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[5][_]
Molecule
(298/ 1375)
[6][_]
tetrahydrofuran
(66)
[7][_]
nitrogen
(65)
[8][_]
BENZENE-ACETAMIDE
(64)
[9][_]
diethyl ether
(60)
[10][_]
water
(54)
[11][_]
methanol
(43)
[12][_]
hydrogen
(37)
[13][_]
methylene chloride
(37)
[14][_]
carbon
(33)
[15][_]
ethanol
(32)
[16][_]
lithium
(31)
[17][_]
Et
(27)
[18][_]
oxygen
(26)
[19][_]
benzene
(22)
[20][_]
amino-amide
(20)
[21][_]
sulfur
(19)
[22][_]
ethyl acetate
(19)
[23][_]
hydrogen chloride
(19)
[24][_]
benzamide
(16)
[25][_]
mesylate
(16)
[26][_]
triethylamine
(15)
[27][_]
ammonia
(14)
[28][_]
Br
(13)
[29][_]
magnesium sulfate
(12)
[30][_]
sodium hydroxide
(12)
[31][_]
pyrrolidine
(12)
[32][_]
morphine
(10)
[33][_]
acetamide
(10)
[34][_]
bromine
(10)
[35][_]
ptoluenesulfonic acid
(10)
[36][_]
sodium
(10)
[37][_]
methanesulfonyl chloride
(10)
[38][_]
hexane
(10)
[39][_]
aminoalcohol
(9)
[40][_]
acetone
(8)
[41][_]
decane
(8)
[42][_]
Cl
(8)
[43][_]
-CH
(7)
[44][_]
chlorine
(7)
[45][_]
chloride
(7)
[46][_]
dimethylsulfoxide
(7)
[47][_]
palladium
(7)
[48][_]
sodium bicarbonate
(7)
[49][_]
acetic acid
(6)
[50][_]
pyridine
(6)
[51][_]
methanesulfonate
(6)
[52][_]
N-H
(6)
[53][_]
dec-7-ene
(6)
[54][_]
dichloromethane
(6)
[55][_]
benzyl(methyl)amine
(6)
[56][_]
-S-
(5)
[57][_]
-S(O)-
(5)
[58][_]
bromide
(5)
[59][_]
methanesulfonic acid
(5)
[60][_]
decane-8-ol
(5)
[61][_]
-C(O)-
(5)
[62][_]
aluminium
(5)
[63][_]
carbon tetrachloride
(5)
[64][_]
sodium sulfate
(5)
[65][_]
heptane
(5)
[66][_]
dinyl
(5)
[67][_]
-NHC(=O)R
(4)
[68][_]
-NR
(4)
[69][_]
imidazole
(4)
[70][_]
hydrogen bromide
(4)
[71][_]
lithium hydride
(4)
[72][_]
chloroform
(4)
[73][_]
furan
(4)
[74][_]
benzeneethane-thioamide
(4)
[75][_]
benzenecarbothioamide
(4)
[76][_]
dec-8-yl-7-benzeneacetamide
(3)
[77][_]
-S(O)2
(3)
[78][_]
perchloric acid
(3)
[79][_]
p-toluenesulfonyl chloride
(3)
[80][_]
DBU
(3)
[81][_]
DBN
(3)
[82][_]
formaldehyde
(3)
[83][_]
magnesium
(3)
[84][_]
p-toluene
(3)
[85][_]
tert-butyllithium
(3)
[86][_]
2-cyclohexene-1-ol
(3)
[87][_]
resin acid
(3)
[88][_]
sodium chloride
(3)
[89][_]
OH
(3)
[90][_]
ethyl-3-bromopropyl-acetaldehyde
(3)
[91][_]
ammonium chloride
(3)
[92][_]
methane
(3)
[93][_]
dec-6-ene
(3)
[94][_]
pentane
(3)
[95][_]
monohydrochloride hydrate
(3)
[96][_]
N-methylbenzeneacetamide
(3)
[97][_]
decane-6,7-diamine
(3)
[98][_]
-O-
(3)
[99][_]
DES
(2)
[100][_]
methadone
(2)
[101][_]
carbonyldiimidazole
(2)
[102][_]
oxalic acid
(2)
[103][_]
C-OH
(2)
[104][_]
N,N'-carbonyldiimidazole
(2)
[105][_]
dichloroacetic acid
(2)
[106][_]
cyclohexane-1,4-dione
(2)
[107][_]
cyclohexane-1-ol
(2)
[108][_]
sodium borohydride
(2)
[109][_]
undecene
(2)
[110][_]
nonene
(2)
[111][_]
peroxyacetic acid
(2)
[112][_]
molybdenum hexacarbonyl
(2)
[113][_]
hydroxy-amine
(2)
[114][_]
HNR
(2)
[115][_]
trifluoromethanesulfonic acid
(2)
[116][_]
sodium carbonate
(2)
[117][_]
sulfate
(2)
[118][_]
tetradecane
(2)
[119][_]
decane-8-one
(2)
[120][_]
4-methylbenzenesulfonate
(2)
[121][_]
sodium bisulfate
(2)
[122][_]
=CHCH=N
(2)
[123][_]
decane-8-amine
(2)
[124][_]
phenylacetic acid
(2)
[125][_]
diimidazole
(2)
[126][_]
4-nitrophenylacetic acid
(2)
[127][_]
monohydrobromide
(2)
[128][_]
dimethylamine
(2)
[129][_]
dec-7-eneOn
(2)
[130][_]
trifluoromethane
(2)
[131][_]
N-F
(2)
[132][_]
ethane
(2)
[133][_]
benzene-propanamide
(2)
[134][_]
benzene-butanamide
(2)
[135][_]
CHI
(2)
[136][_]
CY
(2)
[137][_]
CH=CH
(2)
[138][_]
(+/-)-(5alpha,7alpha,9beta)-3,4-dichloro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl
)-1-oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzeneacetamide
(1)
[139][_]
CF
(1)
[140][_]
2-(3,4-dichlorophenyl)-acetamide
(1)
[141][_]
7-3,4-dichlorobenzamide
(1)
[142][_]
dioxygen
(1)
[143][_]
methyl-17-acetamide
(1)
[144][_]
4-(dimethylamino)-cyclohexanone
(1)
[145][_]
4-(m-butylmethylamino)cyclohexanone
(1)
[146][_]
N-methylbenzamide
(1)
[147][_]
2-amino-cyclohexylbenzeneacetamide
(1)
[148][_]
tartaric acid
(1)
[149][_]
diacetyl-tartaric acid
(1)
[150][_]
?-phenylethylamine
(1)
[151][_]
(-)-tartaric acid
(1)
[152][_]
fluorine
(1)
[153][_]
butorphanol
(1)
[154][_]
pentazocine
(1)
[155][_]
propoxyphene
(1)
[156][_]
Sc-8
(1)
[157][_]
dioxan
(1)
[158][_]
diisopropylcarbodiimide
(1)
[159][_]
-H
(1)
[160][_]
hydrogen iodide
(1)
[161][_]
sulfuric acid
(1)
[162][_]
phosphoric acid
(1)
[163][_]
lactic acid
(1)
[164][_]
citric acid
(1)
[165][_]
succinic acid
(1)
[166][_]
salicylic acid
(1)
[167][_]
pamoic acid
(1)
[168][_]
cyclohexanesulfamic acid
(1)
[169][_]
naphthalenesulfonic acid
(1)
[170][_]
maleic acid
(1)
[171][_]
fumaric acid
(1)
[172][_]
C-Cl
(1)
[173][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[174][_]
(CH3)3Si
(1)
[175][_]
vanadyl
(1)
[176][_]
VO(AcAc)2
(1)
[177][_]
tert-butyl peroxide
(1)
[178][_]
tert-butyl hydroperoxide
(1)
[179][_]
methyl(benzyl)amine
(1)
[180][_]
(benzyl)amine
(1)
[181][_]
propyl(benzyl)amine
(1)
[182][_]
dibenzylamine
(1)
[183][_]
methane chloride
(1)
[184][_]
amino-mesylate
(1)
[185][_]
trifluorine
(1)
[186][_]
tert-butyl chloride
(1)
[187][_]
diphenyl chloride
(1)
[188][_]
hydride
(1)
[189][_]
diborane
(1)
[190][_]
sodium hydride
(1)
[191][_]
potassium hydride
(1)
[192][_]
butyllithium
(1)
[193][_]
acetaldehyde
(1)
[194][_]
propional
(1)
[195][_]
sodium cyanoborohydride
(1)
[196][_]
benzyloxycarbonyl chloride
(1)
[197][_]
tetra(n-butyl)ammonium fluoride
(1)
[198][_]
undecane-9-ol
(1)
[199][_]
57-undecane
(1)
[200][_]
benzoyl chloride
(1)
[201][_]
undecane
(1)
[202][_]
cyclohexanone
(1)
[203][_]
monoperoxyphthalic acid
(1)
[204][_]
peroxylauric acid
(1)
[205][_]
peroxytrifluoroacetic acid
(1)
[206][_]
sodium metaperiodate
(1)
[207][_]
sulfonamidodiamine
(1)
[208][_]
sodium aluminate
(1)
[209][_]
xylene
(1)
[210][_]
boron trifluoride
(1)
[211][_]
sucrose
(1)
[212][_]
lactose
(1)
[213][_]
phosphate dicalcium
(1)
[214][_]
glucose
(1)
[215][_]
carbonate
(1)
[216][_]
calcium
(1)
[217][_]
calcium stearate
(1)
[218][_]
chlorobutanol
(1)
[219][_]
benzyl alcohol
(1)
[220][_]
phenol
(1)
[221][_]
thimerosal
(1)
[222][_]
glycerol
(1)
[223][_]
propyleneglycol
(1)
[224][_]
ethylene oxide
(1)
[225][_]
naloxone
(1)
[226][_]
enee
(1)
[227][_]
sodium sulfite
(1)
[228][_]
HCO
(1)
[229][_]
Me
(1)
[230][_]
N,N-dimethylformamide
(1)
[231][_]
ethoxyethoxypropyl-lithium
(1)
[232][_]
tetradecaneOn
(1)
[233][_]
decane-8-oneOn
(1)
[234][_]
decane-8-olOn
(1)
[235][_]
benzenesulfonate
(1)
[236][_]
tosylate
(1)
[237][_]
m-chloro-peroxybenzoic acid
(1)
[238][_]
iodine
(1)
[239][_]
dichloromethaneOn
(1)
[240][_]
cyclohex-2-ene-1-olOn
(1)
[241][_]
carbonic acid
(1)
[242][_]
2-cyclohexene-1-one
(1)
[243][_]
cyclohexenone
(1)
[244][_]
ethylene chloride
(1)
[245][_]
iodide
(1)
[246][_]
potassium carbonate
(1)
[247][_]
57-decane
(1)
[248][_]
decane-6-ol
(1)
[249][_]
mesyl chloride
(1)
[250][_]
dec-7-yl-7-pyrrolidine
(1)
[251][_]
3,4-dichlorophenylacetic acid
(1)
[252][_]
acetate
(1)
[253][_]
tartrate
(1)
[254][_]
dec-8-yl-7-benzene
(1)
[255][_]
benzoic acid
(1)
[256][_]
acetonitrile
(1)
[257][_]
isopropanol
(1)
[258][_]
3-phenylpropanol
(1)
[259][_]
propane-1-ol
(1)
[260][_]
3-(1,4-cyclohexadienyl)propane-1-ol
(1)
[261][_]
4-chlorophenylacetic acid
(1)
[262][_]
4-bromophenylacetic acid
(1)
[263][_]
5-methoxyphenylacetic acid
(1)
[264][_]
4-methylphenylacetic acid
(1)
[265][_]
3-chloroacetic acid
(1)
[266][_]
methylamine
(1)
[267][_]
N-methylbenzene
(1)
[268][_]
17-N-methylbenzene-acetamide
(1)
[269][_]
3-bromo-4-methoxy-benzoic acid
(1)
[270][_]
3-bromophenylacetic acid
(1)
[271][_]
17-3-(trifluoromethyl)benzene-acetamide
(1)
[272][_]
monohydrobromide hemihydrate
(1)
[273][_]
2-nitrophenylacetic acid
(1)
[274][_]
3-nitrophenylacetic acid
(1)
[275][_]
monohydrochloride hemihydrate
(1)
[276][_]
monohydrochloride
(1)
[277][_]
3-phenyl-1-propylamine
(1)
[278][_]
3-phenylpropylmercaptan
(1)
[279][_]
trifluoromethylbenzene-acetamide
(1)
[280][_]
3-trifluoromethylbenzene-acetamide
(1)
[281][_]
dec-8-yl-7-benzamide
(1)
[282][_]
N-methyl-4-nitrobenzamide
(1)
[283][_]
N-methyl-2-chlorobenzeneacetamide
(1)
[284][_]
7-4-methoxy-N-methylbenzamide
(1)
[285][_]
2-dimethylbenzene-acetamide
(1)
[286][_]
3-acetamide
(1)
[287][_]
3-methanesulfonyl-N-methylbenzamide
(1)
[288][_]
17-benzeneacetamide
(1)
[289][_]
amino-amide methanesulfonate
(1)
[290][_]
acic
(1)
[291][_]
bromamine
(1)
[292][_]
bromothiol
(1)
[293][_]
boron
(1)
[294][_]
hydroxy-thiol
(1)
[295][_]
3-cyclopentenone
(1)
[296][_]
2-cyclopentenone
(1)
[297][_]
3-cycloheptenone
(1)
[298][_]
4-cycloheptenone
(1)
[299][_]
3-pyrroline
(1)
[300][_]
fumarate
(1)
[301][_]
tamide
(1)
[302][_]
O=CX
(1)
[303][_]
OCHCH
(1)
[304][_]
Physical
(385/ 620)
[305][_]
10 %
(17)
[306][_]
5 l dec
(13)
[307][_]
100 ml
(11)
[308][_]
de 100 ml
(8)
[309][_]
150 ml
(8)
[310][_]
31 N
(8)
[311][_]
30 ml
(8)
[312][_]
25 %
(7)
[313][_]
50 ml
(7)
[314][_]
5 l
(7)
[315][_]
200 ml
(6)
[316][_]
5 ml
(6)
[317][_]
600 ml
(5)
[318][_]
6 ml
(5)
[319][_]
de 50 ml
(5)
[320][_]
500 ml
(5)
[321][_]
20 ml
(5)
[322][_]
de 15 minutes
(5)
[323][_]
12 N
(5)
[324][_]
100 %
(5)
[325][_]
1 l
(4)
[326][_]
5 %
(4)
[327][_]
2 litres
(4)
[328][_]
400 ml
(4)
[329][_]
250 ml
(4)
[330][_]
de 250 ml
(4)
[331][_]
1 %
(4)
[332][_]
30 minutes
(4)
[333][_]
80 M
(4)
[334][_]
50 W
(3)
[335][_]
4 l
(3)
[336][_]
9,8 g
(3)
[337][_]
2,5 g
(3)
[338][_]
2,0 g
(3)
[339][_]
82 %
(3)
[340][_]
45 minutes
(3)
[341][_]
30 N
(3)
[342][_]
24,0 mmoles
(3)
[343][_]
4,3 g
(3)
[344][_]
2,6 mmoles
(3)
[345][_]
10 % de
(3)
[346][_]
6 l
(3)
[347][_]
1 % de
(2)
[348][_]
75 mg/kg
(2)
[349][_]
de 250 mg/kg
(2)
[350][_]
95 %
(2)
[351][_]
3 N
(2)
[352][_]
de 3,175 mm
(2)
[353][_]
0,6 % de
(2)
[354][_]
25 ml
(2)
[355][_]
33,3 Pa
(2)
[356][_]
78 %
(2)
[357][_]
300 ml
(2)
[358][_]
92 %
(2)
[359][_]
700 ml
(2)
[360][_]
de 200 ml
(2)
[361][_]
80-90 %
(2)
[362][_]
3 % de
(2)
[363][_]
20 %
(2)
[364][_]
de 10,0 g
(2)
[365][_]
0,14 mole
(2)
[366][_]
9,5 g
(2)
[367][_]
37,3 mmoles
(2)
[368][_]
125 ml
(2)
[369][_]
2,1 g
(2)
[370][_]
1,5 g
(2)
[371][_]
1 N
(2)
[372][_]
3 ml
(2)
[373][_]
0,10 mole
(2)
[374][_]
60 %
(2)
[375][_]
23 g
(2)
[376][_]
5 g
(2)
[377][_]
2 ml
(2)
[378][_]
4 ml
(2)
[379][_]
0,018 mole
(2)
[380][_]
6 g
(2)
[381][_]
7,0 mmoles
(2)
[382][_]
15 ml
(2)
[383][_]
10 ml
(2)
[384][_]
23,5 mmoles
(2)
[385][_]
3,0 g
(2)
[386][_]
3,5 mmoles
(2)
[387][_]
de 10 minutes
(2)
[388][_]
800 mg
(2)
[389][_]
de 800 ml
(2)
[390][_]
40 %
(2)
[391][_]
de 2 % de
(2)
[392][_]
0,63 g
(2)
[393][_]
40 ml
(2)
[394][_]
2,4 g
(2)
[395][_]
1,38 g
(2)
[396][_]
3,88 mmoles
(2)
[397][_]
12,0 mmoles
(2)
[398][_]
1,35 g
(2)
[399][_]
42 %
(2)
[400][_]
de 1 litre
(2)
[401][_]
0,41 mole
(2)
[402][_]
11,7 mmoles
(2)
[403][_]
0,32 mg/kg
(1)
[404][_]
3-7 %
(1)
[405][_]
4 N
(1)
[406][_]
350 mg
(1)
[407][_]
5 mg/kg
(1)
[408][_]
2,0 mg/kg
(1)
[409][_]
de 10 mg/kg
(1)
[410][_]
10 mg
(1)
[411][_]
de 2 mg/kg
(1)
[412][_]
30 mg/kg
(1)
[413][_]
2 Ci
(1)
[414][_]
12,03 g
(1)
[415][_]
4 mm
(1)
[416][_]
de 2 litres
(1)
[417][_]
161 g
(1)
[418][_]
0,76 mole
(1)
[419][_]
de 3 litres
(1)
[420][_]
de 85,8 g
(1)
[421][_]
0,55 mole
(1)
[422][_]
142,15 g
(1)
[423][_]
1,33 Pa
(1)
[424][_]
50 g
(1)
[425][_]
de 142 g
(1)
[426][_]
0,52 mole
(1)
[427][_]
108,1 g
(1)
[428][_]
96 %
(1)
[429][_]
de 65,8 g
(1)
[430][_]
0,575 mole
(1)
[431][_]
de 108 g
(1)
[432][_]
0,5 mole
(1)
[433][_]
116,3 g
(1)
[434][_]
1,15 mole
(1)
[435][_]
77,6 g
(1)
[436][_]
83,32 Pa
(1)
[437][_]
de 75,5 g
(1)
[438][_]
0,38 mole
(1)
[439][_]
1,5 litres
(1)
[440][_]
53,9 g
(1)
[441][_]
9 %
(1)
[442][_]
3,99 ppm
(1)
[443][_]
106,6 Pa
(1)
[444][_]
de 4,7 g
(1)
[445][_]
0,116 mole
(1)
[446][_]
de 53,9 g
(1)
[447][_]
0,35 mole
(1)
[448][_]
225 ml
(1)
[449][_]
de 10 ml
(1)
[450][_]
de 4,7 ml
(1)
[451][_]
4,7 ml
(1)
[452][_]
15 %
(1)
[453][_]
14,1 ml
(1)
[454][_]
52,3 g
(1)
[455][_]
de 51,3 g
(1)
[456][_]
0,32 mole
(1)
[457][_]
de 69 g
(1)
[458][_]
0,36 mole
(1)
[459][_]
79 g
(1)
[460][_]
80 %
(1)
[461][_]
de 79,0 g
(1)
[462][_]
0,27 mole
(1)
[463][_]
de 50 g
(1)
[464][_]
0,33 mole
(1)
[465][_]
de 30,5 cm
(1)
[466][_]
23,8 g
(1)
[467][_]
64 %
(1)
[468][_]
433,3 Pa
(1)
[469][_]
de 32,3 g
(1)
[470][_]
0,16 mole
(1)
[471][_]
de 20,0 g
(1)
[472][_]
0,145 mole
(1)
[473][_]
21,0 g
(1)
[474][_]
de 1,0 g
(1)
[475][_]
1,0 g
(1)
[476][_]
170 g
(1)
[477][_]
170 mg
(1)
[478][_]
220 mg
(1)
[479][_]
65 mmoles
(1)
[480][_]
42 g
(1)
[481][_]
0,67 Pa
(1)
[482][_]
de 4,3 g
(1)
[483][_]
de 9,0 g
(1)
[484][_]
37 mmoles
(1)
[485][_]
de 4,1 g
(1)
[486][_]
13,8 g
(1)
[487][_]
31,5 g
(1)
[488][_]
0,44 mole
(1)
[489][_]
13 ml
(1)
[490][_]
2 N
(1)
[491][_]
0 g
(1)
[492][_]
6,1 mmoles
(1)
[493][_]
0,245 M
(1)
[494][_]
1,3 g
(1)
[495][_]
0,3 mole
(1)
[496][_]
de 12,7 mm
(1)
[497][_]
30,2 g
(1)
[498][_]
de 9,95 g
(1)
[499][_]
21,4 g
(1)
[500][_]
93 %
(1)
[501][_]
de 21 g
(1)
[502][_]
10 g
(1)
[503][_]
de 7,2 g
(1)
[504][_]
de 36 g
(1)
[505][_]
0,094 mole
(1)
[506][_]
4,64 g
(1)
[507][_]
de 3,65 g
(1)
[508][_]
0,024 mole
(1)
[509][_]
4,37 g
(1)
[510][_]
0,036 mole
(1)
[511][_]
4,9 g
(1)
[512][_]
1,98 g
(1)
[513][_]
60 ml
(1)
[514][_]
2,02 g
(1)
[515][_]
5,6 g
(1)
[516][_]
13,33 Pa
(1)
[517][_]
de 5,3 g
(1)
[518][_]
0,016 mole
(1)
[519][_]
0,28 M
(1)
[520][_]
3,11 g
(1)
[521][_]
1,44 g
(1)
[522][_]
1,13 g
(1)
[523][_]
6,35 mmoles
(1)
[524][_]
de 20 minutes
(1)
[525][_]
2,5 %
(1)
[526][_]
9,1 g
(1)
[527][_]
5,0 g
(1)
[528][_]
2,3 g
(1)
[529][_]
4,1 g
(1)
[530][_]
3,9 g
(1)
[531][_]
9,6 mmoles
(1)
[532][_]
3,2 g
(1)
[533][_]
1,55 g
(1)
[534][_]
0,48 g
(1)
[535][_]
0,56 g
(1)
[536][_]
0,75 g
(1)
[537][_]
3,15 mmoles
(1)
[538][_]
71 %
(1)
[539][_]
1,75 litre
(1)
[540][_]
de 5 litres
(1)
[541][_]
de 136,19 g
(1)
[542][_]
1 mole
(1)
[543][_]
de 107,3 g
(1)
[544][_]
2,33 moles
(1)
[545][_]
69,0 g
(1)
[546][_]
800 ml
(1)
[547][_]
143 g
(1)
[548][_]
de 105,4 g
(1)
[549][_]
76 %
(1)
[550][_]
de 89 %
(1)
[551][_]
de 93 %
(1)
[552][_]
de 73 %
(1)
[553][_]
de 74 %
(1)
[554][_]
34 N
(1)
[555][_]
de 70 %
(1)
[556][_]
4 s
(1)
[557][_]
de 71 %
(1)
[558][_]
de 25 ml
(1)
[559][_]
3,4 g
(1)
[560][_]
22,0 mmoles
(1)
[561][_]
1,72 g
(1)
[562][_]
1 ml
(1)
[563][_]
de 3,5 ml
(1)
[564][_]
87 %
(1)
[565][_]
100-102 o C
(1)
[566][_]
6,67 Pa
(1)
[567][_]
2,43 g
(1)
[568][_]
2,7 g
(1)
[569][_]
de 30 minutes
(1)
[570][_]
6,0 g
(1)
[571][_]
de 40 ml
(1)
[572][_]
50 %
(1)
[573][_]
88 % de
(1)
[574][_]
1,6 g
(1)
[575][_]
24,7 %
(1)
[576][_]
78,5 %
(1)
[577][_]
15,2 %
(1)
[578][_]
61,9 %
(1)
[579][_]
0,59 g
(1)
[580][_]
2,9 mmoles
(1)
[581][_]
97 %
(1)
[582][_]
0,8 g
(1)
[583][_]
75 %
(1)
[584][_]
1640 cm-1
(1)
[585][_]
9,3 %
(1)
[586][_]
30,7 %
(1)
[587][_]
55,5 %
(1)
[588][_]
3,8 g
(1)
[589][_]
25 mmoles
(1)
[590][_]
4,5 g
(1)
[591][_]
37,5 mmoles
(1)
[592][_]
75 ml
(1)
[593][_]
6,32 g
(1)
[594][_]
4,0 g
(1)
[595][_]
14,5 mmoles
(1)
[596][_]
1,76 g
(1)
[597][_]
16,0 mmoles
(1)
[598][_]
1,83 g
(1)
[599][_]
16,0 moles
(1)
[600][_]
5,4 g
(1)
[601][_]
de 3 % de
(1)
[602][_]
de 97 %
(1)
[603][_]
55 %
(1)
[604][_]
6 N
(1)
[605][_]
7 N
(1)
[606][_]
4 g
(1)
[607][_]
7,95 mmoles
(1)
[608][_]
de 0,28 M
(1)
[609][_]
630 mg
(1)
[610][_]
750 mg
(1)
[611][_]
3,53 mmoles
(1)
[612][_]
1,15 g
(1)
[613][_]
1634 cm-1
(1)
[614][_]
3,6 %
(1)
[615][_]
33 %
(1)
[616][_]
21 %
(1)
[617][_]
18 %
(1)
[618][_]
7 M
(1)
[619][_]
64 mmoles
(1)
[620][_]
11,57 g
(1)
[621][_]
95 mmoles
(1)
[622][_]
15,7 g
(1)
[623][_]
90 %
(1)
[624][_]
0,02 mm
(1)
[625][_]
10,9 mmoles
(1)
[626][_]
1,32 g
(1)
[627][_]
4,2 g
(1)
[628][_]
1,5 ml
(1)
[629][_]
de 3,3 g
(1)
[630][_]
de 1,5 % de
(1)
[631][_]
98,5 %
(1)
[632][_]
41 %
(1)
[633][_]
de 1,35 g
(1)
[634][_]
4,5 mmoles
(1)
[635][_]
28 M
(1)
[636][_]
0,53 g
(1)
[637][_]
0,42 g
(1)
[638][_]
de 98 %
(1)
[639][_]
0,6 g
(1)
[640][_]
63 %
(1)
[641][_]
1645 cm
(1)
[642][_]
24,16 %
(1)
[643][_]
81 %
(1)
[644][_]
de 60 %
(1)
[645][_]
de 63 %
(1)
[646][_]
56,26 g
(1)
[647][_]
1,22 mole
(1)
[648][_]
0,37 mole
(1)
[649][_]
25,5 g
(1)
[650][_]
1,11 mole
(1)
[651][_]
de 600 ml
(1)
[652][_]
51 g
(1)
[653][_]
41,2 g
(1)
[654][_]
46,6 g
(1)
[655][_]
73 g
(1)
[656][_]
de 8 g
(1)
[657][_]
27,4 g
(1)
[658][_]
de 0,01 mm
(1)
[659][_]
33,4 g
(1)
[660][_]
27,5 g
(1)
[661][_]
86,0 mmoles
(1)
[662][_]
40 g
(1)
[663][_]
26,0 mmoles
(1)
[664][_]
1,05 mole
(1)
[665][_]
de 500 ml
(1)
[666][_]
28 g
(1)
[667][_]
38 %
(1)
[668][_]
11,7 ml
(1)
[669][_]
1,0 M
(1)
[670][_]
de 5,0 g
(1)
[671][_]
5,1 g
(1)
[672][_]
83 %
(1)
[673][_]
de 1130 g
(1)
[674][_]
5 litres
(1)
[675][_]
de 12 litres
(1)
[676][_]
de 256 g
(1)
[677][_]
173 ml
(1)
[678][_]
2,66 M
(1)
[679][_]
de 6 litres
(1)
[680][_]
1230 g
(1)
[681][_]
1130 g
(1)
[682][_]
3 ml/g
(1)
[683][_]
25 ml/g
(1)
[684][_]
3 l
(1)
[685][_]
17 N
(1)
[686][_]
Ki 2
(1)
[687][_]
1 m
(1)
[688][_]
3 lb
(1)
[689][_]
70 L
(1)
[690][_]
Generic
(125/ 503)
[691][_]
acid
(52)
[692][_]
diamine
(49)
[693][_]
salts
(42)
[694][_]
ether
(30)
[695][_]
amines
(26)
[696][_]
cycloaliphatic
(25)
[697][_]
alkyl
(21)
[698][_]
epoxide
(17)
[699][_]
BENZAMIDES
(10)
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ketal
(10)
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alcohol
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halogen
(8)
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oxide
(6)
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dioxide
(6)
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radical
(5)
[706][_]
alkoxy
(5)
[707][_]
alkanoyloxy
(5)
[708][_]
aminoalcohol
(5)
[709][_]
carboxylic acid
(5)
[710][_]
bromo-alkanol
(5)
[711][_]
BENZENE-ACETAMIDES
(4)
[712][_]
addition salts
(4)
[713][_]
secondary amine
(4)
[714][_]
diene
(4)
[715][_]
ketone
(4)
[716][_]
cycloalkenone
(4)
[717][_]
carboxyacylamino
(4)
[718][_]
phenyl-acetamides
(3)
[719][_]
acyl halide
(3)
[720][_]
acyl
(3)
[721][_]
amide
(3)
[722][_]
primary amine
(3)
[723][_]
bromoalkylthiol
(3)
[724][_]
N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(3)
[725][_]
thioamide
(3)
[726][_]
3,4-dichloro-N-methyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)
(3)
[727][_]
ethyleneketal
(2)
[728][_]
spiro-mono-oxy
(2)
[729][_]
alkanoyl
(2)
[730][_]
nitrogens
(2)
[731][_]
aminoamides
(2)
[732][_]
methyl-N-/7 (1-pyrrolidinyl)
(2)
[733][_]
tertiary amine
(2)
[734][_]
bromoalkyl ether
(2)
[735][_]
monoethylene-ketal
(2)
[736][_]
metal
(2)
[737][_]
sulfone
(2)
[738][_]
sulfonamide
(2)
[739][_]
diol
(2)
[740][_]
sulfonate
(2)
[741][_]
3,4-dichloro-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(2)
[742][_]
N-methyl-N-/8 (1-pyrrolidinyl)
(2)
[743][_]
carbocyclic
(2)
[744][_]
azaspiro-bicyclic
(2)
[745][_]
thiaspirocyclic-benzene-acetamide
(1)
[746][_]
(5A,7A,8B)-3,4-DICHLORO-N-METHYL-N-7-(1-PYRROLIDINYL)-1-OXASPIRO-4,5-D
EC-8-YLBENZENE-ACETAMIDE
(1)
[747][_]
trans-N-methyl-N-/2-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[748][_]
N-/2-amino
(1)
[749][_]
trans-4-bromo-N-/3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[750][_]
spirocyclic
(1)
[751][_]
acylamino
(1)
[752][_]
aliphatic
(1)
[753][_]
trans-1,2-cycloaliphatic
(1)
[754][_]
3,4-dichloro-N-methyl-N-/7 (1-azetidinyl)
(1)
[755][_]
4-trifluoromethyl-1,N-dimethyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[756][_]
4-chloro-3-methoxy-N-ethyl-N-/8-(1-azetidinyl)
(1)
[757][_]
4-azido-N-methyl-11-N-/n-acetyl-7-(1-piperidinyl)
(1)
[758][_]
cyclic ether
(1)
[759][_]
carbodiimides
(1)
[760][_]
N-/2-(amino)
(1)
[761][_]
imidazoles
(1)
[762][_]
halides
(1)
[763][_]
trialkylsilyl
(1)
[764][_]
trifluoroalkanoyl
(1)
[765][_]
ethoxyethoxyalkyl
(1)
[766][_]
acetal
(1)
[767][_]
mono-oxyketal
(1)
[768][_]
spiro-alkanol
(1)
[769][_]
bicyclo-amine
(1)
[770][_]
desaminoalcohols
(1)
[771][_]
N-alkyl
(1)
[772][_]
Heterocyclic
(1)
[773][_]
thiol
(1)
[774][_]
organometallic
(1)
[775][_]
sulfoxide
(1)
[776][_]
thioether
(1)
[777][_]
1-azaspiro-amino-amide
(1)
[778][_]
saccharides
(1)
[779][_]
parabens
(1)
[780][_]
sugar
(1)
[781][_]
polyols
(1)
[782][_]
glycol
(1)
[783][_]
8-/3-(1-ethoxyethoxy)propyl
(1)
[784][_]
1-oxaspiro 4-methylbenzenesulfonate
(1)
[785][_]
1-/3-(1-ethoxyethoxy)propyl
(1)
[786][_]
1-/6-methyl
(1)
[787][_]
4-bromo-N-methyl-N-/7-(11-pyrrolidinyl)
(1)
[788][_]
N,4-dimethyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[789][_]
N-methyl-4-nitro-N-/7 (1-pyrrolidinyl)
(1)
[790][_]
1-/7-(methylamino)
(1)
[791][_]
3,4-dichloro-N-/7-(dimethylamino)
(1)
[792][_]
4-bromo-3-methoxy-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[793][_]
azacyclic
(1)
[794][_]
4-fluoro-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[795][_]
N-/8-(1-azetidinyl)-1-acetyl
(1)
[796][_]
N-/8-amino-1-(1-propionyl)
(1)
[797][_]
3-amino-N-methyl-N-/8 (1-pyrrolidinyl)
(1)
[798][_]
N-/7 (diethylamino)
(1)
[799][_]
N-/8-(1-azetidinyl)
(1)
[800][_]
3-ethoxycarbonyl-N-methyl-N-/7-(1-piperidinyl)
(1)
[801][_]
3,4-dichloro-N-ethyl-N-/8 (1-pyrrolidinyl)
(1)
[802][_]
4-bromo-N-methyl-N-/7 (1-pyrrolidinyl)
(1)
[803][_]
4-methanesulfonyl-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[804][_]
1-oxaspiro-Z-74-57-dec-8-yl
(1)
[805][_]
N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[806][_]
4-amino-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[807][_]
4-acetoxy-N-ethyl-N-/8-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[808][_]
4-acetamido-N-ethyl-N-/7-(N,N-dimethylamino)
(1)
[809][_]
3,4-dichloro-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[810][_]
4-bromo-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[811][_]
3-chloro-N-/7 (1-pyrrolidinyl)
(1)
[812][_]
(+)-3,4-dichloro-N-methyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[813][_]
cycloalkyl
(1)
[814][_]
spirothio
(1)
[815][_]
3-azabicyclo-3-10-hexane-3-yl
(1)
[816][_]
Substituent
(174/ 458)
[817][_]
3,4-dichloro-N-methyl
(23)
[818][_]
dec-8-yl
(20)
[819][_]
pyrrolidinyl
(20)
[820][_]
7-(1-pyrrolidinyl)
(17)
[821][_]
amino
(16)
[822][_]
phenyl
(16)
[823][_]
methanesulfonyl
(12)
[824][_]
1-pyrrolidinyl
(11)
[825][_]
methyl
(9)
[826][_]
3,4-dichloro
(9)
[827][_]
cyclohexyl
(7)
[828][_]
8-(1-pyrrolidinyl)
(7)
[829][_]
hydroxy
(7)
[830][_]
azetidinyl
(7)
[831][_]
piperidinyl
(7)
[832][_]
4-bromo-N-methyl
(7)
[833][_]
carbonyl
(6)
[834][_]
sulfinyl
(6)
[835][_]
sulfonyl
(6)
[836][_]
benzyl
(6)
[837][_]
N-benzyl
(6)
[838][_]
dec-6-yl
(6)
[839][_]
dec-7-yl
(6)
[840][_]
N-methyl
(5)
[841][_]
nitro
(5)
[842][_]
methoxy
(5)
[843][_]
azido
(5)
[844][_]
cyano
(5)
[845][_]
ethyl
(5)
[846][_]
trifluoromethyl
(4)
[847][_]
allyl
(4)
[848][_]
benzoyl
(4)
[849][_]
tosyl
(4)
[850][_]
3,4-dichloro-N-methyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(3)
[851][_]
methyl(phenylmethyl)amino
(3)
[852][_]
5,6-epoxy
(3)
[853][_]
trimethyl
(3)
[854][_]
pyrrolyl
(3)
[855][_]
3,4-dichloro-N-methyl-N-18-(1-pyrrolidinyl)
(3)
[856][_]
2-amino
(2)
[857][_]
dichloro-N-methyl
(2)
[858][_]
2-aminocyclohexyl
(2)
[859][_]
mono-oxy
(2)
[860][_]
undec-9-yl
(2)
[861][_]
trityl
(2)
[862][_]
benzyloxycarbonyl
(2)
[863][_]
vinyl
(2)
[864][_]
ethoxyethyl
(2)
[865][_]
dihydroxy
(2)
[866][_]
methylene
(2)
[867][_]
m-chloroperoxy
(2)
[868][_]
peroxy
(2)
[869][_]
N-benzoyl
(2)
[870][_]
N-methyl-7-(1-pyrrolidinyl)
(2)
[871][_]
phenylmethyl
(2)
[872][_]
(+)-3,4-dichloro-N-methyl
(2)
[873][_]
tert-butyl
(2)
[874][_]
heptane-3-yl
(2)
[875][_]
3,4-dichloroNinetriyl
(2)
[876][_]
3-pyrrolinyl
(2)
[877][_]
N-17-(1-pyrrolidinyl)
(2)
[878][_]
N'-dimethylamino
(1)
[879][_]
17-N-methyl-2-(4-bromophenyl)
(1)
[880][_]
2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl
(1)
[881][_]
2-(3,4-dichlorophenyl)
(1)
[882][_]
4-amino
(1)
[883][_]
m-hydroxy
(1)
[884][_]
oxy
(1)
[885][_]
trans-3,4-dichloro-N-methyl
(1)
[886][_]
N-2-amino
(1)
[887][_]
57-dec-6-yl
(1)
[888][_]
83-3,4-dichloro-N-methyl
(1)
[889][_]
carboxy
(1)
[890][_]
bis-o-toluyl
(1)
[891][_]
n-propyl
(1)
[892][_]
isopropyl
(1)
[893][_]
3,4-difluoro-N-methyl-N-17-(1-azetidinyl)
(1)
[894][_]
4-bromo-N-ethyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[895][_]
3-bromo-N-(n-propyl)
(1)
[896][_]
7-(1-piperidinyl)
(1)
[897][_]
N-methyl-N-2-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[898][_]
(+)-(5a,7a,8e)-3,4-dichloro
(1)
[899][_]
4-bromo-N-ethyl
(1)
[900][_]
3,4-difluoro-N-methyl
(1)
[901][_]
3,4-dichloro-l-N-dimethyl
(1)
[902][_]
triphenylmethyl(trityl)
(1)
[903][_]
para-toluenesulfonyl
(1)
[904][_]
trimethylsilyl
(1)
[905][_]
tert-butyldimethylsilyl
(1)
[906][_]
tert-butoxycarbonyl-(t-BOC)
(1)
[907][_]
trifluoroacetyl
(1)
[908][_]
trifluoropropionyl
(1)
[909][_]
diphenyl(methyl)silyl
(1)
[910][_]
p-toluenesulfonyl-(tosyl)
(1)
[911][_]
tert-butoxycarbonyl-(BOC)
(1)
[912][_]
acetyl
(1)
[913][_]
(dimethyl)-silyl
(1)
[914][_]
silyl
(1)
[915][_]
propyl
(1)
[916][_]
hydroxyl
(1)
[917][_]
thio
(1)
[918][_]
meta-chloroperoxy
(1)
[919][_]
tert-butyloxycarbonyl
(1)
[920][_]
2-methoxyethoxy
(1)
[921][_]
8-oxo
(1)
[922][_]
4-methyl
(1)
[923][_]
dichloro
(1)
[924][_]
m-chloro
(1)
[925][_]
6-benzyl(methyl)
(1)
[926][_]
amino-7-pyrrolidinyl
(1)
[927][_]
6-methylamino-7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[928][_]
toluoyl-d
(1)
[929][_]
di-p-toluoyl
(1)
[930][_]
3-(1,4-cyclohexadienyl)
(1)
[931][_]
4-chloro-N-methyl
(1)
[932][_]
4-methoxy-N-methyl
(1)
[933][_]
3-chloro-N-methyl
(1)
[934][_]
7-epoxy
(1)
[935][_]
7-(methylamino)
(1)
[936][_]
(+)-(5a,7e,8a)-3,4-dichloro-N-methyl
(1)
[937][_]
dimethylamino
(1)
[938][_]
6,N7,N7-trimethyl
(1)
[939][_]
dimethyl
(1)
[940][_]
3-bromo-N-methyl
(1)
[941][_]
3-(trifluoromethyl)phenyl
(1)
[942][_]
N-methyl-2-nitro
(1)
[943][_]
N-methyl-3-nitro
(1)
[944][_]
N-methyl-4-nitro
(1)
[945][_]
1-methanesulfonyl
(1)
[946][_]
4-chloro-N-methyl-N7-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[947][_]
dichlorobenzoyl
(1)
[948][_]
undec-8-yl
(1)
[949][_]
butanoyl
(1)
[950][_]
8-(ethylamino)
(1)
[951][_]
3-hydroxy
(1)
[952][_]
7-(isopropylamino)
(1)
[953][_]
17-N-methyl
(1)
[954][_]
8-(dimethylamino)
(1)
[955][_]
4-57-dec-7-Yl
(1)
[956][_]
1-propyl
(1)
[957][_]
4-methylbenzoyl
(1)
[958][_]
4-methoxybenzoyl
(1)
[959][_]
4-hydroxybenzoyl
(1)
[960][_]
1-N-methyl
(1)
[961][_]
N-(l-n-propyl)
(1)
[962][_]
57-dec-8-yl
(1)
[963][_]
4-phenyl-N-methyl
(1)
[964][_]
4-cyano
(1)
[965][_]
57-undec-9-yl
(1)
[966][_]
(+)-3,4-dichloro
(1)
[967][_]
dihydroxyl
(1)
[968][_]
mono-thio
(1)
[969][_]
hexane-3-yl
(1)
[970][_]
cyclopentyl
(1)
[971][_]
cycloheptyl
(1)
[972][_]
(+)-(5a,7a,8s)-N-methyl
(1)
[973][_]
m-(+)-(5a,7a,8e)-N-methyl
(1)
[974][_]
7-(1-pyrrolyl)
(1)
[975][_]
4-bromo-N-methyl-N-17-(1-piperidinyl)
(1)
[976][_]
3-chloro-4-methoxy
(1)
[977][_]
7-(3-pyrroline-1-yl)
(1)
[978][_]
4-trifluoromethyl-N-methyl
(1)
[979][_]
9-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[980][_]
C1-pyrrolidinyl
(1)
[981][_]
4-bromo
(1)
[982][_]
(-)-3,4-dichloroNine-5-triyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[983][_]
4-chloro-N-methyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[984][_]
4-bromo-N-methyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[985][_]
4-methoxy-N-methyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[986][_]
4-N-dimethyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[987][_]
N-methyl-N17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[988][_]
N-17-{1-pyrrolidinyl}
(1)
[989][_]
4-bromo-N-methyl-l-17-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[990][_]
4-bromo-N-methyl-N-18-(1-pyrrolidinyl)
(1)
[991][_]
Gene Or Protein
(24/ 95)
[992][_]
Etre
(56)
[993][_]
Est-a
(9)
[994][_]
Ar-A
(5)
[995][_]
Ril
(3)
[996][_]
Lic
(2)
[997][_]
CHCH
(2)
[998][_]
DANS
(1)
[999][_]
CES
(1)
[1000][_]
Trai
(1)
[1001][_]
Cata
(1)
[1002][_]
Proteins
(1)
[1003][_]
Appa
(1)
[1004][_]
Etec
(1)
[1005][_]
Chro
(1)
[1006][_]
Yle
(1)
[1007][_]
Hhh
(1)
[1008][_]
RD 1
(1)
[1009][_]
CKO
(1)
[1010][_]
HDS
(1)
[1011][_]
PO 2
(1)
[1012][_]
Cti
(1)
[1013][_]
ZHD
(1)
[1014][_]
Etle
(1)
[1015][_]
RR 2
(1)
[1016][_]
Chemical Role
(6/ 54)
[1017][_]
analgesic
(46)
[1018][_]
excipients
(3)
[1019][_]
sedative
(2)
[1020][_]
narcotic
(1)
[1021][_]
bacteriostatic
(1)
[1022][_]
refrigerant
(1)
[1023][_]
Disease
(6/ 9)
[1024][_]
Alcoholic
(2)
[1025][_]
Convulsions
(2)
[1026][_]
Agita
(2)
[1027][_]
Traumatic
(1)
[1028][_]
Tic
(1)
[1029][_]
Rale
(1)
[1030][_]
Organism
(5/ 9)
[1031][_]
animal
(3)
[1032][_]
rat
(3)
[1033][_]
Sporotrichum
(1)
[1034][_]
Mouse
(1)
[1035][_]
inconnu
(1)
[1036][_]
Polymer
(4/ 7)
[1037][_]
Starch
(4)
[1038][_]
Methylcellulose
(1)
[1039][_]
Polyvinylpyrrolidone
(1)
[1040][_]
Polyethylene
(1)
Export to file:
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518095A1
Family ID 2008932
Probable Assignee Upjohn Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX L-OXA-, THIA- ET AZA-SPIROCYCLO-BENZENE-ACETAMIDES
ET BENZAMIDES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITION
PHARMACEUTIQUE LES CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
Mono-Oxa-, thiaspirocyclic-benzene-acetamide and -benzamide compounds
of the formula (I) wherein p, n, m, A, E, R, R1, R2, X, Y and Z are as
defined in the specification, e.g.,
(+/-)-(5alpha,7alpha,9beta)-3,4-dichloro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl
)-1-oxaspiro[4.5]dec-8-yl]benzeneacetamide, and the pharmacologically
acceptable salts thereof, are useful as analgesic compounds having low
physical dependence liability, compared to morphine and methodone, and
low dysphoria side effects. Some of these compounds have potent
analgesic activity when administered orally, and some have low CNS
sedative side effects. Pharmaceutical compositions and methods for
using these compounds as analgesics are disclosed. Processes for
preparing this class of compounds are also disclosed.
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE DES MEDICAMENTS. ELLE
CONCERNE DES NOUVEAUX COMPOSES DU TYPE
MONO-OXA-,THIASPIROCYCLO-BENZENE-ACETAMIDE ET-BENZAMIDE
DEBENZamideFORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
PAR EXEMPLE, LE
()-(5A,7A,8B)-3,4-DICHLORO-N-METHYL-N-7-(1-PYRROLIDINYL)-1-OXASPIRO-4,
5-DEC-8-YLBENZENE-ACETAMIDE ET SES salts PHARMACOLOGIQUEMENT
ACCEPTABLES.
LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT UTILES COMME COMPOSES ANALGESic
PRESENTANT UN FAIBLE RISQUE DE DEPENDANCE PHYSIQUE COMPARATIVEMENT A
LA MORPHINE ET LA METHODONE, AVEC DE FAIBLES EFFETS DYSPHORIQUES
SECONDAIRES.
CERTAINS DE CES COMPOSES ONT UNE PUISSANTE ACTIVITE ANALGESic
LORSQU'ILS SONT ADMINISTRES PAR VOIE ORALE ET CERTAINS EXERCENT DE
LEGERS EFFETS SECONDAIRES SEDATIFS SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL.
Description
_________________________________________________________________
"S 18095
La presente invention concerne des 1-oxa-,
thia et aza-spirocyclo-benzene-acetamides et -benzamides.
L'invention a plus particulierement trait a certains nouveaux 1-oxa-,
thia et aza-spirocyclo-phenyl-acetamides et -benzamides qui ont une
activite analgesic interes- sante, des proprietes de faible dependance
physique et de faibles risquesd'abus, et qui induisent peu ou pas de
dysphorie, ou des composes de ce type qui sont utiles comme composes
chimiques intermediaires pour la preparation de ces composes utiles
L'invention fait connaitre des procedes permettant leur preparation
Des compositions
pharmaceutiques et des methodes d'utilisation sont egale-
ment decrites.
Le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 145 435
fait connaitre certains derives cis et trans-N-( 2-amino-
cycloaliphato)-2-arylacetamidiques, par exemple le N-/(N',
N'-dimethylamino)cyclohexy 17-N-methyl-2-(4-bromophenyl)-
acetamide et le trans-N-methyl-N-/2-(1-pyrrolidinyl)-
cyclohexyl/-2-(3,4-dichlorophenyl)-acetamide, qui sont doues d'une
puissante activite analgesic; les composes les plus avantageux de ce
brevet n'ont en outre qu'un
risque modere de dependance physique apparente comparative-
ment a la morphine et a la methadone Ce brevet cite
egalement certains brevets et certaines publications appar-
tenant a l'art anterieur, qui peuvent presenter un interet
ici egalement.
De meme, le brevet des Etats-Unis d'Amerique
n 4 098 904 revele certains cis et trans-N-( 2-amino-
cycloaliphato)benzamides, par exemple des N-methyl-N-
( 2-aminocycloaliphato)benzamides tels que le N-methyl-N-
L/2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl/7-3,4-dichlorobenzamide doues d'une
puissante activite analgesic, qui les rend utiles pour soulager la
douleur chez des animaux a sang chaud Ce dernier brevet cite egalement
des brevets et
des publications qui peuvent presenter ici un interet.
Le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 212 878 fait connaitre
certains N-/_(l-amino-4-(groupe substituant mono ou
dioxygen)cyclohexyl) methyl/benzene-acetamides,
par exemple le 2-(3,4-dichlorophenyl)-N//8-(1-pyrrolidinyl)-
1,4-dioxaspiro/4 57 dec-8-y 17 methyl-17-acetamide, qui ont egalement
des proprietes de medicaments analgesic avec des caracteristiques de
plus faible risque de dependance physique que la morphine ou la
methadone Ce dernier brevet fait aussi allusion au brevet des
Etats-Unis d'Amerique
n 4 065 573 qui revele certains 4-amino-4-phenylcyclohexa-
nonecetals, par exemple l'ethyleneketal de la 4-(m-hydroxy-
phenyl)-4-(dimethylamino)-cyclohexanone et l'ethyleneketal de la
4-(mhydroxyphenyl)-4-(m-butylmethylamino)cyclohexanone qui sont utiles
pour attenuer la douleur chez les animaux, certains de ces composes
ayant une activite antagoniste
vis-a-vis des narcotic.
Le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 360 531 fait connaitre
certains N-/2-amino-(radical cycloaliphatic substitue par un groupe
oxy)7 phenylacetamides et -benzamides, par exemple
le trans-3,4-dichloro-N-methyl-/7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-
dioxaspiro/4 5/-dec-8-yl/benzamide et ses salts, comme composes
analgesic presentant un faible risque de
dependance physique apparente.
De meme, le brevet des Etats-Unis d'Amerique n" 4 359 476 revele
certains N-2-amino-(groupe cycloaliphatic a substituant O Xy
adjacent)phenylacetamides et -benzamides, par exemple
le cis-et le trans-4-bromo-N-/3-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)-
cyclohexyl/-N-methylbenzamide et le cis et le trans-3,4-
dichloro-N-methyl-N-L/7-(1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/4
57-dec-6-yl/benzamide et leurs salts conme composes
analgesic
a faible risque de dependance physique apparente.
Des composes representatifs de certains des types ci-dessus ont ete
etudies ou sont a l'etude dans des travaux avances d'experimentation
de medicaments sur les animaux Une certaine inquietude a ete exprimee
sur des effets secondaires dysphoriques possibles de ces composes
lorsqu'ils sont utilises comme medicaments analgesic.
Les specialistes poursuivent leurs recherches en vue de trouver des
composes analgesic nouveaux et plus puissants
et offrant d'autres avantages.
L'un des buts de la presente invention est
d'offrir certains spiro-mono-oxy, thia et aza cyclo-2-
aminocyclohexylbenzaneacetamideset-benzamides nouveaux qui sont utiles
comme composes analgesic ou comme composes chimiques intermediaires
pour l'obtention de
composes analgesic.
Un autre but de l'invention est de trouver des composes nouveaux des
type ci-dessus qui possedent des proprietes analgesic plus puissantes
lorsqu'ils sont administres par voie orale, par voie sous-cutanee ou
par une autre voie parenterale, qui ne presentent qu'un risque faible
a modere de dependance physique et, comme on peut l'esperer egalement,
moins de proprietes induisant une dysphorie que les composes analgesic
connus de l'art anterieur. D'autres caracteristiques et avantages de
la
presente invention ressortiront de la description detaillee
qui va suivre.
En bref, la presente invention propose certains
spiro-mono-oxy-, thia et azacyclo-2-aminocyclohexyl-
benzeneacetamides et benzamides nouveaux, plus puissants,
par exemple le (+) 5 a, 7 a, 83-3,4-dichloro-N-methyl-N-
/7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 57 dec-8-yl-7-benzeneacetamide et
leurs salts, dont on a observe les plages utiles de proprietes
analgesic permettant de les utiliser chez des animaux a sang chaud de
valeur ainsi que chez l'homme, tout en presentant egalement un faible
risque de dependance physique apparente, des proprietes reduites
d'induction d'effets sedatifs et/ou dysphoriques et de meilleures
activites analgesic lorsqu'on les administre par voie orale ou par
voie parenterale a un animal a sang chaud ou a un patient humain
necessitant un traitement d'attenuation
de la douleur.
L'invention concerne egalement des composes du type general ci-dessus,
qui peuvent exercer d'eux-memes une certaine activite analgesic, mais
qui offrent une certaine importance comme composes chimiques
intermediaires pour la preparation de medicaments analgesic plus
avantageux entrant dans le cadre de l'invention L'inven-
tion couvre egalement des compositions pharmaceutiques contenant ces
composes comme composants analgesic actifs et le procede d'induction
d'une activite analgesic chez l'animal et chez les etres humains, par
administration d'un de ces composes nouveaux en une quantite efficace
et suffisante pour induire une activite analgesic, quelle que soit
l'origine de la douleur, par exemple une douleur traumatic, osseuse,
cancereuse, post-chirurgicale, homotrope, menstruelle, des maux de
tete, etc L'invention concerne egalement l'utilisation de ces composes
nouveaux sous des formes pharmaceutiques posologiques unitaires devant
etre utilisees, de facon tres avantageuse comme on peut l'esperer, par
administration orale ou parenterale pour combattre la douleur chez des
animaux de valeur et chez des patients humains ressentant une douleur
Avec des composes analgesic plus puissants, il serait possible
d'administrer une moins grande quantite de compose pour obtenir un
degre desire d'attenuation de la douleur chez
le patient.
L'invention offre plus particulierement de nouveaux N-(
2-aminocyclohexyl substitue)-benzacetamides et -benzamides ayant une
structure chimique I (voir les schemas illustrant la structure
chimique generale), presentant un atome de carbon asymetrique nouveau
et une structure de 2-amino-cyclohexylbenzeneacetamide ou
-benzamide substitue par une structure mono-oxa-, thia-
ou aza-spirocyclic, qui sont plus puissants du point de vue analgesic,
plus actifs lorsqu'ils sont administres par voie orale et autrement
plus avantageux que des composes
connus de l'art anterieur.
Dans les composes de formule I, les liaisons sinueuses indiquent une
relation cis ou trans entre les deux groupes contenant de l'nitrogen
dans les positions 1 et 2 du noyau cycloaliphatic, p est un nombre
entier egal a 0, 1 ou 2 et nest un nombre entier egal a 1, 2 ou 3, de
maniere que le noyau cycloaliphatic resultant qui porte ces indices
ait six ( 6) atomes de carbon; m est egal a 3 ou 4; A est une liaison
chimique simple (-), un groupe -(CH 2)q dans lequel q est un nombre
entier de O a 4 ou un groupe -CH(CH 3); X et Y sont choisis
independamment dans le groupe comprenant l'hydrogen, un halogen de
nombre atomique compris entre 9 et 35, un groupe trifluoromethyl,
nitro, methoxy, hydroxy, azido, alkyl en C 1 a C 3, phenyl,
methanesulfonyl, cyano, amino,(alkoxy en C 1 a C 3)-carbonyl,
alkanoyloxy en C 1 a C 31 (carboxy en C 1 a C 3)- acylamino (-NHC(=O)R
4 o R 4 est l'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1 ou C 2); R est
l'hydrogen ou un groupe alkyl en C 1 a C 3;
18095
R 1 et R 2, pris separement, representent chacun l'hydrogen, un groupe
alkyl en C 1 a C 3 ou un groupe allyl; R 1 et R 2, conjointement avec
l'atome d'nitrogen auquel ils sont lies, forment un noyau choisi dans
le groupe des noyaux azetidinyl, pyrrolidinyl et piperidinyl; E est
l'oxygen ou le sulfur; Z est choisi entre l'oxygen (0), un groupe -NR
3-, le sulfur bivalent (-S-), un groupe sulfinyl (-S(o)-) et un groupe
sulfonyl (-S( 0)2-); R 3 est l'hydrogen, un groupe alkyl en C 1 a C 3,
le groupe benzoyl, un groupe benzoyl substitue dans le X noyau par X
et Y (-C ( 0) Y), un groupe alkanoyl en C 2 a C 4 (-C( 0)-C 1 alkyle
en C 1 a C 3); a condition que lorsque 2 est egal a 2, N est egal a 1,
m est egal a 3, A est un groupe (-CH 2)q dans lequel: est egal a 1, R
est le groupe methyl, R 1 et R 2 forment conjointement avec l'atome
auquel ils sont lies un noyau pyrrolidinyl, E est l'oxygen, Z est
l'oxygen et la stereochimie relative est( 5 a, 7 a, 8 b), X et Y, pris
conjointement sur le noyau phenyl ne puissent alors pas representer du
chlorine dans
les positions 2 et 4 du noyau phenyl.
Les salts pharmacologiquement acceptables de ces coxposes de formule I
entrent egalement dans le cadre de l'invention
La condition indiquee ci-dessus exclut le (Sa, 7 a, 8 b)-2,4-
dichloro-N-methyl-N-/ ( 1-pyrrolidinyl) -l-oxaspiro-/ 5 7 dec-8-y
17benze-
neacetamide et ses salts pharmacologiquement acceptables.
En consequence, ces composes nouveaux contiennent une structure
mono-oxy-, thia ou aza-cyclique liee a la position 4 ou 5 du noyau
cyclohexyl et un atome asymetrique de carbon dans cette position 4 ou
5, que l'on ne trouve pas, pour autant que l'on sache, dans les
composes de l'art anterieur. Les composes de formule I ou leurs
addition salts d'acides, dans leur etat cristallin, peuvent parfois
etre isoles de leurs melanges reactionnels sous la forme de produits
de solvatation, c'est-a-dire avec une quantite discrete de solvant,
par exemple l'water, l'ethyl acetate, le methanol, etc, en association
physique, n'affectant pas par consequent l'entite chimique proprement
dite. Il est evident pour le specialiste en matiere de chimie
organique que les atomes de carbon dans les positions 1 et 2 du noyau
cyclohexyl de la structure (I)
auxquels les atomes d'nitrogen sont lies, sont asymetrique-
ment substitues De meme, l'atome de carbon du noyau cyclohexyl auquel
le noyau Z est lie, est egalement substitue de facon asymetrique
Chacun de ces trois atomes de carbon de cyclohexyl peut posseder
independamment une configuration R ou S et, par consequent, un compose
de
formule (I) peut avoir jusqu'a 2, c'est-a-dire 8 stereo-
isomeres qui comprennent quatre paires d'enantiomeres; chaque paire
d'enantiomeres est appelee racemate Voir par exemple J B Henderickson,
D J Cram, et G S Hammond, Organic Chemistry, troisieme edition,
McGraw-Hill Book Company, New-York, N Y, 1970, pages 198-230,
notamment pages 207, 208, 213, 215 Parmi les quatre racemates, deux
portent des groupes contenant de l'nitrogen dans les positions 1 et 2
de la structure (I) avec une orientation trans: c'est-a-dire que les
groupes sont sur des cotes opposes du plan du noyau cycloaliphatic;
ces composes sont generalement appeles, dans le present memoire,
composes
trans et on considere qu'ils comportent les deux configura-
tions possibles du troisieme atome de carbon substitue du noyau Les
deux autres racemates portent les groupes nitrogens dans les positions
1 et 2 de la structure (I) avec une orientation cis: cela veut dire
que les groupes se trouvent du meme cote du noyau cycloaliphatic; ces
composes sont generalement appeles, dans le present memoire, composes
cis et sont consideres comme comprenant les deux configurations
possibles du troisieme atome de
carbon
substitue du noyau Les quatre racemates des composes de -
structure (I) existent chacun sous la forme d'un melange des deux
enantiomeres ou bien chaque enantiomere de chaque paire peut etre
separe par des procedes classiques La presente invention englobe dans
son cadre toutes les formes enantiomeriques et diastereoisomeriques,
les composes de formule I, sous la forme pure ou sous la forme de
melanges d'enantiomeres ou de diastereoisomeres Sur le schema general
de structure chimique A et les schemas I a IX donnes dans ce qui suit,
lorsqu'un enantiomere ou un diastereoisom Rre particulier ou un
ensemble particulier d'enantiomeres ou de diastereoisomeres est
illustre, le but recherche est
simplement de faire connaitre la stereochimie relative.
Lorsqu'on desire preciser pour un compose de formule I la
configuration des autres centres asymetriques par rapport a celui de
la position 1, on y parvient d'apres la publication du Chemical
Abstracts Service intitulee "Naming and Indexing of Chemical
Substances for CHEMICAL ABSTRACTS
during the Ninth Collective Period ( 1972-1976)", reimpres-
sion de la section IV (Selection of Index Names for Chemical
Substances) de CHEMICAL ABSTRACTS, volume 76, Index Guide En
consequence, la stereochimie relative de
trois atomes asymetriques de carbon du noyau cycloalipha-
tic de composes de formule I est indiquee par: ( 1) la designation
arbitraire la de l'orientation du substituant sur l'atome
(asymetrique) de carbon portant le numero un; ( 2) la designation 2 a
ou 2 Q lorsque le substituant porte par l'atome (asymetrique) de
carbon numero deux est du meme cote du plan du noyau cycloaliphatic ou
de part et d'autre de ce plan, respectivement, par rapport audit
substituant de l'atome C 1; et ( 3) la designation xe ou xv lorsque le
substituant porte par l'atome (asymetrique) de
carbon numero x est du meme cote du plan du noyau cyclo-
aliphatic ou respectivement de part et d'autre de ce
plan par rapport audit substituant de l'atome C 1.
Lorsque la stereochimie au niveau de l'atome x de carbon est inconnue,
la designation x est utilisee pour designer un simple epimere ou un
melange "'epimeres au
niveau de l'atome x de carbon.
Deux isomeres qui ne different que par la stereo- chimie au niveau
d'un atome asymetrique de carbon du noyau cycloaliphatic sont parfois
appeles epimeres dans
le present memoire.
Le cas echeant, les composes de formule I de
l'invention peuvent etre dedoubles en leurs isomeres opti-
ques d et 1 respectifs par des procedes connus dans l'art anterieur
Dans ce cas, le dedoublement optique peut etre effectue au moins de
deux facons differentes Des agents de dedoublement utilises dans l'une
ou l'autre de ces voies consistent en tous agents connus de
dedoublement
tels que l'acide camphosulfoniquacid, l'acidbis-o-toluyl-
tartrique, l'tartaric acid et l'diacetyl-tartaric acid, optiquement
actifs qui sont disponibles dans le commerce et que l'on utilise
couramment pour le dedoublement d'amines (bases), comme decrit par
exemple dans Organic Synthesis, Coll Vol V, page 932 ( 1973), o il est
question du dedoublement de la R-(+) et S-(-)-?-phenylethylamine avec
l'(-)-tartaric acid.
Par le premier procede de dedoublement des composes de l'invention,
par exemple, l'un des composes aminoamides peut etre converti en ses
salts diastereoisomeres optiquement actifs par reaction avec un
acidoptiquement actif -dont des exemples sont donnes ci-dessus d'une
maniere classique dans le domaine du dedoublement d'isomeres Ces salts
diastereoisomeres peuvent ensuite etre separes par des
moyens classiques, par exemple par cristallisation diffe-
rentielle Des salts diastereoisomeres ont des proprietes differentes
de cristallisation qui sont exploitees dans
cette separation Par neutralisation de chaque salt diastereo-
isomere avec une base aqueuse, on peut obtenir les enantio-
meres optiquement actifs correspondants de lamino-a-ie
libre, chacun pouvant ensuite etre converti individuelle-
ment conmme decrit ci-apres dans les exemples en le
salt
d'addition d'aciddesire.
Par le second procede que l'on prefere dans le cas de certains de ces
composes, on peut preparer des composes de formule I sous la forme de
leurs isomeres d et 1 respectifs en dedoublant tout d'abord chaque
aminoalcohol ou chaque diamine cis ou trans-1,2-cycloaliphatic a
substitution dissymetrique, en ses isomeres d ou 1 respectifs par
traitement avec l'agent de dedoublement,
cristallisation, separation et regeneration de la trans-d-
diamine,de la trans-l-diamine ou de la cis-d-diamine et de la
cis-ldiamine respectives, puis reaction de la diamine dedoublee
respective de depart avec l'aracyl-imidazole (III) ou l'acyl halide
(IV) desire pour former le compose trans-d ou 1 respectif de formule
I, que l'on peut
ensuite convertir en tout addition salt d'acidpharmaceu-
tiquement acceptable desire, par des procedes illustres
dans ce qui suit.
Dans les composes de formule I, des halogens portant des nombres
atomiques de 9 a 35 sont le fluorine, le chlorine et le bromine,
l'expression "alkyl en C 1 a C 3 " designant les groupes methyl,
ethyl, n-propyl et
isopropyl.
Un sous-groupe tres important de ces composes de formule I comprend
les composes de formule Ia dans laquelle pest egal a 2, nest egal a 1,
m est egal a 3, A est un groupe -(CH 2)q-f dans lequel q est egal a 1,
X et Y sont chacun l'hydrogen ou un halogen ayant un nombre atomique
de 9 a 35, dans les positions 3, 4 ou 2 ou 3 et 4, R est un groupe
alkyl en C 1 a C 3, R 1 et R 2 completent avec l'atome d'nitrogen
auquel ils sont lies un noyau choisi dans le groupe comprenant les
noyaux azetidinyl,
pyrrolidinyl
et piperidinyl, E est l'oxygen, et leurs salts pharmacolo-
giquement acceptables Des exemples de ce groupe de composes il
comprennent les isomeres cis et trans des composes suivants:
3,4-difluoro-N-methyl-N-17-(1-azetidinyl)-l-oxaspiro/4 5/-
dec-8-yl/benzeneacetamide
4-bromo-N-ethyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)-1oxaspiro/4 5/dec- 8-y/ 17
benzeneacetamide
3-bromo-N-(n-propyl)-N l 7-(1-piperidinyl) -1-oxaspiro/4 5/-
dec-8-yl/benzeneacetamide
3,4-dichloro-N-methyl-N-17-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 o 57-
dec-8-yl/benzeneacetamide, etc, et leurs salts pharmacologi-
quement acceptables.
Dans des essais preliminaires classiques portant sur des animaux de
laboratoire, utilises pour determiner diverses proprietes liees a
l'analgesie, un exemple representatif de ces composes nouveaux a fait
preuve d'une
meilleure activite analgesic que le 2-( 3,4-dichloro-
phenyl)-N-methyl-N-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexy 17 acetamide, decrit
dans le brevet des Etats-Unis d'Amerique n 4 145 435, que l'on
appellera compose du brevet 4 145 435 dans le present memoire Le
principal compose de la presente
invention, a savoir le (+)-(5a,7a,8e)-3,4-dichloro-N-
methyl-N-L 7-(1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-/4 57 dec-8-y 17-
benzeneacetamide, appele compose de l'exemple 1 dans le present
memoire, a une meilleure activite par voie orale que le compose du
brevet n 4 145 435 ci-dessus, dans des tests normaux portant sur des
animaux de laboratoire Le rapport de l'activite sedative a l'activite
analgesic du compose de l'exemple 1 est a peu pres le meme que celui
du compose
du brevet n 4 145 435 ci-dessus.
Ainsi, le compose de l'exemple 1 est un medicament analgesic de
premier plan, d'importance considerable Il est deux a quatre fois plus
puissant que la morphine par voie sous-cutanee chez des animaux
classiques de laboratoire
et il a une bonne activite par voie orale C'est un represen-
tant de ce groupe nouveau de la serie de derives analgesic 1,2diamines
qui ne presentent pas le risque de dependance physique caracteristique
des composes analogues a la morphine chez la souris, le rat et le
singe Par exemple, l'infusion intraveineuse chronique de fortes doses
du compose de l'exemple 1 produit tout au plus un faible niveau de
dependance physique En raison de ces proprietes, le compose de
l'exemple 1 a ete teste chez des rats a des doses allant de 0,032 A
0,32 mg/kg par injection par des methodes d'auto-administration pour
determiner si le
compose provoquait de quelconques proprietes de renforce-
ment comparativement aux analgesic connus, tels que le
butorphanol, la morphine, la pentazocine et le propoxyphene.
En contraste avec ces composes connus du type de l'opium doues de
proprietes agonistes (qui ont ete auto-administres activement par des
animaux d'essai tels que le rat), le
compose de l'exemple 1 ne s'est pas manifeste par l'induc-
tion de l'effet secondaire de renforcement aux doses testees.
Des exemples d'autres composes entrant dans le cadre de l'invention
comprennent les composes suivants: a) composes dans lesquels Z
represente -S-, -S(O)-, ou -S(O)2, par exemple
3,4-dichloro-N-methyl-N-/7 (1-azetidinyl) -1-
thiaspiro 4 57 dec-8-y 17 benzene-acetamide
4-bromo-N-ethyl-oxide-/7-(1-pyrrolidinyl)-1-
thiaspiro 4 5/dec-8-yl/benzene-acetamide
1,1-dioxyde de 3-dioxide 3,4-difluoro-N-methyl-N-8-( 1-
pyrrolidinyl)-l-thiaspiro-/5 57 undec-9-y 17 benzne 7 Wpropiona-
mide, etc. b) ceux dans lesquels -Z est un groupe -NR 3-, par
exemple:
4-trifluoromethyl-1,N-dimethyl-N-/7-(1-pyrrolidinyl)-
1-azaspiro/4 57 dec-8-y 17 benzamide
4-chloro-3-methoxy-N-ethyl-N-/8-(1-azetidinyl)-1-
azaspiro-/5 7 undec-9-yl/benzene-acetamide
4-azido-N-methyl-11-N-/n-acetyl-7-(1-piperidinyl)-d-
azaspiro T d Sc-8-yl/benzene-acetamide, etc, et les salts
pharmacologiquement acceptables de
tous ces composes.
Certains autres composes du type ci-dessus, plus specialement
identifies quant a leur structure, entrant dans le cadre de
l'invention, comprennent les suivants
(+) ( 5 a, 7 ", 8)-3,4-dichloro-N-methyl-/7-(l-
pyrrolidinyl) -1-azaspiro/f 4 5/dec-8-yl/benzene-acetamide,
(+)-( 5 a, 7 e, 8)-3,4-dichloro-l-N-dimethyl-N-
/7-(1-pyrrolidinyl)-1-azaspiro/4 5/dec-8-yl/benzene-
acetamide
(+) ( 5 a, 7 a, 8)-4-bromo-N-methyl-N-/7-(l-
pyrrolidinyl) -l-azaspiro/4 5/dec-8-yl/benzamide (+)-( 5 e, 7 e,
8)-3,4-dichloro-N-methyl-N-/7 _ ( 1-pyrrolidinyl) -1-thiaspiro/4
5/dec-8yllbenzamide
1-oxyde deoxide(+)-( 5 a, 7 c, 83)-3,4-dichloro-N-/_ 7-
( 1-pyrrolidinyl) -1-thiaspiro/ 57 dec-8-y 17 benzene-acetamide,
1,1,dioxyde dedioxide(+)-( 5 a, 7 a, 80)-3,4-dichloro-N-
methyl-N-/7 (1-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro/4 57 dec-8-yl/ -
benzene-acetamide, et leurs salts pharmaceutiquement accep-
tables.
En general, les nouveaux composes de formule I
peuvent etre prepares par reaction de la diamine-1,2-
cycloaliphatic de formule II choisie, dans laquelle les liaisons
sinueuses, p, n, R, R 1, R 2, Z et m ont les definitions donnees
cidessus, avec une source d'acyl convenable, par exemple: ( 1)
l'aracylimidazole approprie de formule III,
dans laquelle q, E, X et Y ont les definitions donnees ci-
dessus; ( 2) un acyl halide de formule IV, dans laquelle M est l'ion
chloride ou bromide et y, E, X et Y ont les definitions donnees
cidessus, en presence d'un accepteur d'acide, tel que la
triethylamine; ou ( 3) l'carboxylic acid de formule V, dans laquelle
q, E, X et Y ont les definitions donnees ci-dessus,
18095
en presence d'un agent de condensation, dans un solvant
organique pour les corps reactionnels, de preference dans-
un solvant du type d'un ether, tel que l'diethyl ether, ou un cyclic
ether tel que le tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) ou le dioxan, etc,
jusqu'a ce que le compose de l'invention soit produit On peut utiliser
comme agents de condensation des carbodiimides tels que le
dicyclohexylcarbodiiimide ou
le diisopropylcarbodiimide.
Les corps reactionnels (II) et (III) ou (II) et (IV) ou (II) et (V)
peuvent etre melanges en proportions sensiblement equimolaires pour
effectuer la formation du produit (I) desire, mais si l'un des corps
reactionnels (II), (III), (IV) et (V) est plus couteux que l'autre, il
est parfois preconise d'utiliser un exces stoechiometrique du corps
reactionnel le moins couteux pour assurer la consommation dans les
reactions de la quasi-totalite du corps reactionnel le plus couteux La
reaction se developpe a la temperature ambiante pour la plupart des
associations
de corps reactionnels, mais pour certaines de ces associa-
tions, des variations des conditions reactionnelles initiales aux
conditions reactionnelles finales peuvent aller de -250 C a la
temperature de reflux du melange, selon la reactivite des corps
reactionnels, la duree de reaction desiree, le solvant que l'on
utilise, les proportions molaires et les facteurs similaires qui sont
du ressort du chimiste mettant en oeuvre le procede Lorsque le compose
nouveau de l'invention est un compose de formule( I)dans laquelle l'un
des substituants R, et R 2 ou les deux sont des atomes d'hydrogen, les
atomes d'hydrogen d'amine des positions R 1 et/ou R 2 doivent d'abord
etre proteges par des operations connues dans l'art anterieur, puis le
corps reactionnel diamine (I Ia) a groupe amino protege, dans lequel
les liaisons sinueuses, R, Z, m, N et p ont les definitions donnees
par la formule II et chaque groupe "-H_-Q" signifie que s'il est
present, un atome d'hydrogen d'amine a ete
protege de la reaction, est amene a reagir avec l'aracyl-
imidazole (III) choisi ou avec l'acyl halide (IV) ou avec l'carboxylic
acid (V) en presence d'un agent de condensation pour former le
N/2-(amino-N-protege groupe cycloaliphatic a substituant oxa ou thia
ou aza/- benzamide ou -phenylacetamide, que l'on traite ensuite pour
eliminer le groupe protegeant l'nitrogen, de maniere a laisser comme
produit le N-/2-(amino) groupe cycloaliphatic substitue par un groupe
oxa, thia ou aza/-benzamide ou
-phenylacetamide.
Des modes operatoires pour la preparation des aracyl-imidazoles (III)
et des halogenures d'acides(IV)
halidesreactionnels utilises pour former des composes de l'inven-
tion sont connus dans l'art anterieur Voir par exemple R B Wagner et H
D Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1953,
John Wiley and Sons, Chapitre 17, pages 546 et suivantes.
L'aracyl-imidazole peut etre prepare in situ par reaction de
carbonyldiimidazole avec l'acidde formule (V) dans un solvant
Drganique Des carboxylic acids de formule (V) sont connus dans l'art
anterieur ou sont prepares par des
procedes connus.
On peut preparer des addition salts d'acidsen faisant reagir une base
libre de formule I avec une quantite stoechiometrique d'un acidtel que
le chlorure d'hydrogen chloride, le hydrogen bromide, l'hydrogen
iodide, l'sulfuric acid, l'phosphoric acid, l'acetic acid, l'lactic
acid, l'citric acid, l'succinic acid, l'acidbenzo 3 que, l'salicylic
acid, l'pamoic acid, l'cyclohexanesulfamic acid, l'methanesulfonic
acid, l'naphthalenesulfonic acid, l'ptoluenesulfonic acid, l'maleic
acid, l'fumaric acid, l'oxalic acid, etc. On peut conduire la reaction
dans un solvant liquide aqueux ou organique, dans des milieux non
aqueux tels que l'diethyl ether, l'ethyl acetate, etc On apprecie des
milieux non aqueux De meme, tandis que l'oxalic acid et les autres
acidsequivalents peuvent etre utilises pour produire l'amino-amide
sous une forme solide plus aisement manipulee, par exemple dans des
operations d'isolement lors de la production industrielle, il serait
preferable de ne pas les utiliser comme forme de salt
pharmaceutiquement
acceptable de l'amino-amide obtenu comme produit.
Comme indique d'une maniere generale dans ce qui precede, la liaison
amide des composes de formule Iest formee par condensation de la
diamine (II) choisie avec un carboxylic acid ou un derive d'carboxylic
acid, par des procedes connus Des procedes apprecies pour cette
transformation sont recapitules dans les ensembles de conditions
suivantes: E 1 Diamine, Ar-A-C-Cl (o Ar designe le groupement y),
tertiary amine ou amine equivalente, tetrahydrofuran (tetrahydrofuran)
ou diethyl ether (Et 20) et temperature allant de O a la temperature
de
reflux du melange.
2. tetrahydrofuran ou Et 20
de reflux.
3. tetrahydrofuran ou Et 20 reflux. 4. temperature 5. ou Et 20 et
reflux.
E J' Diamine, Ar-A-C-OH, N,N'-carbonyldiimidazole, et temperature
allant de 0 a la temperature E Jl Diamine, Ar-A-C-OH,
dicyclohexylcarbodiimide, et temperature allant de O a la temperature
de E FN Ar-A-C-N Diamine,, tetrahydrofuran ou Et 20 et
allant de O a la temperature de reflux.
E l I Diamine, (Ar-A-C-O)2, tertiary amine, tetrahydrofuran
temperature allant de O a la temperature de Ces procedes necessitent
que tous les atomes d'hydrogen acidsqui ne sont pas lies a l'atome
d'nitrogen soient acyles, c'est-a-dire que les atomes d'hydrogen
phenoliques ou d'amine, dans les diamines et les acidsreactionnels de
depart,soient proteges avec un groupe
protecteur convenable.
Dans certaines circonstances, il peut etre necessaire de proteger deux
(ou plus de deux) atomes d'nitrogen differents avec des groupes
protecteurs differents, de maniere que l'un de ces groupes protecteurs
puisse etre elimine selectivement, tout en laissant le second groupe
protecteur en place Par exemple, les groupes protecteurs trityl et
benzyl peuvent etre utilises de cette facon, le groupe trityl pouvant
etre elimine en presence du
groupe benzyl dans des conditions acides.
Les exigences concernant des groupes protecteurs sur les schemas I a
IX sont generalement bien connues de l'homme de l'art, en matiere de
synthese en chimie organique Il est reconnu que des conditions
d'introduction et d'elimination de groupes protecteurs ne doivent pas
modifier indesirablement tous autres groupes de la molecule.
Sur les schemas I a IX, m est egal a 3 ou 4; P est un groupe
protecteur convenable; r est egal a 1 ou 2; R 1 l represente R, R 1 ou
un groupe convenable protegeant l'nitrogen, R 12 represente R 2 ou un
groupe protecteur convenable; R 13 represente R, R 1 ou un groupe
convenable protegeant l'nitrogen R 14 represente R 2 ou un groupe
convenable protegeant l'nitrogen, a condition que lorsque Ril
represente R 1 t R 12 represente R 2, R 13 ne soit pas R 1 et R 14 ne
soit pas R 2; que lorsque R 3 est Ri, R 14 represente R 2, R 11 ne
represente pas R, et R 12 ne soit pas R 2; que lorsque R 12 represente
R 2, R 1 l represente R 1; que lorsque R 14 est R 2, R 13 represente R
1; que lorsque l'un des substituants Ril et R 13 represente R, l'autre
ne represente pas R Ainsi, R 11, R 12, R et R sont il,352 f R Rfn
1sont definis de telle maniere que le schema I fasse apparaitre que
l'atome d'nitrogen d'amide final ou l'atone d'nitrogen de NR 1 R 2
final puisse etre introduit le premier (schema T, etape 10), suivi de
l'introduction de 1 ' autre(schema I,
etape 11).
Des exemples de groupes convenables protegeant l'nitrogen sont les
groupes suivants: ( 1) benzyl (C 6 H-CH 2-); ( 2)
triphenylmethyl(trityl)(C 6 H 5)3 C) ( 3) para-toluenesulfonyl (p-CH
3-C 6 H 4-SO); et ( 4) trialkylsilyl, par exemple trimethylsilyl ((CH
3)3 Si-) ou tert-butyldimethylsilyl ((CH3)3Si(CH 3)2-), etc. ( 5)
tert-butoxycarbonyl-(t-BOC), ( 6) benzyloxycarbonyl, ( 7)
trifluoroalkanoyl, par exemple trifluoroacetyl, trifluoropropionyl, (
8) diphenyl(methyl)silyl, ( 9) methanesulfonyl, etc. L'introduction et
l'elimination de ces groupes protegeant l'nitrogen sont bien connues
dans le domaine de la chimie organique: voir par exemple, ( 1) J F W
McOmie, Advances in Organic Chemistry, volume 3, pages 191-281 (
1963); ( 2) R A Boissonas, Advances in Organic Chemistry, volume 3,
pages 159-190 ( 1963); ( 3) "Protective Groups in Organic Chemistry",
J.F W McOmie, Ed, Plenum Press, New York, 1973, page 74, et ( 4)
Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Les syntheses des composes desires sont illus-
trees par les schemas I a IX.
SCHEMA I
Dans la reaction du schema I, o Z est l'oxygen, les commentaires
suivants sont proposes en ce qui concerne
les reactions des etapes chimiques respectives.
La reaction entre le bromo-alkanol et l'ethyl ether et de vinyl est
conduite en presence d'dichloroacetic acid a environ 23-50 C pour
former l'bromoalkyl ether et d'ethoxyethyl represente au debut de
l'etape 2. 2 L'bromoalkyl ether et d'ethoxyethyl est amene a reagir
dans l'etape (a) avec du lithium metallique dans l'diethyl ether ou le
tetrahydrofuran utilise comme solvant a une temperature d'environ -20
a O C On apprecie du lithium contenant environ 0,6 a 1 % de sodium
Dans l'etape (b), le monoethylene-ketal de la cyclohexane-1,4-dione
est ajoute goutte a goutte dans l'diethyl ether ou le tetrahydrofuran
a la solution de compose organique de lithium formee
dans l'etape (a), pour engendrer le -ethoxyethoxyalkyl1,4-
dioxaspiro L,4 57 decane-8-ol, represente au debut de l'etape 3.
3 Une hydrolyse acidselective dans des condi-
tions douces de l'acetal-ether est accomplie par traitement du derive
de cyclohexane-1-ol ci-dessus avec (a), une resine d'echange ionique
acid(Dowex-50 W-X 8) dans le methanol a environ 23 C pendant 1 a 6
heures, (b) avec un melange d'ethanol, d'water et d'hydrochloric acid
( 57,6/38, 6/3,8 en volume) a environ 23 C pendant 0,25 a 4 heures
pour eliminer le groupe ethyl-acetal et pour former le compose
dihydroxy represente au debut de l'etape 4.
4 Le compose dihydroxy venant de l'etape 3 est cyclise par traitement
avec le methanesulfonyl chloride et deux equivalents de triethylamine
dans du chloride de
methylene a environ O 41 C.
Le mono-oxyketal cyclise est ensuite soumis a une hydrolyse acid(a)
avec de l'perchloric acid aqueux a 3-7 % en volume (HC 1 04) dans
tetrahydrofuran a 40-80 C, ou (b) avec de l'hydrochloric acid aqueux 1
a 4 N dans l'acetone a environ 23-60 C pour convertir le noyau de
ketal en le compose a groupe ceto (-C(O)-) represente au
debut de l'etape 6.
6 Le produit cetonique venant de l'etape 5 est traite (a) avec
l'lithium hydride et d'aluminium dans l'diethyl ether ou le
tetrahydrofuran a une temperature allant d'environ 23 au reflux ou (b)
avec le sodium borohydride dans le methanol ou l'ethanol, a environ
23-80 C
pour former le spiro-alkanol represente au debut de l'etape 7.
7 Le derive de cyclohexanol venant de l'etape 6,
est traite avec le p-toluenesulfonyl chloride en pre-
sence de pyridine a une temperature d'environ -20 a O C pendant
environ 18 a 72 heures pour former la structure
p-toluenesulfonyl-(tosyl) representee au debut de l'etape 8.
8 Le groupe tosyl de la structure representee au debut de l'etape 8
est elimine par traitement avec (a) le 1,8-diazabicyclo/5 4 o 7
undecene-5 (DBU) A 80-120 C ou (b) avec le 1,5-diazabicyclo/4 3 07
nonene-5 (DBN) A 80-120 C pour former le compose a noyau insature
(olefine)represente
au debut de l'etape 9.
9 L'olefine venant de l'etape 8 est epoxydee, de
* preference par traitement avec l'acidm-chloroperoxy-
benzoique dans le methylene chloride a une temperature d'environ -20 a
23 C D'autres solvants tels que l'hexane, le carbon tetrachloride, le
benzene, le chloroform, l'ethyl acetate et l'diethyl ether peuvent
etre utilises a la place du methylene chloride ou en melange avec lui,
au-dessus de leurs points de congelation D'autres
peroxy-acides, par exemple l'peroxyacetic acid, peroxy-
benzoique, p-nitroperoxybenzoique, monoperoxyphtalique,
peroxylaurique, peroxytrifluoracetique ou peroxyformique
peuvent etre utilises a la place de l',acidm-chloroperoxy-
benzolque dans leurs solvants appropries.
A titre de variante, l'olefine peut etre epoxydee
avec l'vanadyl /VO(AcAc)2 _ 7, l'hydro-
tert-butyl peroxide dans le benzene, a environ 23 C, ou le molybdenum
hexacarbonyl /Mo(CO)6 _ 7, l'tert-butyl hydroperoxide dans le benzene
a une temperature allant de 23 C au reflux, pour former l'epoxide
represente au
debut de l'etape 10.
L'epoxide venant de l'etape 9 est ensuite ouvert avec une secondary
amine par l'un quelconque de divers procedes pour former le compose
hydroxy-amine
represente au debut de l'etape 11.
(a) L'epoxide peut etre traite avec l'amine secon-
daire, par exemple avec une amine HN Rll R 12, sans solvant,
a environ 23-150 C.
(b) L'epoxide peut etre traite avec l'amine
secondaire HN Rll R 12 dans l'water a environ 23-100 C.
(c) L'epoxide peut etre traite avec l'amine
secondaire HN Rll R 12 dans un melange de NN-dimethylforma-
mide (DMF), de dimethylsulfoxide (dimethylsulfoxide) et d'ethanol, a
une temperature allant de 23 Q a la temperature de reflux du melange,
ou (d) L'epoxide peut etre ouvert avec l'secondary amine HN Rll R 12
sur un support consistant en
oxide
d'aluminium, pour former la structure d'hydroxyamine repre-
sentee au debut de l'etape 11.
Selon les conditions reactionnelles et les reactifs choisis, cette
reaction d'ouverture d'un epoxide peut engendrer jusqu'a quatre
isomeres qui peuvent, le cas echeant, etre separes a ce stade par
chromatographie ou entraines sous forme de melange dans l'etape
suivante de cette
sequence reactionnelle.
Selon la structure de la molecule finale desiree, il peut etre
avantageux, a ce stade, d'utiliser une amine
secondaire, telle que la methyl(benzyl)amine, l'ethyl-
(benzyl)amine, la propyl(benzyl)amine ou la dibenzylamine.
Le groupe protegeant le substituant N-benzyl doit etre elimine a un
stade ulterieur du procede (voir etape 12 ci-dessous). 11 a)
L'hydroxy- amnine venant de l'etape 10 est traitee avec le methane
chloride- sulfonyl et la triethylamine dans le methylene chloride a
environ O C pour former la methanesulfonate (mesylate)-bicyclo-amine
intermediaire. (b) L'amino-mesylate brut de l'etape 11 (a) est traite
avec l'ammonia, une primary amine (HNR 13 R 14) ou une secondary amine
(HNR 13 R 14) On peut conduire le traitement (llbl) en utilisant le
compose nitrogen choisi (ammonia, primary amine ou secondaire), sans
solvant, a une temperature allant de 23 C environ a la temperature de
reflux ou dans une bombe a reaction fermee, a une temperature allant
jusqu'a environ 150 C, ou ( 11 b 2) en utilisant l'amine, comme
indique ci-dessus, dans l'water, a une temperature allant d'environ 23
C a la temperature de reflux. Si desaminoalcohols isomeriquement purs
sont utilises dans l'etape 11 comme matieres de depart, deux
produits diamines a isomerie de positionssont possibles.
Si on utilise un melange d'aminoalcohols, un total de quatre produits
diamines isomeriques est possible Une separation chromatographique des
isomeres de diamine
peut etre effectuee a ce stade.
12 Protection des amines et elimination des
groupes protecteurs.
Un precurseur diamine convenable (II et I Ia) pour l'acylation finale
doit ne presenter qu'un seul des deux atomes d'nitrogen d'amine venant
de l'etape 11, portant une liaison nitrogen-hydrogen Selon la
structure desiree de la molecule finale (Ia) que l'on cherche a
obtenir, plusieurs
cas peuvent etre envisages a ce stade.
(a) L'un des substituants amino R, R 12, R 13, R 14 (etape 12) est un
groupe benzyl tandis que les trois substituants amino restants sont
des groupes definis R 1 et
R 2 non eliminables.
1 Hydrogenolyse catalytique de la diamine en utilisant du palladium a
10 % fixe sur du carbon comme catalyseur dans l'ethanol ou le methanol
utilise comme solvant avec ou sans catalyseur acide, par exemple
l'acide
perchlorique ou l'hydrochloric acid.
2 Exposition de la diamine a substituant benzyl a une reduction avec
dissolution en presence d'un metal,
en utilisant le lithium metallique dans l'ammonia liquide.
(b) L'nitrogen de diamine devant etre acyl peut porter un groupe
N-alkyl et un groupe N-benzyl ou deux groupes N-benzyle,et l'autre
atome d'nitrogen d'amine porte un ou deux
atomes d'hydrogen.
1 L'primary amine ou secondaire doit d'abord etre protegee avant
l'acylation Des groupes protecteurs convenables sont (a) le groupe
tert-butoxycarbonyl-(BOC),
(b) le groupe benzyloxycarbonyl ou (c), le groupe trifluorine-
acetyl.
2 Le groupe N-benzyl est clive comme dans l'etape
12 a, ci-dessus.
(c) La diamine (protegee ou non protegee selon le cas) est acylee,
comme decrit ci-dessus, et (d) les groupes protegeant l'nitrogen
d'amine sont elimines par des operations connues qui ne modifient pas
indesirablement les autres parties de la molecule.
Pour preparer, conformement au schema II, des
composes dans lesquels Z est un groupe NR 3 et R 3 est repre-
sente comme un groupe N-benzoyl, par exemple, il y a lieu de remarquer
que le derive cyclohexanolique cyclique de depart, dans lequel r est
egal a 1, est connu (voir R A.
Johnson et collaborateurs, J Org Chem 35, 622 ( 1970)).
Pour les composes dans lesquels r est egal a 2, les matieres de depart
doivent etre preparees comme represente sur le
schema III.
SCHEMA II
1 Dans l'etape 1 du schema II, le groupe hydroxy de la matiere de
depart est protege (a) par traitement avec le dihydropyrenne (P) en
presence d'un acide, par exemple l'p-toluenesulfonic acid ou
l'hydrochloric acid, ou par traitement avec le tert-butyl chloride
(dimethyl)-silyl ou le diphenyl chloride( methyl)-
silyl
en presence d'imidazole et de DMF ou de matieres similaires.
2 Manipulation des composes alcoholic proteges. Plusieurs possibilites
existent: A Si R 3 n'est pas l'hydrogen: 1 L'alcoholprotege peut etre
soumis a une reduction par un hydride metallique au niveau du groupe
Nbenzoyle pour le convertir en groupe N-benzyl, a) par traitement avec
l'lithium hydride et d'aluminium dans l'diethyl ether ou le
tetrahydrofuran a une temperature allant d'environ O C au reflux, b)
par traitement avec le diborane (B 2 H 6) dans l'diethyl ether ou dans
le tetrahydrofuran a une temperature allant de O au reflux, ou
c) par traitement avec le
sodium
dans l'diethyl ether ou le
tetrahydrofuran a une temperature allant d'environ O QC au reflux.
2 Le groupe N-benzyl resultant peut etre soumis a un clivage reducteur
pour former l'alcohola groupe N-H du noyau protege, par hydrogenolyse
catalytique en utilisant comme catalyseur du palladium a 10 % sur du
carbon, dans l'ethanol ou le methanol, avec ou sans catalyseur acide,
par exemple l'acetic acid, l'perchloric acid, etc. 3 Si l'on desire
former l'un des composes cycliques a groupe -NR 3 ou les autres, on
peut N-alkyler ou N-acyler l'alcohola groupe N-H protege: a) par
traitement avec un chloride ou bromure de methylebromided'ethyl ou de
propyl pour former l'alcoholprotege cyclique N-alkylique en C 1-C 3
respectif, en presence d'une base, telle que l'sodium hydride,
l'potassium hydride ou le butyllithium dans DMF, tetrahydrofuran ou
dimethylsulfoxide,
2518095-
b) par alkylation par voie de reduction en
utilisant le formaldehyde, l'acetaldehyde ou le propional-
dehyde dans le methanol, en presence de sodium cyanoborohydride en
exces, ou c) par un procede de N-acylation en utilisant les modes
operatoires indiques ci-dessus, B Si R 3 est l'hydrogen: 1 Apres les
etapes de reduction et de clivage 1 et 2 de la section 2 A du schema
II ci-dessus, 2 Proteger l'nitrogen de l'secondary amine resultante en
utilisant, par exemple, a) le methanesulfonyl chloride, ou b) le
benzyloxycarbonyl chloride 3 Eliminer la protection du groupe hydroxyl
du noyau (eliminer le groupe P) avec un acide, par exemple
l'hydrochloric acid ou l'acide prtoluenesulfoniquacid ou avec le
tetra(n-butyl)ammonium fluoride, puis 4 Conduire les etapes de
tosylation, d'elimination, d'epoxydation, d'ouverture de l'epoxide, de
formation du mesylate, de formation de la diamine et de protection de
l'amine et d'acylation comme indique pour le schema I ci-
dessus, etapes 7 a 12.
SCHEMA III
Le schema III illustre un procede de preparation
d'un 1-azaspiro/5 5/-undecane-9-ol.
1 Le 1-azaspiro/ 57-undecane de depart peut etre prepare par le
procede decrit par Hodjat et collaborateurs dans J Heterocyclic Chem,
9, 1081 ( 1972) Cette matiere de depart est traitee avec le benzoyl
chloride dans la pyridine pour former le N-benzoyl-l-azaspiro-/5 57
undecane
represente au debut de l'etape 2.
2 Le compose N-benzoylique venant de l'etape 1
est soumis a une hydroxylation sous l'action du micro-
organisme Sporotrichum sulfurescens V Begma (ATCC 7159), par un
procede d'oxydation microbiologiquet mis en oeuvre comme decrit par R
A Johnson et collaborateurs dans J.
Org Chemin, 35, 622 ( 1970).
SCHEMA IV
On peut utiliser le mode operatoire du schema IV pour preparer les
composes dans lesquels Z doit etre le sulfur bivalent (-S-), le groupe
sulfinyl (-S(O)-) ou le
groupe sulfonyl (-S(O)2-).
1 On protege (P) le bromoalkylthiol de depart a) par traitement avec
le dily Croplranne et un acide, par exemple l'p-toluenesulfonic acid
ou l'hydrochloric acid ou b) par traitement avec l'ethyl ether et de
vinyl et un acide, par exemple l'dichloroacetic acid, pour former
le bromoalkylthiol protege au debut de l'etape 2.
2 Le bromoalkylthiol protege est ensuite: a) transforme en un derive
metallique par: 1 traitement avec du lithium metallique dans l'diethyl
ether ou le tetrahydrofuran a une temperature de -20 a O C (on
apprecie un fil de lithium contenant de 0,6 A 1 % de sodium), ou 2
traitement avec le magnesium metallique dans l'diethyl ether ou le
tetrahydrofuran comme solvant, a une temperature allant d'environ -20
C a la temperature de reflux, puis b) le thiol organometallic protege
est traite par addition goutte a goutte du monoethylene-ketal de la
cyclohexane-1,4-dione dans l'diethyl ether ou le tetrahydrofuran a une
temperature allant d'environ O a la temperature de reflux pour former
le produit d'addition de ketal represente
au debut de l'etape 3.
3 Le produit d'addition de ketal venant de l'etape 2 est traite, par
exemple, avec un acidpour effectuer un clivage, catalyse par l'acide,
du ketal ou de l'acetalet l'elimination de la protection du sulfur,
accompagnee de la spirocyclisation deshydratante pour former la
cyclohexanone a fonction thio dans le noyau representee au debut de
l'etape 4, par exemple:
a) par traitement avec l'acidp-toluene-
sulfonique dans un solvant tel que le tetrahydrofuran, l'acetone, le
methanol, l'ethanol ou l'water, a une temperature de O a 100 C, ou b)
par traitement a l'hydrochloric acid dans le tetrahydrofuran,
l'acetone, le methanol ou l'ethanol ou l'water a environ O a 100 C, ou
c) par l'utilisation d'autres acidsmineraux
a la place de ceux qui sont indiques ci-dessus.
4 Le produit cetonique venant de l'etape 3 est reduit en l'alcoholpar:
a) traitement avec l'lithium hydride et
d'aluminium dans l'diethyl ether ou le tetrahydrofuran a une tempe-
rature allant de 23 Q au reflux, ou b) traitement avec le
sodium borohydride
dans le methanol ou l'ethanol a 23-80 QC.
L'alcoholvenant de l'etape 4 est tosyl par traitement avec le
p-toluenesulfonyl chloride dans la
pyridine a environ O-20 C.
6 Le produit tosyl provenant de l'etape 5 est traite pour eliminer le
groupe tosyl, par exemple a) avec le 1,8-diazabicyclo/5 4 Oundecene-5
(DBU) a environ 80-120 QC, ou b) avec le 1,5-diazabicyclo/4 3 07
nonene-5 (DBN) a environ 80-120 C pour former l'olefine cyclique
representee au debut de l'etape 7.
7 Dans l'olefine cyclique venant de l'etape 6, le sulfur du noyau est
oxide en le sulfoxide ou la sulfone correspondant, et la double
liaison est epoxydee par: a) traitement de l'olefine cyclique avec
l'acide mchloroperoxybenzoiquacid (ou un autre peracide comme indique
ci-dessus) dans le methylene chloride a une temperature d'environ -20
a 23 C On peut utiliser d'autres solvants tels que l'hexane, le carbon
tetrachloride, le benzene, le chloroform, l'ethyl acetate et l'diethyl
ether,
a des temperatures superieures a leur point de congelation.
D'autres peroxyacides peuvent etre utilises, par exemple
l'peroxyacetic acid, l'acidperoxybenzolque,
l'acidp-nitroperoxybenzolque, l'monoperoxyphthalic acid,
l'peroxylauric acid, l'
peroxytrifluoroacetic acid
dans des solvants appropries.
b) traitement avec le
sodium metaperiodate
aqueux, suivi d'un traitement a l'acidmeta-chloroperoxy-
benzoique comme dans la partie a) ci-dessus.
8 La synthese des composes Ia desires, dans lesquels Z represente -S-,
S(O) ou -S(O)2 peut etre accomplie par les operations d'ouverture de
l'epoxide, de mesylation, de formation de la diamine et protection de
l'amine et d'acylation des etapes 10 a 12 du schema I. Le degre
d'oxydation du sulfur (thioether, sulfoxyde ou sulfone) peut etre
ajuste par des procedes connus, juste avant l'acyiation finale (Voir
"Organic Chemistry of
Sulfur" par S Oae, Plenum Press, N Y et Londres ( 1977).
SCHEMA V
1 Des modes operatoires conformement au schema V sont apprecies pour
preparer des composes intermediaires destines a l'obtention de
composes de l'invention, dans lesquels Z est un groupe NR 3 Dans
l'etape 1 du schema V, le noyau benzenique de l'amine de depart est
converti en le diene non conjugue par reduction avec le sodium ou le
lithium dans de l'ammonia liquide au reflux, en presence
d'ethanol et d'un etherutilise comme co-solvant.
2 La diene-amine est convertie en le sulfonamide
par traitement avec le chlorure de methaneschloride Ifonyle en -
presence de triethylamine a 0 23 QC dans du methylene chloride. 3 Le
sulfonamide est cyclise par traitement avec
un aciddans un solvant convenable, par exemple (a) trai-
tement avec l'trifluoromethanesulfonic acid dans le benzene, l'diethyl
ether ou le
methylene chloride
A 0-23 C.
Il peut etre avantageux d'eliminer le groupe methanesulfonyl a ce
stade de la synthese (voir etape 4 qui suit immediatement) ou bien il
peut etre benefique de retenir le groupe methanesulfonyl comme groupe
protecteur de l'nitrogen et d'effectuer l'epoxydation, l'ouverture de
l'epoxide, la formation du mesylate et la formation de la diamine
comme dans les etapes 9-il du schema I A ce stade, le groupe
methanesulfonyl de la sulfonamidodiamine, dont toutes liaisons N-H de
diamine sont convenablement protegees, est elimine (voir etape 4
immediatement ci-apres) et, le cas echeant, la liaison N-H resultante
est convenablement
protegee, par exemple avec un groupe tert-butyloxycarbonyl.
L'nitrogen de diamine a acyler est ensuite debarrasse du groupe
protecteur, par exemple par hydrogenation sur un catalyseur au
palladium fixe sur du carbon, dans l'ethanol si le
groupe benzyl protecteur a ete utilise, suivie d'une acyla-
tion comme decrit ci-dessus Si R 3 doit representer autre chose que
l'hydrogen, il est introduit a ce stade par N-alkylation ou
N-acylation comme decrit ci-dessus a propos du schema II Enfin, toute
elimination necessaire de la protection de l'nitrogen est effectuee
pour produire un
1-azaspiro-amino-amide de l'inventio1-azaspiro-amino-amide.
4 L'elimination du groupe methanesulfonyl dans l'un ou l'autre des cas
indiques dans l'etape 3 immediatement
ci-dessus est effectuee par reaction avec le dihydrobis-
( 2-methoxyethoxy)sodium aluminate dans le benzene, le toluene ou le
xylene utilise comme solvant a une temperature
allant de 23 au reflux.
Le procede du schema VI est un procede apprecie pour la production de
certaines 1-thiaspiro-olefines
intermediaires, et les etapes en sont decrites ci-apres.
SCHEMA VI
1 Reduction en le diene non conjugue au moyen de lithium ou de sodium
metallique dans l'ammonia liquide en presence d'ethanol avec ou sans
ether(ether de diethyle ou tetrahydrofuran) utilise comme co-solvant a
une temperature allant
de -78 a la temperature de reflux.
2 Spirocyclisation par chauffage avec un cata-
lyseur acidtel que l'hydrochloric acid, p-toluene- sulfonique ou
trifluoromethanesulfonique, etc, avec ou sans solvant, tel que DMF,
tetrahydrofuran, NN-dim Lethylsulfoxyde
(dimethylsulfoxide) ou benzene.
SCHEMA VII
Le procede du schema VII est utilise pour preparer des
1-oxaspiroolefines intermediaires pour former des composes de
l'invention dans lesquels Z = O, p est egal a O
et N est egal a 3, et les etapes en sont decrites ci-apres.
la Le bromoalkanol protege est transforme en derive metallique a) avec
du fil de lithium entre -20 et 23 C dans l'diethyl ether (Et 2 O) ou
tetrahydrofuran, ou b) avec le tert-butyllithium a -78 dans
Et 2 O ou tetrahydrofuran.
lb On ajoute au reactif au lithium prepare dans F l'etape lq du
2-cyclohexene-1-ol dans Et 2 O ou tetrahydrofuran a une
temperature allant de -78 a la temperature de reflux.
2 Le 9 roupe acetal protecteur est elimine par hydrolyse aciddans des
conditions douces avec: a) une resine d'echange ionique (Dowex-50-WX
8) dans le methanol a environ 23 C, ou
b) avec le melange ethanol/water/acidchlorhy-
drique ( 57,6/38,6/3,8 en volume) a environ 23 C.
3 Spirocyclisation en utilisant un catalyseur acide
tel que l'p-toluenesulfonic acid, chlorhydrique ou tri-
fluoromethanesulfonique, etc, sans solvant a 23-120 ou avec
un solvant tel que DMF, tetrahydrofuran, benzene ou dimethylsulfoxide,
a une tempe-
rature allant de 23 au reflux.
SCHEMA VIII
Le procede du schema VIII est utilise pour preparer des
1-azaspiroolefines intermediaires pour former des composes de
l'invention dans lesquels Z = NR 3, p est egal a O et N est egal a 3,
et les etapes en sont decrites ci-apres. la Le bromoalkanol protege
est transforme en derive metallique avec a) du fil de lithium entre
-20 et 23 C dans l'diethyl ether (Et 2 O) ou tetrahydrofuran, ou b) le
tert-butyllithium a -78 dans Et 20 ou
tetrahydrofuran.
lb On ajoute au reactif au lithium prepare dans l'etape la du
2-cyclohexene-1-ol dans Et 20 ou tetrahydrofuran a une
temperature allant de -78 au reflux.
2 Azaspirocyclisation catalysee par un acide, en utilisant des
acidstels que l'p-toluenesulfonic acid, bromhydrique ou
trifluoromethanesulfonique, etc, avec ou sans solvant tel que le
methanol, l'ethanol, tetrahydrofuran ou le benzene. 3 Clivage du
groupe methanesulfonyl par voie de reduction au stade desire, dans les
etapes 3 et 4 du schema V.
SCHEMA IX
On utilise le procede du schema IX pour preparer les
1-thiaspiro-olefines intermediaires, pour former des composes de
l'invention dans lesquels Z=S, SO ou SO 2, P est egal a zero et N est
egal a 3, et les etapes en sont
decrites ci-apres.
la Le bromoalkanol protege est transforme en derive metallique a) avec
du fil de lithium entre -20 et 23 C dans l'diethyl ether (Et 2 O) ou
tetrahydrofuran, ou b) avec le tert-butyllithium a -78 C dans
Et 20 ou tetrahydrofuran.
lb On ajoute au reactif au lithium prepare dans l'etape la du
2-cyclohexene-1-ol dans Et 2 O ou tetrahydrofuran a une
temperature allant de -78 a la temperature de reflux.
2 Le groupe protecteur est clive par a) agitation en solution
methanolique en presence d'une resin acidtelle que la resine Dowex-50-
WX 8 ou d'un autre catalyseur acidtel que l'hydrochloric acid, p-
toluenesulfonique ou bromhydrique, dans l'acetic acid, le methanol ou
l'ethanol, ou b) par traitement avec le complexe d'ether
et du boron trifluoride dans l'acetic acid.
3 Spirothiacyclisation en utilisant des acidsI 0 tels que
l'ptoluenesulfonic acid, chlorhydrique, trifluoromethanesulfonique,
avec ou sans solvants, tels que
le methanol, l'ethanol, le tetrahydrofuran ou DMF.
Les olefines cyclisees produites par les procedes des schemas V a IX
sont ensuite amenees a reagir par epoxydation, ouverture de l'epoxide,
formation du mesylate, formation de la diamine et protection de
l'amine et acylation comme indique dans les etapes 9 a 12 du schema I
et dans
les etapes 7 et 8 du schema IV ci-dessus.
Les composes dont les groupes contiennent de l'nitrogen dans les
positions 1 et 2 de la formule (I) en orientation cis, sont prepares
en utilisant ( 1) la methodologie decrite dans le present memoire pour
etablir le noyau contenant le groupe Z, ( 2) la methodologie decrite
dans les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amerique n 06/252 535 et
n 06/252 536 precitees pour etablir l'orientation cis de la diamine et
( 3) la methodologie decrite dans le present memoire a propos de
l'acylation des cis-diamines Les
composes cis sont inclus dans le cadre de la formule gene-
rale I, dans laquelle m, n, R, A, E, R, R 1, R 2, X, Y et Z
ont les definitions donnees ci-dessus.
Les composes de formule I dans laquelle E doit etre le sulfur bivalent
sont obtenus par les procedes decrits dans les demandes de brevets des
Etats-Unis d'Amerique
n 06/252 535 et n 06/256 536 precitees.
L'expression "forme posologique unitaire" utilisee dans le present
memoire designe des unites physiquement distinctes qui conviennent
comme doses unitaires pour des mammiferes, chaque unite contenant
comme ingredient actif essentiel, une quantite predeterminee d'un
compose de l'invention avec les moyens pharmaceutiques desires qui
adaptent cet ingredient a l'administration systemique Les
particularites des nouvelles formes posologiques unitaires de
l'invention sont dictees par les caracteristiques physiques, dont
elles dependent directement, de l'ingredient actif essentiel et par
l'effet particulier qui doit etre obtenu, en tenant compte des
limitations inherentes au mode de formulation de cette substance
active essentielle pour obtenir des effets benefiques chez les etres
humains et les animaux, comme illustre en detail par des formes de
realisation preferees illustrees comme particularites de l'invention
dans le present memoire Des exemples de formes posologiques unitaires
convenables, conformement a l'invention, comprennent des comprimes,
des capsules, des preparations liquides administrees par voie orale,
dans des liquides convenables, des preparations steriles dans des
vehicules liquides convenables pour l'administration intramusculaire
et intraveineuse, des suppositoires et des preparations steriles non
liquides destinees a l'obtention extemporanee de preparations
injectables steriles dans un vehicule liquide convenable Des diluants
ou supports solides convenables pour les formes posologiques
pharmaceutiques unitaires orales solides sont choisis entre des
lipides, des saccharides, des proteins et des substances minerales
solides, par exemple l'starch, le sucrose, le lactose, le kaolin, le
phosphate dicalcium, la gelatine, la gomme arabique, le sirop de
glucose, l'starch de mais, le talc, etc Des capsules, dures et molles,
sont chargees des compositions de ces ingredients actifs amino-amides
en association avec des diluants et excipients convenables, par
exemple des huiles comestibles, le talc, le carbonate
de calcium, etc, ainsi que le calcium stearate.
Des preparations liquides pour l'administration orale sont obtenues
dans l'water ou dans des vehicules aqueux qui contiennent
avantageusement des agents de mise en suspension, par exemple de la
methylcellulose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de
l'alcoholpolyviny-
lic, etc Dans le cas de formes injectables, la formula-
tion injectable doit etre sterile et doit etre suffisamment liquide
pour qu'elle puisse etre aisement manipulee a l'aide d'une seringue De
telles preparations doivent etre stables dans des conditions de
production et d'entreposage et elles contiennent ordinairement, en
plus du solvant principal ou du principal liquide de mise en
suspension, des preservateurs du type d'agents bacteriostatic et
fongistatiques, par exemple des parabens, du chlorobutanol, de
l'benzyl alcohol, du phenol, du thimerosal, etc. Dans de nombreux cas,
il: est preferable d'inclure des substances agissant sur la pression
osmotique, par exemple du sugar ou du sodium chloride A des
concentration isotoniques Des supports et des vehicules comprennent
des huiles vegetales, l'ethanol, des polyols, par exemple le glycerol,
le propyleneglycol, un polyethylene-glycol liquide, etc Toutes
preparations solides destinees a l'obtention extemporanee subsequente
de preparations injectables steriles sont sterilisees, de preference
par exposition a un gaz sterilisant, par exemple l'ethylene oxide Les
supports, vehicules, diluants, excipients, preservateurs,
agents isotoniques et autres substances mentionnees ci-
dessus constituent des moyens pharmaceutiques qui adaptent
les preparations a une administration systemique.
Les formes pharmaceutiques posologiques unitaires des composes de
l'invention sont preparees conformement
a la description generale donnee ci-dessus pour qu'il y ait
environ 0,5 a environ 350 mg de l'ingredient actif essentiel
par forme posologique unitaire, qui, comme indique ci-
dessus, peut etre sous la forme d'une preparation semi-
solide ou solide, topique, orale ou rectale, d'une prepara-
tion orale liquide, d'une preparation injectable comprenant des
preparations liquides et des preparations solides seches propres a une
reconstitution extemporanee en une preparation injectable liquide La
quantite d'ingredient actif essentielle presente dans les formes
pharmaceutiques posologiques unitaires est la quantite qui suffit pour
obtenir des effets analgesic dans la plage efficace non toxique
mentionnee ci-dessus Autrement dit, lors d'une utilisation systemique,
une quantite de l'ingredient actif essentiel est administree a
l'organisme qui la recoit dans une plage d'environ 0,01 a environ 5
mg/kg de poids
corporel dudit organisme.
Des doses appreciees pour la plupart des applica-.
tions vont de 0,05 A 2,0 mg/kg de poids corporel Dans une formulation
en pommade topique semi-solide, la concentration de l'ingredient actif
peut aller de 0,2 a 10 %, de preference de 0,5 a 5 %, dans un
excipient tel qu'une base pour creme pharmaceutique. Les formes
pharmaceutiques posologiques unitaires utiles de ces composes dans des
formulations pharmaceutiques sont de preference adaptees a une
administration systemique pour produire des effets analgesic,
comprenant une quantite efficace non toxique d'un compose de formule I
ou
d'un salt pharmacologiquement acceptable de ce compose.
L'invention concerne en outre des methodes d'obtention d'effets
analgesic chez des mammiferes, par exemple des etres humains et des
animaux a sang chaud utiles, tels que chiens, chats, chevaux et autres
animaux presentant un interet commercial, par administration
systemique aux mammiferes des formes pharmaceutiques poso-
logiques unitaires indiquees ci-dessus, apportant une quantite
efficace non toxique pour l'obtention d'effets analgesic Ces composes
apprecies offrent l'avantage, a un plus grand degre selon le compose
particulier, de presenter un plus faible risque de dependance physique
que des composes analgesic connus, tels que la morphine et la
methanone, comme represente par une evaluation de composes
representatifs et de ces composes analgesic classiques dans diverses
methodes d'essaispharmacologiques qui mesurent l'analgesie et le
risque de dependance physique des composes d'essais chez des animaux
classiques
utilises dans des teste de laboratoire.
Des exemples representatifs de ces composes de formule I ont des
valeurs DE 50 de moins d'environ 75 mg/kg par administration
sous-cutanee,dans des tests analgesic classiques portant sur des
animaux de laboratoire, tels que les tests de mouvement de retrait de
la queue, de pincement et de convulsions sous l'effet de
l'hydrochloric acid ou de l'air, et les plus puissants d'entre eux ont
des valeurs DE 50 de moins de 10 mg/kg (voie sous-cutanee) dans ces
tests, tout en donnant d'assez grandes valeurs (plus de 250 mg/kg par
voie sous-cutanee) dans le test de saut sous l'effet de la maloxone,
possedant ainsi un faible risque de dependance physique apparente
comparativement a des analgesic du commerce utilises comme substances
de reference Les methodes utilisees pour determiner ces
proprietes des nouveaux composes ont ete essentiellement -
celles qui sont decrites par Way et collaborateurs (E L. Way et
collaborateurs, "Simultaneous Quantitative, Assessment of Morphine
Tolerance and Physical Dependence", J Pharmacol, Exp Ther, 167, pages
1-8 ( 1969)) et Saelens et collaborateurs (J K Saelens et
collaborateurs, The Mouse Jumping Test A Simple Screening Method to
Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch Int.
Pharmacodyn, 190, pages 213218 ( 1971 #x003E;) Des doses efficaces
statistiques (valeurs DE 50) et des limites de confiance a 95 % ont
ete calculees par la methode de Spearman et Karber (D J Finney,
"Statistical Methods in
Biological Assay", Hafner Publ ( 1952)).
Par exemple, des composes representatifs apprecies de formule I
donnent de faibles valeurs DE 50 analgesic (moins d'environ 10 mg du
compose d'essai/kg de poids corporel d'animal, par administration
sous-cutanee) dans des tests classiques portant sur des animaux de
laboratoire, tout en possedant d'assez hautes valeurs de DE 50 (plus
de 250 mg/kg par voie sous-cutanee) dans le test du saut, sous l'effet
de la naxolone, ce qui met en evidence l'absence
quasi-totale de risque de dependance physique apparente.
Au contraire, des medicaments analgesic connus, tels que la morphine
et la methanone, presentent des valeurs
analgesic de DE 50 de moins de 2 mg/kg par voie sous-
cutanee, respectivement, dans ces tests analgesic clas-
siques de mouvement de la queue, de pincement et de convulsion, mais
il est connu qu'ils presentent des effets prononces de risques de
dependance physique apparente, et cela est confirme par leurs valeurs
relativement faibles de DE 50 dans le test du saut sous l'effet de la
naloxone, allant de 12 a 30 mg/kg par voie sous-cutanee D'autres
exemples representatifs de composes de l'invention ont des
pouvoirs analgesic legerement inferieurs a ceux des com-
poses preconises (valeurs DE 50 d'activite analgesic allant jusqu'a
environ 75 mg/kg par voie sous-cutanee dans ces tests classiques), et
certains de ces composes sont encore caracterises en ce qu'ils ne
presentent qu'un risque
faible a modere de dependance physique apparente.
L'invention est encore illustree par les exemples detailles suivants,
dont les modes operatoires peuvent etre utilises pour preparer des
composes de l'invention, mais
ces exemples ne limitent pas le cadre de l'invention.
Toutes les temperatures sont exprimees en degres centigrades,
sauf specifications contraires Par souci de clarte, Eb.
designe le point d'ebullition, CH 2 Ci 2 est le methylene chloride
utilise comme solvant, K 2 C 03, Mg SO 4 ou Na 25 04 signifient que la
phase organique a ete deshydratee sur des formes anhydres de ces
salts, P F designe le point de fusion, RMN est le spectre de resonance
magnetique nucleaire et DBN designe le 1,5-diazabicyclo/4 3
O/non-5-enee; h est le symbole de l'heure, N 2 designe l'nitrogen, ccm
designe des methodes de chromatographie sur couche mince, Na 25 03
designe le sodium sulfite, N Sa HCO 3 designe le sodium carbonate,
dimethylsulfoxide est le dimethylsulfoxide, "Skellysolve B" (ou
"Skelly B") est un nom commercial designant un solvant essentiellement
forme de n-hexane, bouillant a 60-660 C (Merck Index, neuvieme edition
( 1976), page 1106) Et 20 designe l'diethyl ether, Me OH est le
methanol, tetrahydrofuran designe le tetrahydrofuran, H 20 designe
l'water, CH C 13 est le chloroform, le terme "solution de salt"
designe une solution aqueuse saturee de sodium chloride, DM#x003E;
designe le N,N-dimethylformamide, Et 3 N est -la triethylamine, SMFR
est le spectre de masse a forte resolution, Et O Ac designe l'ethyl
acetate, CG (ou c g) est la chromatographie en phase gazeuse, CPGL
designe la chromatographie en phases
gazeuse et liquide.
EXEMPLE 1
() ( 5 a,7 a,,8) -3,4-dichloro-N-methyl-N-/7 ( 1-pyrro-
lidinyl)-l-oxaspiro/4 57 dec-8-yl-7-benzene-acetamide
Etape A 8-/3-(1-ethoxyethoxy)propyl 17-1,4-dioxaspiro-
/4.5/decane-8-ol -
On introduit 12,03 g ( 1,79 atome gramme) de
lithium /fil de lithium de 3,175 mm contenant 0,6 % de sodium-
Lithium Corporation of America decoupe en morceaux d'environ
,4 mm sous courant d'nitrogen/ dans un litre d'etherdiethy-
lic anhydre dans un ballon a fond rond a trois cols de 2 litres, seche
a l'etuve, equipe d'une ampoule a bromine, d'un thermometre a basse
temperature, d'un barreau d'agitateur magnetique, d'une arrivee
d'nitrogen sous pression positive et d'une capsule a serum (Les
recipients neufs contenant de l'ethyl ether anhydre ont ete utilises
sans autre deshydratation) Ensuite, on a ajoute 161 g ( 0,76 mole)
d'ethyl-3-bromopropyl-acetaldehyde-acetal (J Org Chem,
37, 1947 ( 1972), P E Eaton et collaborateurs) comme suit.
Une portion d'environ 25 ml du bromide (non dilue) a ete ajoutee et la
temperature du melange reactionnel a ete controlee Lorsque la
temperature a atteint 28 C, le
ballon de reaction a ete immerge dans un bain de refroidis-
sement contenant de la neige carbonique et du carbon tetrachloride
(environ -20 C) et la vitesse d'addition du
bromide reactionnel restant a ete reglee de maniere a mainte-
nir une temperature de reaction d'environ -5 a O C Lorsque l'addition
du bromide a ete achevee, le melange reactionnel a ete agite a environ
-20 C pendant une heure puis transfere a l'aide d'une canule (seringue
et aiguille) dans un ballon a fond rond de 3 litres a trois cols,
seche a l'etuve, equipe d'ule ampoule a bromine, d'un barreau
d'agitateur magnetique, d'une arrivee positive d'nitrogen, et refroidi
exterieurement par un bain de glace et d'water, pour obtenir
et maintenir l'ethoxyethoxypropyl-lithium intermediaire.
On a ajoute goutte a goutte au compose interme-
diaire lithie ci-dessus, une solution de 85,8 g ( 0,55 mole) de
8-oxo-1,4dioxaspiro L 57 decane dans un litre d'diethyl ether anhydre
(recipients frais, comme ci-dessus) en une periode d'environ 2,5
heures On a laisse le melange
reactionnel resultant se rechauffer lentement a la tempe-
rature ambiante, puis on l'a verse dans 2 litres de ammonium chloride
a demi-sature, refroidi a la glace, en solution aqueuse On a separe
les phases et on a extrait la phase aqueuse avec un litre d'diethyl
ether Les phases d'etheront ete rassemblees et lavees avec une
solution de salt, deshydratees sur du sodium sulfate puis
l'etherutilise comme solvant a ete chasse sous pression reduite en
laissant, apres sechage a 45 C ( 33,3 Pa) pendant 14 heures, 142,15 g
d'une huile de couleur jaune clair, a savoir l'acetal de decane-8-ol
mentionne ci-dessus, dont la purete etait suffisante pour qu'on puisse
l'utiliser dans l'etape suivante Un petit echantillon de l'huile
nommee a ete distille sous pression reduite pour obtenir une matiere
plus pure bouillant a 135-140 C ( 1,33 Pa) Le spectre 
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