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[5][_]
Physical
(157/ 263)
[6][_]
9 Hz
(19)
[7][_]
2 N
(11)
[8][_]
13 Hz
(11)
[9][_]
4 Hz
(10)
[10][_]
5 Hz
(9)
[11][_]
1,45 ppm
(5)
[12][_]
12 Hz
(4)
[13][_]
8,40 ppm
(4)
[14][_]
5,97 ppm
(4)
[15][_]
8,5 ppm
(4)
[16][_]
5,95 ppm
(4)
[17][_]
2,5 ppm
(4)
[18][_]
4 N
(3)
[19][_]
88 ppm
(3)
[20][_]
4,30 ppm
(3)
[21][_]
3,80 ppm
(3)
[22][_]
3,90 ppm
(3)
[23][_]
4,60 ppm
(3)
[24][_]
4,95 ppm
(3)
[25][_]
0,1 g
(2)
[26][_]
8,70 ppm
(2)
[27][_]
4,96 ppm
(2)
[28][_]
20 ml
(2)
[29][_]
10 ml
(2)
[30][_]
4,5 ppm
(2)
[31][_]
5 ml
(2)
[32][_]
1 g
(2)
[33][_]
6,90 ppm
(2)
[34][_]
3,85 ppm
(2)
[35][_]
10 ppm
(2)
[36][_]
5 ppm
(2)
[37][_]
6,88 ppm
(2)
[38][_]
7 l
(2)
[39][_]
3 N
(2)
[40][_]
3 g
(1)
[41][_]
60 M
(1)
[42][_]
de 5 g
(1)
[43][_]
1,72 ml
(1)
[44][_]
7,57 g
(1)
[45][_]
2,84 g
(1)
[46][_]
250 g
(1)
[47][_]
4,3 g
(1)
[48][_]
8,07 ppm
(1)
[49][_]
7,25 ppm
(1)
[50][_]
6,72 ppm
(1)
[51][_]
4,50 ppm
(1)
[52][_]
3,77 ppm
(1)
[53][_]
1,37 ppm
(1)
[54][_]
1,27 ppm
(1)
[55][_]
de 2,8 g
(1)
[56][_]
0,308 g
(1)
[57][_]
0,4 ml
(1)
[58][_]
80 ml
(1)
[59][_]
de 120 g
(1)
[60][_]
2,3 g
(1)
[61][_]
30 minutes
(1)
[62][_]
1,06 g
(1)
[63][_]
5-6 ml
(1)
[64][_]
0,6 g
(1)
[65][_]
10,5 ppm
(1)
[66][_]
6,87 ppm
(1)
[67][_]
4,92 ppm
(1)
[68][_]
de 1 g
(1)
[69][_]
0,18 g
(1)
[70][_]
0,12 g
(1)
[71][_]
45 minutes
(1)
[72][_]
de 0,55 g
(1)
[73][_]
6 ml
(1)
[74][_]
3 ml
(1)
[75][_]
0,39 g
(1)
[76][_]
4,45 ppm
(1)
[77][_]
40 ppm
(1)
[78][_]
804 N
(1)
[79][_]
6,83 ppm
(1)
[80][_]
93 ppm
(1)
[81][_]
3,81 ppm
(1)
[82][_]
1,42 ppm
(1)
[83][_]
45 ppm
(1)
[84][_]
6,85 ppm
(1)
[85][_]
40805 N
(1)
[86][_]
910 N
(1)
[87][_]
8,00 ppm
(1)
[88][_]
2 l
(1)
[89][_]
97 ppm
(1)
[90][_]
4,52 ppm
(1)
[91][_]
3,83 ppm
(1)
[92][_]
2,25 ppm
(1)
[93][_]
8,43 ppm
(1)
[94][_]
7,87 ppm
(1)
[95][_]
6,95 ppm
(1)
[96][_]
7,67 ppm
(1)
[97][_]
30 ppm
(1)
[98][_]
47 ppm
(1)
[99][_]
0,15 g
(1)
[100][_]
de 50 ml
(1)
[101][_]
0,97 g
(1)
[102][_]
7,85 ppm
(1)
[103][_]
73 M
(1)
[104][_]
1,43 ppm
(1)
[105][_]
de 4,4 g
(1)
[106][_]
1,5 ml
(1)
[107][_]
5,1 g
(1)
[108][_]
2,4 g
(1)
[109][_]
150 g
(1)
[110][_]
4,8 g
(1)
[111][_]
7,90 ppm
(1)
[112][_]
7,26 ppm
(1)
[113][_]
6,97 ppm
(1)
[114][_]
6,65 ppm
(1)
[115][_]
6,18 ppm
(1)
[116][_]
4,5 Hz
(1)
[117][_]
3,4 ppm
(1)
[118][_]
2,6 ppm
(1)
[119][_]
46 ppm
(1)
[120][_]
8,7 ppm
(1)
[121][_]
2 M
(1)
[122][_]
7,8 ppm
(1)
[123][_]
6,10 ppm
(1)
[124][_]
7 Hz
(1)
[125][_]
3,190 ppm
(1)
[126][_]
5 M
(1)
[127][_]
7,27 ppm
(1)
[128][_]
6,0 ppm
(1)
[129][_]
4,40 ppm
(1)
[130][_]
4,05 ppm
(1)
[131][_]
8,69 ppm
(1)
[132][_]
80 ppm
(1)
[133][_]
7,60 ppm
(1)
[134][_]
7,33 ppm
(1)
[135][_]
6,80 ppm
(1)
[136][_]
5,93 ppm
(1)
[137][_]
25 Hz
(1)
[138][_]
5,00 ppm
(1)
[139][_]
4,00 ppm
(1)
[140][_]
0 M
(1)
[141][_]
1 J
(1)
[142][_]
8,50 ppm
(1)
[143][_]
6,78 ppm
(1)
[144][_]
90 ppm
(1)
[145][_]
60 ppm
(1)
[146][_]
7 ppm
(1)
[147][_]
6,2 ppm
(1)
[148][_]
de 0,4 g
(1)
[149][_]
4 ml
(1)
[150][_]
2 ml
(1)
[151][_]
0,41 g
(1)
[152][_]
6,77 ppm
(1)
[153][_]
5,90 ppm
(1)
[154][_]
4,90 ppm
(1)
[155][_]
4,70 ppm
(1)
[156][_]
3,20 ppm
(1)
[157][_]
0,250 g
(1)
[158][_]
4 g
(1)
[159][_]
6 l
(1)
[160][_]
0,125 l
(1)
[161][_]
1 l
(1)
[162][_]
3 L
(1)
[163][_]
Molecule
(74/ 168)
[164][_]
COOH
(15)
[165][_]
thiazole
(15)
[166][_]
NHCO
(11)
[167][_]
triazole
(8)
[168][_]
dimethylformamide
(6)
[169][_]
pyridine
(6)
[170][_]
water
(5)
[171][_]
methylene chloride
(5)
[172][_]
nitrogen
(4)
[173][_]
1,3-propylene
(4)
[174][_]
triethylamine
(4)
[175][_]
sodium
(4)
[176][_]
bromine
(4)
[177][_]
tetrazole
(3)
[178][_]
CO
(3)
[179][_]
CF
(2)
[180][_]
PROPYLENE
(2)
[181][_]
bromomethyl-3-cepheme
(2)
[182][_]
amino-7-hydrochloride
(2)
[183][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(2)
[184][_]
dicyclohexylurea
(2)
[185][_]
ethyl acetate
(2)
[186][_]
magnesium sulfate
(2)
[187][_]
OH
(2)
[188][_]
imidazole
(2)
[189][_]
Trifluoroacetate
(2)
[190][_]
COO
(2)
[191][_]
RRCH
(1)
[192][_]
sulfur
(1)
[193][_]
Met
(1)
[194][_]
thiadiazole
(1)
[195][_]
NCH
(1)
[196][_]
N-dimethylacetamide
(1)
[197][_]
potassium bicarbonate
(1)
[198][_]
hydrochloric acid
(1)
[199][_]
formic acid
(1)
[200][_]
sodium bicarbonate
(1)
[201][_]
ethanol
(1)
[202][_]
(1H-triazole-1,24-yl-3-thiomethyl)-3-cepheme
(1)
[203][_]
(t-butoxycarbonyl-2-propyl-2-oxyimino)-2-acetic acid
(1)
[204][_]
hydroxybenzotriazoleOn
(1)
[205][_]
hexane ethyl-acetate
(1)
[206][_]
dimethylsulfoxyde
(1)
[207][_]
Br
(1)
[208][_]
(1H-triazole-1,2,4-yl-3-thiomethyl)-3-cepheme
(1)
[209][_]
N,N-dimethylacetamide
(1)
[210][_]
mercapto-31H-triazole
(1)
[211][_]
trifluoroacetic acid
(1)
[212][_]
-CH
(1)
[213][_]
(amino-2-thiadiazol-1,34-yl-5-thiomethyl)-3-cepheme-3-carboxylic acid
(1)
[214][_]
amino-2-thiadiazol
(1)
[215][_]
amino-2-mercapto-5-thiadiazole
(1)
[216][_]
bicarbonate
(1)
[217][_]
sodium chloride
(1)
[218][_]
hexane
(1)
[219][_]
phosphoric anhydride
(1)
[220][_]
HIN
(1)
[221][_]
3-triazole
(1)
[222][_]
NRCO
(1)
[223][_]
COOR
(1)
[224][_]
(triazol-1,2,3-yl-4-thiomethyl)-3-cepheme
(1)
[225][_]
mercapto-5-triazole
(1)
[226][_]
(amino-2-thiadiazol-1,3,4-Yl-5-thiomethyl)-3-cepheme
(1)
[227][_]
l-2-(t-butoxycarbonyl-1-cyclobutyl-1-oxyimino)-2-acetic acid
(1)
[228][_]
benzotriazole
(1)
[229][_]
ethyl-hexane
(1)
[230][_]
acetate
(1)
[231][_]
methyl iodide
(1)
[232][_]
iodide
(1)
[233][_]
(pyridyl-2-thiomethyl)-3-cepheme-3-carboxylic acid
(1)
[234][_]
-NH
(1)
[235][_]
(triazol-1,2,4-yl-3-thiomethyl)-3-cepheme-3-carboxylic acid
(1)
[236][_]
hydrogen
(1)
[237][_]
amino-7-bromo-methyl-3-cepheme
(1)
[238][_]
Generic
(18/ 69)
[239][_]
acid
(12)
[240][_]
HETEROCYCLE
(9)
[241][_]
salt
(9)
[242][_]
carboxylate
(8)
[243][_]
ether
(7)
[244][_]
ester
(4)
[245][_]
thiol
(4)
[246][_]
CATION
(3)
[247][_]
amine
(3)
[248][_]
anhydride
(2)
[249][_]
sulfoxides
(1)
[250][_]
mineral acid
(1)
[251][_]
organic acid
(1)
[252][_]
halogen
(1)
[253][_]
heme
(1)
[254][_]
carboxylic acid
(1)
[255][_]
radical
(1)
[256][_]
acyl
(1)
[257][_]
Substituent
(26/ 53)
[258][_]
amino-2-thiazolyl
(8)
[259][_]
tritylamino-2-thiazolyl
(7)
[260][_]
t-butyl
(4)
[261][_]
THIOMETHYL
(3)
[262][_]
carboxy
(3)
[263][_]
methyl
(2)
[264][_]
carboxy-2-propyl-2-oxyimino
(2)
[265][_]
propyl-2-oxy-imino
(2)
[266][_]
tert-butyl
(2)
[267][_]
oxyimino
(2)
[268][_]
t-butoxycarbonyl-1-cyclobutyl-1-oxyimino
(2)
[269][_]
tetrazol-1,2,3,4-yl
(2)
[270][_]
pyridyl
(1)
[271][_]
carboxyl
(1)
[272][_]
t-butoxycarbonyl-2-propyl-2-oxyimino
(1)
[273][_]
t-butoxycarbonyl
(1)
[274][_]
triazol-1,2,3-yl-4-thiomethyl
(1)
[275][_]
carboxy-1-cyclobutyl-1-oxyimino
(1)
[276][_]
bromo-methyl
(1)
[277][_]
hydroxy
(1)
[278][_]
trimethylammonio-2-ethyl
(1)
[279][_]
dimethylamino-2-ethyl
(1)
[280][_]
carboxymethoxyimino
(1)
[281][_]
methoxyimino
(1)
[282][_]
butyl
(1)
[283][_]
trityl
(1)
[284][_]
Gene Or Protein
(9/ 14)
[285][_]
Etre
(4)
[286][_]
DANS
(2)
[287][_]
Lic
(2)
[288][_]
CES
(1)
[289][_]
Het-S
(1)
[290][_]
Penicillinase
(1)
[291][_]
Riz2
(1)
[292][_]
CHRS
(1)
[293][_]
Tyl
(1)
[294][_]
Organism
(6/ 12)
[295][_]
Pseudomonas
(5)
[296][_]
Proteus
(2)
[297][_]
Serratia
(2)
[298][_]
mule
(1)
[299][_]
Enterobacter
(1)
[300][_]
Escherichia coli
(1)
[301][_]
Chemical Role
(2/ 3)
[302][_]
antibiotic
(2)
[303][_]
bacteriostatic
(1)
[304][_]
Disease
(2/ 3)
[305][_]
Infections
(2)
[306][_]
Tic
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2517309A1
Family ID 2494172
Probable Assignee Sanofi Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE CEPHALOSPORINES SUBSTITUES EN POSITION 3
PAR UN GROUPE HETEROCYCLE THIOMETHYL; PROCEDE DE PREPARATION DESDITS
COMPOSES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVELLES CEPHALOSPORINES DE FORMULE
GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE RRCH OU BIEN R ET R
ENSEMBLE FORMENT UN GROUPE 1-3 PROPYLENE, A EST H, UN CATION, UN
esterOU UN HEMIACETAL, ET R EST UN HETEROCYCLE COMPORTANT CINQ OU SIX
ATOMES PARMI LESQUELS AU MOINS UN ATOME D'nitrogen; ELLE CONCERNE
EGALEMENT UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES CEPHALOSPORINES ET LES
MEDICAMENTS EN CONTENANT.
Description
_________________________________________________________________
Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un
groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes
et compositions pharmaceutiques en contenant.
La presente invention concerne de nouveaux derives de cephalosporines,
un procede pour leur preparation et des compo- sitions pharmaceutiques
renfermant lesdits derives de cephalosporines en tant qu'ingredients
actifs.
Plus particulierement l'invention se refere a de nouvelles
cephalosporines substituees en position 3 par un groupe
Het-S-CH 2 dans lequel Het designe un heterocycle a 5 chainons com-
portant au moins 2 atomes d'nitrogen et eventuellement un atome de
sulfur ou un heterocycle a 6 chainons comportant 1 ou 2 atomes
d'nitrogen.
Le brevet belge 866 038 cite ou decrit entre autres une serie de
sulfoxydes de cephalosporinesulfoxides repondant a la formule
generale:O
N NHS ()
MNXS N 12 Met
H 2 N OCH 2 X
COOH
X = H COOH dans laquelle Het represente un heterocycle a 5 ou 6 cha
Rnons et notamment un triazole-l, 2,3, un triazole-l,3,4, un
thiadiazole-1,3,4 un tetrazole ou un groupe pyridyl-2 eventuellement
substitues.
Les cephalosporines de formule (I) sont censees posseder de facon
generale une tres forte activite bacterienne contre les bacteries Gram
positives et Gram negatives et etre efficaces contre les
staphylocoques producteurs de penicillinase.
La presente invention a pour objet de nouvelles cephalosporines qui
possedent un profil bacterien tres different de celui des composes du
brevet cite precedemment En effet les composes de l'invention
possedent une activite remarquable sur les enterobac- teries y compris
celles productrices de A-lactamases alors qu'ils sont tres faiblement
actifs sur les staphylocoques.
Ces nouvelles cephalosporines repondent a la for- mule generale: H 2
N(S o I I C N Il RR
N 11
O O I C COOH
I R 2 (Il) R 3 COOA dans laquelle: R 1 et R 2 consideres isolement
representent chacun un groupe methyl ou encore R 1 et R 2 consideres
ensemble representent un groupe 1,3-propylene; R 3 represente un
heterocycle de formule: a) N-NH R 4 N N b) 1 RS avec R 4 H, CH 3, NH 2
avec R 5 = NH 2, SH c) ==N d) N N Nj
N,CH 3
CH 2 CH 2 NCH
CH 3 uniquement si R 1 +R 2 represente un groupe 1,3-propylene N N
CH 2 CH 2 N 3 I l"CH 3 CH 3 i-) N 1
CH 3 g) H
H i) H 2 k ainsi obtenu d'un thiol R 3 SH (VI) eventuellement
substitue sur l'heterocycle, on obtient le compose (VII) La reaction
est effectuee par contact des deux reactifs au sein d'un solvant
convenable tel que le dimethylformamide ou le N N-dimethylacetamide a
une temperature comprise entre O et C et de preference a temperature
ambiante, On opere en presence d'un agent alcalin tel que le
triethylamine ou le potassium bicarbonate. Le produit (VII) est isole
par dilution avec de l'water puis purifie par les methodes usuelles et
en particulier par chromatographie sur gel de silice.
On peut egalement remplacer le thiol par son sodiumsalt On utilise les
memes solvants de reaction et on opere alors sans agent alcalin.
Enfin pour aboutir aux composes (II) les groupes protecteurs sur
l'amine et les fonctions carboxyl sont elimines simultanement par un
procede connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en
utilisant un mineral acid ou organic acid tel que l'hydrochloric acid
dans l'formic acid ou l'acidtrifluorace- tic.
En ce qui concerne les matieres premieres utilisees dans ce procede
les composes (III) et les composes (IV) ainsi que leurs derives dans
lesquels le groupe amine est bloque par un groupe protecteur sont
connus.
Les composes (II) de l'invention dans lesquels A est autre que H
s'obtiennent a partir des composes (II) dans lesquels A est H par des
reactions connues en elles-memes Ainsi, les salts mineraux sont
obtenus par action sur les composes (II) dans lesquels A = H d'une
base minerale telle que la soude ou la potasse ou le sodium
bicarbonate en quantite equimoleculaire La reaction est effectuee dans
un solvant tel que l'water ou l'ethanol et le salt obtenu est isole
par evaporation de la solution.
Les sels de basesalts organiques sont obtenus par action, sur une
solution de l'acid(II; A = H) dans un solvant ou un melange de
solvants convenables, d'une quantite equimoleculaire de la base
organique Le salt est isole par precipitation avec l'ether.
Les esters sont obtenus par les procedes connus d'esterification, par
exemple on utilisera avantageusement l'action d'un derive halogen sur
un salt tel que le sodiumsalt de l'acide.
On realisera de preference la reaction dans un solvant capable de
dissoudre le derive acidde depart par exemple dans le
dimethylformamide. Les isomeres de forme syn et anti s'obtiennent par
un choix convenable des reactifs.
Les exemples suivants permettent de mieux comprendre la portee de
l'invention.
Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de com- poses, les
produits suivant l'invention ne presentent pas de point de fusion net
mais seulement des points de decomposition ne permettant pas de les
caracteriser.
Les produits seront donc caracterises par leur spectre de resonance
magnetique nucleaire enregistre a 60 M Hz, l'eta- lon interne etant
l'hexamethyldisiloxanne.
Les abreviations suivantes seront utilisaes: S: singulet D: doublet T:
triplet Q: quadruplet D de D: doublet de doublet S e: singulet elargi
M: multiplet AB: systeme AB
J: represente la constante de couplage.
De plus les microanalyses elementaires ont ete effectuees dans chaque
cas et sont en accord avec les formules indi- qudes.
Exemple 1
acidl(amino-2-thiazolyl-4)-2 (carboxy-2-propyl-2-oxyimino)-2 ace-
tamidol-7 (1H-triazole-1,24-yl-3-thiomethyl)-3-cepheme-3 carboxy-
lic-4 S-oxyde-1 Isomere syn (CM 40 765)
N NH
(II) R 1 = R 2 = CH 3; A = H; R 3 = t J a)
l(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonvyl-2
propyl-2-oxy-imino)-2 acetamidol-7 bromomethyl-3-cepheme-3
tert-butylcarboxylate S-oxyde-1 isomere syn.
(V) R 1 = R 2 = CH 3
A une solution de 5 g de amino-7-hydrochloride bromomthyvl-3 cepheme-3
tert-butylcarboxylate S-oxyde-1 dans ml de methylene chloride, on
ajoute 1,72 ml de triethylamine, 7,57 g d'acide
(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2
(t-butoxycarbonyl-2-propyl-2-oxyimino)-2-acetic acid, 2,84 g de
dicyclohexylcarbodiimide et 0,1 g d'hydroxybenzotriazoleOn agite le
melange pendant 15 heures a temperature ambiante puis on filtre la
dicyclohexylurea formee.
Apres evaporation du solvant, on chromatographie le residu sur une
colonne de gel de silice (250 g) En eluant avec un melange hexane
ethyl-acetate 50-50 (vol/vol), on obtient 4,3 g du produit attendu.
Spectre de RMN (en solution dans le dimethylsulfoxyde deuterie).
1 H 8,70 ppm (NH-Trit, S) 1 H A 8,07 ppm (N_-GO, D, J= 9 Hz) 15 H A
7,25 ppm (H trit, S) 1 H A 6,72 ppm (H thiazole, S) 1 H A,88 ppm (H 7,
D de DJ J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz) 1 H A 4,96 ppm (H 6, D, J= 4 Hz) 2 H A
4,50 ppm (CH 2 Br, AB, JAB 12 Hz) 2 H A 3,77 ppm CH i-3 (CH 2 en 2, S
e) 9 H A 1,45 ppm (-C-CH 3 S) 6 H A 1,37 ppm and 3
CH CH
(C-, S) 9 H A 1,27 ppm (C CH 3, S).
C 3 CH b) l(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2
(t-butoxycarbonyl-2-propyl-2-oxyimino)2 acetamidol-7
(1H-triazole-1,2,4-yl-3-thiomethyl)-3-cepheme-3 t-butylcarboxylate
S-oxyde-1 isomere syn.
(VII) R 1 = R 2 CH; R N-N
1 2 3 3
A une solution de 2,8 g du derive bromine obtenu ci-dessus dans 20 ml
de N,N-dimethylacetamide, on ajoute 0,308 g de
mercapto-31H-triazole-l,2,4 puis 0,4 ml de triethylamine Apres 3
heures d'agitation a temperature ambiante, on evapore le solvant sous
vide et dissout le residu dans 80 ml de methylene chloride.
On chromatographie sur une colonne de 120 g de gel de silice En eluant
avec de l'ethyl acetate, on obtient 2,3 g du produit attendu. c) CM 40
765.
On agite pendant 30 minutes a temperature ambiante
1,06 g du produit precedent dans 10 ml d'trifluoroacetic acid.
On evapore sous vide jusqu'a 5-6 ml puis precipite par addition de ml
d'etheranhydre On essore le precipite, lave avec de l'etheranhydride
et seche On repete une seconde fois l'operation prece- dente et
obtient de la meme facon 0,6 g du produit attendu.
Spectre de RMN H entre 9 et 10,5 ppm (NH triazole, NH 2, 2 COOH, S e)
2 H aa
8,40 ppm (NHCO, H triazole, M) 1 H A 6,87 ppm (H thiazole, S) -
1 H A 5,97 ppm (H 7, M) 1 H A 4,92 ppm (H 6, D, J= 4 Hz) 1 H A 4,5 ppm
(CH 2 S-, A de AB, JAB= 13 Hz) 1 H A 4,30 ppm (CH 2 S, B de AB, JAB =
13 Hz) 2 H A 3,80 ppm (CH 2 S I O, S e) 6 H a 1,45 ppm -CH 3
(-c, s).
CH 3
Exemple 2
Acide l(amino-2-thiazolyl-4)-2 (carboxy-2-propyl-2-oxyimino)-2
acetamidol7
(amino-2-thiadiazol-1,34-yl-5-thiomethyl)-3-cepheme-3-carboxylic
acid-4 S-oxyde-l isomere syn (CM 40 803).
N N (II) R 1 = R 2 = CH 3; A = H; R 3 =) S N-m a)
l(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2 (t-butoxycarbonyl-2 qxyimino)-
acetamidol-7 (amino-2-thiadiazol-1 3 4 yl-5 thiomethyl)-3 cepheme-3
t-butylcarboxylate S-oxyde-l isomere syn.
N N
(VII) R 1 = R 2 = CH 3; R 3 = S I
On agite pendant 16 heures a temperature ambiante le melange de 1 g du
derive bromine de l'exemple 1 a) -, 0,18 g
d'amino-2-mercapto-5-thiadiazole-l,3,4 et 0,12 g de bicarbonate de
potabicarbonate- sium dans 10 ml de dimethylformamide On evapore le
solvant sous vide et dissout le residu dans du methylene chloride On
lave
-2517309 la solution avec de l'water puis avec une solution aqueuse
saturee de sodium chloride On seche sur magnesium sulfate puis con-
centre la solution a 5 ml On chromatographie sur une colonne de g de
gel de silice En eluant avec un melange ethyl-acetate hexane 90-10
(vol/vol) on obtient 1 g du produit attendu. b) CM 40 803.
On agite pendant 45 minutes a 20 C, le melange. de 0,55 g du produit
protege obtenu ci-dessus et 6 ml d'acidtri- fluoracetique On concentre
sous vide a 3 ml environ puis precipite par addition d'etherOn essore
le solide et seche sur phosphoric anhydride On obtient 0,39 g du
produit attendu.
Spectre de RMN 1 H A 8,5 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) 6 H entre 6,5 et 8,5
ppm(2 NH 2, 2 COOH, M) 1 H A 6,90 ppm (H thiazole, S) 1 H A 5,97 ppm H
7, M) 1 H A 4,96 ppm (H 6, D, J= 4 Hz) 1 H A 4,45 ppm (CH 25,
A de AB, JAB= 13 Hz) 1 H A 3,90 ppm (CH 2 S, B de AB, JAB 13 Hz) -
1 H A 3190 Pm (CH 2 CA=j Hz
2 H A 3,85 ppm (CH 2 S-) O, S e) 6 H A 1,45 ppm (C S).
-2 N"CH 3
Exemples 3 a 7 On opere comme dans l'exemple 2 a) a partir du derive
bromine de l'exemple 1 a) en faisant varier la nature du thiol
utilise.
En effectuant ensuite la deprotection des produits obtenus ainsi
qu'indique dans l'exemple 2 b)-, on obtient les dif- ferents composes
(II) reunis dans le tableau 1.
HIN ' r S N i
C C NH 1
N CH
11.0 S
-C -COOH t CH 3 il TABHLEAU i v
CH 2 S R 3
COOH no N O de code RI Spectre de RM 4 N exemple du produit R 3 i 1 H
a 8, 40 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz 4 H entre 8,5 et 10 ppm (NH 2 e 2 COOH)
-
3 40 804 N -N 1 H A 6,83 ppm (H thiazole, S) 1 H
SH 4 Hz) 1 H A 4, 93 ppm (116, D, J= 4 Hz-
1 H A 4,60 ppm (CH 2 S, A de AH, JAB = 13 Hz) H a 4,05 ppmi(CH 2 S, B
de AB, JA=
13 Hz) 2 H A 3,81 ppm (CH 2 S-*O S e and #x003E;-
6 HA 1,42 ppm (-C S).
CH 3 7 H entre 8 et 10 ppm (NH triazole, 2 ' NH 2 -2 CO, S) H A8,45
ppm (NHCO, D, J 9 Hz) 1 H A 6,85 ppm, (H thiazole, S) 1 H A 5,97 ppm
(H 77, 4 40805 N NH D de D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4 Hz)1 HA hlN-NH 2 4,95
ppm (H 66, D, J= 4 Hz) i H a
4,30 ppm, (C 12 S, A de AB, JAB= 13 Hz) - l H a 3,90 ppm (CH 2 S, B de
AB, JAB=
13 Hz) 2 H A 3,B 5 ppm (CH 2 S O O S e)-
CH 3
6 H A 1,45 ppm (-c, IS).
CH 3
17309
TABLEAU i (suite) nc N O de codel R 35 pcrde U exemple du produit 3
Seted 11 1 1 A 8,40 ppm (N Hc O, D, J= 9 Hz) 5 H 40 910 N-NUI A 8,00
ppm(2 C 0011, NH 2 l NH triazole) - 1 H A 6,88 ppm (H thiaazole, s) I
H A,97 ppm (ii 7, D de D, J 1 9 Hz, J 2 = 5 Hz)- i H a 4,95 ppri (H 6,
D, 1 = 5 Hz) i H a
4,52 ppm (Cil 2 S,_A de AB, JAB= 13 Hz) -
3 H A 3,83 ppm (CH 2 S O et C 25 B de
AB) 3 H A 2,25 ppm (CH 3-triazole, S) -
C.H
6 H A 1,43 ppmn (-C S).
HA 9,Oppm (20 CO 011, Nfl 2, OH M) l H a 8,43 ppm (NH Co,,,J" 9 Hz) 1
H A HO 7,87 ppm (H 6 pyridine, M)3 H A 6 40 953 6,95 ppm (114 et H 15
pyridine, H thiazole, N M) -1 H A 5,95 ppm (H 71 D de D, J 9 Hz, J 2 =
5 Hz) H a 4,95 ppm (H 66, D, J-5 Hz) 1 H A 4,60 ppm (CH 2 S, A de AB,
JA = 13 Hz) 3 H A 3,80 ppm (CH 2 S J O et CH 2 S, B de AB, M) 6 H A
1,45 ppm CH 3
"'N S)
CH 13 1 H A 8,40 ppm, (NRCO, D, 1 = 9 Hz) 2 H H., A 7,67 ppm (H et H
yaie 6 HA N IN) 7,)30 ppm (2 COOR, 2 NH 2,) -1 H A 7 41 090 6,88 ppm,
(H thiazole, S)1 H A 5,97 ppm N (HV D de D, J 1 = 9 Hz, J = Hz)H a
4,95 ppm (H 6, D, 1 = 5 Hz) 1 H A 4,65 R (CH 2 S, A de AB, JAB = 13
Hz) 3 H A 3,80 ppm (S-0 et CH 25, B de AB, M) 6 H A
1.,47 ppm, (-c I-C, 's).
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ C H 3
Exemple 8
acidl(amino-2-thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 pro Ry I-2 oxyimino)-2 ace-
tamidol-7 (triazol-1,2,3-yl-4-thiomethyl)-3 ce 2 heme-3 carboxylique-4
S-oxyde-1 isomere syn (CM 41 086).
(II) Ri R 2 =CH 3;A =H;R 3 = ZI"TN H a) l(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2
(tbutoxycarbonyl-2 propyl-2-oxyimino)-2 acetamidol-7
(triazol-1,2,3-yl-4-thiomethyl)-3-cepheme-3 carboxylate de
t-bucarboxylate Zle-4 S-oxyde-1 isomere sv'n.
-VIi=RRN (VII)Riz2 = CH 3 R 3 1 A une solution de i g du derive
bromine de l'exemple i a) dans 5 ml de dimethylformamide, on ajoute
0,15 g du sodiumsalt du mercapto-5-triazole-1, 2,3 et laisse 16 heures
sous agitation a temperature ambiante On evapore le solvant sous vide
et dissout le residu dans le methylene chloride On lave la solution
avec de l'water, puis on seche sur magnesium sulfate On concentre a mi
environ et precipite par addition de 50 ml d'etherisopropy- lic On
essore et seche pour obtenir 0,97 g du produit attendu. b) CM 41 086 A
partir du compose precedent, on effectue la deprotection comme indique
dans l'exemple 2 b).
Spectre de RMN 6 H A 8,5 ppm (2 COOH, NI 12 and #x003E; NH triazole,
NHCO, M) H A 7,85 ppm (H triazole, S) 1 H a 6 and #x003E; 88 ppm (H
thiazole, S) 1 H A 5,95 ppm (H 73 M) 4 H entre 3,5 et 4,5 ppm C 2 S-,
and #x003E;O O et CH 2 S, M) 6 HA CH 3
1,43 ppm (-C,S).
1 CH 3
Exemple 9
acidl(amino-2-thiazolyl-4)-2 (carboxy-1-cyclobutyl-1-oxyimino)-2
acetamidol-7 (amino-2-thiadiazol-1,3,4-Yl-5-thiomethyl)-3-cepheme-3
carboxylhiue-4 S-oxyde-i isomere syn (CM 40 955).
N N
(II) RI + R 2 = (CH 2)3; A = H; R 3 = S 1 NH 2 a)
l(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2
(t-butoxycarbonyl-1-cyclobutyl-1-oxyimino)-2 acetamidol-7
bromomethyl-3-cepheme-3 carboxyla:e de t-butyl4 S-oxyde-1 isomere syn.
(V) R 1 + R 2 = (CH 2)3
A une solution de 4,4 g de amino-7-hydrochloride bromo-methyl-3
cepheme3 t-butylcarboxylate S-oxyde-1 dans 70 mli de methylene
chloride anhydre, on ajoute sous atmosphere d'nitrogen, 1,5 ml de
triethylamine, 5,1 g d'acide (tritylamino-2-thiazolyl-4
l-2-(t-butoxycarbonyl-1-cyclobutyl-1-oxyimino)-2-acetic acid isomere
syn,
2,4 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,1 g d'hydroxy-l benzotriazole.
On agite durant 1 heure a temperature ambiante puis on filtre la
dicyclohexylurea formee et concentre la solution a 20 ml sous vide.
On chromatographie sur une colonne de gel de silice (150 g) Par
elution avec le melange ethyl-hexaneacetate 40-60 (vol/vol), on
obtient, apres evaporation du solvant, 4,8 g du produit attendu.
Spectre de RMN 1 H A 7,90 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) 15 H A 7,26 ppm (H
aromatiques, S) 1 H A 6,97 ppm (NH-trityle, S e) 1 H A 6,65 ppm (H
thiazole, S) 1 H A 6,18 ppm (H 7, D de D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 4,5 Hz) 2
H A 3,4 ppm (CH 2 S_ and #x003E; 0, S e) 6 H entre 1,5 et 2,6 ppm
(cyclobutyle, M) 9 H 1, 46 ppm (-z;, 14) 6 5 HA 8,7 ppm (NHCO, 2 COOH,
NIH 2 M 4 and #x003E;
N' 5 1 H A 7,8 ppm 88 ppm (H thiazole, S) i H a --N 6,10 ppm (H
pyridine, D, JW 7 Hz) 1 H A H 6,0 _ppm (H P M) 1 H a 5,Oppm(H 6 Di Jt
4 Hz) 1 HA 4,60 ppm (CHRS A d B JA = 12 Hz) 3 H A 3,190 ppm (CH 2 S -4
O et 2 H B de AB, M) 6 H entre 1,5 et 2,5 ppm,' M)
2 H A 8,70 ppm (NHCO et H 4 pyridine, M 4) -
4 5 HA 8,40 ppm (NH 2 2 00 01, H 6 pyridine, 3 5 M 14 2 H A 7,27 ppm
(H 3 et HF 15 pyridine, 12 40 880 j M 1) i H a 6,90 ppm (H thiazole,
S) 1 H N A 6,0 ppm (H 7 14) -l H a5,03 ppm (HD, IV J= 4 Hz) 1 H A 4,40
ppm (c H 2 S, A de AB, o JAB = 12 Hz) 1 H A 4,05 ppm (CH 25, B de AB,
JAB = 12 Hz) 2 H A 3,85 ppm (CH 25-4 q 14) 6 H entre 1,5 et 2,5 ppm M
and #x003E; and #x003E; and #x003E; 1) TABLEAU 2 (suite) no no de code
exemple du produit R 3 Spectre de RMYN
1 H A 8,69 ppm (NHCO, D and #x003E; J= 9 Hz)-
N 4 H A7,80 ppm (NH 2,1 2 00 OH, S e) -
13 40 913 jt 1 H a 7,60 ppm, (H imidazole, S e) - i H a 7,33 ppm (H
imidazole, S e) -
CH 3 1 H A 6,80 ppm, (H thiazole, S) -
1 H A 5,93 ppm (H 7 D de D, J = 9 Hz, i 25 Hz) 1 H A 5,00 ppm, (H 6,
D, J= 5 Hz) 4 H A 4,00 ppm (CH S, 2 and #x003E; CH 2 S -j O,0 M) 3 H A
3,15 p-pm (N-CH 3, S) 6 H entre 1,5 et 2,5 ppu S) -1 H A 5,95 ppm (H D
de /NNI 2 D, J 1 = 9 Hz, J 2 = 5 Hz) 1 H A 4,95 ppu H 6 D 1 J= 5 Hz) 4
HA 4,0 Oppm (CH 2 S-, and #x003E; O et CH 2 and #x003E;, M) 6 H entre
1,5 et 2,5 ppmj(X ae, M)
1 H A 8,50 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) -
NN 1 H A 6,78 ppm (H thiazole, S) 1 H and #x003E;,NA A 5,95 ppm (117
and #x003E; M) 1 H A 4, 90 ppm,
H D, J= 5 Hz) -2 HA 4 $ 60 ppm.
CH 6 '
41 082,2 (CH 2 N tetrazole, M) 2 H A 4,30 ppxn
N 22
1101 (CH-N 7 ppm.
E(CH 3)2 N-, Sl 6 H entre 1,4 et
2,5 ppm (x O, M) - lH echangeables entre 4,5 et 6,2 ppm masques par la
presence d'eaul
Exemple 16
Trifluoracetate de l'acide l(amino-2-thiazolyl-4)-2 (carboxy-l
cyclobutyll oxyimino)-2 acetamidol-7 l(trimethylammonio-2-ethyl)-l
tetrazol-1,2,3,4-yl-5 thiomethyll-3 cepheme-3 carboxylic
acidTrifluoroacetate-4 S-oxyde-1 isomere syn (CM 41 083) N-1
(II) R 1 + R 2 = (CH 2)3; A = H; R 3 = 1 CH
I ie
CH 2 CH 2 N-CH 3
2 2 i 3
CF 3 COO 0) H 3
On laisse pendant 2 heures 30 a temperature ambiante la solution de
0,4 g de l(amino-2-thiazolyl-4)-2
(t-butoxycarbonyl-1-cyclobutyl-1-oxyimino)-2 acetamidol-7
l(dimethylamino-2-ethyl)-l tetrazol-1,2,3,4-yl-5 thiomethyll-3
cepheme-3 carboxylate de t-bcarboxylate- tyl4 S-oxyde-1 isomere syn
(compose intermediaire protege de CM 41 082 "exemple 151 ") dans 4 ml
d'methyl iodide On concentre sous vide a environ 2 ml puis precipite
par addition d'etherOn essore le produit, lave avec de l'etheret seche
pour obtenir 0,41 g du produit attendu isole sous forme d'iodide.
On effectue ensuite la deprotection comme indique dans l'exemple 2 b)
pour obtenir finalement CM 41 083 isole sous forme de
trifluoroacetate.
Spectre de RMN
1 H A 8,5 ppm (NHCO, D, J= 9 Hz) 1 H A 6,77 ppm (H thiazole, S) - l H
a 5,90 ppm (H 7, M) 1 H a 4,90 ppm (H 6, D) 1 H A 4,70 ppm (CH 2-N
tetrazole, M) 2 H A 4,30 ppm (CH 2 S, S e,) 4 H A 3,90 ppm (CH 2 S-t O
et CH 2 N, M) 9 H A 3,20 ppm l(CH 3)3 N, S e l 6 H entre
1,5 et 2,5 ppm (X, M) - lH echangeables entre 3,5 et 7-,5 ppm masques
par la presence d'eaul Les produits (II) ont ete etudies en ce qui
concerne leurs proprietes pharmacologiques et plus specialement leur
action bacte- riostatique. L'action bacteriostatic in vitro a ete
determinee en milieu solide par la methode des dilutions Les resultats
obtenus sont exprimes en concentrations minimales inhibitrices
(CMI,ug/ml) et concernent differentes souches d'Enterobacteries et de
Pseudomonas.
A titre de comparaison, on a ajoute les resultats obtenus avec deux
produits voisins decrits dans l'art anterieur (brevet belge N O 866
038), a savoir l'acide l(amino-2-thiazolyl-4)-2 carboxymethoxyimino-2
acetamidol-7 (pyridyl-2-thiomethyl)-3-cepheme-3-carboxylic acid-4
S-oxyde-1 isomere syn: N _ C CO -NH l X 4 HN / Ss N / " CH 25 2 OCH 2
COOH o H 2 S 'N" COOH (compose A) l'acide l(amino-2-thiazolyl-4)-2
methoxyimino-2 acetamidol-7
(triazol-1,2,4-yl-3-thiomethyl)-3-cepheme-3-carboxylic acid-4 Soxyde-1
isomere syn. o i
0 S l
N C-C-N NNH
H N S N CH 25
H 2 N/, CH CH
2 OCH 3
-COOH (compose B) Les resultats obtenus sont rassembles dans le
tableau 3 Ces resultats montrent une activite interessante des pro-
duits selon l'invention sur des souches habituellement peu sensibles
aux antibiotic de la famille des cephalosporines, a savoir les
Enterobacteries et les Pseudomonas.
Vis-a-vis des produits de reference A et B, les pro- duits (I 1
montrent une activite surprenante sur les souches de Pseu- domonas,
une bonne activite sur Enterobacter tout en presentant une activite au
moins egale a celle des produits de reference vis-a-vis des Proteus,
Serratia et Escherichia coli.
Par ailleurs, les essais effectues sur les animaux n'ont mis en
evidence aucune toxicite des produits selon l'invention.
Les produits de l'invention peuvent donc etre utilises comme
antibiotic en medecine humaine ou veterinaire Ils peuvent
17301 etre utilises dans toutes les infections bacteriennes a germes
sensibles. Les compositions pharmaceutiques sont realisees a partir
des composes (II) sous leur forme acidou, lorsque leur solubilite est
insuffisante, sous forme d'un salt. Les compositions pharmaceutiques
peuvent etre solides ou liquides et se presenter, par exemple, sous
forme de comprimes, gelules, granules, pommades, cremes, gels ou
preparations injectables.
La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier
suivant le type et la infection a traiter et suivant le mode
d'administration Le plus souvent, chez l'adulte par vaie injectable,
elle est comprise entre 0,250 g et 4 g par jour.
A titre d'exemple de composition pharmaceutique conte- nant un des
produits de l'invention, on peut preparer des ampoules injectables
contenant: CM 40 765 1 g water pour preparation injectable 5 sodium qs
p H = 6,5 le
TABLEAU 3
Produit f I Iso 40765 4 tu 303 40304 40805 40878 40879 40880 j 40910
40913 40953 40955 40956 41082 j 41083 41090 A B Pseudomonas 4 4 8 4 16
8 4 8 16 8 4 8 16 16 8 256 512
RL 112
L Pseudomonas 8 4 8 4 16 8 8 8 16 16 8 8 16 16 8 256 256 a
F'seudomonas
526 8 4 8 4 32 8 8 8 8 16 8 8 16 16 8 and #x003E; 256 512 a. Ps
eudomona s A 221 P ' 8 8 8 8 32 8 8 8 16 f 16 8 8 32 32 16 and #x003E;
256 512 a Pseudomonas 8 4 8 8 3 6 8 8 1 6 l '5 5
103 IFE, L 2 8 8 88 18 1 6 1 26 25
Proteus 1510 0,125 and #x003C; 0,125 \ 4 Q 125 and #x003C; 2 and
#x003C; 0,125 and #x003C;j 2 \ and #x003C; 0 122 S 40125 *\ O Oi 25 Z
90125 and #x003C; 4251,125 P,12 0,125 l 0,125 0,125 @ and #x003C;,12 S
0,25 0,25 Serratia 4 i 4 4 16 4 2 8 4 8 2 4 1 2 8 32 8 Eterctacter I P
99 8 2 4 2 16 4 2 8 1 8 8 4 4 8 j 4 16 32 1- LA
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Nouvelles cephalosporines caracterisees en ce qu'elles repondent a
la formule: H
2 N SN IN -l c NH (Il N 1 l j 1 CH 25 R
3 O o C COOH R 2 R 2 I) COOA dans laquelle: R et R consideres
isolement representent chacun un groupe 1 2 methyl ou encore R 1 et R
consideres ensemble representent un groupe 1 2 1,3-propylene; R 3
represente un heterocycle de formule: a) IN NH Ndse' R
4 N-N b) R 5 avec R 4 = H, CH 3, NH 2 avec R
5 = NH 2, SH C) FN JANH d) N-N N C,CH 3 CH 2 CH 2 N"CH "'CH-
uniquement si R 1 +R 2 represente un groupe 1,3-propylene N-N e) It i
percent N) CH, C Ho CH N I _ ICH- CH ' f) N AS CH 3 N * H 1) O. J) H
2, N et A represente l'hydrogen, un cation ou un esterou hemiacetal
facilement hydrolysable ou metaboliquement labile et
pharmaceutiquement acceptables. 2 Nouvelles cephalosporines selon la
revencication 1, caracterisees en ce qu'elles sont sous la forme
d'isomere syn ou d'isomere anti ou sous forme d'un melange de ces
isomeres. 3 Medicaments a action antibacterienne caracterises en ce
qu'ils contiennent au moins une nouvelle cephalosporine selon l'une
des revendications 1 et 2. 4 Medicaments selon la revendication 3,
caracterises en ce qu'ils contiennent un produit de formule II dans
laquelle R N- NH N N et R 2 sont CH 3, A est H et R est choisi parmi I
2 3 et N-NH 2 pk N 3 L NH 2 Medicaments selon la revendication 3,
caracterises en ce qu'ils contiennent un produit de formule II dans
laquelle R 1 et R 2 forment, ensemble, un radical propylene, A est H
et R 3 est
6 Medicaments selon la revendication 3, caracterises en ce qu'ils
contiennent un produit de formule II dans laquelle R 1 et R 2 sont CH
3, A est Het R 3 est O -' /W
7 Medicaments selon la revendication 3, caracterises en ce qu'ils
contiennent un produit de formule II dans laquelle R 1 et R 2 sont CH
3, A est Het R 3 est NH 2 3 ' t t 3 es
8 Procede de preparation des nouvelles cephalosporines selon l'une des
revendications 1 et 2, caracterise en ce que l'on effectue les
reactions successives suivantes: on acyl
l'amino-7-bromo-methyl-3-cepheme-3 carboxylate de tertiocarboxylate
butyl S-oxyde-1 sur un acidde formule Tr NH S C COOH N R CH 3 O C COO
C CH 3 R 2 CH 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification donnee
dans la revendi- cation 1 et Tr est un groupe protecteur, par exemple,
trityl, ledit acidayant ete active par transformation, par exemple en
anhydride, ladite reaction d'acylation etant realisee en solution par
exemple dans le dimethylformamide, puis on fait reagir le produit
obtenu sur un thiol de formule R 35 H, la reaction etant effectuee
dans un solvant convenable: tel que le dimethylformamide, a une
temperature comprise entre O et 500 C et de preference en presence
d'un agent alcalin, puis on enleve, par des methodes connues comme par
exemple l'hydro- lyse, les groupes protecteurs situes sur les
fonctions amine et aciddu produit obtenu, puis eventuellement on
transforme la fonction aciden sel ou esteren employant des procedes
connus.
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