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[5][_]
Molecule
(68/ 134)
[6][_]
H2
(25)
[7][_]
histamine
(12)
[8][_]
cimetidine
(6)
[9][_]
AMIDOBENZAMIDE
(5)
[10][_]
ranitidine
(4)
[11][_]
benzoic acid
(4)
[12][_]
N-(2-(5-dimethylaminomethyl-furan-2-yl-methylthio)ethyl)-benzamide
(3)
[13][_]
hydrochloride
(3)
[14][_]
lactose
(3)
[15][_]
magnesium stearate
(3)
[16][_]
hydrogen
(2)
[17][_]
Cl
(2)
[18][_]
oxalate
(2)
[19][_]
chloride
(2)
[20][_]
methanol
(2)
[21][_]
methylene chloride
(2)
[22][_]
water
(2)
[23][_]
3-pyridine
(2)
[24][_]
AMINO-BENZAMIDE
(1)
[25][_]
ETHYL-BENZAMIDE
(1)
[26][_]
CF
(1)
[27][_]
CO
(1)
[28][_]
SO2
(1)
[29][_]
burimamide
(1)
[30][_]
metiamide
(1)
[31][_]
tiotidine
(1)
[32][_]
etintidine
(1)
[33][_]
oxmetidine
(1)
[34][_]
oxygen
(1)
[35][_]
sulfur
(1)
[36][_]
N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]-4-sulfamoylben
zamide
(1)
[37][_]
benzamide
(1)
[38][_]
hydrobromide
(1)
[39][_]
sulfate
(1)
[40][_]
succinate
(1)
[41][_]
tartrate
(1)
[42][_]
citrate
(1)
[43][_]
maleate
(1)
[44][_]
4,4'-methylenebis-(3-hydroxy-2-naphthoate)
(1)
[45][_]
pamoate
(1)
[46][_]
2-naphthalenesulfonate
(1)
[47][_]
napsylate
(1)
[48][_]
methanesulfonate
(1)
[49][_]
p-toluenesulfonate
(1)
[50][_]
tosylate
(1)
[51][_]
ethanol
(1)
[52][_]
dichloroethane
(1)
[53][_]
chloroform
(1)
[54][_]
dioxane
(1)
[55][_]
hexane
(1)
[56][_]
carbonate
(1)
[57][_]
pyridine
(1)
[58][_]
2-cyano-1-methyl-3-[2-[(5-methylimidazol-4-yl)methylthio]ethyl]guanidi
ne
(1)
[59][_]
N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine
(1)
[60][_]
sulfamoylbenzamide
(1)
[61][_]
sucrose
(1)
[62][_]
methylparaben
(1)
[63][_]
propylparaben
(1)
[64][_]
propyleneglycol
(1)
[65][_]
butyleneglycol
(1)
[66][_]
4-nitrophenol
(1)
[67][_]
dicyclohexylcarbodiimide
(1)
[68][_]
2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamine
(1)
[69][_]
ethyl acetate
(1)
[70][_]
methyl acetate
(1)
[71][_]
etanol
(1)
[72][_]
sodium
(1)
[73][_]
acetone
(1)
[74][_]
Generic
(21/ 50)
[75][_]
salts
(17)
[76][_]
alkoxy
(4)
[77][_]
acid
(4)
[78][_]
halogen
(3)
[79][_]
alkyl
(2)
[80][_]
heterocyclic
(2)
[81][_]
addition salts
(2)
[82][_]
organic acids
(2)
[83][_]
anhydride
(2)
[84][_]
1-6C alkyl
(1)
[85][_]
oxide
(1)
[86][_]
benzamides
(1)
[87][_]
cycloalkyl
(1)
[88][_]
alkenyl
(1)
[89][_]
aryl
(1)
[90][_]
C2-C4 dialkylamino
(1)
[91][_]
acylamido
(1)
[92][_]
ester
(1)
[93][_]
hydrocarbon
(1)
[94][_]
tertiary amine
(1)
[95][_]
sugar
(1)
[96][_]
Substituent
(31/ 37)
[97][_]
dimethylamino
(3)
[98][_]
pyridyl
(2)
[99][_]
nitrophenyl
(2)
[100][_]
benzhydryl
(2)
[101][_]
carboxamido
(2)
[102][_]
3-SULPHONAMIDO
(1)
[103][_]
CARBOXAMIDO-N2,5-D1
(1)
[104][_]
METHYLAMINO
(1)
[105][_]
METHYL-2-FURYL-METHYL-THIO
(1)
[106][_]
phenyl
(1)
[107][_]
pyrazinyl
(1)
[108][_]
thienyl
(1)
[109][_]
methanesulphonyl
(1)
[110][_]
ethanesulphonyl
(1)
[111][_]
butanesulphonyl
(1)
[112][_]
benzenesulphonyl
(1)
[113][_]
2-thiophenecarbonyl
(1)
[114][_]
1-pyrrolidinyl
(1)
[115][_]
phenoxy
(1)
[116][_]
hydroxy
(1)
[117][_]
nitro
(1)
[118][_]
oxo
(1)
[119][_]
4-sulphamoylphenyl
(1)
[120][_]
sulfonylamido
(1)
[121][_]
methoxyphenyl
(1)
[122][_]
methyl
(1)
[123][_]
furfuryl
(1)
[124][_]
thio
(1)
[125][_]
ethyl
(1)
[126][_]
2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)
(1)
[127][_]
trityl
(1)
[128][_]
Physical
(29/ 35)
[129][_]
0,037 mol
(4)
[130][_]
300 mg
(3)
[131][_]
de 50 percent
(2)
[132][_]
de 2,54 mg/kg
(1)
[133][_]
100 mg
(1)
[134][_]
50 mg
(1)
[135][_]
1000 mg
(1)
[136][_]
de 9,5 g
(1)
[137][_]
de 5 g
(1)
[138][_]
400 ml
(1)
[139][_]
7,7 g
(1)
[140][_]
300 ml
(1)
[141][_]
7,9 g
(1)
[142][_]
70 ml
(1)
[143][_]
10 percent
(1)
[144][_]
10 ml
(1)
[145][_]
0,3 g
(1)
[146][_]
150 mg
(1)
[147][_]
40 mg
(1)
[148][_]
8 mg
(1)
[149][_]
2 mg
(1)
[150][_]
15 percent
(1)
[151][_]
de 1 min
(1)
[152][_]
270 mg
(1)
[153][_]
200 mg
(1)
[154][_]
90 mg
(1)
[155][_]
10 mg
(1)
[156][_]
1.450 mg
(1)
[157][_]
1.750 mg
(1)
[158][_]
Gene Or Protein
(9/ 19)
[159][_]
Etre
(10)
[160][_]
HISTAMINE H2 RECEPTOR
(2)
[161][_]
DANS
(1)
[162][_]
Cya
(1)
[163][_]
Nal
(1)
[164][_]
Ral
(1)
[165][_]
D150
(1)
[166][_]
Tif
(1)
[167][_]
Bone Index
(1)
[168][_]
Company Reg No.
(1/ 8)
[169][_]
SR 57912
(8)
[170][_]
Polymer
(3/ 6)
[171][_]
Polyvinylpyrrolidone
(3)
[172][_]
Starch
(2)
[173][_]
Polyethyleneglycols
(1)
[174][_]
Disease
(4/ 6)
[175][_]
ULCERS
(2)
[176][_]
Gout
(2)
[177][_]
Tic
(1)
[178][_]
Alcoholic
(1)
[179][_]
Chemical Role
(4/ 4)
[180][_]
antagonists
(1)
[181][_]
antiseptic
(1)
[182][_]
colorant
(1)
[183][_]
excipients
(1)
[184][_]
Organism
(3/ 4)
[185][_]
rat
(2)
[186][_]
pista
(1)
[187][_]
cacao
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518097A1
Family ID 31166457
Probable Assignee Sanofi Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title AMIDOBENZAMIDE, PROCEDE POUR SA PREPARATION ET COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LA RENFERMANT
EN Title AMINO-BENZAMIDE HISTAMINE H2 RECEPTOR BLOCKERS USED FOR
ULCERS - ARE 3-SULPHONAMIDO OR
CARBOXAMIDO-N2,5-D1:METHYLAMINO:METHYL-2-FURYL-METHYL-THIO:ETHYL-BENZA
MIDE DERIVS.
Abstract
_________________________________________________________________
AMIDOBENZAMIDE A ACTION H-BLOQUANTE ET ANTISECRETOIRE GASTRIQUE DE
FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
SES salts, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT.
3-B-A-NH-N-(2-(5-dimethylaminomethyl-furan-2-yl-methylthio)ethyl)-benz
amide derivs. of formula (III) and their salts are new (where A is CO
or SO2 and B is 1-6C alkyl, phenyl, pyridyl, pyridyl-1-oxide,
pyrazinyl or thienyl). Histamine H2 receptor antagonists, which
inhibit gastric secretion and are used to treat ulcers. Activity tests
show that many of the cpds. have better gastric H2 blocking activity
than does cimetidine or rasitidine, whereas their cardiac H2 blocking
activity is much weaker. (III) may be administered enterally or
parenterally in doses of 1-100, pref. 10-50, mg/Kg/ day. Adult doses
comprise 10-100, pref. 100-500, mg. (III) where B-A is
methanesulphonyl, ethanesulphonyl, butanesulphonyl, benzenesulphonyl
or 2-thiophenecarbonyl and their salts.
Description
_________________________________________________________________
a presente invention concerne une nouvelle amidobenzamide ayant une
activite bloquant les recepteurs H2 de l'pista mine, ses salts, un
pr-ocede pour leur preparation et des composi tions pharmaceutiques
les renfermant en tant qu'ingredients actifs.
Apres la subdivision des recepteurs de l'histamine en recepteurs 1
(Ash et Schild Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) et
recepteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 385) et la decouverte
que le blocage selectif des recepteurs H2 provoque une inhibition de
la secretion gastrique, de nombreux produits ont ete proposes comme
antagonistes des recepteurs H2 de l'histamine, ci apres indiques
"H2-bloquants". Ainsi, les composes ayant recu les
Denominations Communes Internationales burimamide, metiamide,
cimetidine, ranitidine, tiotidine, etintidine, oxmetidine ont fait
l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un
d'entre eux, la cimetidine, constitue deja un outjl entre les mains du
medecin pour le traitement de la maladie ulcereuse.
Il est egalement connu que des recepteurs H2 de l'histamine sont
situes non seulement dans la muqueuse gastrique, mais aussi dans le
noeud sinusal, dans le myocarde ventriculaire et dans les vaisseaux
coronariens et que les H2-bloquants connus sont actifs a la fois sur
les recepteurs cardiaques-et gastriques. Ainsi, le blocage des
recepteurs H2 cardiaques peut etre la cause de la bradycardie et de
l'asistolie observees comme effets secondaires dans le traitement de
la maladie ulcereuse par la rimetidine (Clinica Terapeutica, 1981, 96,
81 9l, en particulier paye 84). il est donc souhaitable de povoir
disposer de composes presentant une dissociation entre l'activite
H2-bloquante gastrique et cardiaque, En faveur de la premiere, qui
soient susceptibles de donner moins d'effets secondaires au niveau
cardiaque.
On a maintenant trouve qu'une nouvelle amidobenzamidepos sede une
bonne action antagonisant les recepteurs H2 de l'histamine et que
cette action se produit de preference au niveau des recepteurs 142
gastriques. a demande de brevet francais publiee au n 2 471 376 decrit
et revendique des benzamides ayant la formule ou R est le groupe
dimethylamino ou 1-pyrrolidinyl; Rl et R2 repre sentent chacun
l'hydrogen ou un groupe alkyl en C1-C3;R3 est l'hydrogen, un groupe
alkyl en Ci-C3 (substitue de maniere faculta tive par un membre choisi
dans le groupe se composant de groupes cya no, alkoxy en C,-C3,
phenyle, et d'un groupe heterocyclic pentago nal ou hexagonal), un
groupe cycloalkyl en C3-C6, un groupe alkenyl en C2-C5 (substitue de
maniere facultative par un membre choisi dans le groupe se composant
de groupes alkoxy en C1-C3, phenyle et phenoxy), un groupe aryl en
C6-C10 (substitue de maniere facultative par un ou deux membres
choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogen,
nitro, sulfamoyle, alkyle en Cl-C3, alkoxy en C1-C3, alcanoyle en
C3-C3, alcoxycarbonyle en C2-C4 dialkylamino en C2-C4 et alcanesulfo
nyle en C-C3), OU un groupe heterocyclic pentagonal ou hexagonal
(eventuellement substitue par un membre choisi dans le groupe se compo
sant de groupes oxo, halogen, alkyle en C-C3 et alkoxy en Cl-C3) et
X est l'oxygen ou le sulfur, ainsi qu'a leurs addition salts avec les
acides, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les produits decrits dans la demande de brevet cidessus, le
compose de formule 1 ou R=dimethylamino, Rl=R9=H et
R=4-sulphamoylphenyl, a savoir la
N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]-4-sulfamoylben
zamide, sous forme d'oxalate, montre une valeur de DE50 de 2,54 mg/kg
dans l'activite d'inhibition de la se creation d'acidde l'estomac chez
le rat.
La demande de brevet francais ci-dessus ne decrit cepen dant aucune
agiidobenzamide, a savoir aucune benzamide substituee dans le noyau
benzenique par un groupe acylamido ou sulfonylamido.
Ainsi, la presente invention a pour objet, selon un de ses aspects,
une nouvelle amidobenzamide caracterisee par la formule suivante ainsi
que ses salts pharmaceutiquement acceptables, ayant une excellente
activite H2-bloquante et antisecretoire gastrique et une tres faible
activite sur les recepteurs 2 cardiaques.
Les salts pharmaceutiquement acceptables comprennent les salts non
toxiques derives d'acides mineraux ou organic acids sa lifiant la
fonction basique presente dans la molecule du compose de formule II,
tels que le hydrochloride, le hydrobromide, le sulfate, l'oxalate, le
succinate, le tartrate, le citrate, le fu marate, le maleate, le
4,4'-methylenebis-(3-hydroxy-2-naphthoate), ci-apres designe
"pamoate", le 2-naphthalenesulfonate, ci-apres de singe "napsylate",
le methanesulfonate, ci-apres designe "mesyla te", le
p-toluenesulfonate, ci-apres designe "tosylate", et simi laires.
Selon un autre de ses aspects, la presente invention a pour objet un
procede pour la preparation du nouveau compose de formule II ci-dessus
et de ses salts, ledit procede etant caracterise en ce qu l'on traite
un compose de formule avec un derive fonctionnel d'un acidbenzoi'que
de formule dans un solvant organique a une temperature comprise entre
la tempe rature de O"C et la temperature d'ebullition du solvant
employe et l'on transforme eventuellement le produit ainsi obtenu dans
ses salts pharmaceutiquement acceptables.
Comme derive fonctionnel approprie, on peut utiliser l'anhydride, une
anhydridemixte, le chloride ou un esteractive.
Un derive fonctionnel prefere de l'acidde formule IV ci -dessus est
represente par la formule suivante: dans laquelle RO represente un
groupe nitrophenyl, methoxyphenyl, trytile, benzhydryl.
La temperature de reaction peut varier entre O"C et le point
d'ebullition du solvant employe, mais en general on opere a la
temperature ambiante ou a 30-50"C. I1 peut etre preferable de conduire
la reaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas
ou on utilise le chloride en tant que derive fonctionnel de l'benzoic
acid de formule IV.
Comme solvant de reaction on utilise de preference un al cool, tel que
le methanol ou l'ethanol, ou un solvant halogen, tel que le methylene
chloride, le dichloroethane, le chloroform et similaires, mais
d'autres solvants organiques compatibles avec les reactifs em ployes,
par exemple le dioxane, le tetraiydrofurane ou un hydrocarbon tel que
l'hexane peuvent egalement etre employes.
La reaction peut etre conduite en presence d'un accepteur de
protons,par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une tertiary amine,
dans le cas ou de l'hydrochloric acid, ou un autre acide, se libere
pen dant la re;action,mais cet accepteur de protons n'est pas
indispensable pour l'obtention du produit final.
La reaction est assez rapide; en general, apres 2-4 heures a la
temperature ambiante ou a 30-500C la reaction est ache vee et
l'amidobenamide de formule II obtenue est isolee selon les techniques
conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses salts.
La base libre peut etre transformee dans un de ses salts
pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une so lution de
l'acide convenable dans un solvant organic acid et le salt ainsi
obtenu est isole selon les techniques habituelles, en gene ral par
simple filtration du precipite.
Le nouveau compose de formule II de la presente invention, ainsi que
ses salts pharmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes
selectifs des recepteurs H2 de l'histamine en inhibant selectivement
la secretion gastrique au niveau des recepteurs H2 gastriques avec une
faible activite sur les recepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles
pour le traite ment de la maladie ulcereuse.
La selectivite de l'activite des produit de la pre sente invention
vers les recepteurs du type H2 est confirme par l'absence d'activite
du type H1 dans le test de la contraction provoquee par l'histamine
sur l'ileon isole de cobaye. t'activite antagoniste de
l'amidnbenzamio'e de la presente invention et de ses salts vers les
recepteurs 11? gastriques de 1 'histamine a ete confirmee dans le test
de l'activite antisecretoire base sur l'antagonisme pour
l'hypersecretion provoquee par l'histamine chez le rat selon la tode
de Ghosh et Schild (Brit. J.Pharma col. 1958; 13, 5'). Selon ce test,
on provoque une hypersecretion acide gastriquacid par infusion
intraveineuse d une dose sub-maximale equivalente a 15
r'-crnol/kg/heure et l'on niesure la secretion sastr, que par
perfusion d'une solution physiologique a une vitesse con stante dans
l'estomac de l'a imal.
L'activite antagoniste des composes de la presente invention au niveau
des recepteurs H2 cardiaques de l'histamine a ete evaluee dans le test
de l'inhibition de l'augmentation de la frequence induite par
l'histamine sur l'oreillette droite de cobaye (D. Reinhardt et al.
Agents and Actions 1974., 4; 217-221).
Le tableau I montre, pour le compose de tormule Il de la presente
invention, la 3-[3-(pyridine-1-oxyde)carboxamido]-
N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]benzamide,
designe par son numero de code SR 57912 et pour trois pro duits de
reference, la
2-cyano-1-methyl-3-[2-[(5-methylimidazol-4-yl)methylthio]ethyl]guanidi
ne, ci-apres designe par sa Denomina tion Commune Internationale
"cimetidine", la
N-2-FE5-E(dimethyl-amino)methyl]furfuryl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro
-1,1-ethenediamine, ci-apres designe par sa Denomination Commune
Internationale "ranitidine" et la
N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-
ethyiF4-sulfamoylbenzamide, ci-apres designee "Compose A":: - la dose
(en mcmol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50
percent l'hypersecretion gastrique provoquee par l'histamine (Dl50)
qui represente l'index de l'activite H2-bloquante gastrique - la
concentration de produit sous examen qui inhibe de 50 percent l'aug
mentation de la frequence induite par l'histamine sur l'oreillette
droite isolee de cobaye (CI50) qui represente l'index de l'activi te
H2-bloquante cardiaque.
TABLEAU I
D150 CI50
Compose (mcmoi/kg) (M)
Cimetidine 0,91 3,99.10-7
Ranitidine 0,21 8,60.10-8
Compose A 2,23 3,10.10-7
SR 57912 0,33
De ce tableau il ressort que le compose de la presente invention, le
SR 57912, est environ 3 fois plus ac tif que la cimetidine et
presqu'aussi actif que la ranitidine comme H2bloquant gastrique, mais
par rapport aux deux produits de reference il est plus que 10 fois
moins actif comme H2-bloquant cardiaque.
Le Compose A est, par rapport au SR 57912, moins actif comme
H2-bloquant gastrique et plus actif comme H2-bloquant cardiaque.
Le compose de la presente invention presente donc, par rapport aux
produits de l'art anterieur, une bonne dissociation entre les
activites H-bloquante cardiaque et gastrique en faveur de cette
derniere.
Par rapport a leur degre d'activite, les composes de la presente
invention sont peu toxique et presentent un bone index therapeutique.
La presente invention, selon un autre de ses aspects, se refere ainsi
a des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingredients
actifs, l'amidobenzamide deamidobenzamideformule II ci-dessus ainsi
que ses addition salts acceptables du point de vue pharmaceu tic.
Les compositions pharmaceutiques a action H2-bloquante de la presente
invention peuvent etre formulees pour l'administration orale,
sublinguale, sous cutanee, intramusculaire, intraveineuse,
transdermique ou rectale, en melangeant les ingredients actifs avec
des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent etre
administrees aux animaux et aux etre humains dans le traitement de
l'hypersecretion gastrique et de l'ulcere peptique sous des formes
unitaires d1adniinistration.
Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant desire, la dose de principe actif
peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de
preference 10 a 50 mg par kg de poids et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 10 a 1000 mg d;ingredient actif
en combinaison avec un support pharmaceuti que. Cette dose unitaire
peut etre administree 1 a 4 fois par jour.
Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimes, les
gelules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions
orales et les tablettes pour l'administration sublin guale, les
suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration
parenterale.
Lorsqu'on prepare une composition solide sous forme de comprimes, on
melange l'ingredient actif principal avec un vehicu le pharmaceutique
tel que la gelatine, l'starch, le lactose, le magnesium stearate, le
talc, la gomme arabique ou analogues.
On peut enrober les comprimes de sucrose ou d'autres matieres ap
propriees ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient
une activite prolongee ou retardee et qu'ils liberent con tinuellement
une quantite predeterminee de principe actif.
On obtient une preparation en gelules en melangeant l'ingredient actif
avec un diluant et en versant le melange obte nu dans des gelules
molles ou dures.
Une. preparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir
l'ingredient actif conjointement avec un edulcorant aca lorique, du
methylparaben et du propylparaben comme antiseptic, ainsi qu'un agent
donnant du gout et un colorant approprie.
Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'water peuvent
contenir l'ingredient actif en melange avec des agents de dispersion
ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels
que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de meme qu'avec des
edulcorants ou des correcteurs du gout.
Pour une application rectale, on recourt a des sue positoires qui sont
prepares avec des liants fondant a la tem perature rectale, par
exemple du beurre de cacao ou des polyethyleneglycols.
Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration
parenterale, on utilise -des suspensions aqueuses, des solutions
salines isoton-.ques ou des solutions steriles et injectables qui
contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants
pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le
butyleneglycol.
Le principe actif peut etre formule egalement sous fondue de
microcapsules, eventuellement avec un ou plusieurs supports ou
additifs.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la
limiter.
EXEMPLE
A une suspension de 9,5 g (0,037 mol) d'acide 3-[(3-pyridine-
-1-oxydeVarboxamidg benzoic acid et de 5 g (0,037 mol) de
4-nitrophenol dans 400 ml de methylene chloride anhydre on ajoute 7,7
g (0,037 mol) de dicyclohexylcarbodiimide. On chauffe le melange au
reflux pendant 4 heures, puis on l'evapore sous pression reduite. On
reprend tout le residu dans 300 ml de methanol et l'on ajoute a la
solution ainsi obtenue 7,9 g (0,037 mol) de
2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamine. On chauffe le
melange reactionnel 2,5 heures a 400 C et on l'evapore ensuite sous
pression reduite jusqu'a siccite.On re- prend a fond le residu avec 70
ml d'water et de l'hydrochloric acid jusqu'a reaction nettement acide,
puis on lave avec de l'ethyl acetate et l'on ajuste le pH a 7,8. On
extrait avec de l'methyl acetate contenant 10 percent d'etanol. On
seche 1es phases organiques reunies sr du Cul sodium anhydre et on les
evapore a sec sous pression reduite. On reprend le residu avec 10 ml
d'acetone et l'on obtient 0,3 g de ri(3-pyridine-l-oxyde)-
carboxamido]-N-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl]be
nzamide, designee par son numero de code SR 57912; p.f. 160-162 C.
EXEMPLE 2
Comprimes ayant la composition suivante:
SR 57912 150 mg lactose 7G mg fecule de pommes de terre 40 mg
polyvinylpyrrolidone 8 mg magnesium stearate 2 mg
On humette le melange de la substance active avec le lactose et la
fecule de pommes de terre d'une solution alcoholic de
polyvinylpyrrolidone a 15 percent, ori fait passer le granule forme a
travers un tamis de 1 min, on le melange avec le magnesium stearate et
on forme des comprimes par compression. Poids d'un comprime: 270 mg.
EXEMPLE 3
On recouvre de facon connue les comprimes fabriques comme decrit a
l'Exemple 2 d'un enrobage pour dragees consistant essentiel lement en
sugar et talc et on polit les dragees finies par de la cire
d'abeilles. Poids d'une dragee: 300 mg.
EXEMPLE 4
Gelules ayant la composition suivante:
SR 57912 200 mg starch de mais 90 mg talc 10 mg
On melange intimement le principe actif et les excipients et l'on
introduit le melange ainsi obtenu dans des gelules de gela tine de
dimension 1. Contenu d'une gelule: 300 mg.
EXEMPLE 5
Suppositoires ayant la composition suivante:
SR 57912 300 mg masse pour suppositoires
(Witespol W45) 1.450 mg
On met en suspension la substance active finement pulverisee dans la
masse pour suppositoires a 370C et on verse le melange dans des moules
legerement refroidis au prealable. Poids d'un suppositoire: 1.750 mg.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Un compose de formuleainsi que ses salts pharmaceutiquement
acceptables.
2. Procede pour la preparation du compose de formuleainsi que ses
salts pharmaceutiquement acceptables, caracterise en ce que l'on
traite un compose de formuleavec un derive fonctionnel d'un benzoic
acid de formuledans un solvant organique a une temperature comprise
entre la tempe rature de 00C et la temperature d'ebullition du solvant
employe et on transforme eventuellement le produit ainsi obtenu dans
ses salts pharmaceutiquement acceptables.
3. Procede selon la revendication 2 caracterise en ce que comme derive
fonctionnel de 1 'acide benzoic acid on utilise un compose
deformuledans laquelle RO represente un groupe nitrophenyl,
methoxyphenyle,trityl, benzhydryl.
4. Composition phannaceutique renfermant un compose selon la
revendication 1.
? ?
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document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
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any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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