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[5][_]
Molecule
(168/ 326)
[6][_]
Methocel E
(14)
[7][_]
water
(10)
[8][_]
sulfate
(8)
[9][_]
trinitrine
(6)
[10][_]
lithium carbonate
(5)
[11][_]
aspirine
(5)
[12][_]
isosorbide Dinitrate
(5)
[13][_]
sodium
(4)
[14][_]
ascorbic acid
(4)
[15][_]
magnesium Stearate
(3)
[16][_]
hydrochloride
(3)
[17][_]
verapamil
(3)
[18][_]
nifedipine
(3)
[19][_]
diltiazem
(3)
[20][_]
lactose
(3)
[21][_]
stearic acid
(3)
[22][_]
propantheline bromide
(2)
[23][_]
aluminium hydroxide
(2)
[24][_]
cimetidine
(2)
[25][_]
indometacin
(2)
[26][_]
naproxen
(2)
[27][_]
ibuprofene
(2)
[28][_]
flurbiprofene
(2)
[29][_]
diclofenac
(2)
[30][_]
dexamethasone
(2)
[31][_]
prednisolone
(2)
[32][_]
pentaerythrityl tetranitrate
(2)
[33][_]
cyclandelate
(2)
[34][_]
papaverine
(2)
[35][_]
nicotinic acid
(2)
[36][_]
erythromycin stearate
(2)
[37][_]
cephalexin
(2)
[38][_]
nalidixic acid
(2)
[39][_]
tetracycline hydrochloride
(2)
[40][_]
ampicillin
(2)
[41][_]
methenamine mandelate
(2)
[42][_]
diazepam
(2)
[43][_]
temazepam
(2)
[44][_]
amitriptyline
(2)
[45][_]
doxepine
(2)
[46][_]
chlorpromazine
(2)
[47][_]
thioridazine
(2)
[48][_]
fluphenazine
(2)
[49][_]
haloperidol
(2)
[50][_]
methylphenidate
(2)
[51][_]
amphetamine
(2)
[52][_]
chlorphenamine
(2)
[53][_]
bisacodyl
(2)
[54][_]
thiamine
(2)
[55][_]
pyridoxine
(2)
[56][_]
diphenoxylate
(2)
[57][_]
procainamide
(2)
[58][_]
disopyramide
(2)
[59][_]
bretylium tosylate
(2)
[60][_]
quinidine sulfate
(2)
[61][_]
guanethidine sulfate
(2)
[62][_]
methyldopa
(2)
[63][_]
captopril
(2)
[64][_]
hydralazine
(2)
[65][_]
ergotamine
(2)
[66][_]
acetylsalicylic acid
(2)
[67][_]
paracetamol
(2)
[68][_]
codeine
(2)
[69][_]
oxycodone
(2)
[70][_]
dihydrocodeine
(2)
[71][_]
morphine
(2)
[72][_]
nalbuphine
(2)
[73][_]
butorphanol tartrate
(2)
[74][_]
pentazocine hydrochloride
(2)
[75][_]
pethidine
(2)
[76][_]
buprenorphine
(2)
[77][_]
scopolamine
(2)
[78][_]
mefenamic acid
(2)
[79][_]
phenytoin sodium
(2)
[80][_]
sodium valproate
(2)
[81][_]
dantrolene sodium
(2)
[82][_]
chlorpropamide
(2)
[83][_]
glucagon
(2)
[84][_]
triiodothyronine
(2)
[85][_]
thyroxine
(2)
[86][_]
propylthiouracile
(2)
[87][_]
furosemide
(2)
[88][_]
chlortalidone
(2)
[89][_]
spironolactone
(2)
[90][_]
triamterene
(2)
[91][_]
ritodrine
(2)
[92][_]
fenfluramine hydrochloride
(2)
[93][_]
phentermine
(2)
[94][_]
aminophylline
(2)
[95][_]
theophylline
(2)
[96][_]
salbutamol
(2)
[97][_]
terbutaline sulfate
(2)
[98][_]
guaiphenesin
(2)
[99][_]
dextromethorphane
(2)
[100][_]
noscapine
(2)
[101][_]
cetylpyridinium chloride
(2)
[102][_]
tyrothricin
(2)
[103][_]
pseudoephedrine
(2)
[104][_]
dichloralphenazone
(2)
[105][_]
nitrazepam
(2)
[106][_]
promethazine theoclate
(2)
[107][_]
ferrous
(2)
[108][_]
folic acid
(2)
[109][_]
sulfinpyrazone
(2)
[110][_]
allopurinol
(2)
[111][_]
probenecide
(2)
[112][_]
Syloid
(2)
[113][_]
gluconate
(2)
[114][_]
Pro-
(1)
[115][_]
paration
(1)
[116][_]
lithium
(1)
[117][_]
antispas
(1)
[118][_]
metoclopramide
(1)
[119][_]
nisone
(1)
[120][_]
dinitrate
(1)
[121][_]
isosorbide
(1)
[122][_]
naftidrofuryl
(1)
[123][_]
mesylate
(1)
[124][_]
cloxacillin sodium
(1)
[125][_]
methenamine
(1)
[126][_]
perazine
(1)
[127][_]
maprotiline hydrochloride
(1)
[128][_]
imipramine
(1)
[129][_]
pramine
(1)
[130][_]
ephedrine
(1)
[131][_]
adrenaline
(1)
[132][_]
amphetamine sulfate
(1)
[133][_]
diphenylpyraline
(1)
[134][_]
pheniramine
(1)
[135][_]
hydroxide
(1)
[136][_]
sodium dioctylsulfosuccinate
(1)
[137][_]
dicycloverine
(1)
[138][_]
quinidine gluconate
(1)
[139][_]
propranolol hydrochloride
(1)
[140][_]
oxprenolol hydrochloride
(1)
[141][_]
phosphate
(1)
[142][_]
codeine sulfate
(1)
[143][_]
oxycodeinone
(1)
[144][_]
orciprenaline sulfate
(1)
[145][_]
carbocysteine
(1)
[146][_]
phenylpropanol
(1)
[147][_]
calcium gluconate
(1)
[148][_]
71,52-Lactose
(1)
[149][_]
phenylbutazone
(1)
[150][_]
prednisone
(1)
[151][_]
naftidrofuryl oxalate
(1)
[152][_]
flucloxacillin sodium
(1)
[153][_]
methenamine hippurate
(1)
[154][_]
trifluperazine
(1)
[155][_]
desipramine
(1)
[156][_]
isoprenaline
(1)
[157][_]
amphetamine hydrochloride
(1)
[158][_]
brompheniramine
(1)
[159][_]
magnesium hydroxide
(1)
[160][_]
phenylpropanolamine
(1)
[161][_]
alpha-tocopherol
(1)
[162][_]
oxalate
(1)
[163][_]
co-dergocrine mesylate
(1)
[164][_]
tetranitrate
(1)
[165][_]
quinidine
(1)
[166][_]
oxprenolol
(1)
[167][_]
propranolol
(1)
[168][_]
hydrochlorothiazide
(1)
[169][_]
diethyl-propione hydrochloride
(1)
[170][_]
carboxymethylcysteine
(1)
[171][_]
codeine phosphate
(1)
[172][_]
tartrate
(1)
[173][_]
chlorhexidine
(1)
[174][_]
Physical
(47/ 82)
[175][_]
12 %
(11)
[176][_]
30 %
(7)
[177][_]
9 %
(7)
[178][_]
4 M
(3)
[179][_]
10 %
(3)
[180][_]
15 minutes
(3)
[181][_]
2 %
(2)
[182][_]
20 minutes
(2)
[183][_]
de 12 mm
(2)
[184][_]
de 1,5 kg/cm
(2)
[185][_]
de 100 ml
(2)
[186][_]
5 minutes
(2)
[187][_]
de 14 mm
(2)
[188][_]
32 %
(1)
[189][_]
15 M
(1)
[190][_]
24 %
(1)
[191][_]
5 %
(1)
[192][_]
9 s
(1)
[193][_]
de 700 mg
(1)
[194][_]
5,4 mm
(1)
[195][_]
3 minutes
(1)
[196][_]
60 ml
(1)
[197][_]
90 %
(1)
[198][_]
100 %
(1)
[199][_]
2,3 kg/ cm
(1)
[200][_]
16,5 %
(1)
[201][_]
650 mg
(1)
[202][_]
10 minutes
(1)
[203][_]
7 mm
(1)
[204][_]
16 mm
(1)
[205][_]
de 787 mg
(1)
[206][_]
7,2 mm
(1)
[207][_]
50 HP
(1)
[208][_]
500 mg
(1)
[209][_]
de 10 %
(1)
[210][_]
de 11 mm
(1)
[211][_]
de 607 mg
(1)
[212][_]
de 4 kg
(1)
[213][_]
20 mg
(1)
[214][_]
de 149 mg
(1)
[215][_]
42,7 minutes
(1)
[216][_]
45 minutes
(1)
[217][_]
6,5 mg
(1)
[218][_]
de 159 mg
(1)
[219][_]
61,4 minutes
(1)
[220][_]
93,8 minutes
(1)
[221][_]
30 % de
(1)
[222][_]
Polymer
(10/ 70)
[223][_]
HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE
(27)
[224][_]
Celluloses
(12)
[225][_]
Methocel
(11)
[226][_]
Methylcelluloses
(6)
[227][_]
ETHYLCELLULOSE
(5)
[228][_]
CARBOXYMETHYLCELLULOSE Sodium
(5)
[229][_]
Cellulose Ether
(1)
[230][_]
Carboxypolymethylene
(1)
[231][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
[232][_]
Starch
(1)
[233][_]
Substituent
(10/ 64)
[234][_]
HYDROXYPROPOXyl
(32)
[235][_]
hydroxypropylmethyl
(10)
[236][_]
methoxyl
(7)
[237][_]
hydroxy
(5)
[238][_]
hydroxypropyl
(4)
[239][_]
propoxyl
(2)
[240][_]
carboxy
(1)
[241][_]
carboxymethyl
(1)
[242][_]
phenyl
(1)
[243][_]
furyl
(1)
[244][_]
Disease
(6/ 41)
[245][_]
Medi
(36)
[246][_]
Rale
(1)
[247][_]
Flu
(1)
[248][_]
Hypertension
(1)
[249][_]
Psychoses
(1)
[250][_]
Migraine
(1)
[251][_]
Chemical Role
(19/ 37)
[252][_]
stimulants
(3)
[253][_]
antihistaminic
(3)
[254][_]
analgesic
(3)
[255][_]
hypnotic
(3)
[256][_]
diuretic
(3)
[257][_]
antiasthmatic
(3)
[258][_]
expectorants
(3)
[259][_]
uricosuric
(3)
[260][_]
vitamins
(2)
[261][_]
antiseptic
(2)
[262][_]
anticoagulants
(1)
[263][_]
antithrombotic
(1)
[264][_]
antipyretic
(1)
[265][_]
antiemetic
(1)
[266][_]
mucolytic
(1)
[267][_]
neuroleptic
(1)
[268][_]
antispasmodic
(1)
[269][_]
antiepileptic
(1)
[270][_]
emollient
(1)
[271][_]
Gene Or Protein
(10/ 30)
[272][_]
Etre
(18)
[273][_]
Est-a
(2)
[274][_]
Protamine
(2)
[275][_]
Trou
(2)
[276][_]
Neur
(1)
[277][_]
Trai
(1)
[278][_]
Inac
(1)
[279][_]
Intes
(1)
[280][_]
Adap
(1)
[281][_]
Oro
(1)
[282][_]
Generic
(4/ 4)
[283][_]
ether
(1)
[284][_]
amine
(1)
[285][_]
cation
(1)
[286][_]
acid
(1)
[287][_]
Organism
(1/ 1)
[288][_]
meles
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518409A1
Family ID 2280191
Probable Assignee Forest Laboratories
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PREPARATIONS THERAPEUTIQUES A LIBERATION PROLONGEE A BASE
D'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE
Abstract
_________________________________________________________________
MATIERE DE SUPPORT, COMBINEE AVEC UN MEDICAMENT ACTIF AU POINT DE VUE
THERAPEUTIQUE, ET FORMEE ET COMPRIMEE EN UNE FORME GALENIQUE UNITAIRE
SOLIDE AYANT UNE LIBERATION REGULIERE ET PROLONGEE A LA SUITE DE SON
ADMINISTRATION, LA MATIERE DE SUPPORT ETANT, SOIT
L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE, SOIT UN MELANGE
D'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE ET JUSQU'A 30 EN POIDS D'UN MELANGE
AVEC L'ETHYLCELLULOSE ETOU JUSQU'A 30 EN POIDS D'UN MELANGE AVEC LA
CARBOXYMETHYLCELLULOSE sodium, L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE AYANT
UNE TENEUR EN HYDROXYPROPOXyl DE 9 A 12 EN POIDS ET UN POIDS
MOLECULAIRE MOYEN INFERIEUR A 50000.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne une matiere de support destinee a etre
combinee avec un medicament actif au point
de vue therapeutique et formee en une presentation unitai-
re solide assurant la liberation prolongee et reguliere progressive du
medicament suivant son administration En particulier, la presente
invention concerne une matiere de support consistant essentiellement
ou en majeure partie en une hydroxypropylmethylcellulose ayant une
structure
chimique et un poids moleculaire convenant a son utilisa-
tion dans les substances therapeutiques a liberation prolongee. Les
hydroxypropylmethylcellulose sont disponibles dans le commerce en
diverses qualites et sous plusieurs noms commerciaux, dont Methocel E,
y, J, et K (tous connus anterieurement sous la designation de Methocel
HG) de la Dow Chemical Co, aux Etats-Unis d'Amerique, HPM de la
British Celanese Ltd, en Angleterre, et Metalose SH de la
Shin-Etsu Ltd, au Japon Les diverses qualites disponi-
bles sous un nom commercial donne representent des diffe-
rences de teneur en methoxyl et en hydroxypropoxyl ainsi qu'en poids
moleculaire La teneur en methoxyl varie de 16,5 A 30 % en poids, et la
teneur en hydroxypropoxyl varie de 4 a 32 % en poids, selon la methode
de dosage
decrite dans 1 'ASTM D-2363-72.
Les designations commerciales des diverses hydroxy-
propylmethylcelluloses sont basees sur les viscosites de solutions
aqueuses a 2 % a 20 C Les viscosites se situent entre 15 et 30 000
centipoises (c Po) et representent des poids moleculaires (p m) moyens
allant d'environ 10 000
a plus de 150 000.
Christenson et Dale (brevet d'invention des Etats-
Unis d'Amerique 3 065 143) ont divulgue l'utilisation de
certaines gommes hydrophiles, y compris les hydroxypropyl-
methylcelluloses, dans la preparation d'un "comprime a
liberation prolongee" Ce comprime consistait essentielle-
ment en un melange d'un medicament et d'au moins un tiers
en poids du poids du comprime d'une gomme hydrophile ab-
sorbant l'water rapidement et gonflant a 37 C pour former une
"barriere de gel mucilagineux mou" a la surface du comprime quand
celui-ci etait mis en contact avec les liquides aqueux des voies
gastro-intestinales. L'aptitude a former un "gel mucilagineux mou" au
contact de liquides aqueux depend du poids moleculaire de
la gomme hydrophile, y compris les hydroxypropylmethyl-
celluloses La necessite d'employer des polymeres a poids molecuiaire
eleve est evidente d'apres la divulgation des substances qui s'averent
efficaces pour la realisation de
l'invention faisant l'objet du brevet des Etats-Unis dt A-
merique 3 065 143 Ainsi, dans les exemples 1 et 7, on divulgue
l'utilisation du Methocel 60 HG 4 000 c Po, dans l'exemple 4 on
divulgue celle du Methocel-90 HG 4 000 c Po, et dans l'exemple 5 on
divulgue celle du Methocel 90 HG
000 c Po.
Le methocel 6 OHG 4 000 c Po, connu actuellement sous le nom de
Methocel E 4 M, a une teneur en methoxyl de 28 a 30 % en poids et une
teneur en hydroxypropoxyl de 7,5 a 12 % en poids La qualite
representee par une viscosite de 4 000 c Po indique que le polymere a
un poids moleculaire
moyen de 93 000, selon le calcul tire des donnees presen-
tees dans le "Handbook of Methocel Cellulose etherPro-
ducts"' (The Dow Chemical Co, 1974).
Le Methocel 90 HG 4 000 c Po et le Methocel 90 HG 15 000 c Po, dont
les denominations respectives sont actuellement le Methocel K 4 M et
le Methocel K 15 M, ont une teneur en
methoxyl de 19 a 24 % en poids et une teneur en hydroxy-
propoxyl de 4 a 12 % en poids Les viscosites de 4 000 c Po et 15 000 c
Po indiquent que les poids moleculaires
moyens respectifs des polymeres sont de 89 000 et 124 000.
Les autres exemples cites dans le brevet des Etats-
Unis d'Amerique 3 065 143 divulguent l'emploi de carboxy-
methylcellulose sodium et de carboxypolymethylene
-2518409
"a viscosite super-elevee", qui ont l'une et l'autre un haut poids
moleculaire, en tant que gommes hydrophiles efficaces Au contraire,
l'exemple 1 divulgue que la
methylcellulose 400 c Po est inefficace comme forme de rea-
lisation de l'invention Le poids moleculaire moyen de ce polymere est
de 41 000 ("Handbook of Methocel Cellulose
etherProducts", loc cit).
Christenson et Huber (brevet des Etats-Unis d'Ameri-
que 3 590 117) ont rapporte que l'hydroxypropylmethyl-
cellulose a haute viscosite, soit celle a 15 000 c Po, ne permettait
pas de fabriquer des pastilles acceptables qui dureraient longtemps,
car une telle pastille s'ecaillerait
dans la bouche au lieu de s'y dissoudre de facon uniforme.
D'autre part, l'hydroxypropylmethylcellulose "a faible
viscosite" donnait des pastilles inacceptables, puisqu'el-
les rendaient la salive extremement visqueuse et collante, provoquant
ainsi une reaction nauseeuse (lere colonne,
lignes 29-47).
L'utilisation d'une hydroxypropylmethylcellulose mo-
difiee a poids moleculaire moins eleve, seule ou melangee soit a
l'ethylcellulose, soit a la carboxymethylcellulose
sodium, comme support dans les preparations pharmaceuti-
ques a liberation prolongee, a ete divulguee par Lowey et Stafford
(brevet des Etats-Unis d'Amerique 3 870 790)
et par Schor (brevet des Etats-Unis d'Amerique 4 226 849).
Le Methocel E 50 dont il s'agit dans ces brevets etait an-
ciennement connu sous le nom de Methocel 60 Hi G 50 c Po et a
un poids moleculaire moyen de 23 000 Toutefois, ce poly-
mere est modifie en vue de son utilisation dans les pre-
parations pharmaceutiques unitaires solides a effet pro-
longe en l'exposant a un haut degre d'humidite et en le
sechant sous un courant d'air.
La presente invention vise a obtenir d'autres amelio-
rations dans les supports a base d'hydroxypropylmethyl-
celluloses destinees a la preparation de presentations
pharmaceutiques unitaires solides a liberation prolongee.
La presente invention a pour objet une matiere de support destinee a
etre employee dans la preparation de tablettes ou de comprimes pour
administration orale ou sublinguale, etc, ainsi que celle de
suppositoires et autres formes galeniques unitaires solides a
liberation
reguliere et prolongee pour un medicament resorbable ad-
ministre par voie generale ou pour un constituant actif
qui y est incorpore.
La presente invention a encore pour objet-la reali-
sation d'un support ayant une plus grande stabilite, une
durete superieure, une friabilite plus-faible, une hydro-
solubilite reduite, et une liberation plus prolongee a
partir de l'hydroxypropylmethylcellulose.
I 1 a maintenant ete decouvert que ces ameliorations dans un support
peuvent etre obtenues en-employant une hydroxypropylmethylcellulose a
basse viscosite, ayant un poids moleculaire moyen inferieur a 50 000
et
une teneur en hydroxypropoxyl de 9 a 12 % en poids.
Selon la presente invention, il a maintenant ete
decouvert qu'il est possible d'obtenir d'importants avan-
tages et ameliorations par rapport aux produits anterieurs a base
d'hydroxypropylmethylcelluloses, tels qu'ils sont decrits dans les
brevets des Etats-Unis d'Amerique
3 065 143, 3 870 790 et'4 226 849, en employant une qua-
hydroxypropylmethylcellulose a basse viscosite et
ayant une teneur en hydroxypropoxyl de 9 a 12 % en poids.
L'hydroxypropylmethylcellulose employee dans la pre-
sente invention a une teneur en methoxyl de 27 a 30 5 en poids, une
teneur en hydroxypropoxyl de 9 a 12 c en poids,
et un poids moleculaire moyen inferieur a 50 000.
Typiquement, la teneur en methoxyl du Methocel E, produit disponible
dans le commerce, offert par la Dow Chemical Go (U S A), et celle du
Metalose 60 SH, produit disponible dans le commerce, offert par la
Shin- Etsu Ltd.
251840 '
- (Japon), s'echelonneraient entre 28 et 30 % en poids La
teneur en hydroxypropoxyl du Methocel E serait typique-
ment de 7,5 a 12 % en poids, tandis que celle du Metalose SH serait
typiquement de 7 a 12 % en poids Les teneurs en methoxyl et en
hydroxypropoxyl sont dosees au moyen
des tests decrits dans i'ASTM D-2363-72.
I 1 est surprenant de noter que des analyses effec-
tuees sur de nombreux lots de matieres disponibles dans le
commerce ont revele que, contrairement aux variations im-
portantes relevees dans les analyses typiques qui ont -ete rapportees,
la teneur en hydroxypropoxyl du Methocel E 50 etait constamment
inferieure a 9 % en poids, et que celle du Metalose 60 SH 50 etait
constamment superieure a 9 o en poids.
I 1 est expose dans le brevet des Etats-Unis d'Ameri-
que 3 065 143 qu'une qualite d'hydroxypropylmethylcellu-
lose a 4 000 c Po ayant un poids moleculaire moyen de 93 000, par
exemple le Methocel E 4 M, est efficace dans la preparation d'un
comprime a liberation prolongee contenant un medicament actif, grace a
sa capacite pour former une barriere de gel mucilagineux mou a la
surface des comprimes au contact de liquides aqueux, quand elle
constitue au
moins le tiers du poids total du comprime.
Nous avons trouve qu'un comprime semblable prepare a partir d'une
hydroxypropylmethylcellulose a c Po, ayant un poids moleculaire moyen
de 23 000, par exemple le Methocel E 50 ou le Metalose 60 SH 50, se
comporte tout autrement au contact de l'water et forme peu ou ne
forme pas de barriere de gel mucilagineux mou.
Lorsque des echantillons de cette hydroxy-
propylmethylcellulose a basse viscosite et ayant une te-
neur en hydroxypropoxyl inferieure a 9 % en poids sont humidifies et
seches a l'air conformement aux procedes exposes dans les brevets des
Etats-Unis d'Amerique 3 870 790 et 4 226 849 et sont ensuite melanges
avec un medicament actif et fabriques en comprimes, les comprimes qui
sont ainsi obtenus assurent une liberation prolongee du medicament
malgre l'absence de la formation d'un gel
mucilagineux mou, telle qu'elle se produit avec l'utili-
sation de l'hydroxypropylmethylcellulose de poids mole-
culaire plus eleve.
Bien qu'il soit possible d'employer la hydroxypropylmethylcellulose a
basse viscosite ayant une teneur en hydroxypropoxyl inferieure a 9 %
en poids sans la soumettre a un traitement prealable, c'est-a-dire
sans humidification et sans sechage a l'air, pour la pre-
paration d'un comprime assurant la liberation prolongee du medicament,
le melange avec le polymere non traite a
une compressibilite mediocre, et les comprimes qu'il per-
met de preparer sont plus mous, plus susceptibles de s'ef-
friter, et plus friables que les comprimes prepares a
partir du polymere traite.
Il est surprenant de noter que lorsque des echantil-
lons d'hydroxypropylmethylcellulose a basse viscosite et ayant une
teneur en hydroxypropoxyl de 9 a 12 % en poids sont melanges sans
traitement prealable avec un medicament
actif, le melange fait preuve d'une excellente compressi-
bilite, et les comprimes qu'il permet de preparer sont durs et denses,
et leur friabilite est significativement plus faible que celle des
comprimes prepares avec de l'hydroxypropylmethylcellulose traitee ou
non traitee, ayant une teneur en hydroxypropoxyl inferieure a 9 % en
poids Les comprimes fabriques avec la hydroxy-
propylmethylcellulose a basse viscosite et ayant une teneur en
hydroxypropoxyl superieure a 9 % en poids assurent egalement une
liberation plus lente du medicament actif, c'est-a-dire qu'ils
permettent une liberation prolongee
au cours d'une periode quelque peu plus longue.
Par contraste avec les resultats ameliores obtenus grace au traitement
par humidification et sechage a l'air
prealablement a la transformation en comprimes a libera-
tion prolongee du polymere ayant une teneur en hydroxypro-
poxyle inferieure a 9 5 en poids, l'application d'un trai-
tement analogue au polymere ayant une teneur en hydroxy-
propoxyl superieure a 9 5 % en poids n'a que peu ou pas
d'effet sur la compressibilite du polymere et les pro-
prietes des comprimes qu'il permet de preparer.
Dans les exemples 1 a 4, on decrit la preparation de comprimes a
liberation prolongee contenant du lithium carbonate a partir
d'hydroxypropylmethylcellulose ayant des teneurs en hydroxypropoxyl
inferieure ou superieure a 9 s
en poids, et avec ou sans humidification et sechage prea-
lables.
EXEMPLES 1-4
Medicament anti-maniaco-depressif
Des comprimes a liberation prolongee contenant du car-
lithium ont ete prepares a partir des consti-
tuants suivants: Constituants grammes mg/comprime 1 lithium Carbonate
150 300
2 Hydroxypropylmethyl-
cellulose 200 400 3 Aromatisant a la cerise 0,6 1,2 4 magnesium
Stearate o 0,4 0,8 Des hydroxypropylmethylcelluloses, soit le Methocel
E 50 et le Metalose 60 SH 50, presentant differentes teneurs
en hydroxypropoxyl (hydroxypropoxyl), ont ete utilisees dans la prepa-
ration des comprimes a liberation prolongee, avec ou sans
humidification et sechage prealables Les polymeres sui-
vants ont ete employes: NO Polymere hydroxypropoxyl (poids c%)
Traitement A Methocel E 50 8,0 sans, B Methocel E 50 8,0 avec C
Metalose 60 SH 50 10,3 sans D Metalose 60 SH 50 10,3 avec Apres avoir
ete meles ensemble, le premier et le deuxieme constituants ont ete
melanges dans un bol, puis le troisieme constituant y a ete ajoute, et
cette addition a ete suivie, apres le melange, de celle du quatrieme
constituant Le tout a ete melange pendant 20 minutes, puis a ete
soumis a la compression dans une machine a fabriquer les comprimes
munie d'une matrice de 12 mm
et d'un poincon de 12 mm sous une pression de compres-
sion de 1,5 kg/cm 2 carre pour fabriquer 500 comprimes
d'un poids moyen de 700 mg et de 4,7 a 5,4 mm d'epais-
seur. Les comprimes avaient une teneur en water de 4,5 a,5 9 et
possedaient les proprietes suivantes: Exemple n 1 2 4 Polymere A B C D
hydroxypropoxyl (poids) 8,0 8,0 10,3 10,3.
Traitement sans avec sans avec
____________________________________________________
Durete (kg) 4,0 5,0 8,5 8,5 Friabilite
(%) 2,4 1,0 0,4 0,5
Taux de liberation lere heure 23,2 20,6 18,1 19,3 4 e heure 54,0 65,8
52, 3 47,3 7 e heure 95,3 96,1 75,8 76,1 8 e heure 100 81,0 83,6 lle
heure 95, 1 100
16 e heure 99,4 -
La durete des comprimes a -ete mesuree sur un appareil d'essai de
durete Pennwalt Stokes La friabilite a ete determinee sur un
Friabilator Erweka (Erweka-Apparatebau
251840 '
Gmb H, Heuenstamm Kr Offenbach/Main, Republique federale d'Allemagne)
en mesurant la perte de poids apres 3 minutes de rotation Le taux de
liberation a ete determine au moyen de l'appareil de controle des taux
de liberation decrit dans le NF XIV ( 14 e edition du "National
Formulary"), page 985 Cinq comprimes ont ete places dans un flacon de
dissolution de 100 ml a capsule a vis, puis on a verse dans le flacon
60 ml d'une solution tampon au p H desire, prechauffee a 370 C Le
flacon etait soumis a une rotation dans l'appareil de contr$le pour
preparations a action
prolongee du "National Formulary", maintenu a 40 + 2 t/mn.
Une fois par heure, on ouvrait le flacon, on versait le surnageant a
travers un tamis, et on le recueillait Au fur et a mesure, on
transvasait dans une fiole jaugee de 100 ml le liquide ainsi preleve
Les comprimes retenus par le tamis, ainsi que le flacon, etaient laves
avec de l'water desionisee, et l'on versait les liquides de lavage
dans la fiole Les comprimes laves etaient repris sur le tamis et remis
dans le flacon a l'aide de la prochaine solution tampon, puis le
flacon ferme etait soumis a une
rotation dans le bain pendant l'heure suivante Les solu-
tions tampon ont ete employees selon l'horaire suivant: Heure p H
Heure p H
1 1,2 9 7,5
2 2,5 10 7,5
3 4,5 11 7,5
4 7,0 12 7,5.
7,0 13 7,5
6 7,5 14 7,5
-7 7,5 15 7,5
8 7,5 16 7,5
Les solutions separees des comprimes ont ete analy-
sees pour mesurer la concentration de lithium carbonate liberee a
partir du comprime Ce procede a ete poursuivi jusqu'a la dissolution
d'au moins 90 % du comprime et/ou
la liberation quasi totale du medicament.
L'hydroxypropylmethylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyl de
9 a 12 % en poids peut etre melangee facultativement avec environ O a
30 % en poids du melange
d'tethylcellulose et/ou environ 0-a 30 5 de carboxymethyl-
cellulose sodium Donc, la teneur en hydroxypropylmethyl-
cellulose du support peut varier de 40 a 100 %.
Le constituant actif peut etre une medication de tout
genre qui agit localement dans la bouche ou par voie gene-
rale, et dans ce dernier cas peut etre administree per os
pour transmettre le medicament dans les voies gastro-in-
testinales et dans le sang, les liquides et les tissus de l'organisme
sans qu'il se produise des concentrations maximales excessives Le
constituant actif peut encore etre une medication de tout genre qui
agit a travers la
face interne des joues dans la cavite buccale pour trans-
mettre le constituant actif directement dans le courant sanguin,
evitant ainsi le metabolisme de premier passage hepatique et
court-circuitant les liquides gastriques et
intestinaux qui ont souvent une actioi defavorable d'inac-
tivation ou de destruction vis-a-vis de nombreux consti-
tuants actifs, a moins d'etre proteges specialement contre
ces liquides, par exemple au moyen d'un enrobage gastro-
resistant Le constituant actif peut egalement etre un
genre de medicament qui peut etre transmis dans la circu-
lation sanguine par les tissus rectaux.
Les medicaments actifs sont representes notamment
par les antiacides, anti-inflammatoires, coronarodilata-
teurs, vasodilatateurs cerebraux, vasodilatateurs peri-
pheriques, anti-infectieux, psychotropes, medicaments antimaniaques,
stimulants, antihistaminic, laxatifs, decongestionnants, vitamins,
sedatifs gastro-intestinaux,
antidiarrheiques, antiangoreux, vasodilatateurs, antiaryth-
miques, antihypertenseurs, vasoconstricteurs et antimigraineux,
anticoagulants et antithrombotic, analgesic, antipyretic, hypnotic,
sedatifs,
antiemetic, antinauseeux, anticonvulsivants, myorela-
xants, hyperglycemiants et hypoglycemiants, preparations thyroidiennes
et antithyroidiennes, diuretic, antispas-
modiques, uterorelaxants, supplements mineraux et nutri-
tionnels, medicaments contre ltobesite, anabolisants, agents
erythropoietiques, antiasthmatic, expectorants, antitussifs,
mucolytic, uricosuric, ainsi que les medicaments ou substances
agissant localement dans la bouche. Les medicaments actifs typiques
comprennent des sedatifs gastro-intestinaux tels que le metoclopramide
et le propantheline bromide, des antiacides -tels que
l'aluminosilicate triple, l'aluminium hydroxide et la
cimetidine, des anti-inflammatoires tels que la phenyl-
butazqne, l'indometacin, le naproxen, l'ibuprofene, le
flurbiprofene, le diclofenac, la dexamethasone, la pred-
nisone et la prednisolone, des vasodilatateurs coronariens tels que la
trinitrine, le dinitrate-d'isosorbide, et ie pentaerythrityl
tetranitrate, des vasodilatateurs
peripheriques et cerebraux comme le soloctidilum, la vin-
camine, l'oxalete de naftidrofuryl, le mesylate de cmesylate-
dergocrine, le cyclandelate, la papaverine et l'nicotinic acid, des
anti-infectieux tels que le erythromycin stearate, la cephalexin,
l'nalidixic acid,
le tetracycline hydrochloride, i'ampicillin, la flu-
cloxacillin sodium, le methenamine mandelate, l'hip-
methenamine, des neuroleptic tels que le fluazepam, le diazepam, le
temazepam, l'amitriptyline,
la doxepine, le lithium carbonate, le sulfate de lsulfate-
thium-, la chlorpromazine, la thioridazine, la triflu-
perazine, la fluphenazine, la piperothiazine, l'haloperidol,
le maprotiline hydrochloride, l'imipramine et la desi-
pramine, des stimulants du systeme nerveux central tels
que le methylphenidate, l'ephedrine, l'adrenaline, l'iso-
prenaline, le amphetamine sulfate et le
hydrochloride
d'amphetamine, des antihistaminic comme le dimenhydri-
nate, la diphenylpyraline, la chlorphenamine et la brom-
pheniramine, des antidiarrheiques tels que le diphenoxyla-
te, des laxatifs comme le bisacodyl, l'hydroxyde de magnhydroxide-
sium, le sodium dioctylsulfosuccinate, des supplements
nutritionnels tels que l'ascorbic acid, l'alpha-toco-
pherol, la thiamine et la pyridoxine, des
antispasmodic
tels que la dicycloverine et le diphenoxylate, des medi-
caments qui influencent le rythme cardiaque, tels que le verapamil, la
nifedipine, le diltiazem, la procainamide, la disopyramide, le
bretylium tosylate, le quinidine sulfate et le quinidine gluconate,
des medicaments utilises dans le traitement de l'hypertension
arterielle, tels que le propranolol hydrochloride, le guanethidine
sulfate, la methyldopa, le oxprenolol hydrochloride, le captopril et
l'hydralazine, des antimigraineux tels que
l'ergotamine, des medicaments qui influencent la coagula-
bilite sanguine, tels que I'acide epsilonaminocaproique et le
protamine, des analgesic tels que l'acetylsalicylic acid, le
paracetamol, le phosphate
de codeine, le codeine sulfate, l'oxycodone, le tar-
dihydrocodeine, l'oxycodeinone, la morphine, l'heroine, la
nalbuphine,Ale butorphanol tartrate, le pentazocine hydrochloride, la
cyclazacine, la pethidine, la buprenorphine, -la scopolamine et
l'mefenamic acid, des antiepileptic tels que la phenytoin sodium et le
sodium valproate, un myorelaxant tel que le dantrolene sodium, des
substances employees dans le traitement du diabete, tels-que
letolbutamide, le chlorpropamide, le glucagon-et l'insuline, des
medicaments utilises dans le traitement des dysfonctions
thyroidiennes, tels que la triiodothyronine, la thyroxine et le
propylthiouracile, des diuretic tels que le furosemide, la
chlortalidone, lthydrochlorothiazide, la spironolactone et le
triamterene, le myorelaxant uterin ritodrine, des anorexigenes tels
que le fenfluramine hydrochloride, la phentermine et le chlorhydrate
de diethylpropiohydrochloride, des antiasthmatic tels que
l'aminophylline, la theophylline, le salbutamol, le orciprenaline
sulfate et le terbutaline sulfate, des expectorants comme la
guaiphenesin, des antitussifs comme la dextromethorphane et la
noscapine, des micotyliques tels que la carbocysteine, des antiseptic
tels que le
cetylpyridinium chloride, la tyrothricin et la chlorhe-
xidine, des decongestionnants tels que la phenylpropanol-
amine et la pseudoephedrine, des hypnotic tels que la
dichloralphenazone et le nitrazepam, des antinauseeux tels que le
promethazine theoclate, des hematopoietiques tels que le sulfate
ferrous, l'folic acid et le calcium gluconate, des uricosuric tels que
la sulfinpyrazone, l'allopurinol et le probenecide, etc Toutefois, il
est bien entendu que ltinvention est applicable aux pastilles
sublinguales, aux comprimes et tablettes a laisser fondre contre la
face interne de la joue, aux pastilles orales,
aux suppositoires et aux comprimes, ces derniers etant des-
tines a etre avales sous forme de medicaments s'adminis-
trant sous une forme galenique unitaire et qui, suivant
leur ingestion selon un schema prescrit, assurent la libe-
ration lente et reguliere des principes actifs sans en
deverser d'emblee un pourcentage fixe dans les voies intes-
tinales D'autre part, il est bien entendu que l'invention n'est pas
limitee aux medicaments cites plus haut a titre
d'exemples.
L'hydroxypropylmethylcellulose ayant une teneur en
hydroxypropoxyl de 9 a 12 % en poids et un poids molecu-
laire moyen inferieur a 50 000, soit seule, soit melangee avec de
l'ethylcellulose et/ou de la carboxymethylcellulose sodium, forme ce
que l'on appelle un support de longue duree, a dissolution lente, de
nature a avoir un effet
*251840 9
14 -
protecteur, emollient et tampon dans l'organisme, et qui-
permet au medicament actif d'exercer son action therapeuti-
que maximale progressivement pendant de nombreuses heures, de maniere
a offrir les avantages therapeutiques entiers de toute la dose ou d'a
peu pres toute la dose de medicament actif administree Ce haut degre
d'efficacite constitue
un avantage particulier de l'invention.
Dans la fabrication des comprimes contenant un compo-
sant actif administre per o O et pouvant etre absorbe par voie
generale, tel qu'un des medicaments mentionnes plus haut, la matiere
de support pour administration orale est bien melangee avec le
medicament qui est egalement sous forme de poudre ou de granules ou en
solution, ainsi qu'avec tout autre constituant necessaire qui entre
dans la fabrication classique des comprimes, par exemple le magnesium
stearate, le lactose, l'starch, et de facon
generale, les agglutinants, charges, delitants, etc En-
suite, le melange complet, en quantite suffisante pour.
produire une charge uniforme de comprimes, par exemple de 50 000
comprimes, dont chacun contient une dose efficace
de medicament actif, est soumise aux operations de fabri-
cation dans des machines conventionnelles a fabriquer les comprimes
sous des pressions de compression de 0,6 a 2,3 kg/ cm 2 et, par suite
de l'utilisation de la matiere
de support particuliere selon l'invention dans-la produc-
tion des comprimes, on obtient un produit ayant la durete
voulue, un faible degre de friabilite et une action prolon-
gee predeterminee avec une liberation reguliere de forme retard qui
assure la biodisponibilite du medicament au cours d'une periode de 1 a
24 heures, selon la dimension
precise du comprime, sa durete et la composition du sup-
port dont il s'agit Ainsi, il est possible de produire des comprimes a
liberation prolongee ou a liberation lente et continue, de facon
simple et relativement economique, a l'echelle commerciale, par
contraste avec les matieres et les techniques plus elaborees et
complexes employees
ou proposees anterieurement.
La teneur en water du support utilise dans la prepara-
tion des comprimes a liberation prolongee peut varier de 0,1 a 10 %c
et preferablement de 1 a 10 % Si la teneuren water sort de ces
limites, elle peut etre ramenee dans les limites voulues par l'emploi
d'air ambiant oud'air chaud, sec ou humide, a l'aide d'un materiel
approprie y compris des chambres statiques, a convection, a air pulse,
ou a vide, ou de tout autremateriel bien connu des hommes du metier La
teneur en water du support pendant la fabrication des comprimes
influence l'integrite du comprime obtenu sous une pression de
compression donnee Ainsi, une teneur en water superieure a 5 56 permet
l'emploi de pressions de compression plus basses, tandis que les
teneurs en water plus faibles necessitent l'emploi de pression plus
elevees pour permettre d'obtenir des comprimes d'une integrite
equivalente.
La teneur en water du comprime compose d'hydroxypropyl-
methylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyl de 9 a 12 % en
poids et un poids moleculaire moyen inferieur a
000, d'un medicament, et eventuellement d'autres cons-
tituants n'a que peu ou pas d'influence sur les caracte-
ristiques de liberation prolongee et, en comparaison avec
la structure chimique du support, joue un role peu impor-
tant sur le taux de liberation-des medicaments De mime, bien que le
mode de liberation soit conditionne au moins
en partie par la taille du comprime ou de la forme galeni-
que dont il s'agit ainsi que par le degre de compression,
c'est la structure chimique de l'hydroxypropylmethylcellu-
lose qui predomine et qui represente le facteur le plus
important dans le controle de la vitesse de liberation.
Puisque la liberation prolongee des medicaments qui resulte de
l'emploi du support selon la presente invention et dont le poids
moleculaire moyen est inferieur a 50 000
1 8409
est due a la structure chimique du support et non pas a la formation
d'une barriere de gel mucilagineux mou a la surface du comprime
lorsqu'un support de poids moleculaire eleve et present a concurrence
d'au moins 33, 3-% du poids total du comprime est mis au contact du
liquide aqueux, ainsi qu'il est divulgue dans le brevet des Etats-Unis
d'Amerique 3 065 143, la proportion de support dans le comprime peut
etre de seulement 2 % du poids total du
comprime La proportion du support dans le comprime influ-
ence directement le taux et la duree de liberation du me-
dicament et peut varier de 0,5 a 99,9 f du poids total du comprime La
liberation du medicament actif a partir du support selon la presente
invention peut etre controlee pour tenir
compte de la medication dont il s'agit et de l'effet-the-
rapeutique recherche Dans le cas d'une pastille ou d'une tablette
sublinguale ou buccale, a laisser fondre a la face interne de la joue,
il est possible de faire varier la vitesse de liberation entre environ
15 minutes et 12 heures Dans le cas des comprimes pour administration
par
voie orale, la vitesse de liberation peut etre de 4-8 heu-
-res, 8-10 heures, 10-12 heures, etc, suivant les besoins.
Pour les ovules et les suppositoires, le temps de libera-
tion s'echelonne de 3 a 36 heures et peut etre plus ourt
dans les cas o cela serait indique Il est possible d'ob-
tenir des caracteristiques de liberation particulierement
fiables et constants Cela a souvent une tres grande impor-
tance au point de vue medical, surtout pour le traitement des malades
atteints de coronaropathie, par exemple celui
des angineux par la trinitrine, ou le traitement des trou-
bles circulatoires en rapport avec ce dernier ou des trou-
bles tensionnels, ou dans le cas des substances psycho-
tropes pour les psychoses maniaco-depressives D'autre part,
l'invention est particulierement interessante pour le traitement des
lesions ulcereuses des tissus et des
25184 O
muqueuses et autres etats pathologiques relevant d'une hyperacidite
locale ou d'un dysfonctionnement metabolique qui vient perturber les
conditions physiologiques Par
consequent, il s'agit d'une invention qui offre de multi-
ples possibilites et dont la nature particulierement adap-
table permet d'envisager des applications tres variees.
Dans les exemples 5 et 6, on decrit l'emploi d'hydro-
xypropylmethylcelluloses non traitees ayant des teneurs en
hydroxypropoxyl&#x003E;soit inferieures, soit superieures a l O 9 % en
poids dans la preparation de comprimes d'aspirine dans des cas o le
support ne constitue que 16,5 % du
poids total du comprime.
EXEMPLES 5-6
Aspirine Des comprimes d'aspirine doses a 650 mg/comprime ont ete
prepares a partir des constituants suivants: Constituants Poids en
mg/comprime grammes 1 Aspirine cristalline 650 650
2 Hydroxypropylmethyl-
cellulose 130 130 3 Lubritab 7 7 Des hydroxypropylmethylcelluloses,
soit le Methocel E 50 et le Metalose 60 SH 50 ayant des differentes
teneurs en
hydroxypropoxyl (hydroxypropoxyl), ont ete utilisees dans la prepara-
tion des comprimes d'aspirine, sans traitement prealable.
Le premier et le deuxieme constituant ont ete melan-
ges dans un melangeur PK pendant 20 minutes, le troisieme constituant
a ete ajoute au melange, et l'operation de melange a ete poursuivie
pendant encore 10 minutes Le melange ainsi obtenu a ete employe
pour,preparer 1 000 comprimes dans la machine a fabriquer les
comprimes Stokes B 2 munie de matrices et poincons capsulaires de
7 mm x 16 mm sous une pression de compression de 1,5 kg/cm 2.
Le poids moyen des comprimes etait de 787 mg et leur epais-
seur etait de 7,1 a 7,2 mm. La durete, la friabilite et le taux de
liberation des comprimes ont ete determines de la facon decrite plus
haut, et les resultats suivants ont ete obtenus: Exemple n 5 6
Polymere Methocel E 50 Metalose 605 H 50 HP (poids %) 8,0 10,3
Traitement neant neant
_______________________________________________-__________
Durete (kg) 6,0 8,2 Friabilite (%) 0,5 0,3 Taux de liberation (%) lere
heure 94,0 15,7 2 e heure 100 26,5 4 e heure 49,-4 6 e heure 77,0
8 e heure 100.
Il est apparent que l'hydroxypropylmethylcellulose
non traitee ayant une teneur en hydroxypropoxyl supe-
rieure a 9 % en poids, meme quand elle est employee a de faibles
concentrations, donne des comprimes faisant preuve d'une bonne
compressibilite, comme l'indique leur durete
et leur friabilite, tout en assurant une liberation pro-
longee du medicament.
EXEMPLE 7
vitamin
Des comprimes d'ascorbic acid doses a 500 mg/com-
prime ont ete prepares a partir de Metalose 605 H 50,
251840 5
hydroxypropylmethylcellulose non traitee ayant une teneur en
hydroxypropoxyl de 10 % en poids et les constituants suivants:
Constituants Poids (grammes) mg/comprime 1 ascorbic acid 250 500
2 Hydroxypropylmethyl-
cellulose ( 10 % en poids de hydroxypropoxyl) 50 100 3 magnesium
Stearate 0,5 1 o 104 stearic acid 3 6
Le premier et le deuxieme constituant ont ete melan-
ges pendant 15 minutes, le troisieme et le quatrieme cons-
tituant ont ete ajoutes au melange, et l'operation de me-
lange a ete poursuivie pendant encore 5 minutes Le melange a ete
employe pour preparer 500 comprimes dans une machine
rotative Stokes B 2 munie de matrices et poincons de 11 mm.
Le poids moyen des comprimes etait de 607 mg et leur durete etait de 4
kg Le taux de liberation a ete determine de la facon habituelle-et les
resultats suivants ont ete obtenus: Temps Taux de liberation (,) lere
heure 45,2 2 e heure 76,5 3 e heure 88,7 6 e heure 100
EXEMPLE 8
isosorbide Dinitrate Des comprimes a laisser fondre dans la bouche
contre
la face interne de la joue, et contenant 20 mg par compri-
me de isosorbide dinitrate, ont ete prepares a partir de Metalose 60
SH 50 non traite (a 10 % en poids de hydroxypropoxyl) et des
constituants suivants: Constituants Poids en mg/comprime grammes 1
isosorbide Dinitrate triture 4 25 Sa 80 80 2 Lactose anhydre 40 40 3
Hydroxypropylmethyl-cellulose 25 25 4 stearic acid 3 3 Syloid 244 I 1
Le premier, le deuxieme et le troisieme constituant ont ete melanges
dans un melangeur pendant 15 minutes, le quatrieme et le cinquieme
constituant ont ete ajoutes au
melange, et l'operation de melange a ete poursuivie pen-
dant encore 5 minutes Le melange a ete employe pour la preparation de
1 000 comprimes dans une machine rotative
Stokes B 2 munie de matrices et poincons de 14 mm.
Le poids moyen-des comprimes etait de 149 mg Les comprimes avaient les
proprietes suivantes: Durete (kg) 3,7 Friabilite (%) 0,3 Taux de
liberation (%) minutes 42,7 minutes 73,8 45 minutes 88,7
minutes 100 -
EXEMPLE 9
Trinitrine Des comprimes a laisser fondre contre la face interne de la
joue, doses a 6,5 mg de trinitrine par comprime, ont ete fabriques
avec du Metalose 60 SH 50 non traite (teneur en hydroxypropoxyl: 10,3
'/ en poids), et les constituants suivants: Constituants Poids en
mg/comprime gramme s 1 Trinitrine a 10 5 dans du lactose triture 143
71,52-Lactose anhydre 80 40 3 Hydroxypropylmethyl-cellulose 44 22 4
Carboxymethylcellulose sodium 44 22 stearic acid 6 3 6 Syloid 244 2 1
Les comprimes ont ete melanges de la facon decrite dans lexemple 8 et
ont ete soumis a la compression pour former 500 comprimes a l'aide de
matrices et poincons de 14 mm sur une machine rotative Stokes B 2 Le
poids moyen des comprimes etait de 159 mg Les comprimes avaient les
proprietes suivantes Durete (kg) 2,3 Friabilite (%) 0,3 Taux de
liberation (J) minutes 61,4 minutes 93,8 minutes 100
Les exemples donnes ci-dessus illustrent les composi-
tions et les produits selon la presente invention, mais il est bien
entendu qu'ils ne sont pas limitatifs, puisque de nombreux
constituants actifs de divers types peuvent etre
employes dans le nouveau support a action prolongee, pour-
vu qu'ils soient absorbables dans le sang ou les tissus par les voies
intestinales en general et autres surfaces
du corps et territoires internes et externes de ltorganis-
me La presente invention a encore pour objet d'autres formes
galeniques ou des formes destinees a l'application de constituants
liberes de facon prolongee, telles que les
ovules et les suppositoires Les pastilles et les compri-
mes agissent notamment au niveau de la region orale, oro-
pharyngee, intestinale, et autres regions de l'appareil digestif La
posologie totale depend des considerations medicales habituelles ou
des indications du medecin, et' lorsque des doses suffisantes de
medicament actif sont incorporees dans la forme galenique unitaire, on
obtient une action generale ainsi que locale pour juguler ou mal-'
triser l'etat pathologique-ou ltaffection a traiter.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
i Matiere de support combinee avec un medicament actif au point de vue
therapeutique et formee et comprimee
en une forme galenique unitaire solide ayant une libera-
tion reguliere et prolongee a la suite de son administra-
tion, la matiere de support etait soit l'hydroxypropyl-
methylcellulose, soit un melange d'hydroxypropylmethyl-
cellulose et jusqu'a 30 % en poids d'un melange avec l'ethylcellulose
et/ou jusqu'a 30 % en poids d'un melange
avec la carboxymethylcellulose sodium, l'hydroxypropyl-
methylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyl de 9 a 12 % en
poids et un poids moleculaire moyen inferieur
A 50 000.
2 Preparation selon la revendication 1 o la matie-
re de support consiste en un melange d'hydroxypropylmethyl-
cellulose et O a 30 % d'ethylcellulose.
3 Preparation selon la revendication 1 o la matie-
re de support consiste en un melange d'hydroxypropylmethyl-
cellulose et O a 30 % de carboxymethylcellulose sodium.
4 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antiacide choisi dans le groupe com-
prenant l'aluminosilicate triple, l'
aluminium hydroxide
et la cimetidine.
Preparation selon la revendication 1 o le medi- cament actif est un
antiinflammatoire choisi dans le groupe compose de phenylbutazone,
indometacin, naproxen, ibuprofene, flurbiprofene, diclofenac,
dexamethasone,
prednisone et prednisolone.
6 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un vasodilatateur coronarien choisi dans le groupe
compose de trinitrine, isosorbide dinitrate et
pentaerythrityl tetranitrate.
7 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un vasodilatateur peripherique choisi dans le groupe
compose d'naftidrofuryl oxalate,
cyclandelate et nicotinic acid.
8 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un anti-infectieux choisi dans le groupe compose de
erythromycin stearate, cephalexin, nalidixic acid, tetracycline
hydrochloride, ampicillin, flucloxacillin sodium, methenamine
mandelate et
methenamine hippurate
9 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un psychotrope choisi dans le groupe compose de
fluazepam, diazepam, amitriptyline, doxepine,
thioridazine, trifluperazine, fluphenazine, piperothia-
zine, haloperidol, chlorhydrate de maprolitinhydrochloride, imipra-
mine, desipramine, lithium carbonate, sulfate de lsulfate-
thium, et methylphenidate.
10 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un-stimulant du systeme nerveux central choisi dans
le groupe compose d'isoprenaline, sulfate
d'amphetamine et amphetamine hydrochloride.
ll Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antihistaminic choisi dans le groupe
compose de chlorphenamine, brompheniramine et dimenhy-
drinate.
12 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un laxatif choisi dans le groupe compose
de bisacodyl, magnesium hydroxide et dioctylsulfosuc-
sodium.
13 ' Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un decongestionnant choisi dans le groupe
compose de phenylpropanolamine et de pseudoephedrine.
14 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est une substance vitaminique choisie dans le groupe
compose d'alpha-tocopherol, thiamine, pyridoxine
et ascorbic acid.
Preparation selon-la revendication 1 o le medi-
cament actif est un sedatif gastro-intestinal choisi dans
le groupe compose de propantheline bromide et de meto-
clopramide
16 Composition selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est le diphenoxylate, produit antidiarrheique.
17 Preparation selon la revendication 1 o le medi- cament actif est un
vasodilatateur cerebral choisi dans
le groupe compose de soloctidilum, oxalate de naftidroxalate-
furyl, co-dergocrine mesylate, et papaverine.
18 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antiangineux choisi dans le groupe
compose de isosorbide dinitrate, tetranitrate de penttetranitrate-
erythrityle, verapamil, nifedipine, diltiazem, et trini-
trine.
19 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antiarythmique choisi dans le groupe compose de
verapamil, nifedipine, diltiazem, disopyramide, bretylium tosylate,
quinidine sulfate, gluconate de
quinidine, et procainamide.
Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antihypertenseur choisi dans le groupe
compose de guanethidine sulfate, methyldopa, chlorhy-
oxprenolol, captopril, hydralazine, et propranolol.
21 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est l'ergotamine, vasoconstricteur employe
dans le traitement de la migraine.
22 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est une substance qui influence la coagula-
bilite sanguine et qui est choisie dans le groupe compre-
nant le protaminesulfate et l'acidepsilonamino-
caprolque.
23 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un analgesic choisi dans le groupe com-
pose de paracetamol, acetylsalicylic acid, oxycgdeinone, morphine,
herolne, nalbuphine, butorphanol tartrate, pentazocine hydrochloride,
cyclazacine, pethidine,
buprenorphine, scopolamine, et mefenamic acid.
24 Preparation selon la revendication 1 o le medi
cament actif est un hypnotic choisi dans le groupe com-
pose de dichloralphenazone, nitrazepam et temazepam.
25 Preparation selon la revendication 1 o le medi- cament actif est un
antinauseeux choisi dans le groupe compose de chlorpromazine et de
promethazine theoclate
26 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un anticonvulsivant choisi dans le groupe-
compose de sodium valproate et de phenytoin sodium.
27 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un myorelaxant tel que le dantrolene sodium.
28 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un hypoglycemiant choisi dans le groupe compose de
chlorpropamide, glucagon, tblbutamide, et insuline.
29 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un medicament utilise dans le traitement des troubles
thyroidiens et choisi dans le groupe compose
de thyroxine, triiodothyronine et propylthiouracile.
Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif-est un diuretic choisi dans le groupe com-
pose de furosemide, chlorthalidone, hydrochlorothiazide,
spironolactone et triamterene,
31 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est le myorelaxant uterin ritodrine.
32 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un anorexigene choisi dans le groupe com-
pose de phentermine, diethyl-propione hydrochloride et
fenfluramine hydrochloride.
33 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est une substance erythropoletique choisie
dans le groupe compose d'folic acid, gluconate de cagluconate-
cium, et sulfate ferrous.
34 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antiasthmatic choisi dans le groupe
compose d'aminophylline, theophylline, sulfate d'orciprsulfate-
naline, terbutaline sulfate, et salbutamol.
35 Preparation selon la revendication 1 o le medi- cament actif est un
expectorant choisi dans le groupe
compose de carboxymethylcysteine et de guaiphenesin.
36 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antitussif choisi dans le groupe compose de
noscapine, codeine phosphate, sulfate de
codeine, oxycodone, dihydrocodeinetartrate, oxyco-
deinone, et dextromethorphane.
37 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un uricosuric choisi dans le groupe
compose d'allopurinol, probenecide et sulfinpyrazone.
38 Preparation selon la revendication 1 o le medi-
cament actif est un antiseptic choisi dans le groupe compose de
cetylpyridinium chloride, tyrothricin, et chlorhexidine.
? ?
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