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[5][_]
Molecule
(109/ 361)
[6][_]
azetidine-2-one
(23)
[7][_]
ethyl acetate
(21)
[8][_]
Ph
(19)
[9][_]
water
(18)
[10][_]
COOR
(17)
[11][_]
carbon
(14)
[12][_]
OH
(13)
[13][_]
hydrogen
(12)
[14][_]
OCO
(12)
[15][_]
acetone
(9)
[16][_]
toluene
(8)
[17][_]
cyclohexane
(8)
[18][_]
CO
(8)
[19][_]
nitrogen
(6)
[20][_]
sodium
(6)
[21][_]
HCO
(6)
[22][_]
OTBDMS
(6)
[23][_]
methanol
(5)
[24][_]
acetic acid
(5)
[25][_]
ethyl cyclohexane-acetate
(5)
[26][_]
-CH
(4)
[27][_]
dichloromethane
(4)
[28][_]
tetrahydrofuran
(4)
[29][_]
pyridine
(4)
[30][_]
potassium permanganate
(4)
[31][_]
Pd/C
(4)
[32][_]
CHOH
(3)
[33][_]
benzene
(3)
[34][_]
triethylamine
(3)
[35][_]
triphenylphosphine
(3)
[36][_]
xylene
(3)
[37][_]
trichloroacetylisocyanate
(3)
[38][_]
R=CH
(3)
[39][_]
sodium sulfate
(3)
[40][_]
Et
(3)
[41][_]
p-nitrobenzyl-carboxylate
(3)
[42][_]
NHCOR
(2)
[43][_]
COO
(2)
[44][_]
CHOCOOR
(2)
[45][_]
dimethylformamide
(2)
[46][_]
zinc
(2)
[47][_]
trimethylphosphite
(2)
[48][_]
hydroxythiol-acetic acid
(2)
[49][_]
thionyl chloride
(2)
[50][_]
sulfur
(2)
[51][_]
acetic anhydride
(2)
[52][_]
carbonate
(2)
[53][_]
OCOO
(2)
[54][_]
OCONH
(2)
[55][_]
CF
(1)
[56][_]
DES
(1)
[57][_]
phosphorus tribromide
(1)
[58][_]
diethyl ether
(1)
[59][_]
sodium methoxide
(1)
[60][_]
oxamide
(1)
[61][_]
lutidine
(1)
[62][_]
protec
(1)
[63][_]
isocyanate
(1)
[64][_]
cyanate
(1)
[65][_]
azetidinone
(1)
[66][_]
methyl penicillate
(1)
[67][_]
sodium bicarbonate
(1)
[68][_]
isopro
(1)
[69][_]
1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidine
(1)
[70][_]
acetate
(1)
[71][_]
sodiu
(1)
[72][_]
metaperiodate
(1)
[73][_]
phosphate
(1)
[74][_]
acetidin
(1)
[75][_]
sodium thiosulfate
(1)
[76][_]
benzyloxycarbonyloxyethyl-7-azetidine-2-one
(1)
[77][_]
COSH
(1)
[78][_]
sodium hydroxide
(1)
[79][_]
azetidine
(1)
[80][_]
citric acid
(1)
[81][_]
benzyloxycarbonyloxyethyl-7-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethy
l)-azetidine-2-one
(1)
[82][_]
hydroquinone
(1)
[83][_]
OTBDPS
(1)
[84][_]
THF
(1)
[85][_]
TBAF
(1)
[86][_]
Cl
(1)
[87][_]
phosphorane
(1)
[88][_]
bonyl
(1)
[89][_]
17-azetidine-2-one
(1)
[90][_]
t-butyldimethylsilyl chloride
(1)
[91][_]
dimethylaminopyridine
(1)
[92][_]
ammonium chloride
(1)
[93][_]
-H
(1)
[94][_]
1-methoxy-oxaloyl-azetidine
(1)
[95][_]
methane
(1)
[96][_]
ozone
(1)
[97][_]
oxygen
(1)
[98][_]
benzyloxycarbonyloxyethyl-17-azetidine-2-one
(1)
[99][_]
(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl-azetidine
(1)
[100][_]
p-nitrobenzyl glyoxylate
(1)
[101][_]
YOTBDMS
(1)
[102][_]
tetrabutyl fluoride
(1)
[103][_]
ammonium
(1)
[104][_]
tetrahydrofuranOn
(1)
[105][_]
OOH
(1)
[106][_]
Br
(1)
[107][_]
OCONRI
(1)
[108][_]
FI-6
(1)
[109][_]
CHOI
(1)
[110][_]
SNH
(1)
[111][_]
SCOO
(1)
[112][_]
COORCOOR
(1)
[113][_]
trimethylphosphine
(1)
[114][_]
sodium metaperiodate
(1)
[115][_]
Substituent
(129/ 286)
[116][_]
p-nitrobenzyl
(11)
[117][_]
benzyl
(7)
[118][_]
(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl
(7)
[119][_]
1(R)-p-nitro
(7)
[120][_]
methyl
(6)
[121][_]
phenyl
(5)
[122][_]
ethyl
(5)
[123][_]
1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl
(5)
[124][_]
oxyethyl
(5)
[125][_]
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl
(5)
[126][_]
benzyloxycarbonyloxyethyl
(5)
[127][_]
(R)-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio
(5)
[128][_]
carbonyloxyethyl
(5)
[129][_]
carbamoyl
(4)
[130][_]
trimethylsilyl
(4)
[131][_]
p-bromophenacyl
(4)
[132][_]
triphenyl-methyl
(4)
[133][_]
pyranyl
(4)
[134][_]
hydroxy
(4)
[135][_]
TBDPS
(4)
[136][_]
2-hydroxymethyl
(4)
[137][_]
1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl
(4)
[138][_]
1(R)-hydroxyethyl
(4)
[139][_]
p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl
(4)
[140][_]
1(R)-p-nitrobenzyloxy
(4)
[141][_]
p-nitrobenzyloxycarbonyl
(3)
[142][_]
dimethyl-t-butylsilyl
(3)
[143][_]
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl
(3)
[144][_]
acetyl
(3)
[145][_]
diphenyl-t-butyl-silyl
(3)
[146][_]
4-acetoxy
(3)
[147][_]
propenyl
(3)
[148][_]
(R)-p-nitro
(3)
[149][_]
2-acetoxymethyl
(3)
[150][_]
methoxy
(3)
[151][_]
2-carbamoyloxymethyl
(3)
[152][_]
carboxy
(2)
[153][_]
acetonyl
(2)
[154][_]
allyl
(2)
[155][_]
p-methoxybenzyl
(2)
[156][_]
o-nitrophenyl
(2)
[157][_]
benzhydryl
(2)
[158][_]
1-phenoxyethyl
(2)
[159][_]
acetoxymethyl
(2)
[160][_]
pivaloyloxymethyl
(2)
[161][_]
phthalidyl
(2)
[162][_]
p-nitro
(2)
[163][_]
1-hydroxyethyl
(2)
[164][_]
t-butylsilyl
(2)
[165][_]
t-butyl-diphenylsilyl
(2)
[166][_]
TBDMS
(2)
[167][_]
t-butyl-dimethylsilyl
(2)
[168][_]
4-acetoxy-3R-(1R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)
(2)
[169][_]
(R)-t-butyldiphenylsilyloxyacetylthio
(2)
[170][_]
(R)-hydroxyacetylthio
(2)
[171][_]
1-1-p-nitro
(2)
[172][_]
benzyloxycarbonyloxyethyl-p-nitrobenzyl
(2)
[173][_]
acetylthio
(2)
[174][_]
2-hydroxy
(2)
[175][_]
(R)-acetoxyacetylthio
(2)
[176][_]
(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl
(2)
[177][_]
benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl
(2)
[178][_]
carbonyl-2-methyl-1-propenyl
(2)
[179][_]
oxycarbonyloxyethyl
(2)
[180][_]
1-methoxycarbonyl-2-methyl
(2)
[181][_]
triphenylphosphoranylidenemethyl
(2)
[182][_]
N-trichloro
(2)
[183][_]
(R)-carbamoyloxyacetylthio
(2)
[184][_]
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenyl
(2)
[185][_]
phosphoranylidenemethyl
(2)
[186][_]
2,2,2-trichloroethyl
(1)
[187][_]
diphenyl
(1)
[188][_]
cyclopentyl
(1)
[189][_]
cyclohexyl
(1)
[190][_]
carbonyl-phenyl
(1)
[191][_]
amino
(1)
[192][_]
cyano
(1)
[193][_]
nitro
(1)
[194][_]
dimethyl
(1)
[195][_]
isopropenyl
(1)
[196][_]
1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl
(1)
[197][_]
R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy
(1)
[198][_]
1-methoxycarbonyl
(1)
[199][_]
2-methyl
(1)
[200][_]
(R,S)-acetoxy
(1)
[201][_]
1-methoxycarbonyl-2-n-ethyl
(1)
[202][_]
benzyloxycarbonyl
(1)
[203][_]
2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl
(1)
[204][_]
(R)-t-butyldiphenylsilyloxy
(1)
[205][_]
nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl
(1)
[206][_]
2-t-butyldiphenylsilyl
(1)
[207][_]
oxymethyl
(1)
[208][_]
oxyethyl-p-nitrobenzyl
(1)
[209][_]
l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphospho
(1)
[210][_]
2-acetoxy
(1)
[211][_]
1-t-butyldimethylsilyloxymethylvinylthio
(1)
[212][_]
(R)-(1-hydroxymethylvinylthio)
(1)
[213][_]
1(R)-p-nitrobenzyl
(1)
[214][_]
t-butyldimethylsilyloxymethylvinylthio
(1)
[215][_]
carbonyl-2-methyl-i-propenyl
(1)
[216][_]
3,35-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio
(1)
[217][_]
dichloro
(1)
[218][_]
t-butyl
(1)
[219][_]
dimethylsilyloxymethylvinylthio
(1)
[220][_]
1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl-17-1-methoxyoxaloyl
(1)
[221][_]
hydroxymethyl
(1)
[222][_]
(R)-t-butyldimethylsilyloxyacetyl
(1)
[223][_]
thio
(1)
[224][_]
1-chloromethyl
(1)
[225][_]
(R)-t-butyl
(1)
[226][_]
dimethylsilyloxyacetylthio
(1)
[227][_]
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxy
(1)
[228][_]
2-t-butyldimethylsilyloxymethyl
(1)
[229][_]
(R)-t-butyldimethyl
(1)
[230][_]
silyloxyacetylthio
(1)
[231][_]
1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy
(1)
[232][_]
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphospho
(1)
[233][_]
2-t-butyl
(1)
[234][_]
dimethylsilyloxymethyl
(1)
[235][_]
p-nitrobenzyloxy
(1)
[236][_]
N-trichloroacetylcarbamoyloxymethyl
(1)
[237][_]
(R)-(N-trichloroacetylcarbamoyloxyacetylthio)
(1)
[238][_]
l-p-nitro
(1)
[239][_]
(R)-hydroxy
(1)
[240][_]
l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidene
(1)
[241][_]
acetylcarbamoyloxyacetylthio
(1)
[242][_]
(R)-p-nitrobenzyloxy
(1)
[243][_]
carbonyloxyethyl-p-nitrobenzyl
(1)
[244][_]
nitrobenzyloxycarbonyl
(1)
[245][_]
Physical
(135/ 207)
[246][_]
8 Hz
(9)
[247][_]
6,5 Hz
(7)
[248][_]
5 ml
(5)
[249][_]
95 %
(5)
[250][_]
5 %
(5)
[251][_]
1 l
(5)
[252][_]
50 ml
(4)
[253][_]
7 Hz
(4)
[254][_]
0,6 g
(3)
[255][_]
14 Hz
(3)
[256][_]
30 ml
(3)
[257][_]
20 mg
(3)
[258][_]
6,0 Hz
(3)
[259][_]
70 mg
(3)
[260][_]
1 ml
(3)
[261][_]
2 ml
(3)
[262][_]
2 N
(2)
[263][_]
4 ml
(2)
[264][_]
7,9 g
(2)
[265][_]
200 ml
(2)
[266][_]
2 Hz
(2)
[267][_]
5 Hz
(2)
[268][_]
0,3 g
(2)
[269][_]
140 mg
(2)
[270][_]
200 mg
(2)
[271][_]
300 mg
(2)
[272][_]
0 N
(2)
[273][_]
100 mg
(2)
[274][_]
1,5 Hz
(2)
[275][_]
0,7 g
(2)
[276][_]
10 ml
(2)
[277][_]
0,34 g
(2)
[278][_]
3 ml
(2)
[279][_]
30 mg
(2)
[280][_]
8,0 Hz
(2)
[281][_]
8 ml
(2)
[282][_]
1 s
(1)
[283][_]
de 9,1 g
(1)
[284][_]
0,02 mole
(1)
[285][_]
100 ml
(1)
[286][_]
0,07 mole
(1)
[287][_]
13,4 ml
(1)
[288][_]
85 %
(1)
[289][_]
92 %
(1)
[290][_]
de 2,46 g
(1)
[291][_]
29 mmoles
(1)
[292][_]
de 4,51 g
(1)
[293][_]
140 ml
(1)
[294][_]
1 M
(1)
[295][_]
0,41 mmole
(1)
[296][_]
1,48 g
(1)
[297][_]
19 %
(1)
[298][_]
17 mmoles
(1)
[299][_]
180 ml
(1)
[300][_]
25 ml
(1)
[301][_]
5,37 g
(1)
[302][_]
34 mmoles
(1)
[303][_]
40 minutes
(1)
[304][_]
4,96 g
(1)
[305][_]
83 %
(1)
[306][_]
75 %
(1)
[307][_]
1770-1740 cm
(1)
[308][_]
4,0 Hz
(1)
[309][_]
8,25 l
(1)
[310][_]
4,2 g
(1)
[311][_]
0,56 g
(1)
[312][_]
60 ml
(1)
[313][_]
10 minutes
(1)
[314][_]
4,24 g
(1)
[315][_]
70 ml
(1)
[316][_]
4,42 g
(1)
[317][_]
1690 cm
(1)
[318][_]
0,42 g
(1)
[319][_]
260 nm
(1)
[320][_]
319 nm
(1)
[321][_]
1580 cm
(1)
[322][_]
0,12 g
(1)
[323][_]
0,1 g
(1)
[324][_]
3 eq
(1)
[325][_]
de 54 mg
(1)
[326][_]
6 mg
(1)
[327][_]
40 mg
(1)
[328][_]
12 mg
(1)
[329][_]
263 nm
(1)
[330][_]
304 nm
(1)
[331][_]
350 mg
(1)
[332][_]
0,58 mmole
(1)
[333][_]
12 sec
(1)
[334][_]
80 mg
(1)
[335][_]
321 nm
(1)
[336][_]
1585 cm
(1)
[337][_]
7,5 Hz
(1)
[338][_]
12 Hz
(1)
[339][_]
1,8 Hz
(1)
[340][_]
418 mg
(1)
[341][_]
0,5 mmole
(1)
[342][_]
162 mg
(1)
[343][_]
90 mg
(1)
[344][_]
de 200 mg
(1)
[345][_]
26 mg
(1)
[346][_]
60 mg
(1)
[347][_]
7,0 Hz
(1)
[348][_]
1,9 g
(1)
[349][_]
20 ml
(1)
[350][_]
0,7 ml
(1)
[351][_]
640 mg
(1)
[352][_]
0,83 g
(1)
[353][_]
52 s
(1)
[354][_]
de 0,8 g
(1)
[355][_]
0,25 ml
(1)
[356][_]
0,28 g
(1)
[357][_]
0,27 g
(1)
[358][_]
de 0,27 g
(1)
[359][_]
0,045 ml
(1)
[360][_]
0,03 ml
(1)
[361][_]
269 nm
(1)
[362][_]
de 0,15 g
(1)
[363][_]
15 ml
(1)
[364][_]
0,025 ml
(1)
[365][_]
de 68 mg
(1)
[366][_]
0,5 ml
(1)
[367][_]
de 50 mg
(1)
[368][_]
de 0,06 ml
(1)
[369][_]
20 minutes
(1)
[370][_]
33 mg
(1)
[371][_]
2,0 Hz
(1)
[372][_]
0 mg
(1)
[373][_]
de 0,1 ml
(1)
[374][_]
180 mg
(1)
[375][_]
3 o C
(1)
[376][_]
de 180 mg
(1)
[377][_]
4,2 mg
(1)
[378][_]
45 mg
(1)
[379][_]
8 mg
(1)
[380][_]
259 nm
(1)
[381][_]
Generic
(34/ 117)
[382][_]
PENEM
(26)
[383][_]
carboxylate
(17)
[384][_]
ALKyl
(16)
[385][_]
alkoxy
(4)
[386][_]
salts
(4)
[387][_]
cycloalkyl
(4)
[388][_]
hydroxyalkyl
(4)
[389][_]
alkanoyl
(4)
[390][_]
aryl
(3)
[391][_]
S-oxide
(3)
[392][_]
hydrocarbon
(2)
[393][_]
acyl
(2)
[394][_]
cycloalkylcarbonyl
(2)
[395][_]
arylcarbonyl
(2)
[396][_]
ester
(2)
[397][_]
oxide
(2)
[398][_]
acid
(2)
[399][_]
tribromide phosphorus
(2)
[400][_]
lower alkoxy
(1)
[401][_]
C1-C5 alkyl
(1)
[402][_]
lower alkyl
(1)
[403][_]
pharmaceutically acceptable salts
(1)
[404][_]
monocycloalkyl
(1)
[405][_]
carbonyl-aryl
(1)
[406][_]
halogen
(1)
[407][_]
sulfoxide
(1)
[408][_]
ether
(1)
[409][_]
anhydride
(1)
[410][_]
acyl chloride
(1)
[411][_]
diazoalkane
(1)
[412][_]
lactam
(1)
[413][_]
P-lactam
(1)
[414][_]
N-C1-C4 alkyl
(1)
[415][_]
cation
(1)
[416][_]
Gene Or Protein
(13/ 48)
[417][_]
Etre
(15)
[418][_]
RMP
(11)
[419][_]
OPG
(8)
[420][_]
CHCH
(3)
[421][_]
DANS
(2)
[422][_]
PINB
(2)
[423][_]
LEURS
(1)
[424][_]
Carba
(1)
[425][_]
Metha
(1)
[426][_]
Phosphate 1
(1)
[427][_]
Pmn
(1)
[428][_]
CCO
(1)
[429][_]
Omet
(1)
[430][_]
Chemical Role
(2/ 2)
[431][_]
antibacterial
(1)
[432][_]
antibiotic
(1)
[433][_]
Disease
(1/ 2)
[434][_]
Alcoholic
(2)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518098A1
Family ID 1892302
Probable Assignee Farmitalia Carlo Erba Srl
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES PENEM OPTIQUEMENT
ACTIFS
Abstract
_________________________________________________________________
Processes for the preparation of a penem derivative of formula I I
wherein n=0 or 1; R is a carboxy protecting group or H; R1 is
hydrogen, a hydrocarbon group substituted or unsubstituted, or lower
alkoxy; and R2 is hydrogen, C1-C5 alkyl, carbamoyl N-substituted by
lower alkyl or unsubstituted, or an acyl group; and the
pharmaceutically acceptable salts thereof. These processes allow one
to prepare stereospecifically only 5R derivatives, and are
characterized by R2-introduction at a very late stage in the
synthesis, thereby enabling a great number of compounds of formula I
to be prepared. Penem derivatives are useful antibacterial agents.
CE PROCEDE SERT A LA PREPARATION D'UN DERIVE PENEM DE FORMULE (I):
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE N 0, 1; R EST UN GROUPE CARBOXY PROTECTEUR OU H, R EST
DE L'hydrogen, UN GROUPE hydrocarbon, UN alkoxy INFERIEUR SUBSTITUE OU
NON SUBTITUE ET R EST DE L'hydrogen, UN ALKyl C-C, UN GROUPE
CARBOMOYLE N-SUBSTITUE PAR UN ALKyl INFERIEUR OU NON SUBSTITUE, OU UN
GROUPE ACyl ET LEURS salts PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CE PROCEDE
PERMET DE PREPARER DE FACON STEREOSPECIFIQUE SEULEMENT LES DERIVES 5R
ET IL SE CARACTERISE PAR L'INTRODUCTION DE R A UN STADE TRES RETARDE
DE LA SYNTHESE CE QUI PERMET DE PREPARER UN GRAND NOMBRE DE COMPOSES
(I). LES DERIVES PENEM SONT DES AGENTS ANTIBACTERIENS UTILES.
Description
_________________________________________________________________
i L'invention a pour objet un procede pour la preparation de composes
repondant a la formule generale I suivante et de leurs salts
pharmaceutiquement acceptables on R Il OR 2
O O ' COOR
dans laquelle N = O ou 1, R represente un atome d'hydrogen, un groupe
alkyl inferieur, un groupe 2,2,2-trichloroethyl, acetonyl, allyl,
benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, phenyl, o-nitrophenyl,
benzhydryl ou 1-phenoxyethyl ou un residu connu pour etre hydrolyse in
vivo et ayant des proprietes pharmacocinetiques favorables comme un
groupe acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl ou phthalidyl ou un groupe de
formule
-CH-OCOOC 2 H 5 -CH 2 NHCOR 3
I ou CH 3 dans lesquelles: R 3 represente un groupe alkyl ayant de 1 a
5 atomes de
carbon ou un groupe aryl comme le phenyl ou le p-nitro-
phenyl, R 1 represente un atome d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur,
alkoxy inferieur, cycloalkyl ou hydroxyalkyl, de preference un groupe
alkyl inferieur substitue parhydroxy comme 1-hydroxyethyl, la fonction
alcoholic du groupe hydroxyalkyl etant libre ou protegee, le groupe
protecteur (quand il est present) etant de preference un groupe
p-nitrobenzyloxycarbonyl, dimethyl-t-butylsilyl, diphenyl-
-t-butylsilyl, un groupe 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl,
trimethylsilyl, benzyl, p-bromophenacyl, triphenyl-methyl ou pyranyl,
R 2 represente un atome d'hydrogen, un groupe
alkyl
ayant de 1 a 5 atomes de carbon, un carbamoyl ou carba-
moyle N-substitue par un groupe C 1 C 4 alkyl, un groupe alkanoyl
ayant de 2 a 6 atomes de carbon, un groupe
cycloalkylcarbonyl C 4-C 7 ou un groupe arylcarbonyl.
Le substituant en 6 peut avoir une orientation O ou Y, l'orientation X
etant preferable Quand R 1 est un hydfoxyalky Je inferieur, le carbon
portant la fonction hydroxy peut etre R ou S, de preference R. L'atome
de carbon en position 5 a seulement la configuration R. Quand R 1 est
un groupe cycloalkyl, il est de preference un groupe monocycloalkyl C
4-C 7, en particulier
cyclopentyl ou cyclohexyl.
Quand R 2 est un groupe alkanoyl, il est de
preference un groupe acetyl soit non substitue soit substi-
tue a son tour par un groupe C 2-C 6 alkanoyl, en particulier acetyl.
Quand R 2 est un groupe alkyl C 1-C 5, il est
de preference un groupe methyl ou ethyl.
Quand R 2 est un groupe carbonyl-aryl, il est de preference un groupe
carbonyl-phenyl substitue ou non substitue, le substituant etant un
halogen, un groupe hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl inferieur ou
alkoxy
inferieur.
Les composes de formule I se preparent selon l'invention conformement
au schema de reaction qui suit, dans lequel Ac represente un groupe
acetyl, Ph represente un groupe phenyl et PG represente un groupe
protecteur,
de preference un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyl, dimethyl-
-t-butyl-silyl, diphenyl-t-butyl-silyl, un groupe
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, trimethylsilyl, benzyl,
p-bromophenacyl, triphenylmethyl et un groupe pyranyl.
2 5 18 O 9 8
G lIl G R s VI
N 1
H COOR
R 1 IV IVand vii COOR s y OPG N O Ac ix v
R 1 S Y -",OPG
l x e.
R,
s OH COOB-
1 -
i p O Ac VIII
4 COOR
r
1 COO'R
x R 1 xi s y Y"- OPG -N O
\ CHOH
1 COOR
s y Y" OPG
N O
c Hcl
1 LUUX
XII xiii xiv xv OH ?p xvi COOR I e 0 P Ph 3 COOR
18 O 98
R s OPG COOR
S PG
N O
Ph 3 COOR s
-11 ** OH
N O
P Ph 3 COOR s il-od Y"' OR 2 R 1 s OR 2 N COOR
'8098
L'invention propose trois voies pour arriver au compose X et trois
voies a partir du compose XII pour arriver au compose I Toutes ces
voies passent par une sequence commune de reactions relatives a la
conversion du compose X en compose XII. La premiere voie pour arriver
au compose X comprend la protection du groupe hydroxy libre du compose
II (prepare comme decrit dans le brevet britannique 2 043 639)
a l'aide d'un groupe protecteur, la reduction de la fonc-
tion sulfoxide dans le compose resultant III, llozonolyse des deux
doubles liaisons carbon-carbon dans le compose resultant IV, la
methanolyse du substituant N dans le
compose resultant I Va et la condensation du compose resul-
tant V avec un ether giyoxylique deetherformule generale
CHOCOOR dans laquelle R est tel que defini plus haut.
La reduction peut s'effectuer a l'aide de phosphorus tribromide a une
temperature de -40 C A -20 C dans un solvant comme le
dimethylformamide anhydre La reaction d'ozonolyse peut etre effectuee
a une temperature de 80 C A -50 C dans un solvant comme l'diethyl
ether, le methanol ou de preference le dichloromethane La metha nolyse
est conduite de preference en presence de gel de silice ou d'une
quantite catalytique d'une base forte comme le sodium methoxide La
condensation du compose V avec l'ester glyoxyliquester s'effectue
avantageusement a temperature elevee de 70 a 100 C dans un solvant
organique comme le
benzene ou le toluene.
La seconde voie vers le compose X suit la premiere voie du compose II
au compose I Va mais elle court-circuite le compose V par une
reduction directe de la fonction oxamide en une fonction carbinolamide
Ceci
peut etre execute a:l'aide de zinc et d'acetic acid.
La troisieme voie, grandement preferable, pour arriver au compose X
commence a partir du compose VI
prepare comme decrit dans le brevet britannique 2 043 639.
Ce compose peut etre converti en compose VII par traitement a l'aide
d'acetic acid et de trimethylphosphite dans un solvant inerte comme le
toluene sous reflux Cette reaction
18098
a ete decrite par A Suarato et al (Tet Lett, 1978, 42, 4059-62) La
reaction d'isomerlsation du substituant
isopropenyl du compose VII a l'aide d'une base, de prefe-
rence la triethylamine, dans un solvant organique inerte comme le
dichloromethane a une temperature de 0 a 20 OC, conduit au compose
VIII et ce dernier peut etre converti en compose IX par des reactions
d'oxonolyse et de methanolyse analogues a celles decrites pour la
conversion du compose IV en compose V Une variante de conversion du
compose VIII en compose IX est le processus decrit par E G Brain et al
(J. C S Chem Comm, 1972, 229) Le compose IX est mis a reagir avec de
l'hydroxythiol-acetic acid avec 0-protege de formule generale HSCOCH
20 PG, dans laquelle PG est tel
que defini plus haut, pour donner le compose V Cette reac-
tion est effectuee de preference dans un melange acetone:: water et
dans des conditions basiques a une temperature de o a 20 C La
conversion du compose V en compose X est la
meme que celle decrite pour la premiere voie.
La sequence commune des reactionspour la
conversion du compose X en compose XII comprend une chlora-
tion du compose X et une reaction du compose resultant XI avecla
triphenylphosphine La chloration peut etre effectuee avantageusement a
l'aide de thionyl chloride a une temperature de -20 a O C dans un
solvant inerte comme le tetrahydrofuran La reaction avec la
triphenylphosphine peut etre conduite a une temperature de 30 a 60 C,
de preference a 40 C dans un solvant organique comme le
tetrahydrofuran en presence d'une base comme la pyridine ou la
lutidine En variante, cette reaction peut etre conduite en presence
d'un gel de silice a la temperature
ambiante pendant plusieurs heures.
Chacune des trois voies du compose XI au
compose I comprend trois etapes: la cyclisation, l'elimi-
nation du groupe protecteur PG et l'introduction du groupe desire R 2
Naturellement l'introduction du groupe R 2 suit l'elimination du
groupe protecteur et les trois voies different seulement sur le point
de savoir si la cyclisation 251 o 099 s'effectue a la premiere, a la
seconde ou a la troisieme des
trois etapes La cyclisation peut etre effectuee par chauf-
fage sous une atmosphere d'nitrogen a une temperature de 80 a C dans
un solvant inerte comme le benzene, le toluene ou le xylene Les
conditions d'elimination du groupe protec- teur PG dependent de la
nature de ce dernier Le groupe R 2 tel que defini ci-dessus peut etre
introduit par une reaction a l'aide d'un anhydrideou d'un acyl
chloride de formule generale (R 2 C 0)20 ou R 2 COC 1 dans lesquelles
R 2 represente un groupe alkyl ayant de 1 a 4 atomes de carbon ou un
groupe cycloalkyl ou aryl, ou par reaction avec un isocyanate tel
que le trichloroacetylisocyanate ou le chlorosulphonyliso-
cyanate (conduisant aux composes I dans lesquels R 2 represente un
groupe carbamoyle ou un groupe carbamoyle substitue), ou avec un
diazoalkane ayant de 1 a 5 atomes
de carbon.
Si le compose desire I est l'un de ceux dans lesquels R 2 represente
un atome d'hydrogen, la cyclisation s'effectue alors comme premiere ou
seconde etape des trois voies a partir du compose XII et l'etape
d'introduction du groupe R 2 est omise Ceci est du a ce que le compose
XVI est le compose I (R 2 =H, n= 0) Quand le compose I desire est l'un
de ceux dans lesquels N est 1, alors l'atome de sulfur du compose I
obtenu par l'un des procedes decrits peut etre
oxyde de manieroxide classique.
Deux caracteristiques de l'invention meritent
des explications supplementaires L'atome de carbon en posi-
tion 5, la configuration R qui est "l'unique exigence ste-
reochimique essentielle pour une activite antibiotic" (H R Pfaendler,
J Gosteli and R B Woodward, J Am Chem. Soc, 101, 1979, 6306), retient
sa configuration du compose
II jusqu'au compose I La liaison carbon-sulfur n'est deran-
gee dans aucune etape Dans le cas d'une preparation a partir du
compose VI, la reaction du compose IX avec l'hydroxythiolacetic acid
avec 0protege a lieu de maniere stereospecifique pour donner seulement
la 3 S,4 R azetidinone V. Deuxiemement, le groupe R 2 est introduit a
un stade tres tardif dans la synthese, ce qui permet de preparer un
grand nombre de composes I. Les composes de formule I ont un large
spectre
d'activite antibacterienne aussi bien qu'une activite inhi-
bitrice de P lactamase; ils font l'objet du brevet britan-
nique n 2 043 639 o ils sont decrits. La presente invention est
illustree par les exemples que l'on donnera maintenant, sans intention
limitative, au cours desquels on utilisera les abreviations PNB pour
pnitrobenzyle, TBDPS pour
t-butyl-diphenylsilyl
et TBDMS pour t-butyl-dimethylsilyl.
Exemple 1
4-acetoxy-3R-(1R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-
azetidine-2-one
IX: R 1 =CH 3 CH(OCOOPNB)
Une solution de 9,1 g ( 0,02 mole) de 1-oxide 6 "-( 1
R-pnitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl) methyl penicillate (VI: R=CH 3, R
1 =CH 3 CH(OCOOPNB) dans 100 ml de toluene a ete traitee avec 4 ml (
0,07 mole) d'acetic acid et 13,4 ml de trimethylphosphite Le melange
resultant a ete tenu sous reflux pendant 3 heures, refroidi a la
temperature de la piece, lave avec une solution saturee de sodium
bicarbonate ( 3 x 50 ml), de l'water ( 50 ml), seche sur du sodium
sulfate anhydre et soumis a evaporation sous vide Le residu huileux
obtenu a ete purifie par chromatographie sur colonne
(cyclohexane:acetate d'ethyl acetate pour donner la
4-acetoxy-3R-(1R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl)-l-
-( 1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidine-2-one (VII: R=CH
3, R 1 =CH 3 CH (OCOOPNB)) sous forme d'une huile
legerement jaune ( 7,9 g, rendement 85 %) La moitie isopro-
penyle de ce compose a ete isomerisee par traitement avec de la
triethylamine dans du dichloromethane a 5 C pour
donner la 4-acetoxy-3 R-( 1 R-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-
-ethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidine-
-2-one (VIII: R=CH 3, R 1 =CH 3 CH(OCOOPNB) rendement 92 %).
Le compose indique en titre a ete prepare sous forme d'un melange
d'acetate cis et trans a partir de cette matiere et conformement aux
procedes de synthese qui suivent: Procede A A une solution de 2,46 g (
5, 29 mmoles) du compose VIII prepare comme decrit ci-dessus dans 200
ml d'acetone on a ajoute une solution de 4,51 g ( 21,08 rmmoles) de
sodiumetaperiodate Lm dans 140 ml d'water On a ajoute ml d'une
solution de tampon phosphate O,1 M p H 7 en maintenant la temperature
entre 10 et 15 C On a ajoute mg ( 0,41 mmole) de potassium
permanganate Le melange resultant a ete agite a la temperature de la
piece pendant cinq heures Le precipite a ete elimine par filtration Le
filtrat a ete concentre a 200 ml environ La phase aqueuse a ete
soumise a extraction a l'aide d'ethyl acetate La couche organique a
ete recueillie, lavee avec une saumure, sechee sur du sodium sulfate
anhydre et concentree sous vide Le residu a ete soumis a
chromatographie sur gel de silice avec le melange cyclohexane:ethyl
acetate comme eluant et on a obtenu le compose indique en titre sous
forme d'une mousse ( 1,48 g; 19 %).
Procede B
A une solution agitee de 1-( 1-methoxycarbonyl-
-2-methyl-l-propenyl)-3 (R)-/ -1-(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethyl_/-4 (R,S)-acetoxy acetidin-2-one ( 7,9 g: 17 mmoles)
dans de l'acetone ( 180 ml), de l'water ( 25 ml) et d'une solu-
tion tampon phosphate 1 M p Hli 7 ( 5 ml), on a ajoute du potassium
permanganate ( 5,37 g; 34 mmoles) par parties successives a une
temperature maintenue entre + 15 et + 20 Co Le melange a ete agite
sous une atmosphere d'nitrogen a la temperature de la piece pendant 40
minutes Le solvant
organique a ete elimine par evaporation sous vide.
La phase aqueuse a ete couverte d'ethyl acetate Le melange resultant a
ete agite et traite avec du sodium thiosulfate froid aqueux afin
d'eliminer
l'exces de potassium permanganate.
La couche organique a ete lavee avec de la saumure, sechee sur du
sodium sulfate et concentree
sous une pression reduite.
Le residu obtenu a ete purifie par chromato-
graphie sur colonne et a donne le compose indique en titre
( 4,96 g; 83 %).
Procede C
La 4-acetoxy-3 (R)-/-1 (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyioxysethyi /-
-1 ( 1-methoxycarbonyl-2-n-ethyl-1-pro Dpenyl) azetidine-2-one a ete
transformee en compose indique en titre par ozonolyse et methanolyse
subsequente (rendement general 75 %). -1 IR (pur); 1770-1740 cm 1 RMP
(CDCI 3): 1,5 et 1,53 ( 3 H, d, J= 7 Hz#x003E;; 1,98 et 2,1 ( 2 H, s);
5,3 ( 1 H, m); 5,88 et 5,95 ( 1 H, d, J= 1,5 et 4,0 Hz);
6,8 ( 1 H, bs); 7,57 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 8,25 l 2 H d, J = 8 Hz).
Exemple 2
4 (R)-t-butyldiphenylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/1 (R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl-7-azetidine-2-one.
OC 02 PNB OCO O PNB
H O c H CH 20 TBDPS s ll COSH A¦} TBDPS NH
0 O
TBDPS signifie t-butyldiphenylsilyl.
On a fait dissoudre le thioacide ( 4,2 g)-dans une solution d'sodium
hydroxide ( 0,56 g) dans de l'
water
( 60 ml) a 5 C; apres 10 minutes on a ajoute de la 4-acetoxy-
-3 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl _/-azetidine-2-
-one ( 4,24 g) dans CH 2 C 12.
Le melange en reaction a ete agite vigoureuse-
ment pendant 1 heure; une solution d'citric acid dilue
( 70 ml) a ete ajoutee et la phase organique a ete separee.
La phase aqueuse a ete soumise a une extraction supplementaire a
l'aide d'ethyl acetate ( 3 x 50 ml) Les extraits organiques combines
ont ete seches (Na 2 SO 4), soumis a evaporation et a chromatographie
sur gel de silice avec le melange cyclohexane acetate/ethyl acetate
comme eluant et a donne le compose indique en titre ( 4,42 g) sous
forme d'une mousse blanche. -1 IR (pur): #x003E; max 1770-1740, 1690
cm RMP (CDC 13): 1,13 ( 9 H, S); 1,48 ( 3 H, d, J = 7 Hz); 3,48 ( 1,
dd, J = 2, 6,5 Hz); 4,25 ( 2 H, s); 5,2 ( 1 H, m);,25 ( 2 H, s); 5,31
( 1 H, d, J = 2 Hz); 6,4 ( 1 H, bs);
7,5 7,7 ( 12 H, m); 8,22 ( 2 H, d, J = 8 Hz).
Exemple 3
4 (R)-t-butyl-diphenylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/ 1(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl-7-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethy
l)-azetidine-2-one.
OC 02 PNB O C 02 PNB
S 1 B O COPN
Une solution de 4 (R)-hydroxyacetylthio-3 (S)-
-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-1 ( 1-1-p-nitro-
benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemp ethyl) -
-azetidine-2-one ( 0,6 g) dans du toluene ( 200 mi), avec une quantite
catalytique d'hydroquinone, a ete tenue sous reflux pendant 2 heures
Le solvant a ete evapore ensuite sous vide et le residu a ete purifie
par chromatographie sur colonne de gel de silice avec le melange
toluene / /ethyl acetate comme eluant et on a obtenu le compose
indique en titre ( 0,42 g).
UV: max (Et OH 95 %) 260 nm ( 6 19100); 319 nm (E 8400) max IR: max
(CHC 13) 3600-3200, 1790, 1745, 1710, 1605, -1 1580 cm RMP (CDC 13):
1,51 ( 3 H, d, J = 7 Hz); 3,99 ( 1 H, dd; J= 2, 7 i 5 Hz); 4,69 ( 2 H,
bs); 5,15 ( 1 H, m); 5,23 et 5,46 ( 2 H, centres de A Bq, J = 14 Hz);
5,26 ( 2 H, s); 5,64 ( 1 H, d, J = 2 Hz); 7,51 ( 2 H, d, J = 8 Hz);
7,61 ( 2 H, d,
J = 8 Hz); 8,20 ( 4 H, d, J = 8 Hz).
Exemple 8
( 5 R)-2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl-6 (S)-/ 1-(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl-p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
OC 2 PINB 00 PNB
2 2
S
t OTBDPS TBDP"
3 O O OOPNB
COOPNB
Une solution de 4 (R)-t-butyldiphenylsilyloxy-
acetylthio-3 (S) /-1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_ 7-
( 1-p
nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl)azetidine-2-
one ( 0,3 g) dans du toluene sec a ete tenue sous reflux pendant 3
heures Le solvant a ete elimine et le melange a ete soumis a
chromatographie sur gel de 1809 silice avec le melange cyclohexane
acetate/ethyl acetate comme eluant, ce qui a permis d'obtenir le
compose indique en
titre ( 0,12 g).
Exemple 9
( 5 R)-2-hydroxymethyl-6 (S)-/ -1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethyl/p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
OCO PNB
OC 002 PNB 20
A 9 S OTBDPSOH
A¦ N
N
O' COOPNB COOPNB
Une solution de ( 5 R)-2-t-butyldiphenylsilyl-
oxymethyl-6 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-2-
p-nitrobenzylpenemcarboxylate ( 0,1 g) dans THF
a ete traitee avec 3 eq de TBAF A -15 C avec agitation.
Le melange en reaction a ete verse dans de l'ethyl acetate ( 50 ml) et
lave avec de l'water ( 3 x 30 ml) La phase
organique sechee a ete soumise a evaporation et chromato-
graphiee sur du gel de silice avec le melange ethyl
acetate/cyclohexane comme eluant et on a obtenu le
* compose indique en titre ( 20 mg).
Cette matiere s'est revelee etre identique a
celle obtenue a l'exemple 7.
Exemple 10
( 5 R)-2-hydroxymethyl-6 (S)-/-1(R)-hydroxyethyl 7-2-penem-3-
sodiumcarboxylate.
OH
OH
A une solution de 54 mg de ( 5 R)-2-hydroxy-
methyl-6 (S)-/-1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl_ 7-2-
p-nitrobenzylpenemcarboxylate dans un melange d'ethyl acetate et
d'water contenant Na HCO 3 ( 6 mg), on a ajoute Pd/C a 5 % ( 40 mg) Le
melange a ete soumis a
hydrogenation a la pression atmospherique pendant 1 heure.
Une autre partie de Pd/C a 5 % ( 20 mg) a ete ajoutee alors
et on a maintenu en agitation pendant unedemie heure.
On a filtre le melange, on a separe la phase aqueuse et on l'a lavee a
l'aide d'ethyl acetate Apres evaporation de la phase aqueuse, on a
purifie le residu sur colonne en phase inverse en eluant avec de
l'water On a obtenu le compose indique en titre ( 12 mg) sous forme
d'un solide amorphe.
U V: max (Et OH 95 %) 263 nm, 304 nm.
max
Exemple 11
( 5 R)-2-acetoxymethyl-6 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethyl-p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
O O PNB O G 02 PNB
oco OCB 2000 PNB COOPNB C o 2 PNB
Une solution de ( 5 R)-2-hydroxymethyl-6 (S)-
1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl 17-2-penem-3-
p-nitrobenzyl-carboxylate ( 350 mg, 0,58 mmole) dans CH 2 C 12 sec ( 5
ml) a ete traitee sequentiellement avec de la pyridine ( 140 mg) et de
l'acetic anhydride ( 80 mg)
puis agitee a la temperature de la piece pendant six heures.
Le melange a ete lave avec une solution de carbonate acidde sodium ( 3
x 5 ml) et de l'water La phase organique sechee a ete soumise a
evaporation et le residu huileux a ete soumis a chromatographie sur
gel de silice avec le melange cyclohexane acetate/ethyl acetate comme
eluant; on a obtenu le
compose indique en titre ( 200 mg).
UV: (Et OH) 95 %)265, 321 nm max
IR: (CH Cl), max 1795, 1750, 1715, 1610, 1585 cm-
3 max RMP (CDC 13); 1,50 ( 3 H, d, J = 7 Hz); 2,11 ( 3 H, s), 4,01 ( 1
H, dd, J = 1,8, 7,5 Hz); 5,11 et 5,50 ( 2 H, centres de A Bq, J = 14
Hz); 5, 15 ( 1 H, m); 5,24 et 5,38 ( 2 H, centres de A Bq, J = 12 Hz);
5,28 ( 2 H, s); 5,70 ( 1 H, d, J = 1,8 Hz) 7,55 ( 2 H, d, J = 8 Hz);
7,64 ( 2 H, d, J = 8 Hz); 8,22
( 4 H, d, J = 8 Hz).
Exemple 12
4 (R)-acetoxyacetylthio-3 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethyl-l/1 -l-'1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-tripheiny lphos-
phoranyiidenemethyl/-azetidine-2-one.
OCCOOPNB COOPNB
H
OH OCOCH 3
COOPNB COPNBM
Une solution agitee de 4 (R)-hydroxyacetylthio-
-3 (S)-/ 1 l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-1 ( 11-p-nitro-
benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl)-
-azetidine-2-one ( 418 mg, 0,5 mmole) dans CH 2 C 12 ( 5 ml) a ete
traitee sequentiellement avec de la pyridine ( 162 mg)
et de l'acetic anhydride ( 90 mg) puis agitee a la tempera-
ture de la piece pendant six heures La solution a ete lavee avec une
solution de carbonate acidde sodium ( 3 x 5 ml) et de l'water La phase
organique sechee a ete soumise a evaporation sous vide et a laisse une
gonmme qui a ete purifiee par chromatographie sur colonne et a donne
le phosphorane
indique en titre ( 300 mg).
Exemple 13
( 5 R)-2-acetoxymethyl-6 (S) -/ 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethyl/p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
OCO 2 PINB 000 PCBI,
H
#x003C; #x003C;,"EPh 4,f N-
Nr Ph 3 c CONB
COUSIH
On a fait dissoudre dans du toluene 300 mg de
4 (R)-acetoxyacetylthio-3 (S)-/ l(R)-p-nitrobenzyloxyca bonyl-
oxyethy 17-1-/ -l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphospho-
ranylidenemethy 17-azetidine-2-one et on a tenu la solution resultante
sous reflux pendant 3 heures On a elimine le solvant et on a soumis le
melange a chromatographie sur gel de silice en eluant avec le melange
ethyl acetate / /cyclohexane, ce qui a permis d'obtenir le compose
penem
indique en titre ( 140 mg).
Ce produit s'est revele etre identique a celui
obtenu a l'exemple 11.
Exemple 14
( 5 R)-2-acetoxymethyl-6 (S)-/-1(R)-hydroxyethyl 17-2-penem-3-
sodium
carboxylateOCO 2 PNB OH
2 H H s
OCOCH 3 OCH
C 00 PN
0 N O
2 o de COOPSB O COO Na
A une solution de 200 mg de ( 5 R)-2-acetoxy-
methyl-6 (S)-/ 1(R)-hydroxyethyl/sodiumpenemcarboxylate dans unmelange
d'ethyl acetate et d'water contenant
Na HCO 3 ( 26 mg), on a ajoute Pd/C a 5 % ( 200 mg) et on a sou-
mis a hydrogenation le melange resultant a la pression -
atmospherique pendant 1 heure Apres cette duree on a ajoute une autre
partie de Pd/c a 5 % ( 100 mg) jusqu'a complete absorption de H 2 Le
melange resultant a ete soumis a filtration et la phase aqueuse a ete
separee puis lavee avec de l'ethyl acetate La phase organique a ete
ecartee
et la phase aqueuse a ete soumise a evaporation sous vide.
Le residu a ete purifie sur une colonne a phase inverse avec de
l'water comme eluant L'evaporation de la solution aqueuse a permis
d'obtenir le produit indique en titre sous forme d'un solide amorphe (
60 mg). UV: max (ETOH 95 %) 263 (E 4630); 305 (E 5500) max RMN: ppm (D
20): 1,31 ( 3 H, d, J = 6,5 Hz); 2,19 ( 3 H, s); 3,92 ( 1 H, dd, J =
1,5, 7,0 Hz); 4,21 ( 1 H, m); 5,10 et,44 ( 2 H, centres de A Bq, J, 14
Hz), 5,67 ( 1 H, d, J = 1,5 Hz) /-/D = + 116,9 (c 0,1, ETOH 95 %) D
Analyse: Cll H 12 NO 6 S Na, H 20 necessite C 40,37; H 4,31; N 4,28
trouve: C 40, 41; H 4,26; N 4,29
Exemple 15
S-oxyde de S-oxide (R)-( 1-t-butyldimethylsilyloxymethylvinylthio-
-3 (S)-/-1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-1-(l-methoxy-
carbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidine-2-one. OCO PNB o OCO PNB O
2000 H 3 CH 3
OH O O Si-CCCH 3
000 CCH 3 3
COOCH
3 COOCH 3
On a fait dissoudre 1,9 g de S-oxide de
4 (R)-(1-hydroxymethylvinylthio)-3 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyl-
oxycarbonyloxyethyl/-1-( 1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-
-propenyl)-azetidine-2-one dans 20 ml de dichloromethane.
On a ajoute sous atmosphere d'nitrogen 0,7 ml de triethylamine, 640 mg
de t-butyldimethylsilyl chloride et 20 mg de dimethylaminopyridine
Apres agitation pendant une nuit a la temperature de la piece on a
lave la solution avec de l'water, une solution de ammonium chloride et
on a fait
evaporer le solvant On a soumis le residu a chromatogra-
phie sur gel de silice avec le melange ethyl cyclohexane-acetate (
1:1) comme eluant, ce qui a permis d'obtenir
18098
0,83 g du compose indique en titre.
RMP (CDC 13) cf (ppm) 0,07 (s, 6 H, Si(CH 2) 0,88 #x003C;s, 9 H, Si
C(CH 3)3) 1, 41 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 2,14 (s, 3 H, -f 3 2,30
(s, 3 H, 3 3,75 (s, 3 H, COOCH 3) 3,7-3,9 (m, 1 H, H-6) 4,48 (bs, 2 H,
CH 2 O Si) 5,25 (s, 2 HJ CH 2 Ph),1-5,-2 (ni, 2 H, H-5-, CH 3 CH),85
(bs, 1 H, -H),98 (bs, 1 H,H 7,4-8,4 #x003C;nm, 4 H, Ph NO 2) 1730 C= O
esterinsature
1755 C= O OCOO
1780 C= O P -lactam Spectre de masse (FD) m/e 624
Exemple 16
4 (R) (-t-butyldimethylsilyloxymethylvinylthio) -3 (S) -
-/1 l(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-1 (l-methoxy-
carbonyl-2-methyl-1-propenyl) -azetidine-2-one.
OCOOPNB #x003C; O O 002 PNB
H Il TBDH 52 s s Co
COOCH 3 COOCH 3
TBDMS signifie t-butyldimethylsilyl.
Une solution de 0,8 g de S-oxyde de S-oxide (Ri-
(i-t butyldimethylsl-'yloxymiethylvinylthl o) -3 (S) -
-/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl 117-1 (l-methoxy-
carbonyl-2-methyl-i-propenyl) -azetidine-2-one dans 30 mi de
dimethylformamide anhydre a ete refroidie a -20 'C et on y a ajoute
0,25 ml de tribromide phosphorus Apres minutes d'attente, on a dilue
le melange avec de l'ethyl acetate, on l'a lave deux fois avec une
solution saturee de Na HCO 3, puis avec de l'water et on l'a seche (Na
2504) L'evaporation du solvant a permis d'obtenir
0,7 g du compose indique en titre.
RMP #x003C;CDC 1 3), cf J pm 0,05 (s, 6 H, SiiCH 32) 0,90 (s, 9 H, Si
C(CH 3)3) 1,48 (d, J= 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 2,01 (s, 3 H, CH 3 2,24
(s, 3 H, =-CH 3 3,35-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio-3 (S) -/1
(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl/-1-methoxy-oxaloyl-azetidine-2-ofle
O 002 PNB 000 P 2
S' OTBDMS i TD 4 k
On a fait dissoudre dans 30 ml de dichloro-
methane et 10 ml de methanol 0,7 g de 4 (R)-( 1 t-butyl-
dimethylsilyloxymethylvinylthio)-3 (S)-/ -i(R)-p-nitrobenzyl-
oxycarbonyloxyethyl/-1-( 1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-
-propenyl)-azetidine-2-one. On a refroidi la solution jusqu'a -78 C et
on a fait barboter de l'ozone dans de l'oxygen a travers la solution
jusqu'a l'apparition d'une couleur bleue Apres agitation avec une
solution aqueuse de Na 25205 et sechage sur Na 2504, l'evaporation du
solvant a permis d'obtenir
0,6 g du compose indique en titre.
Exemple 18
4 (R)-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/ 1(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl-17-azetidine-2-one.
OCO 2 PNB
2 CO
H S 2 H
S H
v OTBDMS MDMS
0 50 = H
COOCH 3
On a fait dissoudre dans 30 ml de methanol
0,6 g de 4 (R)-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio-3 (S)-
-/ -1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl-17-1-methoxyoxaloyl-
-azetidine-2-one et on a ajoute quelques grammes de gel de silice
Apres agitation pendant 1 heure, on a filtre le melange et on a fait
evaporer le solvant du filtrat Le residu a ete soumis a
chromatographie sur gel de silice avec le melange ethyl
cyclohexane-acetate ( 3:2) comme
eluant et on a obtenu 0,28 g du compose indique en titre.
RMP (CDC 13), J (ppm) 0,15 (s, 6 H, Si(CH 3)2) 0,95 (s, 9 H, Si C(CH
3)3) 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 3,42 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1
H, H-6) 4, 25 (s, 2 H, CH 2 O Si),26 (S, 2 H, CH 2 Ph),1-5,3 (m, 2 H,
CHCH 3, H-5) 6,70 (bs, 1 H, NH) 7,4-8,4 (m, 4 H, Ph,N 02) I R (CH 2 C
12),(cm 1):
1695 C=O
1750 -OCOO-
1787
P-lactam
Exemple 19
4 (R)-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/1 (R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-
-hydroxymethyl)-azetidine-2-one-
QCO PF OC 02 PNB
H H S
OTBDMS OTBDMS
O -HQ#x003E;
C 02 PNB
On a tenu a la temperature de reflux pendant
deux heures 0,34 g de 4 (R)-t-butyldimethylsilyloxyacetyl-
thio-3 (S)-/ 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl-azetidine-
-2-one et 0,34 g de p-nitrobenzyl glyoxylate dans 10 ml de benzene
Apres evaporation du solvant, purification du residu par
chromatographie sur colonne de gel de silice, en eluant avec le
melange ethyl cyclohexaneacetate ( 3:2),
on a obtenu 0,27 g du compose indique en titre.
RMP (CDC 13), J (ppm): 0,13 (s, 6 H, Si(CH 3)2) 0,95 (s, 9 H, Si C(CH
3)3) 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 3,52 (m, 1 H, H-6) 4,27 (s, 2
H, CH 205 i) 4,0-4,6 (m, 2 H, CHOH, CHOH),25 (s, 4 H, deux CH 2
Ph),1-5,6 (m, 2 H, CHCH 3, H-5) 7,3-8,3 (m, 8 H, deux Ph-N 02)
Exemple 20
4 (R)-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/ 1(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl/-I-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
-1-chloromethyl)-azetidine-2-one. in
0002-PNB 02 PNB
S
YOTBDMS
i OITBDMS l 5 C 02 P O B
Une solution de 0,27 g de 4 (R)-t-butyl-
dimethylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyloxy-
carbonyloxyethyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-hydroxy-
methyl)-azetidine-2-one dans 3 ml de tetrahydrofuran anhydre a ete
refroidie a O C On a ajoute 0,045 ml de pyridine et 0,03 ml de thionyl
chloride Apres 10
minutes on a filtre le melange.
L'evaporation du solvant a donne 0,3 g du compose indique en titre,
que l'on a utilise tel quel
pour l'etape suivante.
Exemple 21
4 (R)-t-butyldimethylsilyloxyacetylthio-3 (S)-/ -1(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl_ 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-
-triphenylphosphoranylidenemethyl)-azetidine-2-one.
OC 2 02 PNB
DMS #x003C; max (CH 2 C 12): 269 nm (E 17 000), 323 ( 6800) I.R (CH 2
C 12) O (cm), 1795, 1755, 1710
Exemple 24
( 5 R)-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-6 (S)-/ 1(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl-p-nitrobenzyl
penemcarboxylateOC 02 PN OC 02 PB
OTBDMS,DMS
cojo
0 02 NB
CO PNB
Une solution de 0,15 g de 4 (R)-t-butyldimethyl-
silyloxyacetylthio-3 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-
ethyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphospho-
ranylidenemethyl)-azetidine-2-one dans 15 ml de xylene a ete agitee a
la temperature de reflux sous une atmosphere d'nitrogen pendant 1
heure Le solvant a ete evapore et le residu a ete purifie par
chromatographie preparative sur couche mince (gel de silice), ce qui a
permis d'obtenir
mg du compose indique en titre.
Exemple 25
( 5 R)-2-hydroxymethyl-6 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethy_/p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
0 C 02 PNB OCO 2 PNB
S s OH
OTBDMS O
I N
O CO PNB O C 02 PNB
2 2
On a fait dissoudre 70 mg de ( 5 R)-2-t-butyl-
dimethylsilyloxymethyl-6 (S)-/-1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-
oxyethyl/p-nitrobenzylpenemcarboxylate dans 1 ml de tetrahydrofuran
anhydre On a ajoute 0,025 ml d'acide
* acetique et une solution de 68 mg de tetrabutyl fluoride-
ammonium dans 0,5 ml de tetrahydrofuranOn a agite le melange a la
temperature de la piece pendant 1 heure, on l'a dilue avec de l'ethyl
acetate, on l'a lave avec de l'water, avec une solution saturee de Na
HCO 3 et avec de l'water a nouveau Apres evaporation du solvant, on a
purifie le residu par chromatographie preparative sur couche mince
(gel de silice) en eluant avec le melange cyclohexane -
ethyl-acetate 3:7 On a obtenu 30 mg du compose indique en titre Cette
matiere est identique (d'apres les spectres
IR et RMN) a celle qui a ete obtenue a l'exemple 23.
18098
Exemple 26
(SR) -2 (N-trichloro-oacetylcarbamoyloxymrethyl) -6 #x003C;S) -
/1 l(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl 7-2-penem-3-
p-nitrobenzyl-carboxylate 0 S C Ho 2 S O PN
A une solution de 50 mg de ( 5 R)-2-hydroxy-
methyl-6 (S) -/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl) -2-
p-nitrobenzylpenemcarboxylate dans 1 ml d'acetone purifiee, refroidie
a 00 C, on a ajoute goutte a goutte une solution de 0,06 ml
d'trichloroacetyl isocyanate dans 1 ml d'acetone purifiee Apres 20
minutes, l'evaporation du solvant a permis d'obtenir 100 mg du compose
brut
indique en titre.
RMP (CDC 13) cf (ppm) 1,50 Cd, J= 6,0 Hz, 3 H, CH 3 CH); 4,00 (dd, J =
2, 0, 8,0 Hz, 1 H, H-6); 5,1-5,9 (m, 8 H, H-5, CHO, deux CH 2 Ph, CH
20 CO); 7,5-8,4 (m, 8 H, deux Ph NO 2);
8,90 (bs, 1 H, NH).
Exemple 27
( 5 R) -2-carbaimoyloxymethyl-6 (S) -/1 l(R) -p-nitrobenzyloxy-
carbonyloxyethyl/p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
OCO 2 N OCOIP NB
I OON HCOCC 13 OCN
N OOH
O CO PNB O Co PNB On a fait dissoudre dans 4 ml de methanol mg de ( 5
R) 2 (N-trichloroacetylcarbamoyloxymethyl) -6
(S) -/1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-2-penem-3-
p-nitrobenzyl-carboxylate a l'etat brut On a ajoute
18098
du gel de silice ( 40-63 pmn) et on a agite le melange pendant 3
heures a la temperature de -la piece puis on l'a filtre on a lave avec
de l'aci 5 tore Apres e-vaporation du 50 iz ant
partir du f iltrat, on a purifie le residu par chromatogra-
phie preparative sur couche minice (ge 11 de silice) avec le melange
ethyl cyclohexane-acetate 3:7 comme eluant et on
a obtenu 33 mg du compose indique en titre.
-20 /DC// + 500 (c 2,4, acetone) RMP (CDC 19 3 Jc (ppm) 1,48 (d, J=
6,5 Hz, 3 H, CH 3 CH) 3,95 (dd, J= 2,0, -8,0 Hz, 1 H, H-6) 4,85 (bs, 2
H, NH 2),1-5,5 (m, 7 H, CHCH 3, deux CH 2 Ph, CH 20 CO),64 (d, J = 2,0
Hz, 1 H, H-5) 7,4-8,5 (m, 8 H, deux Ph NO)
I.R (K Br), \) #x003C;cm 1) 1795, 1750, 1710.
Exemple 28
4 (R)-(N-trichloroacetylcarbamoyloxyacetylthio) -3 #x003C;S) -
-1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/7-1 (l-p-nitro-
benzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl) -
-azetidine-2-one.
CCO 2 PNB OC 02 P-NB
H P Ph \-h
on a fait dissoudre 12 '0 mg de 4 (R)-hydroxy-
acetylthio-3 (S) -/1 l(R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl/-7-
-1 (l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidene-
_methyl)-azetidine-2-one dans 2 ml d'acetone purifiee et on a refroidi
a O O C On a ajoute goutte a goutte une solution de 0,1 ml
d'trichloroacetyl isocyanate dans 2 ml d'acetone purifiee et on a
agite le melange pendant une
demie heure.
L'evaporation du solvant a permis d'ob-
tenir 180 mg du compose brut indique en titre.
Exemple 29
4 (R)-carbamoyloxyacetylthio-3 (S)-/ 1(R)-p-nitrobenzyloxy-
carbonyloxyethyl 7-1-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenyl-
phosphoranylidenemethyl)-azetidine-2-one.
000 PNB
2 OC 02 NB OCOPNB
s H
/OCONHCOCC 13 S OCONH 2
O /-P Ph 3 o C 02 PNB E r P Ph 3
C 02 PNB
Un melange de 180 mg de 4 (R)-(N-trichloro-
acetylcarbamoyloxyacetylthio)-3 (S)-/1 (R)-p-nitrobenzyloxy-
carbonyloxyethyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-triphenyl-
phosphoranylidenemethyl)-azetidine-2-one brute dans 8 ml de methanol
et de gel de silice ( 40-63 pm) a ete agite pendant 4 heures a la
temperature de la piece Le melange a ete filtre, avec de l'acetone, et
le filtrat a ete soumis a evaporation La purification du residu par
chromatographie preparative sur couche mince (gel de silice) a l'aide
du melange ethyl cyclohexane-acetate ( 1:4) comme eluant a
permis d'obtenir 70 mg du compose indique en titre.
Exemple 30
( 5 R)-2-carbamoyloxymethyl-6 (S)-/-1(R)-p-nitrobenzyloxy-
carbonyloxyethyl-p-nitrobenzylpenemcarboxylate.
OC 02 PNB OCO PNB
e Hl S rs 2 Co 2 NH Co PN
CO O C PN-B
On a chauffe a la temperature de reflux pendant 1 heure sous une
atmosphere d'nitrogen 70 mg de
4 (R)-carbamoyloxyacetylthio-3 (S)-/-1(R)-p-nitrobenzyloxy-
carbonyloxyethyl/-l-( 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-
-triphenylphosphoranylidenemethyl)-azetidine-2-one dans
8 ml de xylene Apres evaporation du solvant, la prepa-
ration du residu par chromatographie preparative sur couche mince (gel
de silice) a permis d'obtenir 30 mg du compose indique en titre, qui
etait identique (d'apres les
spectres IR et RMN) a celui obtenu a l'exemple 27.
Exemple 31
( 5 R)-2-carbamoyloxymethyl-6 (S)-/ 1(R)-hydroxyethyl/-
sodiumpenemcarboxylate.
OCO PNB OH
2 H
a OCONH 2 OCONRI I m OPNB C Na On a fait dissoudre dans 3 ml d'
ethyl acetate
mg de ( 5 R)-2-carbamoyloxymethyl-6 (S)-/ 1(R)-p-nitro-
benzyloxycarbonyloxyethyl/p-nitropenemcarboxylate-
benzyl On a ajoute 2 ml d'water, 4,2 mg de Na HCO 3 et 45 mg de
palladium a 5 % sur charbon et on a soumis le melange a
hydrogenation a la temperature de la piece pendant 2 heures.
Apres filtration a travers du kieselguhr, on a lave la phase aqueuse
avec une petite ethyl acetate froid, on a filtre a travers des
cartouches connues sous le nom de Waters Sep-Pak C 18 et on l'a
soumise a lyophilisation On a purifie le residu par chromatographie en
phaseinverse sur
des cartouches de Waters Sep-Pak C 18 en eluant avec de l'water.
On a obtenu 8 mg du compose indique en titre.
UV (H O 259 nm i 6 OO), 308 ( 5400) RMP (D 20), cf (ppm) 1,31 (d, J =
6, 5 Hz, 3 H, Ci 3 CH); 3,91 (dd, i = 1,5, 6,0 Hz, l H, FI-6) 4,25
(ni, 1 H, CHOI-1),02, 5,36 (deux d, -'-ii, CH 2 OCO); 5,66 (d, J = 1,5
Hz, 1 H, Hr-). -20
oc /D 143 (c 0,97 H 20).
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede pour la preparation de composes repondant a la formule I
onRRRI" O,R
2 0 COORdans laquelle N = O ou 1, R represente un atome d'hydrogen, un
groupe alkyl inferieur, un groupe 2,2,2-trichloroethyle,acetonyl,
allyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxy-benzyl, phenyl, o-nitrophenyl,
benzhydryl ou 1-phenoxy-ethyl ou un residu connu pour etre hydrolyse
in vivo et ayant des proprietes pharmacocinetiques
favorablesconstituees par un groupe acetoxymethyl, pivaloyloxy-methyl
ou phthalidyl ou un groupe de formule-CH-OCOOC 2 H 5 -CH 2 NHCOR
3I 2 ou CH 3 dans lesquelles R 3 represente un groupe alkyl ayant de 1
a atomes de carbon ou un groupe aryl, R 1 represente unatome
d'hydrogen, un groupe alkyl inferieur, alkoxy infe-rieur, cycloalkyl C
4-C 7, ou un groupe hydroxy-alkyl, de preference un groupe alkyl
inferieur substitue par'hydroxy tel que 1-hydroxyethyl, la fonction
alcoholic du groupe hydroxyalkyl etant libre ou protegee, le groupe
protecteur (quand il est present) etant constitue par un
groupep-nitrobenzyloxycarbonyl, dimethyl-t-butylsilyl,
diphenyl-t-butylsilyl, un groupe
2,2,2-trichloroethoxycarbonyle,trimethylsilyl, benzyl,
p-bromophenacyl, triphenyl-methyl ou pyranyl, R 2 represente un atome
d'hydrogen, un groupe alkyl ayant de 1 a
5 atomes de carbon, un groupe carbamoyl ou carbamoyl substitue par
N-C1-C4 alkyl, un groupe alkanoyl ayant de 2 a
6 atomes de carbon, un groupe cycloalkylcarbonyl C 4-C
7 ou un groupe arylcarbonyl et leurs salts pharmaceutiquement
acceptables, caracterise en ce qu'on condense un compose-de formule VR
1 SNH a, s___N O dans laquelle R 1 est tel que defini ci-dessus et PG
est ungroupe protecteur constitue par un groupe
p-nitrobenzyloxy-carbonyl, dimethyl-t-butylsilyl,
diphenyl-t-butylsilyl, un groupe 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl,
trimethylsilyl, benzyl, p-bromophenacyl, triphenylmethyl ou pyranyl,
avec un compose de formule CHOCOOR, dans laquelle R est tel que defini
ci-dessus, a une temperature comprise entre et 100 C, on soumet a
chloruration le compose resultant de formule XR SCOO XN #x003E;^OHOO
COOR on fait reagir le compose resultant de formule XI RISlOPG XI COOR
dans laquelle R 1, R et PG sont tels que definis plus haut, avec de la
triphenylphosphine a une temperature de 30 a C, on convertit le
compose resultant de formule XII i O PG ON-,,i Ph 3 XII 0 3 COORCOOR
dans laquelle R, Ri et PG sont tels que definis plus haut en un
compose de formule I tel que defini ici par les etapes suivantes, (a)
a (c) executees dans cet ordre, l'etape (a) etant executee apres
l'etape (b) et avant l'etape (c), l'etape (a) etant executee apres
l'etape (b) et l'etape (c) et quand R 2 est un atome d'hydrogen, on
omet l'etape (b) et l'etape (a) est executee apres ou avant l'etape
(c) (a) on effectue une cyclisation par chauffage sous atmosphere
d'nitrogen a une temperature de 800 a 1500 C dans un solvant inerte,
(b) on elimine le groupe protecteur du substituant de formule'OPG(c)
on introduit le groupe R 2, qui est tel que defini plus haut, dans le
substituant resultant de formuleOHeventuellement on soumet a oxydation
avec un peracide le compose resultant de formule I tel que defini ici
dans lequel N est O pour obtenir un compose de formule I dans lequel N
est l et, si on le desire, on transforme en salt un compose libre de
formule I. 2 Procede selon la revendication l caracterise en ce que le
compose de formule V tel que defini dans la revendication l est celui
que l'on obtient par reaction du compose de formule VI O I VIdans
laquelle R 1 et R sont tels que definis dans la revendi-cation 1, avec
de l'acetic acid et de la trimethylphosphine dans un solvant inerte,
on transforme en isomere le compose resultant de formule VII R 5 R O
Ac A¦l I 4 RTIIH OORdans laquelle Rt et R sont tels que definis plus
haut, en presence d'une base organique, dans un solvant inerte a une
temperature de O a 20 C, on soumet a ozonolyse et subsequemment a
methanolyse le compose resultant de formule VIII 0 Y 1 i A l VIII COOR
dans laquelle R et R 1 sont tels que definis plus haut, ou on traite
ce compose de formule VIII avec du potassium permanganate, si on le
desire en presence de sodium metaperiodate, on fait reagir le compose
resultant de formule Ix l R O Ac Ix H dans laquelle R 1 est tel que
defini plus haut, avec un compose de formule HSCOCH 2 OPG, dans
laquelle PG est tel que defini dans la revendication 1, pour obtenir
un compose de formule V. 3 Procede selon la revendication l selon
lequel le compose de formule V tel que defini dans la revendication 11
est prepare par protection du groupehydroxy du compose II: -o il II o
R 1 et R sont tels par reduction du compose o R, R 1 et PG sont tels
tribromide phosphorus, par ozonolyse du compose R 1 _ que definis dans
la revendication 1, resultant de formule III,s/ S i X l OPGI IIICOOR
que definis ci-dessus, avec du resultant de formule IV OPG IV COOR o
R, R 1 et PG sont tels que definis plus haut, dans un solvant a une
temperature de -80 a -50 C, et par methanolyse du compose resultant de
formule I VaR S 1 __- 0 N" I Va COOR o R, R 1 et PG sont tels que
definis plus haut, en presence d'un gel de silice pour parvenir a un
compose de formule V. 4 Procede selon la revendication 1, selon lequel
le compose de formule X est prepare par reduction d'un compose de
formule I Va O R 1 COOR s Sy O PG o o I Va o R, R 1 et PG sont tels
que definis a la revendication 1,avec du zinc dans de l'acetic acid.
? ?
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any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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