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[5][_]
Molecule
(113/ 395)
[6][_]
hydrogen
(65)
[7][_]
carbon
(51)
[8][_]
Cl
(18)
[9][_]
chloride
(17)
[10][_]
Br
(12)
[11][_]
water
(12)
[12][_]
NR'R
(11)
[13][_]
DES
(10)
[14][_]
chloroform
(9)
[15][_]
clofibrate
(8)
[16][_]
cholesterol
(8)
[17][_]
chlorine
(7)
[18][_]
BENZENE
(7)
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CF
(5)
[20][_]
bromine
(5)
[21][_]
sodium sulfate
(5)
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aminoalcohol
(5)
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OH
(4)
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hydrochloric acid
(4)
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calcium chloride
(4)
[26][_]
methanol
(4)
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trimethoxy-2,4,5-aniline
(3)
[28][_]
methylene chloride
(3)
[29][_]
1,3-benzene
(3)
[30][_]
isopropanol
(3)
[31][_]
triethylamine
(3)
[32][_]
-SO
(2)
[33][_]
sulfurous anhydride
(2)
[34][_]
acetic acid
(2)
[35][_]
copper
(2)
[36][_]
sulfuric acid
(2)
[37][_]
sodium hydroxide
(2)
[38][_]
potassium hydroxide
(2)
[39][_]
ethanolamine
(2)
[40][_]
hydroxy-2-propylamine
(2)
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butanol-1
(2)
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nitrogen
(2)
[43][_]
chlorosulfonic acid
(2)
[44][_]
Dimethoxy-3,4-chlorobenzene
(2)
[45][_]
sulfuryl chloride
(2)
[46][_]
Dimethoxy-4,5-nitro-2-chlorobenzene
(2)
[47][_]
ethanol
(2)
[48][_]
DIMETHOXY-2,4-BENZENE
(2)
[49][_]
ethyl ether
(2)
[50][_]
dimethoxy chloride
(2)
[51][_]
benzenesulfonyl chloride
(2)
[52][_]
ethyl acetate
(2)
[53][_]
calcium
(2)
[54][_]
paration
(1)
[55][_]
HOO
(1)
[56][_]
-H
(1)
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jH 1
(1)
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Li
(1)
[59][_]
sulfochloride
(1)
[60][_]
aniline
(1)
[61][_]
chloro-5-dimethoxy-2,4-aniline
(1)
[62][_]
bromo-5-dimethoxy-2,4-aniline
(1)
[63][_]
dimethoxy-2,4-methylsulfonyl-5-aniline
(1)
[64][_]
dimethoxy-2,4-ethylsulfonyl-5-aniline
(1)
[65][_]
dimethoxy-2,4-propylsulfonyl-5-aniline
(1)
[66][_]
dimethoxy-24-isopropylsulfonyl-5-aniline
(1)
[67][_]
chloro-5-methoxy-2-nitro-4-aniline
(1)
[68][_]
pyridine
(1)
[69][_]
thionyl chloride
(1)
[70][_]
phosphorus pentachloride
(1)
[71][_]
phosphorus oxychloride
(1)
[72][_]
BOH
(1)
[73][_]
amino-2-butanol
(1)
[74][_]
amino-6-hexanol
(1)
[75][_]
amino-2-methyl-3-butanol
(1)
[76][_]
amino-5-pentanol
(1)
[77][_]
heptanol-2
(1)
[78][_]
pentanol-1
(1)
[79][_]
octanol-1
(1)
[80][_]
trimethoxy-1,2,4-benzene
(1)
[81][_]
toluene
(1)
[82][_]
veratrole
(1)
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nitric acid
(1)
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Trimethoxy-2,4,5-nitrobenzene
(1)
[85][_]
2,4,5-nitrobenzene
(1)
[86][_]
stannous
(1)
[87][_]
sodium nitrite
(1)
[88][_]
dimethoxy-1,3-benzene
(1)
[89][_]
dimethoxy-2,4-chlorobenzene
(1)
[90][_]
dimethoxy-2,4-bromobenzene
(1)
[91][_]
neral
(1)
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R-O
(1)
[93][_]
sodium sulfite
(1)
[94][_]
sodium
(1)
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sodium benzenesulfinate
(1)
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iodide
(1)
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-CH
(1)
[98][_]
methyl chloride
(1)
[99][_]
nickel
(1)
[100][_]
chloro-5-N-(hydroxy-2-ethyl)methoxy-2-nitro-4-benzenesulfonamide
(1)
[101][_]
chloro-5-N-(hydroxy-2-propyl)methoxy-2-nitro-4-benzenesulfonamide
(1)
[102][_]
dimethoxy-2,4-benzenesulfonamide
(1)
[103][_]
benzene acetate
(1)
[104][_]
methoxy-2-nitro-4-benzene-sulfonamide
(1)
[105][_]
CO
(1)
[106][_]
OCHI
(1)
[107][_]
NIO
(1)
[108][_]
succinate
(1)
[109][_]
pyruvate
(1)
[110][_]
phenoxyacetate
(1)
[111][_]
para-chlorophenoxyisobutyrate
(1)
[112][_]
magnesium
(1)
[113][_]
IrS
(1)
[114][_]
Ile
(1)
[115][_]
cholic acid
(1)
[116][_]
Sterogyl
(1)
[117][_]
Hn 1
(1)
[118][_]
ONR'R
(1)
[119][_]
Physical
(146/ 199)
[120][_]
2 N
(13)
[121][_]
0,1 mole
(6)
[122][_]
de 500 cm
(5)
[123][_]
1 N
(4)
[124][_]
0,2 mole
(4)
[125][_]
2 m
(3)
[126][_]
2 l
(3)
[127][_]
2 h
(3)
[128][_]
300 ml
(3)
[129][_]
52 N
(2)
[130][_]
9 Hz
(2)
[131][_]
7 g
(2)
[132][_]
1 h
(2)
[133][_]
1 mole
(2)
[134][_]
95 percent
(2)
[135][_]
100 g
(2)
[136][_]
100 cm
(2)
[137][_]
de 250 cm
(2)
[138][_]
50 cm
(2)
[139][_]
0,70 mole
(2)
[140][_]
250 cm
(2)
[141][_]
1 g
(2)
[142][_]
28,6 g
(2)
[143][_]
concentration = 1 percent
(2)
[144][_]
12 N
(2)
[145][_]
250 mg/kg
(2)
[146][_]
0,5 percent
(2)
[147][_]
81 s
(1)
[148][_]
2 percent
(1)
[149][_]
3 N
(1)
[150][_]
9 L
(1)
[151][_]
1,79 L
(1)
[152][_]
96 L
(1)
[153][_]
1 M
(1)
[154][_]
113 N
(1)
[155][_]
42 g
(1)
[156][_]
0,25 mole
(1)
[157][_]
80 cm
(1)
[158][_]
46 percent
(1)
[159][_]
7,29 ppm
(1)
[160][_]
55 ppm
(1)
[161][_]
3,53 ppm
(1)
[162][_]
1350 cm
(1)
[163][_]
1160 cm-1
(1)
[164][_]
138 g
(1)
[165][_]
135 g
(1)
[166][_]
83 percent
(1)
[167][_]
3 Pa
(1)
[168][_]
15 mm Hg
(1)
[169][_]
143,9 g
(1)
[170][_]
0,83 mole
(1)
[171][_]
166 cm
(1)
[172][_]
1,5 h
(1)
[173][_]
de 2 litres
(1)
[174][_]
500 cm
(1)
[175][_]
0,46 mole
(1)
[176][_]
6 h
(1)
[177][_]
21,3 g
(1)
[178][_]
80 g
(1)
[179][_]
18,3 g
(1)
[180][_]
10 g
(1)
[181][_]
200 cm
(1)
[182][_]
35 percent
(1)
[183][_]
97,5 g
(1)
[184][_]
96,5 g
(1)
[185][_]
85 percent
(1)
[186][_]
18 J
(1)
[187][_]
18 mm
(1)
[188][_]
0,75 mole
(1)
[189][_]
3 h
(1)
[190][_]
74 percent
(1)
[191][_]
7,87 ppm
(1)
[192][_]
6,55 ppm
(1)
[193][_]
3,96 ppm
(1)
[194][_]
1385 cm
(1)
[195][_]
1170 cm
(1)
[196][_]
27,6 g
(1)
[197][_]
36 g
(1)
[198][_]
82 percent
(1)
[199][_]
150 W
(1)
[200][_]
999,83 Pa
(1)
[201][_]
de 77 percent
(1)
[202][_]
6,70 ppm
(1)
[203][_]
1165 cm
(1)
[204][_]
11 L
(1)
[205][_]
11023 K
(1)
[206][_]
129 g
(1)
[207][_]
974 mole
(1)
[208][_]
115 g
(1)
[209][_]
0,487 mole
(1)
[210][_]
0,15 mole
(1)
[211][_]
30 h
(1)
[212][_]
6,72 ppm
(1)
[213][_]
3,87 ppm
(1)
[214][_]
3,2 ppm
(1)
[215][_]
1,45 ppm
(1)
[216][_]
0,85 ppm
(1)
[217][_]
502 ul
(1)
[218][_]
1370 cm-1
(1)
[219][_]
1180 cm-1 V
(1)
[220][_]
1135 cm-1
(1)
[221][_]
8,02 ppm
(1)
[222][_]
6,7 ppm
(1)
[223][_]
3,85 ppm
(1)
[224][_]
3,48 ppm
(1)
[225][_]
1,03 ppm
(1)
[226][_]
1365 cm-1
(1)
[227][_]
1175 cm-1
(1)
[228][_]
1130 cm-1
(1)
[229][_]
0,3 mole
(1)
[230][_]
0,12 mole
(1)
[231][_]
2 moles
(1)
[232][_]
12,2 g
(1)
[233][_]
80 percent
(1)
[234][_]
20 ml
(1)
[235][_]
7,6 g
(1)
[236][_]
7202 sec
(1)
[237][_]
5 N
(1)
[238][_]
0,015 mole
(1)
[239][_]
4,06 g
(1)
[240][_]
30 ml
(1)
[241][_]
5 ml
(1)
[242][_]
0,02 mole
(1)
[243][_]
1,78 g
(1)
[244][_]
62 percent
(1)
[245][_]
4 N
(1)
[246][_]
5Ci
(1)
[247][_]
7 l
(1)
[248][_]
1 l
(1)
[249][_]
5 s
(1)
[250][_]
175 g
(1)
[251][_]
3 percent de
(1)
[252][_]
de 1 ml
(1)
[253][_]
de 200 mg/kg
(1)
[254][_]
8 s
(1)
[255][_]
160-180 g
(1)
[256][_]
de 100 mg/kg
(1)
[257][_]
591 l
(1)
[258][_]
de 50 percent
(1)
[259][_]
500 mg/kg
(1)
[260][_]
25 mg
(1)
[261][_]
10 mg
(1)
[262][_]
500 mg
(1)
[263][_]
de 50 mg
(1)
[264][_]
20 percent
(1)
[265][_]
502 N
(1)
[266][_]
Generic
(46/ 185)
[267][_]
RADICAL
(45)
[268][_]
alkoxy
(17)
[269][_]
salts
(16)
[270][_]
halogen
(12)
[271][_]
sulfohalides
(8)
[272][_]
acid
(7)
[273][_]
aryl
(6)
[274][_]
amine
(6)
[275][_]
alkyl
(5)
[276][_]
arylalkyl
(4)
[277][_]
acyl
(4)
[278][_]
BENZENESULFONAMIDES
(3)
[279][_]
cations
(3)
[280][_]
sulfochlorides
(3)
[281][_]
arylamine
(3)
[282][_]
diazonium salt
(3)
[283][_]
tertiary amine
(3)
[284][_]
triglycerides
(3)
[285][_]
phenylalkyl
(2)
[286][_]
naphthylalkyl
(2)
[287][_]
diazonium
(2)
[288][_]
sulfohalo
(2)
[289][_]
alcohol
(2)
[290][_]
hydrobromides
(2)
[291][_]
carbons
(1)
[292][_]
cycloalkyl
(1)
[293][_]
alkali metal
(1)
[294][_]
sulfonic acid
(1)
[295][_]
metal
(1)
[296][_]
aminoalcohols
(1)
[297][_]
benzenesulfonamido alcohols
(1)
[298][_]
acid chloride
(1)
[299][_]
alkylsulfone
(1)
[300][_]
sulfinic acid
(1)
[301][_]
sulfinate
(1)
[302][_]
alkyl halide
(1)
[303][_]
halide
(1)
[304][_]
sulfonamidoalcohols
(1)
[305][_]
hydrochlorides
(1)
[306][_]
sulfates
(1)
[307][_]
phosphates
(1)
[308][_]
methanesulfonates
(1)
[309][_]
tosylates
(1)
[310][_]
tartrates
(1)
[311][_]
acetates
(1)
[312][_]
fumarates
(1)
[313][_]
Substituent
(29/ 115)
[314][_]
sulfamoyl
(13)
[315][_]
amino
(12)
[316][_]
nitro
(11)
[317][_]
trifluoromethyl
(11)
[318][_]
methoxy
(10)
[319][_]
CHLORO
(8)
[320][_]
dimethoxy
(5)
[321][_]
TRIMETHOXY
(4)
[322][_]
SULFONyl
(4)
[323][_]
propionyl
(3)
[324][_]
phenoxy-acetyl
(3)
[325][_]
para-chlorophenoxyacetyl
(3)
[326][_]
pivalyl
(3)
[327][_]
adamantyl
(3)
[328][_]
benzenesulfonyl
(3)
[329][_]
dimethoxy-2,4-benzenesulfonyl
(3)
[330][_]
phenyl
(2)
[331][_]
methyl
(2)
[332][_]
BROMO
(2)
[333][_]
acetyl
(1)
[334][_]
diazo
(1)
[335][_]
amino-6-methyl
(1)
[336][_]
amino-2-methyl
(1)
[337][_]
6-trioxy-2,4-phenyl
(1)
[338][_]
methoxy-2-nitro
(1)
[339][_]
methoxy-2-nitro-4-benzenesulfonyl
(1)
[340][_]
hydroxy-1-butyl
(1)
[341][_]
ethyl
(1)
[342][_]
butyl
(1)
[343][_]
Gene Or Protein
(34/ 63)
[344][_]
ETRE
(14)
[345][_]
Halo Gene
(6)
[346][_]
DANS
(3)
[347][_]
Tre
(3)
[348][_]
Est-a
(3)
[349][_]
Tyl
(2)
[350][_]
Grou
(2)
[351][_]
HCH
(2)
[352][_]
High Density Lipoprotein
(2)
[353][_]
Low Density Lipoprotein
(2)
[354][_]
LEURS
(1)
[355][_]
CES
(1)
[356][_]
Cou
(1)
[357][_]
Vante
(1)
[358][_]
Rtn
(1)
[359][_]
OPR
(1)
[360][_]
Asod
(1)
[361][_]
Fis
(1)
[362][_]
Apte
(1)
[363][_]
Tir
(1)
[364][_]
Vlc
(1)
[365][_]
Cmr
(1)
[366][_]
Ior
(1)
[367][_]
NF-I
(1)
[368][_]
CIN
(1)
[369][_]
Tsn
(1)
[370][_]
Icer
(1)
[371][_]
Sez
(1)
[372][_]
Ss I
(1)
[373][_]
Npo
(1)
[374][_]
Tns
(1)
[375][_]
SCG
(1)
[376][_]
Ner
(1)
[377][_]
Lipi
(1)
[378][_]
Organism
(3/ 9)
[379][_]
rats
(5)
[380][_]
mule
(3)
[381][_]
R par
(1)
[382][_]
Disease
(5/ 7)
[383][_]
Agita
(3)
[384][_]
Rale
(1)
[385][_]
Medi
(1)
[386][_]
Tic
(1)
[387][_]
Gout
(1)
[388][_]
Chemical Role
(4/ 7)
[389][_]
refrigerant
(3)
[390][_]
excipients
(2)
[391][_]
vitamin
(1)
[392][_]
adjuvants
(1)
[393][_]
Polymer
(1/ 1)
[394][_]
Mucopolysaccharides
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2517202A1
Family ID 5178599
Probable Assignee Choay Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES PRESENTANT DES PROPRIETES
NORMOLIPEMIANTES ET CONTENANT DES COMPOSES AYANT UNE STRUCTURE DU TYPE
BENZENESULFONAMIDES N-SUBSTITUES
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
A PROPRIETES NORMOLIPEMIANTES, PRESENTANT A TITRE DE SUBSTANCE ACTIVE
DES COMPOSES, OU LEURS salts PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES, DONT LA
STRUCTURE DE BASE PEUT ETRE REPRESENTEE PAR LA FORMULE SUIVANTE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R, R, R, R ET R PEUVENT REPRESENTER UN ATOME
D'hydrogen,</P><P>R PEUT REPRESENTER UN GROUPE OCH,</P><P>R ET R
PEUVENT REPRESENTER NO, NH, CL, CF,</P><P>R ET R PEUVENT REPRESENTER
UN RADICAL ALCOYLE DE 1 A 6 ATOMES DE carbon.</P><P>CES COMPOSES
SERVENT A LA PREPARATION DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EFFICACES
DANS LE TRAITEMENT DES HYPERLIPIDEMIES.</P>
Description
_________________________________________________________________
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES PRESENTANT DES PROPRIETES NORMO-
LIPEMIANTES ET CONTENANT DES COMPOSES AYANT UNE STRUCTURE
OU TYPE BENZENESULFONAMIDES N-SUBSTITUES
L'invention est relative a des compositions pharmaceutiques presentant
des proprietes normolipemian- tes et qui contiennent, a titre de
substance active, des composes presentant une structure de base du
type benzene-sulfonamides N-substitues ou un salt physiologiquement
acceptables de ces composes.
L'invention vise egalement le procede de pre- paration des susdits
medicaments ainsi que leurs salts.
Les compositinns pharmaceutiques selon l'in- vention contiennent, en
association avec un vehicule pharmaceutique, un compose repondant a la
formule gene- rale suivante:
R R
N (CH 7) C (CH 2 C' R
2, 2 N 2 m 2
R R OR 10
R 7 R 9 R 10
R 6 3
R 6 i and #x003E;R 3 (I) 4 dans laquelle:
Rl, R 2 representent, chacun independamment l'un de l'au- tre: un
atome d'hydrogen, un radical alcoyle inferieur lineaire ou ramifie
presentant de 1 a 4 atomes de carbon, un radical cycloaloyle
comportant de 3 a 6 atomes de carbon, un radical aryl non substitue ou
substitue par un groupe nitro, amino, trifluoromethyl, un halo gene ou
par un reste alcoyle inferieur lineaire ou ra- qfmiii,,ar un rcst:p
alcrxy, notarment m 4thxxy, par un groupr lcoyl- sulfonyltea-: dans
leruelq 1 est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyl -SO 2 NR'R"
dans lequel R' et R" repre- sentent independamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogen ou un reste alcoyle, ces differents restes pouvant
contenir jusqu'a 4 ato- mes de carbon; R 3, R 4, R 5 et R 6
representent, independamment l'un de S l'autre: un atome d'hydrogen,
un groupe nitro, amino, trifluoromethyl, un halogen, un reste alcoyle
inferieur lineaire ou ra- mifie, un reste alkoxy, un groupe
alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe
sulfamoyl -502 NR'R" dans lequel R' et R" representent, in-
dependamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen ou un reste alcoyle,
ces differents restes pouvant avoir jusqu'a 4 atomes de carbon; sous
reserve que l'un au moins des substituants R 3 a R 6 soit different de
l'hydrogen;
R 7, R 8 et R 9 representent, independamment l'un de l'au- tre: un
atome d'hydrogen, un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de carbon,
un radical cycloalcoyle comportant de 3 a 6 atomes de carbon, un
radical arylalkyl, notamment phenylalkyl ou naphthylalkyl, dans lequel
le radical alkyl presente de 1 a 4 atomes de carbon, non substitue ou
substitue par un groupe nitro, amino, trifluororrethyle, un halogen ou
par un reste alcoyle inferieur lineaire ou ramifie, par un reste
alkoxy, no- tamment methoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -502 R dans
lequel R est un reste alcoyle, par un groupe
sulfamoyl
-502 NR'R" dans lequel R' et R" representent, indepen- damment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogen ou un reste alcoyle, ces differents
restes pouvant contenir jusqu'a 4 ato- mes de carbon; R 10 represente
un atome d'hydrogen, un groupe acyl comportant de 1 a 12 atomes de
carbon N et m varient, independamment l'un de l'autre, de O a 10, de
preference de O a 5, sous reserve que la somme N + m ne depasse pas
12, de preference n'excede pas 5. Les asterisques apparaissant dans la
formule (I) et les formules qui suivent, situent les carbons
susceptibles de se presen- ter sous forme asymetriqu 2.
Afin de faciliter l'appreciation de la nature des dif- ferentesclasses
ougroupes decomposes preferesselon l'invention, on les
repertorieradars cequi suitpar groupe Gl,G 2,etc Lorsqueles formules
chimiques pour certaines de ces classes ou certains de ces groupes
seront indiquees, elles seront affectees d'un nombre en chiffres
romains correspondant respectivement aux indi- ces des groupes G
concernes, L'ensemble des substances, telles que definies par la
formule (I) sera donc dans la suite designe par groupe Gi.
Dans la suite du texte, on designera par medi- caments, les
compositions pharmaceutiques qui contiennent en association avec un
vehicule pharmaceutique, un compose qui repond a la formule generale
(I).
Une classe preferee de composes entrant dans les medicaments conformes
a l'invention est constituee par ceux du groupe G 1 repondant a la
formule generale (I) dans laquelle l'un au moins des radicaux R 3-a R
6 est un radical methoxy.
Un groupe prefere de composes entrant dans les medicaments selon
l'invention repondent a la for- mule (I) dans laquelle, l'un au moins
des radicaux R 7,
R 8 ou R 9 represente un radical alkyl ou cycloalkyl.
Dans encore un autre groupe prefere de compo- ses entrant dans les
medicaments tels que definis ci- dessus, R 1 N represente un radical
acetyl, propionyl, phenoxy-acetyl, para-chlorophenoxyacetyl, pivalyl,
adamantyl et embonyle.
Un autre groupe prefere de composes entrant dans les medicaments
conformes a l'invention, ci-apres denomme groupe G 2, est constitue
par ceux definis par la formule (II) suivante R R
SO 2 N CH C R
2 u 2
R O
R 7 R 8 OR 10
R 6 R -II)
R R 6 R 3
R 4 dans laquelle R 1 a R 8 ont les significations ci-dessus
indiquees, l'un au moins des substituants R 3 a R 6 etant different de
l'hydrogen.
Ce groupe G 2 se distingue essentiellement du groupe G 1 en ce que N
et m valent simultanement O et R 9 est un atome d'hydrogen.
Dans le groupe G 2, une sous-classe preferee de substances
desmedicaments selon l'invention, ci-apres denommee G 3, est
constituee par les composes qui repon- dent a la formule (II) dans
laquelle: R 1 et R 2 representent, independamment l'un de l'autre: un
atome d'hydrogen, un radical alcoyle inferieur lineaire ou ramifie
presentant de 1 a 4 atomes de carbon, un radical cycloalco-yle
comportant de 3 a 6 atomes de carbon, un radical aryl non substitue ou
substitue par un groupe nitro, amino, trifluoromethyl, un halo gene ou
par un reste alcoyle inferieur-lineaire ou ra- mifie, par un reste
alkoxy notamment methoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -SQ 2 R dans
lequel R est un reste greupe acoylsuinyle so 2 Rdn eulesunet
251720; alcoyle, par un groupe sulfamoyl -502 NR'R" dans le- quel R'
et R" representent, independamment l'un de l'autre, un atome
d'hydrogen ou un reste alcoyle, ces differents restes pouvant contenir
jusqu'a 4 ato- mes de carbon R 3 represente un radical alkoxy
inferieur, lineaire ou ramifie presentant de 1 a 4 atomes de carbon,
no- tamment OCH 3; R 4, R 5 et R 6 representent, independamment les
uns des autres: un atome d'hydrogen, un groupe NO 2, NH 2, CF 3 ou un
atome d'halo gene, notamment le chlorine ou le bromine, un groupe
alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, un reste
alkoxy, notamment OCH 3, un groupe sulfamoyl -S 02 NR'R" dans lequel
R' et R" representent, independamment l'un de l'autre, un atome
d'hydrogen ou un reste alooyle, ces differents restes pouvant contenir
jusqu'a 4 ato- mes de carbon: R 7 et R 8 representent, independamment
l'un de l'autre-: un atome d'hydrogen, un radical alcoyle ayant de I a
6 atomes de carbon, un radical cycloalcoyle comportant de 3 a 6 atomes
de carbon, un radical arylalkyl dans lequel le radi- cal alkyl
presente de 1 a 4 atomes de carbon et le groupe aryl est de preference
un groupe phenyl non substitue cou subst 3 titue par un groupe ni-
tro, amino, trifluoromethyl, un halogen ou par un reste alcoyle
inferieur lineaire ou ramifie, par un reste
alkoxy
251 7202 ces-differents restes pouvant contenir jusqu'a 4 ato- mes de
carbon; R 10 represente un atome d'hydrogen, un groupe acyl,
comportant de 1 a 12 atomes de carbon, notamment ace-
S tyl, propionyl, phenoxyacetyl, para-chlorophenoxy-acetyl, pivalyl,
adamantyl et embonyle.
Dans le groupe G 3, une sous-classe preferee de substances des
medicaments conformes a l'invention ci-apres denommee G 4, est
constituee par les composes de formule (IV) suivante: R x / 1
52 N CH C R
2 I 2
R 7 8 OR 10
R 5 9 X(IV)
R 5 3 i 5 R 4 dans laquelle R 1 a R 5, R 7, R 8 et R 10 ont les
signifi- cations indiquees dans la definition du groupe G 3, et
R 3, R 4 et R 5 sont tous differents de l'hydrogen.
Ce groupe G 4 de composes a noyau aromati- que trisubstitue se
distingue essentiellement du grou- pe G 3 en ce que R 6 represente
l'hydrogen et R 3, R 4 et R sont tous les trois differents de
l'hydrogen.
Dans le groupe G 3, une autre sous-classe preferee de substances des
medicaments conformes a l'invention, ci-apres denommee G 5, est
constituee par les composes de formule (V) suivante: R yx W SO 2 l HCH
C R 2 l R 7F OR 10
4 'A (V)
R R 3 dans laquelle R 1 a R 4, R 7, R 8 et R 10 ont les signifi-
cations indiquees dans la definition du groupe G 3, et
R 3 et R 4 sont tous les deux differents d'un atome d'hy- drogene. Ce
groupe G 5 de composes a noyau aromatique disubstitue se distingue
essentiellement du groupe G 3 en ce que R 5 et R 6 representent un
atome d'hydrogen, et R 3 et R 4 sont differents de l'hydrogen.
Dans le groupe G 3, une autre sous-classe pre- feree de substances des
medicaments conformes a l'inven- tion, ci-apres denommee G 6, est
constituee par les compo- ses de formule (VI) suivante: x R
SO 2 N CH C R
12 2
R 7 R 8 OR 10
II t(VI) R. dans laquelle R 1 i R 2, R 31 R 7 R 8 et R 10 ont les
significa- tions indiquees dans la definition du groupe G 3, et R 3
est different de l'hydrogen.
Ce groupe G 6 de composes a noyau aromatique monosubstitue se
distingue essentiellement du groupe G 3 en ce que R 4, R 5 et R 6
representent l'hydrogen, et R 3 est different de l'hydrogen.
A l'interieur des groupes G 1, G 2, G 3, G 4, G 55 et G 6, une classe
preferee de substances des medicaments selon l'invention, ci-apres
denommee G 7, est constituee par les composes de formule (VII)
suivante: R
SO CH C R
2 1 2
7 8 OR 10
R R 3 (VII)
R 4
Ce groupe G 7 se distingue essentiellement des groupes G 1 a G 6 par
le fait que R 3 est en position 2 sur le noyau aromatique.
A l'interieur de ce groupe G 7, une classe pre- feree de substances
des medicaments selon l'invention ci-apres denomme G 8, est constituee
par les composes B repondant a la formule (VIII) suivante: R
SO 2 N CH C R 2
R R OR
7 R 10
A OCH
R 3 (VIII)
R 5 R
4
Ce groupe G 8 se distingue essentiellement du groupe G 7 par le fait
que R 3 represente un radical me- thoxy. A l'interieur des groupes G
1, G 2, G 3 et G 5, une classe preferee de substances des medicaments
con- formes a l'invention, ci-apres denommee G 9, est consti- tuee par
les composes repondant a la formule (IX) sui- vante: R x y/ '1
SO 2 N CH C R 2
R R 8 OR 10
R 3 (IX)
R R
4
Ce groupe G 9 se distingue essentiellement des groupes G 1, G 2, G 3
et 05 par le fait que le noyau aroma- tic comporte au moins deux
substituants differents de l'hydrogen qui sont respectivement en
position 2 et 5.
A l'interieur des groupes G 1, G 2, G 3, G 4, une classe preferee de
substances des medicaments selon l'in- vention, ci-apres denommee G
10, est constituee par les composes repondant a la formule (X)
suivante: R
X 1
SO N r H C R
2 I I 2
R OR
R 7 8 OR 1 n
R 81 s (X)
4 r 4 Ce groupe G 10 se distingue essentiellement des groupes G 1, G
2, G 3et G 4 par le fait que le noyau
2 5 1 7 2 0 2 aromatique comporte au moins trois substituants diffe-
rents de l'hydrogen et qui sont respectivement en posi- tion 2, 4, 5
sur le noyau aromatique,
A l'interieur des groupes G 9 et G 10, une clas- se preferee de
substances des medicaments selon l'inven- tion, ci-apres denommee G 11
est constituee par les com- poses repondant a la formule (XI)
suivante: R
SO N CH C R
2 I I 2
R 7 R OR 1
10
OCH 3
R R 8 *O R 13 (XI)
R Ce groupe G 11 se distingue essentiellement des groupes G 9 et G 10
par le fait que R 3 represente un radi- cal methoxy.
Parmi le groupe G 10, une classe preferee de substances des
medicaments selon l'invention, ci-apres denommee G 12, est constituee
par les composes repondant a la formule (XII) suivante: x x/ 1 SO 2 N
CH c - R 2 percent R 7 R 8 i Rtn (XII) R 4 Ce groupe G 12 se distingue
essentiellement du groupe G 10 par le fait que R 6 represente un atome
d'hy- drogene.
A l'interieur du groupe G 12, une classe pre- feree de substances des
medicaments selon l'invention, ci-apres denommee G 13, est constituee
par les composes repondant a la formule (XTII) suivante:
'2 / 2
SQ 2 Nl H -R?
I 2
R 7 R 8 O Ri
(XIII)
I
1 O Ce groupe G 13 se distingue essentiellement du groupe G 12 par le
fait que R 4 represente un atome d'hydrogen et R 5 est different de
l'hydrogen.
A l'interieur du groupe G 12, une autre classe preferee de substances
des medicaments selon l'invention, ci-apres denommee G 14, est
constituee par les composes repondant a la formule lXIV) suivante: x
X, R 1
52 N CH C R
2 I 2
R 7 R OR 1
7 8 1
(t 3 (XIV) R 4 Ce groupe G 14 se distingue essentiellement du groupe G
12 par le fait que R 5 represente un atome d'hy- drogene et R 4 est
different de l'hydrogen A l'interieur des groupes G 1 a G 14, une
classe preferee de substances des medicaments conformes a l'in-
vention, ci-apres denommee G 15, est constituee par les composes
repondant a la formule (XV) suivante
SO 2 N CH CH R
2 2 l 2
R 7 8 OR 10
RR (XV)
R 5 R 4
Ce groupe G 15 se distingue essentiellement des groupes G 1 a G 14 par
le fait que R 1 est un atome d'hydrogen.
A l'interieur des groupes G 1 a G 15, une clas- se preferee de
substances des medicaments conformes a l'invention, ciapres denommee
816, est constituee par les composes repondant a la formule (XVI)
suivante: I Pl r r
3 278 1 Q
11,R 7 R 8 OPR In (XVI) R 6 i Ce groupe G 16 se distingue
essentiellement des groupes Gi a G 15 par le fait que R 1 et R 2
representent simultanement un atome d'hydrogen.
A l'interieur des groupes G 12 A G 16, une clas- se preferee de
substances des medicaments conformes a l'invention, ciapres denommee G
17, est constituee par les composes repondant a la formule (XVII)
suivante: P 2 q 02 N CH CH 1 2 i o l O ' R 7 R 8 OH
(XVII)
C 3 R 5 R 4 Ce groupe G 17 se distingue essentiellement des groupes G
12 A G 16 par le fait que: R 1 represente l'hydrogen, R 2 represente H
ou CH 3, R 3 represente OCH 3, R 4 et R 5, independamment l'un de
l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant: H, NO 2, NH 2, Cl,
Br, OCH 3, 502 C 2 H 5 502 i C 3 H 7 SO 2 n C 3 H 7, de preference
l'un au moins des radicaux etant different de l'hydrogen, R 7
represente l'hydrogen ou CH 3, R 8 represente H ou C 2 H 5, R 10
represente l'hydrogen,
A l'interieur du groupe G 17, une classe pre- feree de substances des
medicaments selon l'invention, ci-apres denommee G 18, est constituee
par les composes repondant a la formule (XVII) dans laquelle R 2
repre- sente un radical CH 3, R 7 et P 9 representent un atome
d'hydrogen.
A l'interieur du groupe G 17, une autre clas- se preferee de
substances des medicaments selon l'inven- tion, ci-apres denommee G
19, est constituee par les com- poses repondant a la formule (XVII)
dans laquelle R et repr 6 sentnnt un itome d'hydrogen et R 8
reprlsente 7? un groupe C 2 H 5.
* A l'interieur des groupes G 18 et G 19, une c-las- se preferee de
substances des medicaments selon l'inven- tion, ci-apres denommee G
20, est constituee par les com- poses repondant a la formule (XVII)
dans laquelle R 4 et R 5 sont choisis dans le groupe comprenant H Cl,
NO 2,
NH 2, Br.
A l'interieur des groupes G 18, G 19, G 20, une classe preferee
desubstances des medicaments conformes a l'invention, ci-apres
denommee G 21, est constituee par les composes dans lesquels R est en
position 5 et est choisi parmi Br, Cl, NO 2, NH 2.
Parmi le groupe G 17, une classe preferee de substances des
medicaments conformes a l'invention, ci- apres denommee G 22, est
constituee par les composes dans lesquels R represente un atome
d'hydrogen, R 7 repre- sente CH 3, R 8 represente un atome d'hydrogen.
A l'interieur du groupe G 17, une autre clas- se preferee de
substances-des medicaments conformes a l'invention, ciapres denommee G
23, est constituee par les composes dans lesquels R 2 represente CH 3,
R 7 repre- sente un atome d'hydrogen et R represente C H percent.
8 25
A l'interieur des groupes G 22 et G 23, une classe preferee de
substances des medicaments confor- mes a l'invention, ci-apres
denommee G 24, est consti- tuee par les composes dans lesquels R en
position 5 represente Br, Cl, NO 2.
A l'interieur du groupe G 18, une classe pre- feree de substances des
medicaments conformes a l'inven- tion, ci-apres denommee G 25, est
constituee par les com- poses dans lesquels R en position 4 represente
NO 2,
NH 2 H
A l'interieur des grouoes G 18, G 19, G 20, G 21, G 22, une classe
preferee de substances des medicaments conformes a l'invention,
ci-apres denommee G 26, est. constituee par les composes dans lesquels
R 5 en posi- tion 5, represente H, Cl, Br, NO 2 -
A l'interieur des groupes G 18 et G 19, une clas- se preferee de
substances des medicaments conformes a l'invention, ciapres denommee G
27, est constituee par les composes dans lesquels R 4 en position 4,
represente NO 2 ou NH 2.
A l'interieur des groupes G 18 et G 19, une clas- se preferee de
substances des medicaments conformes a l'invention, ciapres denommee G
28, est constituee par les composes dans lesquels R 5 en position 5,
represente
NH 2, NO 2, Cl.
L'invention concerne egalement les isomeres optiques et les
diastereoisomeres des composes'de formule (I) ainsi que les salts
physiologiquement acceptables de ces isomeres optiques.
Les composes particulierement preferes selon l'invention sont ceux de
formule:
7 1; N
6 u e Ho u: HOO Hi wj M L)1 HO Ho e 1 Mi -Z Hi MN 71 os 7MN 9 z
HO H 3 z 1 1
Hi HO MN -
H 301,
HO 9 Hz 3 z 1 1
Hi Hi MN - t, E z ' os z H N HO q Hz 3 -H: z 1 1 H 3 Hi MN ZE ou asod
WO 3 v
ZOZZLSZ z s 2: UHi
HO H 3 z 1 1 z Hi Hi MN os z fi N Ho 9 ilz 3 u H 30, z 1 1
Hi Hi HN -
9 z UHio
HO H 3
7 1 1
Hi Hi M -
EM 30.
Ho UHO z 1 1
H 3 7 HO N -
EH 30.
HO UHi z '
Hi 2 H 3 N' -
1 tl st 7 g i 77 e HO z 1 z Hi Ho ZU Ho Hi 2 HJ HN 7-0 u 1 Ni 7HN 0 r
1
HO H 3
1 Z z Ho Hi HN O E 1 Hi -saEAM 03 9 L
1,79 L t 7 / O zmc 3 U zos u H 3 u UH 30 S 7- HIl H 3 P 1 j Z Hi H' N
01 s z z H 3 Us
FI H 30
HO H H
E 1 1 1
Hi HO Hi N - z ON
HO E z 1 z H z Hi Hi N 1 z 1 UHi 113
HO ZHJ HN 'O
HO z O Pl H 30 H ci 1 z z Ho Hi IAN O U 1 HO z H 9 z EH 30
HO H 3 z 1 1 z Hi Hi HN O H N N zE u sasodwo 3 9 1 3
96 L L
H fis H 2: jH 1
1 1
HO Hi t E U S us H fi
1 M 3 - p H 1
113 N 705 zs u HDO
HO H
1 1
H Hi Hi H
1 -0
H c 3 T z os 9
HO 9 Hz 3 H Hi Hi z
H 1
1 7-Li s 0 u asodwoj z O 2 z L 5 z Pour former les medicaments selon
l'invention, on peut avoir recours aux sulfohalides, notamment aux
sulfochlorures desulfochloridesformule: so x
502 X
A 4 1 (XVII) dans laquelle:
X est un groupe halogen, notamment bromine ou de prefe- rence
chlorine; -
Ai, A 2, A 3, A 4 representent, independamment les uns des autres: un
atome d'hydrogen, un groupe nitro, trifluoromethyl, un halo gene, un
radical alcoyle inferieur lineaire ou ra- mifie, presentant de I a 4
atomes de carbon, un radical alkoxy ayant de 1 a 4 atomes de carbon,
notamment methoxy, un radical alcoylsulfonyle - 502 R, dans lequel
R est un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'a 4 ato- mes de carbon,
un radical sulfamoyl -S 02 NR'R", dans lequel R' et R" representent,
independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen ou un reste
alcoyle pouvant conte- nir jusqu'a 4 atomes de carbon: sous reserve
que l'un au moins des substituants A 1 a A 4 soit different de
l'hydrogen.
Les sulfochlorures desulfochloridesformule ci-dessous in-
Sn ci S* 2 Ct
A 4 A 1 (XVIII)
A 2 dans laquelle A 1 i, A 2 A 3 et A 4 ont les significations ci-
dessus indiquees, sont de facon generale disponibles dans le commerce.
Lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, on peut les
synthetiser soit par des methodes classiques, soit pour certains
d'entre eux par les me- thodes exposees ci-apres Il s'agit notamment
des sulfo halidesformule: Sf 02 X en--oo 1 (XIX) A OB 2 dans laquelle:
X est un halogen, Bl represente un radical alcoyle presentant de 1 a 4
atomes de carbon, de preference methyl, B 2 represente un radical
alcoyle presentant de 1 a 4 atomes de carbon, de preference methyl, -A
3, de preference en position 5, represente: un atome d'hydrogen, un
groupe nitro, trifluoromethyl, un halogen, notamment le chlorine ou le
bromine, un radical alcoyle inferieur lineaire ou rami- fie,
presentant de 1 a 4 atomes de carbon, un radical alkoxy ayant de I a 4
atomes de carbon, notamment methoxy, un radical alcoylsulfonyle -502
R, dans lequel R est un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'a 4
atomes
C O C 2 de carbon, notamment 502 CH 3, 502 C 2 H 5, 502 C 3 H 7, 502 i
C 3 H 7 un radical sulfamoyl -SO 02 NR'R", dans lequel R' et R"
peuvent representer independamment l'un de l'autre, un atome
d'hydrogen ou un reste alcoyle pouvant contenir jusqu'a 4 atomes de
carbon.
Les nethodes dont question ci-aprs, se rapportent a la fabrication des
sulfohalogenures desulfohalidesformule (XXl: "n X h O 81 (XX)
A 2
P 2 C qui se differencie de la formule lXIX) par le fait que X
represente le chlorine, etant entendu que ces methodes sont
directement transpo- sables aux autres sulfohalides.
Une premiere desdites methodes utilise comme matiere premiere une
arylamine de formule: NH (XXI)
3 dans laquelle R 1, B 2 et A 3 ont les significations ci- dessus
indiquees, et a partir de laquelle: a) on forme le diazonium salt
notamment le diazonium de formule (XXII) Ce diazo- nium est notamment
obtenu en faisant reagir l'arylamine au sein d'une solution de
l'acidhalogen correspondant, notamment d'hydrochloric acid, avec une
solution de ni- trite d'un alkali metal, et en maintenant le melange
reactionnel a une temperature de preference inferieure a environ 10 C;
b) on fait ensuite reagir le diazonium salt obtenu en solution avec de
l'sulfurous anhydride On opere de preference en presence d'acetic acid
ainsi que d'un catalyseur apte a contribuer a la transformation du
groupe diazonium en groupe sulfohalide, notamment sulfochloride Ce
catalyseur est, par exemple, a base de copper (reaction de Sandmeyer
modifiee).
Les etapes a) et b) de cette reaction appli- quees a titre d'exemple a
la preparation des sulfochlo- rures de formule (XX) dans laquelle X
represente le chlorine, peuvent etre representees comme suit: NH 2 N
N, Cl OB 1 Na NO 2 OB 1
HZ I
HC 1
A 3 A 3 IB (XXII) nl R_ B 2 A 2 N N, Cl
A 3 OB 2
A 3 3 O 2 SO 2 copper A 3 OB 2
A titre d'arylamines preferees pour la prepa- ration des sulfochlorur
Es de formule (XX) on peut citer: la dimrethoxy-2, 4 aniline, la
chloro-5-dimethoxy-2,4-aniline, la bromo-5-dimethoxy-2,4-aniline, la
trimethoxy-2,4,5-aniline, la dimethoxy-2,4-methylsulfonyl-5-aniline,
la dimethoxy-2,4-ethylsulfonyl-5-aniline, la
dimethoxy-2,4-propylsulfonyl-5-aniline, la
dimethoxy-24-isopropylsulfonyl-5-aniline, la
chloro-5-methoxy-2-nitro-4-aniline.
Une autre methode pour preparer les sulfohalo- genures de formule
(XIXl, notamment les sulfochlorures desulfochloridesformule (XX) dans
lesquels B 1, B 2 et A 3 ont les signi- fications ci-dessus indiquees,
peut consister a proceder par sulfonation ou halogenosulfonation de
preference chlorosulfonation du compose de formule (XXIII) dans
laquelle B 1, B 2, A 3 ont les significations susindiquees: f XXIII)
Dans le cas de la sulfonation (par reaction du compose de formule
(XXIII) avec de l'sulfuric acid) on obtient dans une premiere etape,
l'sulfonic acid de formule (XXIV): lXXl 03 H i t
(XXIV)
A 3
OB 2 L'acidde formule (XXIV) obtenu peut ensuite etre transforme en
sel d'unsalt base organique ou minerale, par action de la base
appropriee telle que l'sodium hydroxide, l'potassium hydroxide ou la
pyridine.
Ce salt est represente par la formule (XXV) suivante: +
503, B
(XXV)
3 B 2 dans laquelle B represente un metal, notamment alcalin ou
alcalino-terreux, et A 3, Bl et B 2 ont l'une quelcon- que des
significations indiquees ci-dessus Le sulfohalo- genure de formule
(XIX), notamment le chlorure dechlorideformule
(XX) est alors obtenu par action sur le compose de for- mule (XXIV)
-ou sur un salt organique ou mineral corres- pondant de formule (XXV)
d'un agent chlorant, tel que le thionyl chloride, le phosphorus
pentachloride, ou l'phosphorus oxychloride.
A titre d'exemple, le schema reactionnel de l'obtention des composes
de formule (XX) dans laquelle A 3, B 1 et B 2 ont l'une quelconque des
significations indiquees ci-dessus a partir des composes de formule
(XXIII) peut se representer comme suit: 503 H
(XXIII) + HS 4 (XXIV)
H 254
A 3 A
A 302 OB 2 C O l B 2 and #x003E; t l BOH
52 3 +
(xx) lt/ OB (XXl ' (XXV)
A:3 B 2 A 3
Dans le cds de la chlorosulfonation, on fait reagir l'ecide
chlorosulfonique sur le compose de for- mule (XXIII) dans laquelle Bi,
B 2 et A 3 ont les signi- fications ci-dessus indiquees.
La reaction peut s'ecrire: 502 Cl
01 OH
+SO 2)
A 3 'C A
2
Les composes de formule (1) peuvent etre ob- tenus par reaction d'une
amine de formule: Rp R 1
HN (CH 2) C (CH 2) C (XXVI)
I 2 N 2 m YI_'
R 7 R 9 OR R dans laquelle: N et m ont les significations indiquees
ci-dessus; R 1 i, R 2, P 7 ' RS' P et R 1 i ont les significations
ci-dessus indiquees; sur un sulfohalogenure desulfohalideformule: 502
X
A 4 A (XVII)
A and #x003C; 2
3 dans laquelle X est le chlorine ou le bromine, A 1, A 2, A 3- et A 4
ont l'une quelconque des significations donnees pour R 3, R 4, R 5 et
RR, a l'exception de NH 2.
Par reduction -par hydrogenation catalytique ou par re- duction
chimique des-composes de formule (Il dans lesquels l'un au moins des
groupes R 3 a R 6 represente NO 2, on obtient les composes de formule
(I) dans lesquels le ou les groupes R 3 a R 6 correspondants sont NH
2.
Un groupe d'aminoalcohols preferes utilises dans la preparation des
composes de formule (I) est constitue par les suivants: ethanolamine,
hydroxy-2-propylamine, amino-2-butanol, amino-6-hexanol-1, amino-2
methyl3 butanol-1, amino-2-methyl-3-butanol, amino-5-pentanol,
amino-6-methyl-2 heptanol-2, amino-4 butanol-1, amino-2-methyl-4
pentanol-1, amino-8 octanol-1.
Les exemples suivants relatifs a la prepara- tion d'un certain nombre
de nouveaux benzenesulfonamido alcohols, servent a illustrer
l'invention, mais ne sont pas limitatifs On decrira d'abord des exem-
ples de fabrication des matieres premieres a par- tir desquelles ont
ensuite ete obtenues les substances decrites dans les exemples.
PREPARATION DU TRIMETHOXY-2,4,chloride BENZENE
SULFONyl
Elle peut etre effectuee selon deux procedes: 1 er procede Dans un
tricol de 500 cm 3, muni d'un thermometre, d'une ampoule a reactif,
d'une garde a calcium chloride et d'un systeme d'agitation magnetique,
sont places 42 g (0,25 mole) de trimethoxy-1,2,4-benzene en solution
dans cm 3 de chloroform pur Au milieu reactionnel, place sous
atmosphere d'nitrogen et refroidi vers -10 C, sont ajoutes goutte a
goutte 80 cm 3 d'chlorosulfonic acid Il se forme successivement un
precipite laiteux blanccreme, puis une solution verdatre qui vire au
brun L'addition terminee, le milieu reactionnel est laisse en contact
1 h a temperature ambiante, puis est verse sur de la glace pilee Le
precipite obtenu est extrait par du chloroform; la phase organique est
ensuite sechee sur sodium sulfate puis evaporee sous pression reduite
Le residu brun forme est-lave avec le minimum de toluene jusqu'a
l'obtention d'un solide beige qui est ensuite chromatographie sur
colonne de silice.
L'elution avec du benzene, puis avec un melange benzene chloroform
(5050) donne le trimethoxy-2,4,chloride benzenesulfonyl. udt 46
percent F 1470 C RMN (CDC 13) A 80 1 z: 6 7,29 ppm (s 111 I Ar H); 6
6, 55 ppm (s 1 H Ar H); 6 3,93, 3,78 et 3,53 ppm (3 S 9 H OCH)
11 'a* -
IR (K Br) y 502 as 1350 cm-, S 1160 cm-1.
2 eme procede Il comporte 4 etapes: Dimethoxy-3,4-chlorobenzene:
Dans un tricol d'un litre, muni d'un systeme d'agi- tation magnetique,
d'un thermometre, d'une garde a calcium chloride et d'une ampoule a
reactif, sont introduits a froid vers O o C et successivement 138 g (1
mole) de veratrole puis goutte a goutte 135 g (1 mole) de sulfuryl
chloride.
L'addition terminee, le milieu reactionnel est ramene a temperature
ambiante, puis apres contact une heure est distille sous pression
reduite.
Rdt 83 percent o Pl: 120 (C so JS 1 99 q,n 3 Pa (15 mm Hg)
Dimethoxy-4,5-nitro-2-chlorobenzene: Dans un tricol d'un litre, muni
d'un systeme d'agitation magnetique, d'un thermometre et d'une ampoule
a reactif, sont introduits successivement 143,9 g (0,83 mole) de
dimethoxy-3,4-chlorobenzene, puis goutte a goutte 166 cm 3 d'nitric
acid (d= 1,38), sans que la temperature depasse 250 C L'addition
terminee, le melange reactionnel est laisse 1,5 h en contact puis
filtre.
Rdt 95 percent F 105 C Trimethoxy-2,4,5-nitrobenzene: Dans un ballon
de 2 litres, muni d'un refrigerant, sont introduits successivement une
solution de potasse methanolique (100 g de KOH dans 500 cm 3 de
methanol), puis g (0,46 mole) de dimethoxy-4,5-nitro-2-chlorobenzene
et du carborandum Le melange est porte a l'ebullition au reflux 6 h
Apres refroidissement, le milieu reactionnel est filtre; le precipite
obtenu est lave avec du methanol.
Rdt 95 percent F 129 C Trimethoxy-2,4,5-aniline: Dans un ballon de 500
cm 3, muni d'un refrigerant, sont ajoutes successivement 21,3 g (0,1
mole) de trimethoxy-
2,4,5-nitrobenzene, 80 g de chloride stannous chimiquement pur pour
miroitiers, 100 cm 3 d'une solution d'hydrochloric acid (d= 1,18) et
du carborandum Le melange est porte a l'ebullition a reflux 1 h Apres
refroidissement, une solution de lessive de soude est ajoutee jusqu'a
disso- lution du precipite La solution obtenue est extraite par du
methylene chloride Les extraits organiques sont seches sur sodium
sulfate puis evapores sous pression reduite Le residu obtenu est
cristallise dans de l'ethanol.
Rdt 8 C F 94 C trimethoxy-2,4,chloride
benzenesulfonyl
Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un systeme d'agita- tion et d'un
thermometre, sont introduits successivement 18,3 g (0,1 mole de
trimethoxy-2,4,5-aniline puis 50 cm 3 d'une solution d'hydrochloric
acid (d= 1,18) Apres un contact de 4 heures, l'amine est diazotee a -5
C par addition d'une solution de sodium nitrite (10 g de Na NO dans 50
cm 3 d'water) Le diazonium salt obtenu est verse lentement dans un
tricol, chauffe a 40 oc et sous atmosphere d'nitrogen, contenant 200
cm 3 d'acetic acid sature en sulfurous anhydride et 7 g de chloride
cuivrique.
Le melange est porte 2 h a 600 C, puis est verse sur de la
-glace pilee.
Rdt 35 percent F 14700
* PREPARATION DU CHLORO-chloride DIMETHOXY-2,4-BENZENE-
SULFONyl
Elle est effectuee en 2 etapes h partir du dimethoxy-
1,3-benzene: 1 ere etape: Obtention du dimethoxy-2,4 chlorobenzbne
Elle s'effectue en suivant la technique de G CASTELFRANCHI et G BORRA
rapportee dans Annali di Chimica,
1953, 43, 293.
Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un systeme d'agita- tion
magnetique, d'un thermometre, d'une garde a calcium chloride et d'une
ampoule a reactif, et refroidi vers 1000, sont introduits
successivement 97,5 g (0,70 mole) de dimethoxy-1,3-benzene puis goutte
a goutte 96,5 g (0,70 mole) de sulfuryl chloride Une fois l'addition
terminee, la solution est ramenee a la temperature ambiante et laissee
en contact 2 h puis distillee.
Rdt 85 percent Fl: 1; 3; -U 5? Pq 18 J F'in r 18 mm, l;)
2 _me etape: Passage au chloro-chloride dimethoxv-
2,4 benzenesulfon vlc Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un systeme
d'agitation magnetique, d'une garde a calcium chloride, d'un
thermometre et d'une ampoule a reactif, sont introduits g (0,2 mole)
de dimethoxy-2,4-chlorobenzene en solution dans 250 cm 3 de chloroform
pur La solution est refroidie vers 00 C, puis est additionnee goutte a
goutte de 50 cmr 3 (0,75 mole) d'chlorosulfonic acid Une fois
l'addition terminee, le milieu reactionnel est ramene a temperature
ambiante, puis laisse en contact 3 h; il est ensuite verse sur de la
glace pilee Le melange obtenu est epuise au chloroform Les extraits
organiques sont seches sur sodium sulfate puis concentres jusqu'a
cristallisation Le solide obtenu est recristallise dans un melange
ethyl ether/ benzene. Rdt 74 percent F 17500 C RWN (CDC 13) A 80 Mi Hz
6 7,87 ppm (s 1 H Ar H); 6,55 ppm (s 1 H 11 Ar H); o 4 et 3,96 ppm (2
S 6 H OCH 3) -
IR (K Br): 502, as 1385 cm, S 1170 cm
PREPARATION DU BROMO-chloride DIMETHOXY-2,4-BENZENE-
SULFONyl
Elle est effectuee en 2 etapes a partir du dimethoxy-
1,3-benzene: lere etape: Obtention du dimethoxy-2,4-bromobenzene Elle
s'effectue en suivant le protocole de S T FENG et K Y CHIU rapportee
dans Hsaeh Pao, 1959, 25, 277.
Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un systeme d'agita- tion
magnetique, d'un thermometre, et refroidi vers 10 C, sont a Joutes
successivement 27,6 g (0,2 mole) de dim 6thoxy-
1,3-benzene puis par petites portions 36 g (0,2 mole) de
lbromosuccinimide Une fois l'addition terminee, le milieu reactionnel
est ramene a temperature ambiante et laisse en contact 2 h Apres
lavage a l'water et extraction au chloroforme, les extraits organiques
sont seches sur sodium sulfate puis concentres sous pression reduite
Le liquide residuel eut distille.
Rdt 82 percent 'o PE 150 W(sous i 999,83 Pa (15 minir Jg)
2 ome etape Pszi' au chlorure de brochloride;ior 5 into-
2,J, benz-ncsulfonv 1 le Il est obtenu selon le m Orne protocole Que
celui decrit dans l'exemple 3 pour preparer le chloro-chloride
dimethoxy-2,4-benzenesulfonyl En utilisant,1 g (03 niole) de
diraetlhoxy-2,4 bromobonzb-ne et 100 cm 53 d'acide
chlorosalfoniquacid, le rendement est de 77 percent /O.
P 1950 C
R 1.111 (C DC 15 A 60 NU 11 z o 7,85 pprn (s 111 Arli); o 6,70 ppm (s
1 H 1 Ar H) o 3,92 et 13,88 ppma (2 S 611 OCH) IR 1 (K Br); Y 502, as
13855 cma 1, S 1165 cm 1 C 11 L O RL FiLi D' AJXL'C 3 UTLF O TYI-5 D
Il Wi ETIIOXY-2, 4 B 1 i lL
Ils sont obtenus a partir du dimethoxy chloride-
2,4 be-nze nosulfonyle dont la preparation est ra Dport Ae par C M
SIJTER et H L HIANSE Nr dans J of Ain (hem Soc 1933, 55, 2 080 Le
schema ge'neral de leur preparation est le suivant Cl O 2 11023 K 0
(11 O Na 25 I Chlorure de dimethcnxy-",4 Acide dim Ln 5thoxy-2,4
bpnz?nn-u 1-fony 1 fp btenzsnesu 1 finiquacid chloride o i 3 R-X Xkx O
C 3
2 R-02 S
Di.n'",thoxy-2,4 benzh',nr (Dim 6-trioxy-2,4-phenyl) su.lfinatc de
sodimun alkylsulfone so 2 ci R-O S
OCT-I
3
Cliloruire d 'al ky isulfonlyl-
aciddime 5thoxy-2,4 benzbnestul-fini nue, A une solution aqueuse
contenant 129 g (0, 974 mole) de sodium sulfite sont ajoutes par
petites portions et sous agitation 115 g (0,487 mole) de dimethoxy
chloride-
2,4 bpenzbnesu 1 fonyle Durant cette operation, le p H est maintenu
alcalin par addition de lessive de souide Apres h de contacts, le
milieu reactiorinel est filtre; le filtrat est acidifie par de
l'sulfuric acid 2 N jusqu'a precipitation de l'sulfinic acid.
Rdt 72 ci; F 12 AEOC D liaetlioxy,-2,4 bcnzienesulfinatc d, sodium
Il est obtenu par addition de la quantite stoechio- metrique d'sodium
hydroxide en solution dans l'water.
La solution de sulfinate est evaporee a sec.
Protocole general Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un refrigerant et
d'un systeme d'agitation magnetique, sont ajoutes successi- vement 0,1
mole de dimethoxy-2,4 sodium benzenesulfinate, 250 cm 3 d'isopropanol,
puis 0,15 mole d'alkyl halide, de preference un iodide Le melange est
porte a l'ebullition a reflux 5 a 30 h selon l'halide mis en oeuvre
Apres refroidissement, le milieu reactionnel est evapore a sec.
Le residu est repris par de l'water puis est extrait par du chloroform
L'evaporation de la phase organique, apres sechage sur sodium sulfate
fournit une huile qui est cristallisee dans du benzene.
; 5 6,72 ppm (s IH A Srie); 3,92 et 3,87 ppm (2 S 6 H O CC 13); 6 3,2
ppm (t 2 H 1-CI 2-502-); 6 1,45 ppm (m 2 H -C'2-); 6 0,85 ppm (t 3 H
CH 3). IR (K Br): X 502 ul, as 1370 cm-1, S 1180 cm-1 V 02-C 1 H 2, as
1315 Cm-1, S 1135 cm-1 Chlorure d'isonroryniuluonyl-chloride
dimethoxy-2,4 benzbnceclfonyle I i Ni (DNSO) A 80 1-I Hz: 6 8,02 ppm
(s 1 li Ar Hli); 6 6,7 ppm (s 111 i Ar H); 6 3,92 et 3,85 ppm (2 S 6 H
O CH 3); 6 3,48 ppm (m 1 H -CH-); E 1,11 et 1,03 ppm
(2 S 6 H CH).
IR (K Br): Y' 502-C 1, as 1365 cm-1, S 1175 cm-1;? P 02-CH/, as 1300
cm1, S 1130 cm-1
SYNTHESE DES MEDICAMENTS SELON L'INVENTION
D'un point de vue pratique, on peut proceder comme suit.
Le sulfohalide, par exemple le chlorure de benzenesuchloride- fonyle
(par exemple environ 0,1 mole) est mis en solution dans par exem- ple
environ 300 ml d'un solvant approprie tel que le methyl chloride-
lene, le chloroform, ou des melanges ethyl ether/ethanol ou tout autre
solvant inerte dans lequel le benzenesulfonyl chloride est soluble. On
ajoute ensuite environ 0,3 mole d'une tertiary amine destinee a
accepter l'hydrochloric acid forme, et de basicite supe- rieure a
celle de l'aminoalcohol utilise dans la suite, tel que la
triethylamine Puis on ajoute l'aminoalcohol goutte a goutte, de
preference en exces par rapport au benzenesulfonyl chloride, a raison
d'environ
0,1 A 0,12 mole.
Le melange est maintenu pendant environ 4 heures a tempera- ture
ambiante, puis est evapore a sec Le residu est repris par de l'water.
Les cristaux obtenus sont ensuite separes, laves a l'water, puis
recristal- lises dans un solvant, par exemple un alcoholtel que
l'isopropanol, le benzene, ou l'ethyl acetate ou un melange de benzene
et d'ethyl acetate. Il est entendu que l'on peut prorederde facon
equivalente, si l'on met en oeuvre un autre sulfohalog 4 nure, par
exemple un brcr-ure de benzenesulfonyl, en lieu et place du s Lsdit
chlordre de benzere- sulfonyl. Dans une variante -du procede qui peut
etre avantageuse, on utilise l'aminoalcohol en lieu et place de
l'tertiary amine, comme accepteur de l'acidhalogen forme Dans ce cas,
on met en oeuvre en- viron 2 moles d'aminoalcohol par mole de
sulfohalide.
Lorsque l'un des substituants ou noyau aromatique doit etre un groupe
amine, les medicaments correspondants selon l'inven- tionsont
obtenusen reduisantsoit parvoie chimique (Fe/H Cl) soitpar re-
ductioncatalytique t H 2/nickel de Raney) desderives
nitrescorrespondants.
Les exemples qui suivent illustrent le mode de preparation de
medicaments dans lequel on a recours au procede indique ci-dessus dans
sa generalite.
EXEMPLE 1
Preparation du
chloro-5-N-(hydroxy-2-ethyl)methoxy-2-nitro-4-benzenesulfonamide
(compose n 281) A 0,1 mole (28,6 g) de chloro-chloride
methoxy-2-nitro-4 benz Pnesulfonyle en solution dans
300 ml de methylene chloride, on ajoute goutte a gout- te 0,2 mole
(12,2 g) d'ethanolamine Le melange est mainte- nu 4 heures a
temperature ambiante puis est evapore a sec.
Le residu est repris par de l'water Les cristaux obtenus sont separes,
laves a l'water puis recristallises dans un alcoholtel que
l'isopropanol.
Rendement = 80 percent Point de fusion = 148 C
EXEMPLE 2
Preparation du
chloro-5-N-(hydroxy-2-propyl)methoxy-2-nitro-4-benzenesulfonamide
lcompose n 322) A 0,1 mole (28,6 g) de chloro-chloride
methoxy-2-nitro-4-benzenesulfonyl en solution dans 300 ml de
chloroform, on ajoute successivement 20 ml de triethylamine ou tout
autre tertiary amine dont la basicit 6 est superieure a celle de
l'aminoalcohol utilise, puis 0,1 mo- le l 7,6 g)
d'hydroxy-2-propylamine Le melange est 'hain- te-n; heures e t"-pratur
amcriarte Puis pst evapcre a
251 7202 sec Le residu est repris par de l'water Les cristaux ob-
tenus sont separes puis laves abondamment par de l'water.
Rendement = B O percent Point de fusion = 124 C
EXEMPLE 3
Preparation de l'isomere L du chloro-5
N-(hydroxy-1-butyl-2)dimethoxy-2,4-benzenesulfonamide (composen 1 194)
A 0,015 mole (4,06 g) de chloro-chloride dimethoxy-2,4-benzenesulfonyl
en solution dans 30 ml de methylene chloride, on ajoute 5 ml de
triethylamine puis goutte a goutte, 0,02 mole (1,78 g) dtamino-2 buta-
nol isomere L.
Le melange est maintenu 4 heures a temperatu- re ambiante puis est
evapore a sec Le residu est repris par de 'water Les cristaux obtenus
sont separes a l'water puis recristallises dans un melange benzene
acetate ethyl.
Rendement = 62 percent Point de fusion = 180 C {C} 1436 = + 15,8
concentration = 1 percent dans du methanol De la meme facon a ete
obtenu l'isomere L du chloro-5 Nlhydroxy-1
butyl-2)methoxy-2-nitro-4-benzene-sulfonamide. Point de fusion = 144 C
{I} = 14,00 concentration = 1 percent dans du methanol
EXEMPLES 4 A 42
Les substances des exemples 4 a 42, identifiees dans le tableau I
suivant, ont ete preparees par le meme procede que les substances des
exemples 1 a 3, cependant, appliquees aux matieres premieres
appropriees correspon- dantes.
TABLEAU I
FORMULE DES CO Mr OSES DES EXEMPLES 4 A 42 R R 17 18
SO 2 N CH CH R 1
(S OCHI OH
Q Formu: Poids: Point:Rendement:::::: Formule Compose 1 R R:mo 18 u:de
no: 8 brt: laire: fusion
::O: C
:::ou: d e:: percent ' n::::::: l i e: u in: 276: H: H: Cl H H C H Ci
NOS: 265,72 100 * 85
::::::::
277: H: NO 2: H H: H: C 9 H 12 N 26 S:276,27: 123: 78
:::::::::
:::::,::::
282: H: NH 2: c H H C H HCH 13 CN 204 S:280,73: 165: 95
NH 9 H 13 C 12 04
279: H: H: NO 2 H H: H:9 H 12 N 26: 276,27: 135 75
:::::::::
2 91226
278: H: NH 2: H:H C: 9 H 4 N 20 S: 246,29: 170: 94
280: H: H: NH 2 H H: H 14 24 S: 246,29: 125: 96
:::::::::
2 91424
311: H: H: cl H C 2 H 5 * C 11 H i 6 C 1 NO 4 S293,77: 133: 74
::::::2:: c., Ln -J Ml percent c and #x003E; TAELEAU i (suite) Poids
Point flcrn R R R R Formule molec: de:Renderrent no 5: 7 B brute: a e
fusion: percent 319 CF 3 H: ci H Fi H:C 1 H 1 C 1 NO 4279, 74: 82 6:
312 H H: H H C H N O S: 304,32 139 76 i 1111626 313 NHH 2 FH H CH 2 i
Ci Hi 1 N 254:274,34: 131 95 319 CH 3 NO 2 H H * H:C 1 H 1 N 26
S:290,30: 96 ai 8 320: CH 3 NH 2 H Fi H H C 10 Hs 2 O 4 S: 260,31:
118: 96 314: H: H: NO 2: H C 2 H 5Ci H 1 NO 6 S: 304,32: 116 79 315: H
H: NH: H: C 2 H: Cil HNO 4 S 274,34: 139 94 321: CH 3: H: NO 2 H * H C
O H 1 NO 6 S:290,30: 136 si 8 316 H: NO 2: ci H z C H C H Cl NO O S:
338,77: 145: O i 11115286 317: H: NF-I 9: ci H z C H C H Cl NO O
S308,79: 164 90
117 24:
323 z CH z NH: ci H Fi H z CH Cl NO O S: 294,76: 99 z 92 -.
645 H 2 H H 53 * 1015 2413
645Fi H Br H C Fi C z11 H 1 Br NOS 33,1 1875 x i Somere optique L 1
TABLEAU I (suite) Formule Poids
R R R R molecu- no 5 7 8 brute laire 1 N 7 l H nr H qn r A H r H r H
Nn q 191 -4 t; Point de:Rendement fusion Oc
157 71
139 61
122 si
63
137 66
162 63
181 Gq
1 74 5 7
149 70
144 72
1.77 80
1 074
1 07 5
1 153
1 1 64
1 1 65
1 1 6 C,
1 l F 7
1 1 5 1
1 1 53
1 1 54 i iqq e: CH 3 H CH 3 H CH 3 CH 3 H H H H Fi OCH 3 OCH 3 OCH 3
OCH 1 OCH OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 OCH 3 SI SO 2 r so, SO, Sn, SE
2-2-5:
)2 C 2 H 5:
H H
1 C 3 H 7
?n C 3 Fi 7:?i C 3 H 7:?i C 3 H 7: lCH 3 ci 12 c 2 H 5: ci H H H H 1.
H H H H H Fi H -2-5 H
C 2 H 5
H
C 2 H 5
Fi H
C 2 H 5
H H H
-14-23-7-2
C 13 H 21 NO 752 c 12 H 19 NO 55 Cil H 17 NO 5 s Cis H 250752 c 14 H
230752 c 14 H 230752 c 15 H 250752 Cil H 17 NO 65 C 10 H 14 Cl NO 55
C 12 H 19 NO 752
367, 42:
289, 34 -
275, 31:
381, 47:
367, 44,
367, 44:
381, 47:
291, 33:
295, 75:
353, 42:
338, 5: w M hi Ln -j ri c and #x003E; r percent) C 2 H 5: C il H 15
CIN 2 061 c; c'a VI CM go zs sz It Isz S O Nio H H Ti HN H OUU 9 z 90
Ez 'tze S 90 Z NIO?L H u 3 H umi Io EON H 6 CE c 06 9 U Oe 1097, S t,0
z N 9 H O 3 H Emi z HN m H 9 EC qa ZU qz 106 Z S 1907-N t? H O 3 H E
Hi EON H zze zz 96 OF 909 Z S O z N 9 H O 3 H Hi H 7HN H 9 ZE t 7 z 6
7 97-106 E S 9 O z N t 7 H O 3 H H 3 H z ON H S 7 E 79 99 #6 ZZ S t,
ONT 3 H O 3 H Hi TO H H -zc t? t 7 U E oz 99 17 ze S ON-Tt H 3 H Hi H
H 69 3, a-,Tel uc Tsn, no aqnjq 9 b zd sd 7 b H uaw-8 puad: ap 'IOW a
-, nui o julod s PT Od (aq Tne) i nvj-jevj
Des sulfonamidoalcohols conformes a l'inven- tion ont ete egalement
obtenus en faisant reagir une amine de formule (XXVI) sur le
bromo-chloride dimethoxy-2,4-benzenesulfonyl.
Les medicaments selon l'invention comprenant a titre de substance
active au moins l'un des composes ci-dessus envisages ainsi que leurs
salts physiologique- ment acceptables, presentent un ensemble de
proprietes pharmacologiques et therapeutiques de grande valeur.
Parmi les salts physiologiquement acceptables sous lesquels les
medicaments selon l'invention peuvent se presenter, on peut notamment
citer: les hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates,
methanesulfonates, tosylates, tartrates, acetates, fumarates,
succinate, pyruvate, phenoxyacetate et para-chlorophenoxyisobutyrate.
On peut former des salts des composes selonl'invention dans les deux
cas suivants: 1 Lorsque R 7 est un atome d'hydrogen, on peut former un
salt alcalin ou alcalino-terreux physiologiquement acceptable, en uti-
lisantle caractere aciddugroupe sulfamoyl.
Atitre d'exemplede selsalcalins oualcalino-terreux, on peutclter
lesselsdesodium, depotassium, de calcium etde magnesium.
2 Lorsque R 3, R 4,R 5 ou R 6 sont desgroupes amine, on peut former
les salts correspondants tels que leschlorhydrates ou hydrobromides.
Dans le premier cas, on passe du compose au salt en faisant reagir, en
quantites equimolaires, et de facon connue en soi, la base et le
produit choisis.
Dans le deuxieme cas, on passe du compose au salt en faisant reagir,
en quantites equimolaires, et de facon connue en soi, l'acidet le
produit choisis Les medicaments selon l'invention presentent des
proprietes remarquables dans le domaine des hyper- lipidemies.
ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE
Les resultats pharmacologiques suivants ont ete obtenus avec les
composes selon l'invention,sous forme non salife Des resultats
analogues ont ete obtenus avec les salts physiologiquement acceptables
de ces com- poses. l 1 Tests au Triton Dans une premiere serie
d'experiences, des produits ont ete testes sur une hyperlipidemie
provoquee par l'administration de TRITON selon le protocole sui- vant.
Les essais ont ete realises sur des groupes de cinq rats WISTAR males
dont le poids varie de 150 a
175 g.
* Les produits testes sont administres par voie orale, sous forme de
solution aqueuse a 3 percent de gomme adragante a raison de 1 ml pour
100 g de poids du corps, en quantite correspondant a 250 mg/kg qui est
la dose minimale active pour le clofibrate.
Pour effectuer ces essais, on provoque une hyperlipidemie chez les
animaux, au moyen du produit commercialise par la Societe ROHM and
HAAS sous le nom de TRITON W R. Chez les rats a jeun, l'injection
intraveineuse du TRITON entraine une hyperlipidemie particulierement
nette pour ce qui est des triglycerides et de facon moins importante
pour ce qui est des lipides totaux.
On observe, sur cette hyperlipidemie, les ef- fets obtenus par
administration des substances actives selon l'invention.
Les essais sont realises comme suit: les rats sont mis a jeuner
pendant 1 a heures, puis on administre le TRITON W R par voie
intraveineuse en solution aqueuse 3 i percent a raison de 200 mg/kg;
on administre simultanement par voie orale 250 mg/kg de produit a
tester:
6 heures et/ou 24 heures plus tard, on ef- fectue les dosages sur le
sang de facon traditionnelle.
Les resultats de ces essais figurent dans le tablenu TI -e la page
suivante.
Dans la premiere colonne, on a in icje e nu- mero du compose teste.
Dans la deuxieme colonne, on a indique le non- bre d'animaux qui ont
ete soumis au test.
Dans les quatre dernieres colonnes, on a indi- que les resultats
relatifs respectivement: aux lipides totaux, aux triglycerides, au
cholesterol total, au cholesterol esterifie.
Dans chacune de ces colonnes, on indique: a) le pourcentage de
diminution par rapport au temoin TRITON; b) le score par rapport au
clofibrate de refclofibrate- rence, c'est-a-dire le rapport de
l'intensite de l'activite du produit teste vis-a-vis de celle de
l'activite au clofibrate comptee pour 1.
TPUPLFAU Il tests au TRITON Lipides CholesterolCholesterol totaux Tri
1 Icer 1 oestota 11 esterifie 1: core Score: percent : cr percent :
Score: percent :Score
:: 1::::
Clcfibratc Compcnsa N O Clfhrt ilpsen 2 7 t 281. Clofibrate Compose no
315 46, 2 C' o 11,3
12,0 G
, O 17, 6, 4 19, 4, 9 13,8 49, 8 s 1,00 0, 25
:0, 26
1, 00 0,569 1, 79
:0, 77
1, 02 1,00 3,16 51,6 24, 8 19, 7 4, 5,2 O O 21,86 29, 5 O o O 1, 2 72,
2 38, 1 1,00 r 0, 48 0,38
CI,(00
0, 20 0, 42 1,00 0, 04 i 1,00 0, 53 17, i 4,4 3, 2 O o 1,9 13, 3 13,3
O O,1 39, 3 42,1 9, 5 17,4 1, 0, o, 0, 0, O, 1, 1,
00 34, 9
:
18 2, 9
22, O
11 2, 9
4, 9
15, 5
* O
O 54, 1 39, 4 44,0
00 49, 2
83 O
1,00 0,08 0,85 0, 08 0, 13 0, 46 il 00 D il -.4 I tz -1 1 in i -ALIX:
cm "cb eu rl- dt- LA Cj 96 O zgo t'O Io zslo t't, 1
00 1
ZZIO t 7 c 1 O CEIG 99 'O ZS,0
U 9 'O
9 lez 6,e fz 6 fqz ZISG z z 16 E s'oz S ZIU 6 tzt S 9 Izt 7
99 'Z Z'97-
9 z et, z IH
00 Z,6
Eplo sez zo 1 z,E golf 9, 9 es 6 IO
Z,O 9 1 10
Ss I z z,O 9 O O toi 7 t'q Io
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016 USeo edoz z go
0 90 10 t, 16 95 O 0 IrS O zf
0 00, t 7 lez SIU 0 99 Z t 1 g 17, 'gg 9 t',
9 999 SS,
0 zz IO 0 6 O le percent
1 61 U,
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P 19
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OUU 6 zc 97 E ZZE 9 ze 97 E i 7 ze
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7, Z c Z E oze 6 Ile pE ZE 9 E 1. il 4. Oand 8. u asodwoj a 4 pjq T, O
Tj qi di de de 0. u asodwo 3 ajams: percent : ajams:
: -:: QT.T iajsa 1 IP 40,4 1 Sap-Ja DAT'n, xne 4 oq loiqqsaloq 3
loaaqsaloq 3
TJI q T npo-ii (a;Tns) pO Lja L ne sisaq: il nv:iiv TP-,7 LFAU r'
tests au Tq ITO '4 (suite) Lipides totaux Tri- lycfrides Cholesterol
Cholesterol total este 2 rifie percent Score: percent Score: percent
Score: Score r? 1 oi i rat p 5 11::1 30,4 1,00 21,2:,0 38:, Ccrnpu:(N
O 5: 42,3 3,62: 36,8 1:21 32,6:1,54: 19,4 O Z 5
* * * * * * -JM
Le clofibrate est utilise en tant qu'agent nor- molipemiant classique
et est pris dans ces tests comme reference.
Parmi les produits testes, les medicaments pre- sentant des proprietes
pharmacologiques remarquables vis- a-vis de la normolipemie, sont ceux
appartenant aux grou- pes definis ci-dessus et qui sont les groupes G
17 A G 28.
Les medicaments particulierement preferes sont rassembles dans le
tableau III ci-apres.
TABLEAU III
MEIDICAMENTS PREFERES
Compose N O Activite normolipemiante
312 ++
314 +
316 ++
318 +
319 +
320 +
-329 +
Regime atheromateux Dans une deuxieme serie experimentale, on a teste
l'activite de certains produits de l'invention mr des animaux ayant
recu pendant une duree prolongee un regime atheromateux. L'essai
s'effectue sur des rats WISTAR femelles, d'un poids d'environ 160-180
g.
Les animaux recoivent une alimentation prove- nant de l'usine
d'alimentation nationale de Villemoisson-
Sur-Orge, France, et designee sous la reference UAR A 03, enrichie en
cholesterol (0,5 percent) et en
cholic acid
(0,5 percent.
Apres 15 jours de regime atheromateux et tout en maintenant les
animaux sous regime atheromateux, on leur administre par voie orale
pendant 4 jours 250 000 ui/kg de vitamin 02 commercialisee sous le nom
de Sterogyl 25 H, en solution dans de l'huile d'olive.
On administre ensuite les produits a etudier pendant 4 semaines, des
la fin de l'administration de l'agent lesionnel.
La quantite de produit administree aux ani- maux est de 100 mg/kg.
En fin d'etude, on effectue sur tous les animaux del examens
biochimiques cholesterol total, cholesterol high density lipoprotein
(high density lipoprotein) et cholesterol low density lipoprotein (low
density lipoprotein), et triglycerides 7.
Autopsie et etude histologique En fin d'etude, tous les animaux encore
vivants sont sacrifies, et l'on preleve divers organes dont
particulie- rement l'aorte, pour l'etude histologique de cette dernie-
re Deux criteres sont etudies: le nombre de zones athe- romateuses et
l'intensite des lesions.
Le calcul des cotations s'effectue de la facon suivan- te: en ce qui
concerne l'intensite des lesions, on effectue une cotation allant de O
pour l'absence de lesion a 5 + pour les lesions les plus fortes, et
ceci pour chaque type d'alteration considere (augmentation des espaces
interlamellaires, interruption des lames elastiques, epaississement
des lames elastiques, depot de calcium, depot de mucopolysaccharides);
puis on fait l'addition de la totalite des resultats par lot
d'animaux; en ce qui concerne le nombre de zones atheromateuses, par
comptage de ces dernieres et addition de la totalite des chiffres
obtenus par lot d'animawx.
On calcule ensuite le pourcentage de diminution par rapport aux
temoins regime et le score, c'est-a-dire le rapport de l'intensite de
l'activite du produit teste vis- a-vis de celle de l'activite du
clofibrate, compte pour 1.
Le tableau IV donne les resultats detailles des examens biochimiques:
a) en percent de diminution par rapport au temoin regime; b) en score,
par rapport au produit de reference, le clofibrate, ce dernier etant
compte pour 1.
Le tableau v donne le resultat des examens macrosco- piques: a) en
percent de diminution des animaux atteints de lesions; b) en score par
rapport au clofibrate de referencclofibrate, dont le score est compte
pour 1.
Le tableau VI donne les resultats microscopiques avec cotation
histologique concernant l'intensite des lesions, et le nombre de zones
atheromateuses.
96 Il ou'1 ai 'p:2-11 - aloi 6 Z'I U O '7 Z L 810 17119 t, LI'V 1760
n' oc LE'99 col l L'I't-01 + 0-D T n'ef-
Dions -ICI 14 OEISIS 1911 OHD IICP lious Lsalloil D 1 (N'A C and
#x003E; Cj r- t- Ln 53 n Ll Id UJS Ob J Vw S Nq WVX 3 -' A CD Ln 1
duis Iq -3 wl U Jb SNIOW 21 Xn V Id Odcl Vd d Vd N 011 V Id VA M -I 9
VINq:jdnoj Slll 1 WJHJ O IJ 'N 4 WVX'-l: 09 S 6,s 9 O o, ooii u 61 t
15 OU ZL c'O 1 01 '6 P a Lyd i IA O,: D Ob,, C 91 ci Irci VI Cr Tr Z
-ti Oilr 1-ITIETCI c D an-51 DOI 01 PIR NOUVIILGD q 3 SCG 53 NOZ M 3
'd Ln O N (\a - c and #x003E; Cj 1 r Ln Ln
3 CI SI 591 l A iiv:qldvl La toxicite aig Ue est exprimee par la dose
letale 50, c'est-a-dire la dose letale entrainant la mort de 50
percent des animaux.
Cette etude a ete effectuee sur des souris males et femelles
auxquelles on a administre les produits a tester par voie orale a des
concentrations differentes et on a mesure la letalite sur dix souris
males et sur souris femelles.
Les essais ont ete effectues sur le compose N O 315 dont les resultats
sont indiques dans le tableau
VII ci-apres.
TABLEAU VII
: Souris males: Souris femelles:: DL 0: 15 000 mg/kg -: 15 000 mg/kg::
DL 50 18 500 mg/kg and #x003E; 15 000 mg/kg DL 100: and #x003E; 20 000
mg/kg: and #x003E; 15 000 mg/kg::
: _ _
On en deduit d'apres l'ensemble des resultats que le compose N O 316
est pratiquement denue de toxicite par voie digestive.
Les medicaments selon l'invention sont avan- tageusement utilises a
titre de principe actif notar- ner-t dans le traitement des maladies
du metabolisme des lipi- des qui sont a la base des manifestations de
l'atheros- clerose et dont on sait qu'elle correspond a un desequi-
libre des lepoproteines plasmatiques.
Les medicaments selon l'invention ont un tres bon indice therapeutique
(rapport dose active/dose toxi- que) Celui-ci peut etre compare
favorablement a celui des substances connues presentant des proprietes
de meme nature. En plus des substances actives constituees par les
compo ses de l'invention, les medicaments les conte- nant peuvent etre
associes a d'autres substances actives compatibles avec les premieres.
Dans ces medicaments selon l'invention, les substances actives sont
associees, dans la mesure o cela est necessaire, avec des excipients
et adjuvants tradi- tionnels destines a faciliter et a ameliorer leur
utili- sation, leur conservation, etc. En particulier, les substances
actives sont associees aux excipients solides ou liquides facilitant
leur administration en fonction de la voie d'admriinistration.
Compte tenu de leurs activites et des traite- ments pour lesquels ils
sont utilises, les medicaments selon l'invention-peuvent etre
administres par voie pa- renterale A cet effet, ils sont presentes
sous forme de solutions steriles ou sterilisables, injectables ou
propres a etre utilisees, pour la preparation extempo- ranee de
solutions injectables Ces solutions peuvent etre presentees sous forme
de solutions aqueuses physio- logiques, notamrncnt isotoniques d'un de
ces composes, telles que les solutions isotoniques salines ou
glucosees, les exemples ne presentant bien entendu aucun caractere
limitatif quant a la definition des produits physiolo- giquement
acceptables pouvant etre utilises pour former des solutions
isotoniques injectables.
Les medicaments selon l'invention peuvent ega- lement etre administres
par d'autres voies, notamment de suppositoires, ou par voie orale
Administres par voie orale, ilssont presentes sous des formes tres
variees comprimes, dragees, capsules, gelules, poudres, solutions,
suspensions, sirops, ou par voie topique telle que creme, pommade,
lotion, gel, etc. Dans des presentations pharmaceutiques pour
administration par voie parenterale, la dose de produit a administrer,
par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0,5 a
environ 25 mg.
Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 mg a
environ 500 mg, de preference de 50 mg
A 250 rmg.
Par voie topique, les presentations comportent de 1 a 20 percent en
poids de la preparation.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Nouveau medicament possedantdes proprietes normolipe- miantes,
caracterise ence qu'il contient, a titre de substance active, le cas
echeant a l'etat de salt physiologiquementacceptable, et le cas
echeant enassociation avecun vehiculepharmaceutique, un compose de
formule: R X 18 x N (C Hn 1 C CH 2)m C R 2
2 '2 N 2 m 2 R R OR R 7 R 9 OR 10 R R 6
3 R R (t I) 5
4 dans laquelle: R 1, R 2 representent, chacun independamment l'un de
l'au- tre: un atome d'hydrogen, un radical alcoyle inferieur lineaire
ou ramifie presentant de 1 a 4 atomes de carbon, un radical
cycloalcoyle comportant de 3 a 6 atomes de carbon, un radical aryl non
substitue ou substitue par un groupe nitro, amine, trifluoromethyl, un
halo gene ou par un reste alooyle inferieur lineaire ou ra- mifie, par
un reste alkoxy, notamment methoxy, par un groupe alcoylsulfonyle -502
R dans lequel R est un reste alcoyle, par un groupe sulfamoyl -502
NR'R" dans lequel R' et R" representent, independamment l'un de
l'autre, un atome d'hydrogen ou un reste alcoyle ces differents restes
pouvant contenir jusqu'a 4 ato- mes de carbon: R 3, R 4, R 5 et R 6
representent, independamment les uns des autres: un atome d'hydrogen,
un groupe nitro, amino, trifluoromethyl, un halogen, un reste alcoyle
inferieur lineaire ou ra- mifie, un reste alkoxy, un groupe
alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, un groupe
sulfamoyl -S 02 NR'R" dans lequel R' et R" representent, 17202
independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen ou un reste
alcoyle; ces differents restes pouvant avoir jusqu'a 4 atomes de
carbon; sous reserve que l'un au moins des substituants R 3 a R 6 soit
different de l'hydrogen; R 7, R 8 et R 9 representent, independamment
les uns des autres: un atome d'hydrogen, - un radical alcoyle ayant de
I a 6 atomes de carbon, un radical cycloalcoyle comportant de 3 a 6
atomes de carbon, un radical arylalkyl, notamment phenylalkyl ou
naphthylalkyl, dans lequel le radical alkyl presen- te de 1 a 4 atomes
de carbon, non substitue ou substi- tue par un groupe nitro, amino,
trifluoromethyl, un halogen ou par un reste alcoyle inferieur lineaire
ou ramifie, par un reste alkoxy, notamment methoxy, par un groupe
alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, par un
groupe sulfamoyl -502 NR'R" dans lequel R' et R" representent,
independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen ou un reste
alcoyle; ces differents restes pouvant contenir jusqu'a 4 atomes de
carbon R 10 represente: un atome d'hydrogen, un groupe acyl comportant
de 1 a 12 atomes de carbon, N et m varient, independamment l'un de
l'autre, de O A 10, de preference de O a 5, sous reserve que la som-
me N + m ne depasse pas 12, de preference n'excede pas 5. 2 Nouveau
medicament selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il contient
a titre de substance active un compose de Formule (I) dans laquelle: N
et m valent 0, 2517202- R 9 represente un atome d'hydrogen, et qu'il
repond a la formule (II) suivante: x I R 3 SC, OJ 3 H C R R 7 R 8OR Io
6 R 3 (II) R
5 R 4 dans laquelle R 1 a R 8, K 10 ont les significations indi- quees
a la revendication 1, l'un au moins des substituants R 3 A R 6 etant
different de l'hydrogen. 3 Nouveau medicament selon la revendication
2, caracterise en ce qu'il contient, a titre de substance active, un
compose de formule (II) dans laquelle: R et R representent,
independamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogen, un radical
alcoyle inferieur lineaire ou ramifie presentant de 1 a 4 atomes de
carbon, un radical cycloalcoyle comportant de 3 a 6 atomes de carbon,
un radical aryl non substitue ou substitue par un groupe nitro, amino,
trifluoromethyl, un halo gene ou par un reste alcoyle inferieur
lineaire ou ra- mifie, par un reste alkoxy notamment methoxy, par un
groupe alcoylsulfonyle -502 R dans lequel R est un reste alcoyle, par
un groupe sulfamoyl -502 NR'R" dans lequel R' et R" representent,
independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen, ou un reste
alcoyle, ces differents restes pouvant contenir jusqu'a 4 atomes de
carbon; R 3 represente un radical alkoxy inferieur, lineaire ou
ramifie presentant de I a 4 atomes de carbon, notam- ment OCH 3 R 4, R
5 et R 6 representent, independamment les uns des autres: un atome
d'hydrogen, un groupe NO 2, NH 2, CF 3 ou un atome d'halogen,
notamment le chlorine ou le bromine, un groupe alscoy ylsulfonyle -502
R, dans lequel R est un reste alcoyle, un reste alkoxy, notam- ment
OCH 3, un groupe sulfamoyl -50 ONR'R" dans lequel R' et R"
representent, independamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogen ou
un reste alcoyle; ces differents restes pouvant contenir jusqu'a 4
atomes de carbon; R 7 et R 8 representent, independamment l'un de
l'autre: un atome d'hydrogen, un radical alcoyle ayant de I a 6 atomes
de carbon, un radical cycloalcoyle comportant de 3 a 6 atomes de
carbon, un radical arylalkyl dans lequel le radi- cal alkyl presente
de I a 4 atomes de carbon et le groupe aryl est de preference un
groupe phenyl non substitue ou substitue par un groupe nitro, amino,
trifluoromethyl, un halogen ou par un reste alcoyle inferieur lineaire
ou ramifie, par un reste alkoxy X ces differents restes pouvant
contenir jusqu'a 4 ato- mes de carbon R 10 represente un atome
d'hydrogen, un groupe acyl, comportant de I a 12 atomes de carbon,
notamment ace- tyl, propionyl, phenoxyacetyl,
para-chlorophenoxyacetyl, pivalyl, adamantyl et embonyle. 4 Medicament
selon l'une quelconque des re- vendications precedentes, caracterise
en ce que, dans la formule de la substance active, R 3 est en position
2 et de preference, consiste en un groupe alkoxy de I a 4 ato- mes de
carbon. Medicament selon la revendication 4, carac- terise en ce que
la substance active repond a la formu- le: R X x/ 1 502 N CH C R R OR
1 2 R 3 R 7R 8 OR 1 IS C(XII) R 4 dans laquelle: R est un radical
alkoxy de 1 a 4 atomes de carbon, notamment methoxy en position 2, R
1, R 2, R 4, R 5, R 7 et R 8 presentent les significations
sus-indiquees.
6 Medicament selon la revendication 5, carac- terise en ce que la
susbstance active repond a la formule: R SO N CH CH 2 1 1 1 R R OH
7 OCH OCH 3 (XVII) R 5 R R 4 dans laquelle: R 2 represente H ou CH 3,
R 4 et R 5, independamment l'un de l'autre, sont choisis dans le
groupe comprenant: H, NO 2, NH 2, Cl, Br, OCH 3, 502 C 2 H 5, SO 2 i C
3 H 7, 502 n C 3 H 7, R 7 represente l'hydrogen ou CH 3, R represente
H ou C 2 H 5. 8 25 7 Medicament selon la revendication 6, caracte-
rise en ce que R 4 et R 5 sont choisis dans le groupe com- prenant H,
Cl, NO 2, NH 2 Br.
8 Medicament selon la revendication 7, caric terise en ce que P 4 est
l'hydrogen et R 5 represente Fr, ci O 2 91 Medicament selon la revendi
cation 7, caracte- rise en ce que R 4 represente NO 2, JH 2, H et R 5
est l'hy- drogene.
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to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[399]____________________
[400]____________________
[401]____________________
[402]____________________
[403]____________________
[404]____________________
[405]____________________
[406]____________________
[407]____________________
[408]____________________
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implemented)_____
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