
d'hydroxycyclhydrodisulfide- alkyl, d'alkoxycycloalkyl ou
d'aminocycloalkyl, ou l'un de leurs derives reactifs, par exemple un
2-hydroxy- ou 2-alkoxy-(C3-C8)cycloalkane-thiol ou un
2-hydroxy-(C3-C8)cycloalkyl hydrodisulfide ou de
2-alkoxy(C3-C8)cycloalkyl, ou l'un de leurs derivesreactifs,ou un
esterou carbamate physiolo giquement hydrolysable et physiologiquement
accep table d'un hydroxycycloalkane-thiol ou derive reactif, par
exemple un compose de formule Il dans laquelle R3 et p ont les
significations donnees pour la formule I"' et x' signifie l::ou 2, ou
un derive reactif de ce compose avec un derive reactif d'un hydroxy-,
alkoxy-, amino- ou epoxy-alkane-thiol par exemple un derive reactif
d'un 2-hydroxyou 2-alkoxy-(C2-C8)alkane-thiol ou un esterou carbamate
physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable d'un
drive reactif d'un hydroxy-alkanethiol, par exemple un compose de
formule III
Z - s - (CH2)n - OR4 (III) dans laquelle R4 et n ont les
significations donnees pour la formule I"' et Z signifie un groupe
suscep tible d'etre elimine, ou p) on fait reagir un hydroxy-, alkoxy-
ou amino-cycloalkane-thiol, par exemple un 2-hydroxy-ou 2-alkoxy-
(C3-C8)cycloalkane-thiol ou un esterou carbamate physiologiquement
hydrolysable et physiologiquement acceptable d'un
hydroxycycloalkane-thiol, par exemple un compose de formule II
representee ci dessus dans laquelle R3 et p ont les significations
donnees pour la formule I"' et x' signifie 1, avec un hydroxy-,
alkoxy-, amino- ou epoxy-alkanethiol, par exemple un 2-hydroxy-ou
2-alkoxy
(C2-CB)alkane-thiol ou un esterou carbamate physio logiquement
hydrolysable et physiologiquement acceptable d'un hydroxyalkane-thiol,
par exemple un compose de formule IV
HS - (CH2)n - OR4 (IV) dans laquelle
R4 et n ont les signffications donnees pour la formule I"', sous des
conditions oxydantes, et on recueille les composes obtenus, sous forme
libre ou sous forme d'un addition salt d'acide.
Les derives reactifs des cycloalkane-thiols et de leurs esters, par
exemple les composes de formule II, destines a etre utilises dans le
procede o) comprennent,par -exenple, les alkali metal thiolates
correspondants, par exemple les sodium thiolates correspondants. Les
derives reactifs des alkane-thiols et de leurs esters destines a etre
utilises dans le procede o) comprennent, par exemple, les halides
correspondants. Comme groupes Z appro pries susceptibles d'etre
elimines, on peut citer le chlorine et le bromine, specialement le
chlorine. La reaction est effectuee de maniere appropriee en presence
d'une base, comme par exemple un alkali metal hydroxide ou la
triethylamine.
~ ~ ~ Les agents d'oxydation appopriee pour le procede p) comprennent
par exemple l'iodine ou le potassium ferricyanide, en presence d'une
base minerale, en parti culier un alkali metal hydroxide.
Les reactions o) et p) sont effectuees avan tageusement en presence
d'un solvant ou diluant inertes tel que:l'water ou un alkanol, comme
par exemple le metha- nol,ou leurs melanges, a une temperature
comprise par exemple entre -5 et la temperature de reflux.
Les produits de depart utilises dans les pro cedes indiques ci-dessus,
par exemple les composes de formule II, III et IV sont connus ou
peuvent etre prepares de maniere analogue aux composes connus. C'est
ainsi par exemple que le 2-mercapto-cyclohexanol de formule Il, est
decrit dans J. Chem; Soc. 75, pages
748 A 754, ainsi que sa preparation.
Les esters et les carbamates des definitions
1) a n) peuvent etre obtenus directement selon les procedes o) et p)
decrits ci-dessus, ou a partir des composes obtenus initialement ayant
un groupe hydroxy libre, par acylation ou alcanoylation selon les
procedes connus.
I1 convient de noter que les produits de depart pour les procedes o)
et p) contenant un reste cycloalkyl, par exemple les composes de
formule Il et III ainsi que par exmple les produits de f-ormule-- I,
possedent deux centres asymetriques par exemple en position 1 et 2,
les substituants situes en ces positions pouvant avoir la
configuration cis ou trans l'un par rapport a l'autre. Ces composes
existent par consequent sous forme de deux diastereo- isomeres et de
quatre isomeres optiquement actifs.
Les composes, par exemple les composes de formule I *, peuvent etre
obtenus sous forme d'isomeres optiquement actifs individuels, soit en
utilisant des produits de depart, par exemple de formule II ou III,
sous forme stereospecifique, de telles formes etant connues et pouvant
etre obtenues selon lesprocedssconnus, soit par separation des
isomeres obtenus initialement, par exemple des diastereo-isomeres ou
des racemiques, par exemple par cristallisation fractionnee ou par
chromatographie.La presente invention comprend les composes de formule
I sous forme d'isomeres optiquement actifs individuels ainsi que les
racemiques et les diastereo-isomeres de ces composes. I1 va de soi que
l'introduction d'autres substituants dans le noyau augmente le nombre
des centres asymetriques et, par voie de consequence, le nombre de
diastereo-isomeres et de racemiques possibles.
En therapeutique, on utilisera de preference les racemiques, par
exemple non contamines de diastereo- isomeres,ou les isomeres
individuels.
Dans la presente description, les racemiques sont representes par l'un
des deux enantiomeres suivi de la designation racemique11.
Des exemples de composes specifiques definis sous a) a n) ci-dessus
qui sont d'un interet particulier dans l'utilisation selon la presente
invention sont les suivants:
* = gel de silice (-Merck 5714/0100): melange 1:1 d'diethyl ether et
d'hexane - ** = gel de silice (Merck 5714/0100): melange 1:1 d'diethyl
ether et de
methylene chloride
*** = gel de silice (Merck 5714/0100): melange 9:1 de methylene
chloride et de methanol.
Les composes de formules vj, vi), ix), xvi greater than, xvii) et
xviii) ci-dessus sont des composes nouveaux et font partie de la
presente invention. Ils peuvent etre prepares selon des methodes
connues, par exemple de maniere analogue aux methodes decrites dans la
litterature pour la preparation des autres composes i) a xx), qui sont
tous connus.
Le compose xxi, qui correspond a la defi nition n) ci-dessus, est
egalement nouveau et fait partie de la presente invention. Ce compose
peut etre prepare par exemple selon l'exemple suivant qui illus tre
les procedes o) et p) decrits precedemment.
Exemple 1
Preparation du disulfure de 2-hydroxyethyleedisulfide de
(1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl (racemique)
Tout en agitant, on dissout a la temperature ambiante 1 g de
2-mercaptocyclohexanol et 5,3 ml de mercaptoethanol dans 20 ml d'water
et 50 ml d'ethanol.
On ajoute ensuite simultanement et goutte a goutte,
29,6 g de potassium ferricyanide dans. 250 ml d'water et. 5 g
d'potassium hydroxide dans 30 ml d'water a la solution jaune limpide
obtenue, jusqu'a ce que le pH atteigne une valeur de 8 a 10. On agite
la suspension jaune pendant encore une heure a la temperature ambian
te et on l'extrait a 4 reprises avec 150 ml d'ether.
On combine les extraits etheres, on lave la solution globale a deux
reprises avec 250 ml d'une solution de sodium chloride a 9, on la
seche sur magnesium sulfate, on la filtre et on la concentre par
evaporation. On obtient ainsi une huile trouble que l'on
chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme eluant, un
melange 9:1 de methylene chloride et de methanol. On obtient ainsi le
compose du titre sous forme d'une huile jaunatre.
Pour leur utilisation en therapeutique-, en particulier pour leur
utilisation comme immunostimulants, les composes correspondant aux
definitions a) a n) ci-dessus, par exemple les composes i) a xxi)
ci-dessus, sont de preference substantiellement exempts de
thiolscorrespandants,ctest-a-dire de composes de formule 21SH ou R2SH,
en particulier de tels composes ou R1 etou R2 signifient un groupe
hydroxyalkyl. En particulier, ils doivent contenir moins de 5, de
preference moins de 2 percent, plus preferablement moins de 1 percent
de telles impuretes, en particulier d'hydroxyalkanethiols.
L'utilite des composes comme agents immunostimulants, par exemple pour
augmenter la reponse immunitaire antignique des mammiferes, a te mise
en evidence dans les essais normalises suivants effectues in vitro et
in vivo.
Essais"in vitro"
Essai I:
Essai Mishell/Du'ton
Developpement d'une reponse humorale par immunisation primaire de
cellules spleniques de souris a des globules rouges heterologues,
effectue dans des cultures en suspension Science 153, 1004 (1966) et
J.Exp.Med. 126, 423 (19G7)].
On cultive des -cellules spleniques de souris pendant 3 a 4 jours en
presence de l'antigene (ery- throcytes de moutons,GRM) et de la
substance a essayer.
On recueille les cellules, on les lave et on les dispose sur des
plaques avec de l'antigene frais (GRM) dans de l'agar semi-solide.
Apres avoir incube pendant 60 minutes, on ajoute le complement et on
poursuit l'incubation pendant encore 90 minutes. La sensibilisation
des lymphocytes de souris a l'antigene durant la culture primaire a
pour resultat une liberation d'anticorps. Les erythrocytes de mouton
seront par consequent lyses (formation de plaque) en presence du
complement et de l'anticorps secrete, specifique aux
GRM. On observe une stimulation des cellules formant plaque en
utilisant les composes selon la presente invention, a une
concentration comprise entre environ 0,1 pg/ml1 et environ 10,0
g/ml-1.
Essai II:
Reaction lymphocytaire mixte [.F. Bach et coll, J.Exp.Med. 136, 1430
(1972)].
La reaction, c'est-a-dire la proliferation et la differenciation, des
lymphocytes [cellules spleniques de souris (Balb/c)] par co-incubation
pendant 5 jours avec des cellules spleniques allogeniques provenant de
souris irradiees (CBA) est mesuree en presence et en l'absence dela
substance a essayer.
La reaction en l'absence de la substance a essayer sert de temoin et
est consideree comme 100 percent. La reaction en presence dela
substance a essayer est exprimee par le changement en percent, compare
a la reaction temoin 100 percent. On observe une stimulation de
reaction en utilisant les composes selon l'invention, a une con -l
centration comprise entre environ 0,1 g/m.l et environ 10 uginil
Essai III:
Immuno-reponse humorale secondaire a la
"dinitrophenXl-keyhole limpet hemocyanin"
(DNP-KLH) (antigene specifique des cellules T)
Trois semaines apres immunisation avec le
DNP-KLH, les souris recoivent une injection de rappel du meme
antigene. Une a quatre semaines plus tard, on preleve la rate des
animaux et on prepare des cultures cellulaires.Les anticorps
specifiques developpes en reponse a l'antigene DNP-KLH, sont recuperes
du surnageant et mesures selon la technique ENLISA. La substance a
essayer est ajoutee a diverses concentrations durant l'incubation in
vitro de la culture cellulaire.
Le developpement des anticorps en l'absence de la substance a essayer
est pris comme controle et est considere comme une reaction a 100
percent. La reaction en presence de la substance a essayer est
exprimee par le changement en percent dans la reaction, compare avec
la reaction de controle de 100 percent. On observe une stimulation de
reaction (reponse immunitaire) en utilisant les composes selon
l'invention a une concentration comprise entre environ 0,1 pg/ml est
et environ 10 rg/ml
Essai IV::
Stimulation de la production d'interferon immun induit par l'antigene
On co-incube pendant 5 jours des lymphocytes E cellules spleniques de
souris (Balb/c)] avec des cel- lules spleniques allogeniques de souris
irradiees (CBA *),de maniere analogue a l'essai II ci-dessus, en
presence ou en l'absence de la substance a essayer. On~re- cueille les
surnageants et on determine les teneurs d'interferon immun (protection
des fibroblastes
L929 infectes par des virus), les interferon mesurees etant
normalisees en utilisant une preparation d'interferon leucocyte humain
d'activite connue.
On observe une stimulation de la production d'interferon immun dans
l'essai ci-dessus, en utilisant les composes selon l'invention a une
concentration -1 comprise entre environ 0,1 yg/ml -1 et environ 5,0
rg/ml
Essai "in vivo"
Essai V:
Essai de reaction d'hypersensibilite de type retarde (immunite
-mediation cellulaire) tDietrich e coll., Int.Arch.Allergy and
Applied Iinmunology 38, 246 (1970)].
On sensibilise par voie topique des groupes de 10 souris ou plus en
badigeonnant l'abdomen des animaux avec l'antigene (oxazolone) au jour
0. La subs-. tance a essayer est administree par voie intraperito
neale ou par voie orale a chacun des 5 jours suivants.
La dose d'antigene qui provoque la reaction est appliquee au 9eme jour
en badigeonnant l'oreille droite.
L'epaisseur des deux oreilles, c'est--a-dire l'oreille droite traitee
et l'oreille gauche non traitee, est mesuree 24 heures apres. La
difference moyenne d'epais- seur entre les deux oreilles sert de
parametre pour evaluer la reaction. On observe une stimulation
prononcee de la reaction d'hypersensibilite-de type retarde chez les
souris adultes en bonne sante ayant une reponse immunitaire normale,
apres administration des composes selon l'invention a une dose
comprise entre environ 0,1 mg/kg et environ 50 mg/kg par jour pendant
5 jours, par voie orale ou par voie intraperitoneale.
Une activite particulierement interessante a ete mise en evidence dans
l'essai ci-dessus en utili sant le compose i) deja mentionne. Les
resultats obtenus pour ce compose sont les suivants:
Dose en mg/kg Augmentation de l'epaisseur de l'oreille en percent
(nombre d'animaux)
0,001 10 percent (10)
0,01 10 percent (10)
0l 49-65 (40)
1,0 39-51 percent (40)
10 25-44 percent (20)
25 46S (10;
La tolerance physiologique du compose i) ci-dessus est demontree dans
les essais de toxicite aigue de 72 heures en utilisant des groupes de
10 souris.L'administration du compose a une dose de O,1 g/kg par voie
intraperitoneale n'a provoque la mort d'aucun animal, tandis que
1'administration a une dose de 1,0 g/kg par voie intraperitoneale
provoquait la mort de 10 animaux sur 10. Le compose presente une bonne
tolerance physiologique aux doses necessaires pour obtenir un effet
immunostimulant prononce. On a trouve que la tolerance des autres
composes, c'est a-dire les composes ii) a xxi) ci-dessus etait du meme
ordre ou meilleure que celle du compose i).
Les composes peuvent egalement etre utilises sous forme de addition
salt d'acidpharmaceutiquement acceptable. De tels salts exercent le
meme ordre d'activite et possedent une tolerance du meme ordre que
celle du compose libre.
Grace aux proprietes indiquees, les composes de l'inventif)n,
c'est-a-dire les composes definis sous a) a g) ci-dessus, y compris
les esters, les carbamates et les addition salts d'acides, peuvent
etre utilises en therapeutique comme immunostimulants, par exemple
comme adjuvants immunologiques, comme immunopotentiateurs systemiques
et comme stimulateurs de la resistance non-specifique de l'hote. Les
composes sont donc indiques par exemple dans le traitement ou le
traitement d'appoint, c'est-a-dire en combinaison avec un autre
traitement therapeutique specifique ou d'appoint, des conditions
associees avec une reponse immunitaire amoindrie, specialement une
reponse humorale et/ou une hypersensibilite de type retarde
amoindries, et de conditionsou une augmentation de la reponse
immunitaire est requise a d'autres egards.En particulier, les com
Poses de l'invention sont indiques pour le traitement ou le traitement
d'appoint de conditions pathologiques provenant d'une deficience
immunitaire idiopathique ou telle qu'elle se presente chez les
patients senescents et les patients ayant des brulures severes ou des
infections generalisees.Les composes de l'invention sont egalement
indiquees pour le traitement ou le traitemant d'appoint des maladies
virales, par exemple l'herpes dissemine, la vaccine progressive et la
varicelle disseminee, ainsi que de la maladie de Hodgkins et autres
tumeurs malignes
Pour l'utilisation en therapeutique comme immunostimulant, la dose
quotidienne sera comprise entre environ 0,1 mg et environ 350 mg, par
exemple entre environ 0,1 mg et 70 mg, adm-inistree en une seule fois
pour un effet adjuvant, par exemple dans le traitement d'appoint, ou
quotidiennement. Pour l'administration quotidienne, le compose sera
administre avantageusement sous forme de doses fractionnees 2 a 4 fois
par jour ou sous une forme a liberation retardee.Les doses appro
priees pour l'administration par voie orale comprennent entre 0,025 mg
et environ 150 mg, par exemple jusqu'a environ 35 mg, ou, dans le cas
d'une dose unique, jusqu'a 350 mg, par exemple jusqu'a 70 mg de
substance active,en melange avec un support pharmaceutique solide ou
liquide.
En raison de leur utilite comme immunostimulants, les composes de
formule I sont egalement indiques pour l'utilisation comme adjuvants
pour vaccins.
Pour une telle utilisation, une dose appropriee pour l'administration
par voie orale comprend entre environ 0,5 et environ 100 mg su, de
preference, environ 70 mg de substance active.
L'invention concerne egalement un compose selon l'une quelconque des
definitions a) a n) cidessus, par exemple l'un quelconque des composes
i) a xxi) ci-dessus, pour l'utilisation comme adjuvant immunologique,
comme immunopotentiateur systemique ou pour l'utilisation comme
stimulant de la resistance non specifique de l'hote, par exemple comme
decrit pre- cedemment, ou pour l'utilisation comme adjuvant de
vaccins, ou dans le traitement des conditions associees a une reponse
immunitaire amoindrie.
L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique contenant
un compose selon l'une quelconque des definitions a) a n) ci-dessus,
en particulier selon l'une quelconque des definitions d) a n)
ci-dessus, en association avec un diluant ou vehicule
pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon 1 'inven- tion peuvent etre
preparees selon les methodes galei- ques habituelles, par exemple par
melange avec des diluants, des vehicules ou autres excipients
habituels, pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions
pharmaceutiques se presentent avantageusement sous forme de comprimes
ou de capsules ou sous une forme appropriee pour l'injection.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
qui peuvent etre utilises comme immunostimulants.
Exemple 2
Preparation de compositions pharmaceutiques solides
Les comprimes peuvent contenir la substance active- en melange avec
des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, comme par
exemple des diluants inertes tels que le calcium carbonate, le sodium
carbonate, le lactose et le talc, des agents de granulation et de
desintegration, tels que l'starch et l'alginic acid, des aromatisants,
des colorants et des edulcorants, des liants tels que l'starch, la
gelatine et la gomme acacia, et des agents lubrifiants tels que le
magnesium stearate, l'stearic acid et le talc.Les comprimes peuvent
etre non revetus ou revetus selon les techniques connues afin de
retarder la desintegration et l'absorption dans le tractus
gastro-intestinal et de fournir ainsi une liberation retardee sur une
longue periode.
Pour la preparation des comprimes, la substance active, par exemple un
compose de formule I, peut etre melangee avec le lactose et granulee
avec de l'water, une solution a 0,5 percent d'sodium alginate ou a 1
percent de gelatine. Le granule seche est presse en comprimes en
presence d'environ 5 percent de talc, 5 percent d'starch de maSs et
0,1 percent de magnesium stearate.De cette maniere, on obtient par
exempte des comprimes ayant la composition suivante:
Compose de formule I: disulfure de bidisulfide- less than
2-hydroxyethyl 20 mg
Lactose 70 mg
starch de maXs 5 mg
Talc 5 mg
magnesium Stearate 0,1 mg
Ces comprimes peuvent etre administres par voie orale a raison de 1
comprime 2 a 4 fois par jour.
Les capsules peuvent contenir la substance active seule ou e oeeiange
avec un diluant solide inerte, par exemple comme mentionne ci-dessus.
Des capsules contenant les ingredients in diques ci-dessous peuvent
etre preparees salt on les techniques habituelles et etre administrees
a raison d'une capsule 2 a 4 fois par jour.
Ingredients Poids en mg
Compose de formule I: bis-(2-hydroxyethyl) disulfide 20
Diluant solide inerte (amidon, kaolin, phosphate de calcium ou
carbonate de calcium, lactose etccarbonatephosphate) 20
Exemple 3
Compositions parmaceutiques liquides
Les solutions, suspensions, emulsions, dispersions, sirops et elixirs
peuvent contenir le compose de formule I comme substance active, en
association avec 1 'un quelconque des excipients habituels utilises
pour la preparation de telles compositions, comme par exemple des
agents de suspension, comme la methylcellulose, la somme adragante et
l'sodium alginate, des agents mouillants tels que la lecithin, le
polyoxyethylene stearate et le monooleate de polmonooleate oxyethyl
enesorbi tan e, des aromatisants, des colorants, des edulcorants et
des agents de conservation tels que le methyl p-hydroxybenzoate,
d'ethyl et d'isopropyl.
Les compositions pharmaceutiques suivantes sont formulees avec la
quantite indiquee de substance active en utilisant les techniques
habituelles. La suspension injectable et la suspension liquide
destinee a l'administration par voie orale, representent des
formulations utilisables comme doses unitaires. La suspension
injectable est appropriee pour l'administration une fois par jour,
tandis que la suspension liquide est administree avantageusement 2 a 4
fois par jour par voie orale.
Ingredient Poids en mg
Suspension injectable Suspension sterile liquide
Compose de formule I: bis-(2-hydroxyethyl) disulfide 20 20
salt sodium de la carboxy methylcellulose 1,25 12,5
Methylcellulose 0,4 -
Polyvinylpyrrolidone 5 -
lecithin 3 -
benzyl alcohol 0,01
Aromatisant -- q.s.
Colorant -- q.s.
Methyl parabene -- 4,5-Propyl parabene -- 1,0
Polysorbate 80 (Tween 80) -- 5
Solution de sorbitol a 70 percent -- 2,500
Agent tampon pour ajuster le pH a la stabilite desiree q.s. q.s.
water pour injection q.s. a q.s. a 7 ml 5 ml
La demande de brevet europeen n" 82 810 038.1 deposee le 4 fevrier
1982 et publiee sous le n" 58 134 greater than decrit des bis- et
polydisulfures de formule A dans laquelle
R1 et R2 signifient l'hydrogen, un groupe alkyl en
C1-C5 ou un reste acidphysiologiquement hydroly sable et
physiologiquement acceptable, m et n signifient 2 ou 3, p signifie un
nombre entier de 2 a 6, et x signifie 1, 2 ou 3, chaque p pouvant etre
identique ou different lorsque x signifie 2 ou 3.
Selon l'enseignement de cette demande de brevet, ces composes
possedent des proprietes immunostimulantes et sont utiles, entre
autres, pour les memes indications que les composes de formule I. De
tels composes cependant n'entrent pas dans le cadre de la presente
invention et ne sont pas revendiques comme tels ou pour leur
utilisation comme immunostimulants, par la presente demande de brevet.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1.- Un di- ou. trisulfide ayant un groupe hydroxyalkyl,
hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycycloalkyl, aminoalkyl,
aminocycloalkyl ou epoxyalkyl lie au pont disulfide ou trisulfide, ou
un esterou carbamate physiologiquement hydrolysable et
physiologiquement acceptable d'un di- ou trisulfide ayant un groupe
hydroxyalkyl ou hydroxycycloalkyl lie au pont disulfide ou trisulfide,
ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un di- ou
trisulfide ayant un groupe aminoalkyl ou aminocycloalkyl lie au pont
disulfide ou tri sulfide, pour l'utilisation comme immunostimulant.2.-
Un di- ou trisulfide selon la revendication l, caracterise en ce qu'il
repond a la formule IRI'(S)x Re (I) dans laquelle R1 signifie un
groupe hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl,
alcoxycycloa.lkyle, aminoalkyie, aminocycloalkyl ou epoxyalkyle,R2
signifie un groupe alkyl ou cycloalkyl ou possedel'une des
significations donnees pour R1, et x signifie 2 ou 3, ou un esterou un
carbamate physiologiquement hydrolysable et physiologiquement
acceptable d'un tel disulfide ou tri-sulfide ou R1 et/ou R2 signifient
un groupe hydroxyalkyl ou hydroxycycloalkyl, ou un addition salt
d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un tel di- ou trisulfide ou R1
et/ou R2 signifient un groupe aminoalkyl ou ouaminocycloalkyle, -.3.-
Un compos selon la revendication 2, caracterise en ce que dans la
formule I,R1 signifie un groupe hydroxyalkyl dont le groupehydroxy est
en position 2 ou en position terminale, un groupe
2-hydroxycycloalkyl,.2-alkoxy-alkyl, 2-alkoxycycloalkyl, 2-aminoalkyl
ou 2-epoxyalkyl, etR2 signifie un groupe alkyl ou cycloalkyl oupossede
l'une des significations donnees pour R1.4.- Un di- ou trisulfide
comportant un groupe hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl, alkoxyalkyl,
alkoxycycloalkyl, aminoalkyl, aminocycloalkyl ou epoxyalkyl lie au
pont disulfide ou trisulfide, le substituant hydroxy, alkoxy, amino ou
epoxy etant l'unique substituant sur le reste alkyl ou cycloalkyl ou
bien le reste alkyl ou cycloalkyl comportant, en plus, un ou plusieurs
autres substituants choisis parmi les halogens et les groupes phenyl,
cycloalkyl, hydroxy, alkoxy et amino et, dans le cas de cycloalkyl,
alkyl, et le reste alkyl-ethantrion interrompu, ou un esterou
carbamate physiologiquement hydroiysable et physiologiquement
acceptable d'un tel di- ou trisulfide comportant un groupe
hydroxyalkyl ou hydroxycycloalkyl lie au pont disulfide ou trisulfide,
ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un tel di-
ou trisulfide comportant un groupe aminoalkyl ou aminocycloalkyl lie
au pont di- ou tri sulfide.pour l'utilisation comme medicament.5.- Un
di- ou trisulfide selon la revendication 4, caracterise en ce qu'il
repond a la formule I, telle que representee a la revendication 2,
dans laquelleR1 signifie un groupe hydroxyalkyl, hydroxycycloalkyl,
alkoxyalkyl, alkoxycycloalkyl, aminoalkyl, aminocycloalkyl ou
epoxyalkyl tel quedefini a la revendication 4,R2 signifie un groupe
alkyl ou cycloalkyl oupossede l'une des significations donnees pour
R1,et x signifie 2 ou 3, ou un esterou carbamate physiologiquement
hydrolySable et physiologiquement acceptable d'un tel diou trisulfide
ou R1 et/ou R2 signifient un groupe hydroxyalkyl ou hydroxycycloalkyl,
ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un tel di-
ou trisulfide ou R1 et/ouR2 signifient un groupe aminoalkyl ou
aminocycloalkyl.6.- Un compose selon la revendication 5, caracterise
en ce qu'il repond a la formule I, telle que representee a la
revendication 2, uans laquelleR1 signifie un groupe hydroxyalkyl ou le
groupehydroxy est en position 2 ou en position terminale,un groupe
2-hydroxycycloalkyl, 2-alcoxyalkyle,2-alkoxycycloalkyl, 2-aminoalkyl
ou 2-epoxyalkyletel que defini a la revendication 4, etR2 signifie un
groupe alkyl ou cycloalkyl ou possedel'une des significations donnees
pour R1.7.- Un compose selon la revendication 5, caracterise en ce
qu'il repond a la formule I, telle que representee a la revendication
2, dans laquelle -R1 signifie un groupe hydroxyalkyl dont le
groupehydroxy est en position 2 ou en position terminale,un groupe
2-hydroxycycloalkyl, 2-alcoxyalkyle,2-alkoxycycloalkyl, 2-aminoalkyl
ou 2-epoxy-alkyl, le substituant hydroxy, alkoxy, aminoou epoxy etant
l'unique substituant sur le restealkyle ou cycloalkyl et le reste
alkyl-ethantrion interrompu, ou bien un groupe hydroxyalkylenon
interrompu ayant le substituant hydroxy enposition 2 ou en position
terminale et comportant,en plus, un ou plusieurs autres substituants
choisisparmi les halogens et les groupes hydroxy etcycloalkyle, etR2
signifie un groupe alkyl ou possede l'une dessignifications donnees
pour R1.8.- Un compose selon l'une quelconque desrevendications 4 a 7,
caracterise en ce que R2 signifie un groupe alkyl non substitue ou
possedel'une des significations donnees pour Ri9.- Un disulure selon
la revendication 1,caracterise en ce qu'il repond a la formule I'
Rj-S-S-R2 (dans laquelle R1 et R2 signifient chacun,
independammentl'un de l'autre, un groupe hydroxyalkyl.10.- Un
disulfide selon la revendication 4,caracterise en ce qu'il repond a la
formule I', telleque representee a la revendication 9, dans laquelleRj
et R2 signifient chacun, independamment l'un del'autre, un groupe
hydroxyalkyl non interrompu ayantle substituant hydroxy comme unique
substituant eu comportant, en plus du substituant hydroxy, un ou
plusieurssubstituants choisis parmi les groupes phenyl ethydroxy.11.-
Un compose selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il s'agit
d'un di- ou trisulfure detrisulfideformule I"R1-(S)x R3 (I") dans
laquelle R1 signifie un groupe hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl
ou epoxyalkyl, R211 signifie un groupe alkyl ou possede l'une des
significations donnees pour R1 et x signifie 2 ou 3, ou un esterou
carbamate physiologiquement hydrolysable et physiologiquement
acceptable d'un tel di- ou tri-sulfide ou R1 et/ou R2 signifient un
groupe hydroxyalkyl, ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement
acceptable d'un tel di-. ou trisulfide ou R1 et/ou R2 signifient un
groupe aminoalkyl.12.- Un compose selon la revendication 4,
caracterise en ce qu'il s'agit d'un di- ou trisulfure
detrisulfideformule I", telle que representee a la revendication 11,
dans laquelle RI signifie un groupe hydroxyalkyl,
alcoxyalkyle,aminoalkyl ou epoxyalkyl tel que de fini a
larevendication 4, et R2 signifie un groupe alkyl ou possede l'une
dessignifications donnees pour Rl, ou un esterou carbamate
physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable d'un
tel diou trisulfide ou R1 et/ou R2 signifient un groupe hydroxyalkyl,
ou un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un tel di-
ou trisuifure ou R1 et/ou R2 signifient un groupe aminoalkyl.13- Un
compose selon la revendication 12,- caracterise en ce qu'il est choisi
parmi les composes14.- Un di- ou trisulfure de [hydroxy-, alkoxy- ou
aminocycloalkyltrisulfide et de [hydroxy-, alkoxyamino- ou
epoxy-alkyl, ou un esterou carbamate physiologiquement hydrolysable et
physiblogiquement-acceptable d'un di- ou tri-sulfide comportant un
groupe hydroxycycloalkyl et/ou hydroxyalkyl, ou un addition salt
d'acidpharmaceutiquement acceptable d'un di- ou tri-sulfide comportant
un groupe aminocycloalkyl et/ou aminoalkyl.15.Un compose selon la
revendication 14, caracterise en ce qu'il s'agit d'un di- ou 2-hydroxy
trisulfide- ou 2-alkoxycycloalkyl et de 2-hydroxyou 2-alkoxyalkyl,
dans lesquels les restes cycloalkyl sont en C5-C7 et les restes alkyl
en C2-C8, ou un esterou carbamate physiologiquement hydrolysable et
physiologiquement acceptable d'un di- ou trisulfide contenant un
groupe hydroxycycloalkyl et/ ou hydroxyalkyl.16.- Un compose selon la
revendication 15, caracterise en ce qu'il repond a la formule I'."dans
laquelle R3 et R4 signifient chacun, independam- ment l'un de l'autre,
l'hydrogen, un groupe alkyl enC1-C5 ou un reste acyl physiologiquement
acceptable et physiologiquement hydrolysable, x signifie 2 ou 3, n
signifie un nombre entier de 2 a 8 et p signifie un nombre entier de 1
a 3.17.- Un compose selon la revendication 16, caracterise en ce que x
signifie 2 et n signifie 2 ou 3.18.- Un compose selon la revendication
17, caracterise en ce qu'il s'agit du disulfure de disulfide
hydroxyethyl et de (1R,2R)-2-hydroxycyclohexyl sous forme
racemique.19.- Les composes repondant aux formules v greater than,
vi), ix), xvi), xvii) et xviii) suivantes- 20.- Un compose selon l'une
quelconque des revendications 14 a 19, pour l'utilisation comme
medicament.21.- Un compose selon l'une quelconque des revendications
14 a 19,pour l'utilisation comme immunostimulant.22.- Une composition
pharmaceutique, caracterisee en ce qu'elle contient un compose tel que
specifie a l'une quelconque des revendications 1 a 21, en association
avec un diluant ou vehicule pharmaceutique- ment acceptables.
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