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[5][_]
Molecule
(127/ 345)
[6][_]
water
(29)
[7][_]
methylene chloride
(26)
[8][_]
methanol
(19)
[9][_]
hydrogen
(11)
[10][_]
chloride
(11)
[11][_]
hydrochloride
(8)
[12][_]
chloroform
(8)
[13][_]
sodium sulfate
(8)
[14][_]
ethyl acetate
(8)
[15][_]
-COOR3
(6)
[16][_]
1,2,5,6-tetrahydropyridine
(6)
[17][_]
4-pyrimidine-carbamate
(5)
[18][_]
hexane
(5)
[19][_]
tetrahydrofuran
(5)
[20][_]
ethanol
(5)
[21][_]
pyridine
(5)
[22][_]
methyl chloroformate
(5)
[23][_]
methyl carbamate
(5)
[24][_]
2,4-pyrimidine-dicarbamate
(5)
[25][_]
potassium
(4)
[26][_]
toluene
(4)
[27][_]
sodium
(4)
[28][_]
thylene
(4)
[29][_]
methyl chloride
(4)
[30][_]
oxyl-4-pyrimidine-carbamate
(4)
[31][_]
sodium methylate
(3)
[32][_]
hydroxide
(3)
[33][_]
acetone
(3)
[34][_]
carbamate
(3)
[35][_]
methyl pyrimidine-carbamate
(3)
[36][_]
acetonitrile
(3)
[37][_]
DES
(2)
[38][_]
CF
(2)
[39][_]
phosgene
(2)
[40][_]
azole
(2)
[41][_]
benzene
(2)
[42][_]
ethyl ether
(2)
[43][_]
dioxan
(2)
[44][_]
ethyl cyanoacetate
(2)
[45][_]
ethyldiisopropylamine
(2)
[46][_]
N-ethylmorpholine
(2)
[47][_]
triethylamine
(2)
[48][_]
morpholine
(2)
[49][_]
ethyl ethoxyacrylate
(2)
[50][_]
chlor
(2)
[51][_]
guanidine hydrate
(2)
[52][_]
methyl dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate
(2)
[53][_]
2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine
(2)
[54][_]
oxyl-4-pyrimidine
(2)
[55][_]
methyl oxyl-4-pyrimidine-carbamate
(2)
[56][_]
sulfate
(2)
[57][_]
methyl amino-6-chloro-4-pyrimidine-carbamate
(2)
[58][_]
2,4-pyrimidine-carbamate
(2)
[59][_]
oxadiazolol
(2)
[60][_]
dimethyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate
(2)
[61][_]
suspen
(2)
[62][_]
oxyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate
(2)
[63][_]
methyl oxide
(2)
[64][_]
paration
(1)
[65][_]
ROOC
(1)
[66][_]
carbon
(1)
[67][_]
Cl-COOR
(1)
[68][_]
dicarbamate
(1)
[69][_]
-CH=CH-
(1)
[70][_]
-N=CH-
(1)
[71][_]
nitrogen
(1)
[72][_]
sodium hydride
(1)
[73][_]
sodium amide
(1)
[74][_]
lithium diisopropylamide
(1)
[75][_]
potassium tert-butylate
(1)
[76][_]
dimethylformamide
(1)
[77][_]
xylene
(1)
[78][_]
?-amino-3-ethyl ethoxyacrylate
(1)
[79][_]
ethyl 3-amino-3-ethoxyacrylate
(1)
[80][_]
chloroform chloride
(1)
[81][_]
ethylamine
(1)
[82][_]
picoline
(1)
[83][_]
4-dimethylaminopyridine
(1)
[84][_]
4-pyrrolidinopyridine
(1)
[85][_]
isopropanol
(1)
[86][_]
calcium hydroxide
(1)
[87][_]
sodium hydroxide
(1)
[88][_]
calcium
(1)
[89][_]
ethoxyacrylate
(1)
[90][_]
N-methylmorpholine
(1)
[91][_]
p-toluene chloride
(1)
[92][_]
amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine
(1)
[93][_]
m-chloroperbenzoic acid
(1)
[94][_]
argon
(1)
[95][_]
ethyl ?-amino-3-ethoxyacrylate
(1)
[96][_]
amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate
(1)
[97][_]
p-toluene-sulfonyl chloride
(1)
[98][_]
sodium sulfite
(1)
[99][_]
diamino-pyrimidine
(1)
[100][_]
tert-butylate
(1)
[101][_]
methoxycarbonylimidazole
(1)
[102][_]
2-amino-6-chloro-4-pyrimidine-carbamate
(1)
[103][_]
4-pyrimidine
(1)
[104][_]
chloroformate
(1)
[105][_]
methanol chloride
(1)
[106][_]
butyl chloroformate
(1)
[107][_]
2,4-pyrimidine
(1)
[108][_]
methyl 7-carbamate
(1)
[109][_]
2-isobutyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate
(1)
[110][_]
2-butyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate
(1)
[111][_]
amino-6-1-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)1-pyrimidine
(1)
[112][_]
methyl din7-carbamate
(1)
[113][_]
oxyl methyl-4-pyrimidine-carbamate
(1)
[114][_]
tetrahydrofuranOn
(1)
[115][_]
(p-tolylsulfonyl)-oxyl-2,4-pyrimidinedicarbamate
(1)
[116][_]
cyanoacetate
(1)
[117][_]
ethyl o-amino-P-ethoxyacrylate
(1)
[118][_]
?-amino-p-ethoxyacrylate
(1)
[119][_]
methylmorpholineOn
(1)
[120][_]
thanol
(1)
[121][_]
acetic acid glacial
(1)
[122][_]
1,45-1de-N-methylmorpholine
(1)
[123][_]
6,3-1de-methylene chloride
(1)
[124][_]
sodium carbonate
(1)
[125][_]
amino-6-1-(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate
(1)
[126][_]
bicarbonate
(1)
[127][_]
oxyl dimethyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate
(1)
[128][_]
Pen-
(1)
[129][_]
7-carbamate
(1)
[130][_]
chlorine
(1)
[131][_]
N-R
(1)
[132][_]
pyrimidine-carbamate
(1)
[133][_]
Physical
(115/ 161)
[134][_]
50 ml
(7)
[135][_]
20 ml
(5)
[136][_]
500 ml
(4)
[137][_]
3 N
(4)
[138][_]
100 ml
(4)
[139][_]
250 ml
(3)
[140][_]
2 N
(3)
[141][_]
600 ml
(3)
[142][_]
10 minutes
(3)
[143][_]
5 ml
(3)
[144][_]
120 ml
(3)
[145][_]
200 ml
(3)
[146][_]
de 226 g
(2)
[147][_]
0,5 mole
(2)
[148][_]
800 ml
(2)
[149][_]
2,0 g
(2)
[150][_]
1800 ml
(2)
[151][_]
400 ml
(2)
[152][_]
30 ml
(2)
[153][_]
40 %
(2)
[154][_]
1000 ml
(2)
[155][_]
30 mmoles
(2)
[156][_]
28 %
(2)
[157][_]
2,4 l
(2)
[158][_]
300 g
(2)
[159][_]
79,5 g
(1)
[160][_]
56,0 g
(1)
[161][_]
de 77 ml
(1)
[162][_]
de 48,0 g
(1)
[163][_]
700 ml
(1)
[164][_]
113,9 g
(1)
[165][_]
de 55,2 g
(1)
[166][_]
0,3 mole
(1)
[167][_]
65 g
(1)
[168][_]
0,34 mole
(1)
[169][_]
de 50,7 g
(1)
[170][_]
0,15 mole
(1)
[171][_]
300 ml
(1)
[172][_]
61,1 g
(1)
[173][_]
0,314 mole
(1)
[174][_]
88 %
(1)
[175][_]
24,8 g
(1)
[176][_]
70 mmoles
(1)
[177][_]
14,5 g
(1)
[178][_]
175 mmoles
(1)
[179][_]
de 90 minutes
(1)
[180][_]
de 1,47 g
(1)
[181][_]
8 mmoles
(1)
[182][_]
12 ml
(1)
[183][_]
2,08 g
(1)
[184][_]
11 mmoles
(1)
[185][_]
188-189 o C
(1)
[186][_]
de 3,4 g
(1)
[187][_]
10 mmoles
(1)
[188][_]
6,75 ml
(1)
[189][_]
144-145 o C.
(1)
[190][_]
77 g
(1)
[191][_]
0,005 mole
(1)
[192][_]
1,05 g
(1)
[193][_]
0,0127 mole
(1)
[194][_]
0,16 g
(1)
[195][_]
0,002 mole
(1)
[196][_]
46,3 g
(1)
[197][_]
0,32 mole
(1)
[198][_]
57,9 g
(1)
[199][_]
0,517 mole
(1)
[200][_]
de 60,5 g
(1)
[201][_]
0,48 mole
(1)
[202][_]
de 20,2 g
(1)
[203][_]
0,10 mole
(1)
[204][_]
32 ml
(1)
[205][_]
0,20 mole
(1)
[206][_]
7,95 g
(1)
[207][_]
de 300 ml
(1)
[208][_]
10 ml
(1)
[209][_]
de 4,4 g
(1)
[210][_]
19,9 g
(1)
[211][_]
de 1000 ml
(1)
[212][_]
de 100 ml
(1)
[213][_]
de 1,0 g
(1)
[214][_]
de 1353 g
(1)
[215][_]
35 ml
(1)
[216][_]
32,5 ml
(1)
[217][_]
0,06 mole
(1)
[218][_]
20 % de
(1)
[219][_]
25 %
(1)
[220][_]
90 ml
(1)
[221][_]
5,6 g
(1)
[222][_]
180 ml
(1)
[223][_]
20,6 g
(1)
[224][_]
720 ml
(1)
[225][_]
5 g
(1)
[226][_]
16,3 g
(1)
[227][_]
3,5 g
(1)
[228][_]
2,2 g
(1)
[229][_]
1,45 ml
(1)
[230][_]
1,0 g
(1)
[231][_]
96 g
(1)
[232][_]
de 65 ml
(1)
[233][_]
550 ml
(1)
[234][_]
10 g
(1)
[235][_]
30 g
(1)
[236][_]
de 50 g
(1)
[237][_]
150 ml
(1)
[238][_]
de 500 g
(1)
[239][_]
815 g
(1)
[240][_]
350 g
(1)
[241][_]
370 g
(1)
[242][_]
150 g
(1)
[243][_]
de 150 g
(1)
[244][_]
750 ml
(1)
[245][_]
180 g
(1)
[246][_]
de 180 g
(1)
[247][_]
130 ml
(1)
[248][_]
1 N
(1)
[249][_]
Generic
(35/ 149)
[250][_]
oxides
(39)
[251][_]
ALKyl
(19)
[252][_]
ethers
(16)
[253][_]
alkoxy
(9)
[254][_]
acids
(8)
[255][_]
alkali metals
(6)
[256][_]
arylsulfonyloxy
(5)
[257][_]
ALKYLSULFONYLOXY
(4)
[258][_]
pyrimidines
(4)
[259][_]
hydrocarbons
(4)
[260][_]
alcohol
(4)
[261][_]
lower alkyl
(2)
[262][_]
lower alkoxy-lower alkyl
(2)
[263][_]
oxadiazolopyrimidines
(2)
[264][_]
ester
(2)
[265][_]
anion
(2)
[266][_]
alcoholate
(2)
[267][_]
salt
(2)
[268][_]
6-(3,6-DIHYDRO-1(2H)-PYRIDYL)-PYRIMIDINES
(1)
[269][_]
2,4-Disubstituted-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidine-3-oxides
(1)
[270][_]
1,2,5,6-tetrahydropyridyl-substituted
2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolopyrimidinecarbamates
(1)
[271][_]
alkylsulfonyl
(1)
[272][_]
6-3,6-DIHYDRO-1(2H)-PYRIDYL-PYRIMIDINES
(1)
[273][_]
hydrides
(1)
[274][_]
amides
(1)
[275][_]
carbide
(1)
[276][_]
alkali
(1)
[277][_]
halide
(1)
[278][_]
aryl
(1)
[279][_]
alkylsulfonic acid alkyl ester
(1)
[280][_]
methyl ester
(1)
[281][_]
hydroxides
(1)
[282][_]
hydrocarbon chlorine
(1)
[283][_]
nitrile
(1)
[284][_]
amine
(1)
[285][_]
Substituent
(47/ 136)
[286][_]
methyl
(24)
[287][_]
3,6-dihydro
(16)
[288][_]
2-amino
(12)
[289][_]
methylene
(5)
[290][_]
dimethyl
(5)
[291][_]
p-toluenesulfonyl
(4)
[292][_]
4-methyl
(4)
[293][_]
tolylsulfonyl
(4)
[294][_]
ethyl
(3)
[295][_]
dihydro
(3)
[296][_]
sulfonyl
(3)
[297][_]
2-amino-6-13,6-dihydro
(3)
[298][_]
butyl
(3)
[299][_]
2-oxo
(3)
[300][_]
p-tolylsulfonyl
(3)
[301][_]
tert-butyl
(2)
[302][_]
methane-sulfonyloxy
(2)
[303][_]
N-methyl
(2)
[304][_]
1-ethoxy-2-ethoxycarbonyl
(2)
[305][_]
amino
(2)
[306][_]
2-amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)-oxyl
(2)
[307][_]
oxyl
(2)
[308][_]
2-ethyl
(2)
[309][_]
p-tolyl
(2)
[310][_]
n-propyl
(1)
[311][_]
isopropyl
(1)
[312][_]
n-butyl
(1)
[313][_]
isobutyl
(1)
[314][_]
p-toluene-sulfonyloxy
(1)
[315][_]
benzene-sulfonyloxy
(1)
[316][_]
p-bromobenzene-sulfonyloxy
(1)
[317][_]
ethyl-p-amino
(1)
[318][_]
3-amino
(1)
[319][_]
4-dimethylamino
(1)
[320][_]
2-ethoxycarbonyl
(1)
[321][_]
2-amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)
(1)
[322][_]
chloro
(1)
[323][_]
6-chloro
(1)
[324][_]
2-butyl
(1)
[325][_]
6-dihydro
(1)
[326][_]
P-amino
(1)
[327][_]
1-ethoxy
(1)
[328][_]
4-sulfo
(1)
[329][_]
methyl-2-amino
(1)
[330][_]
1,2,3,6-tetrahydro
(1)
[331][_]
dihydro-1(2H)methyl
(1)
[332][_]
sulfo
(1)
[333][_]
Gene Or Protein
(13/ 27)
[334][_]
Etre
(7)
[335][_]
DANS
(4)
[336][_]
Carba
(4)
[337][_]
Est-a
(2)
[338][_]
Metha
(2)
[339][_]
Grou
(1)
[340][_]
Coa
(1)
[341][_]
Trou
(1)
[342][_]
Vante
(1)
[343][_]
Pyri
(1)
[344][_]
Sul
(1)
[345][_]
Cou
(1)
[346][_]
OGC
(1)
[347][_]
Disease
(3/ 6)
[348][_]
Agita
(3)
[349][_]
Tic
(2)
[350][_]
Rale
(1)
[351][_]
Organism
(2/ 5)
[352][_]
mule
(4)
[353][_]
thera
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518543A1
Family ID 1930005
Probable Assignee F Hoffmann La Roche And Co Ag
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DE
6-(3,6-DIHYDRO-1(2H)-PYRIDYL)-PYRIMIDINESoxides
Abstract
_________________________________________________________________
2,4-Disubstituted-6-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]pyrimidine-3-oxides of
the formula I wherein R1 is lower alkyl or lower alkoxy-lower alkyl,
R2 is hydrogen or -COOR3 wherein R3 is lower alkyl or lower
alkoxy-lower alkyl, which are important for the preparation of
therapeutically valuable 1,2,5,6-tetrahydropyridyl-substituted
2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolopyrimidinecarbamates, are described. The
foregoing oxides of formula I can be prepared by reacting the
corresponding arylsulfonyloxy- or alkylsulfonyl-substituted
derivatives with 1,2,5,6-tetrahydropyridine.
<P>PROCEDE DE PREPARATION DES
6-3,6-DIHYDRO-1(2H)-PYRIDYL-PYRIMIDINESoxides 2,4-DISUBSTITUES DE
FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE RALKYLE INFERIEUR OU (alkoxy INFERIEUR)-ALKyl INFERIEUR,
RH OU-COOR, RALKYLE INFERIEUR OU (alkoxy INFERIEUR)-ALKyl
INFERIEUR.</P><P>ON FAIT REAGIR UN COMPOSE DE FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN GROUPE ARYLSULFONYLOXY OU
ALKYLSULFONYLOXY ET R ET R ONT LES SIGNIFICATIONS INDIQUEES CI-DESSUS,
AVEC LA 1,2,5,6-TETRAHYDROPYRIDINE.</P><P>LES COMPOSES I SONT
EUX-MEMES DES PRODUITS INTERMEDIAIRES IMPORTANTS DE LA PREPARATION DE
MEDICAMENTS CONNUS.</P>
Description
_________________________________________________________________
-1 -
La presente invention concerne un procede nou-
veau pour preparer des 3-oxydes de 6-oxides 3,6-dihydro-
1 ( 2 H)-pyridyll-pyrimidines disubstitues dans les posi-
tions 2,4 et des produits intermediaires de cette pre-
paration.
Les 5-oxydes de 6-oxides 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-
pyrimidines disubstitues dans les positions 2,4 qu'on
prepare conformement a l'invention repondent a la for-
mule generale
H 0 H
1 t 1 2
ROOC -N N N R
I
N
dans laquelle R 1 represente un groupe alkyl infe-
rieur ou (alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, R 2 re-
presente l'hydrogen ouun groupe -COOR 3 dans lequel
R 3 represente un groupe alkyl inferieur ou un grou-
pe (alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, R et R 3
pouvant etre identiques ou differents.
L'expression "alkyl inferieur" telle qu'elle est utilisee dans la
presente demande, isolement ou en combinaison, designe des radicaux
hydrocarbons satures a chaine droite ou ramifiee contenant de I a 8
atomes de carbon, et par exemple des groupes methyl, ethyl, n-propyl,
isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl et analogues L'expression
"alkoxy inferieur" designe -2- des groupes ethers alkyliques
inferieurs, l'expression "alkylique inferieur" correspondant a la
definition donnee ci-dessus pour "alkyl inferieur" Lorsqu'on parlera
de groupes "arylsulfonyloxy" il s'agira par exemple de groupes
p-toluene-sulfonyloxy, benzene-sulfonyloxy et
p-bromobenzene-sulfonyloxy et analogues;
lorsqu'on parlera de groupes "alkylsulfonyloxy" il s'a-
gira par exemple de groupes methane-sulfonyloxy ou ana-
logues.
De preference, on prepare les composes de for-
mule I dans laquelle R represente un groupe alkyl inferieur et R 2
l'hydrogen On prefere specialement preparer les composes pour lesquels
R 1 represente un groupe alkyl en C 1-C 4 et R 2 l'hydrogen On prefere
tout particulierement preparer le compose de formule I dans laquelle R
1 represente un groupe methyl et R 2
l'hydrogen, c'est-a-dire le 3-oxide du 2-amino-6-l 3,6-
dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-4-pyrimidine-carbamate de
m4-pyrimidine-carbamate-
thyle. Les composes de formule I sont des produits intermediaires
importants de la preparation de composes possedant un grand interet
therapeutique, par exemple les derives d'oxadiazolopyrimidines de
formule generale
H O
AOC O -N
I.
R 100 C- N
II
j -'N J, -3-
dans laquelle R 1 a les significations indiquees ci-
dessus -
Les composes de formule II sont connus et peuvent etre utilises pour
le traitement d'hypertonies d'origine vasculaire ou en tant que
vasodilatateurs dans les troubles de la circulation peripherique Pour
convertir les composes de formule I dans laquelle R 2
represente l'hydrogen en les derives d'oxadiazolo-
pyrimidines de formule II on peut faire reagir de ma-
niere connue en soi avec le phosgene Pour convertir les composes de
formule I dans laquelle R 2 represente
-C 00 OR 3 en les derives d'oxadiazolopyrimidines de for-
mule II, on peut operer de maniere connue en soi par cyclisation Les
composes de formule I dans laquelle
R 2 represente l'hydrogen peuvent egalement etre con-
vertis en les composes de formule II par reaction avec un
esterchloroformique de formule generale Cl-COOR 3 III
dans laquelle R 3 a les significations indiquees ci-
dessus, et cyclisation du compose obtenu qui est le compose
correspondant de formule I dans laquelle R? represente
-COOR 3, c'est-a-dire le dicarbamate dedicarbamateformule gene-
rale
H O O H
R 10 -N N N Co OR 3 X
-N 00 I Coa R 1
dans laquelle R 1 a les significations indiquees ci-
dessus et A represente l'un des groupes -CH=CH-,
l Il ou -N=CH-, l'atome d'nitrogen se trou-
vant dans le dernier cas en position 2,
en un compose de formule Va.
La reaction du compose de formule VI avec un
azole de formule X est realisee selon des modes opera-
toires connus en soi De preference, on fait reagir
l'anion du compose de formule VI avec l'azole de for-
mule X L'anion du compose de formule VI est avantageu-
sement forme in situ apres reaction avec une base Con-
viennent a cet effet des bases telles que les alkali metalshydrides,
par exemple l'sodium hydride, des alkali metalsamides, par exemple
l'sodium amide ou de potassium, le lithium diisopropylamide, le
potassium tert-butylate et les bases analogues La reaction est
effectuee dans un solvant
inerte dans les conditions de reaction, a une tempera-
ture allant d'environ -25 C jusqu'a la temperature am-
biante, de preference entre O et 15 C environ Les sol-
vants qui conviennent sont le dimethylformamide, un
hydrocarbon sature, par exemple l'hexane, un hydro-
carbide aromatique, par exemple le benzene, le toluene -9- ou le
xylene, un ether, par exemple l'ethyl ether, le dioxan ou le
tetrahydrofuran et les solvants analogues. Un compose de formule Vb
peut etre prepare en trois stades operatoires a partir du
?-amino-3-ethyl ethoxyacrylate de formule VII, egalement connu et
qui peut etre prepare facilement par fixation par addi-
tion de l'ethanol sur le ethyl cyanoacetate.
Au premier stade operatoire, on fait reagir le ethyl
3-amino-3-ethoxyacrylate de formule VI avec un esterchloroformique de
formule III La reaction est effectuee dans un solvant ou melange
solvant inerte en presence d'un agent fixant les acidsLes solvants qui
conviennent a cet effet sont les hydrocarbons chlores comme le
chlorure de methylene ou le chloroform chloride, les
hydrocarbons aromatiques comme le benzene ou le to-
luene, les ethers comme le tetrahydrofuran ou le dio-
xanne et les solvants analogues ou leur melange Les
agents fixant les acidssont des bases comme la tri-
ethylamine, 1 ' ethyldiisopropylamine, la N-methylmorpho-
line, la N-ethylmorpholine, la pyridine, la picoline et les bases
analogues Si la reaction est effectuee en presence d'une base liquide,
celle-ci peut egalement
servir de solvant La reaction est avantageusement ef-
fectuee a des temperatures allant de -10 a + 50 C envi-
ron et de preference au voisinage de la temperature am-
biante Pour accelerer la reaction on opere avantageu-
sement en presence de la 4-dimethylaminopyridine ou de
la 4-pyrrolidinopyridine qui sert de catalyseur.
Au deuxieme stade operatoire, le compose obte-
nu, qui repond a la formule VIII, est soumis a conden-
sation avec cyclisation avec le chlorhydrate de guanhydrochloride-
dine dans un solvant inerte dans les conditions de la reaction, de
preference un alcoholcomme le methanol, l'ethanol,l'isopropanol ou un
alcoholanalogue, a une -10
temperature allant de -10 a + 40 C environ, de prefe-
rence au voisinage de la temperature ambiante, en pre-
sence d'une base telle qu'un alkali metalalcoholate,
par exemple le sodium methylate ou l'ethylate de so-
dium, un hydroxide alcalin, par exemple l'hydroxide de
sodium ou de potassium, un alkalihydroxide-
terreux, par exemple l'calcium hydroxide ou une base
analogue De preference, on opere en presence d'un al-
alkali metal et il est alors comprehensible
qu'on fasse reagir dans l'alcoholcorrespondant au com-
posant alcoholde l'alkali metalalcoholate Pour eviter des reactions
secondaires, on effectue la reac-'
tiorxen presence d'une quantite equimoleculaire de base.
Dans le troisieme stade operatoire, on fait reagir un compose de
formule IX avec un halide ou un aryl ou alkylsulfonic acid alkyl
ester, de preference un chloride ou un methyl ester, en
presence d'un exces d'une base Les bases qui convien-
nent a cet effet sont des bases organiques comme l'E-
thyldiisopropylamine, la triethylamine, la N-methyl-
morpholine, la N-ethylmorpholine, la pyridine, la pico-
line et les bases analogues ou des bases minerales
comme les alkali metalshydroxides et alcalino-
terreux, par exemple l'sodium hydroxide, de potas-
sium ou de calcium et les composes analogues La reac-
tion est effectuee a une temperature allant de -10 a + 40 C environ,
de preference a la temperature ambiante, dans un solvant organique
inerte tel qu'un hydrocarbon chlorine, par exemple le methylene
chloride ou le chloroform, un ether, par e xemple le
tetrahydrofuran
ou le dioxan, l'acetone ou un solvant analogue.
Les exemples qui suivent illustrent l'inven-
tion et l'utilisation des produits intermediaires qu'on
peut preparer conformement a l'invention dans la prepa-
ration de composes possedant un grand interet thera-
-11 - peutique Dans ces exemples, les indications de parties et de
pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire et les
temperatures sont donnees en degres Celsius. Exemple 1 En operant
comme decrit par S A Glickmann et A.C Cope, J Am Chem Soc 67, 1017 (
1945) on obtient le ethyl-p-aminoethoxyacrylate a l'etat d'huile
epaisse a partir de 226 g de ethyl cyanoacetate et
d'ethanol.
On dissout 79,5 g ( 0,5 mole) de 3-amino-5-
ethyl ethoxyacrylate dans 800 ml de chlorure de mchloride-
thylene anhydre et on ajoute 2,0 g de 4-dimethylamino-
pyridine et 56,0 g de N-methylmorpholine A la solu-
tion refroidie a -15 C on ajoute goutte a goutte une solution de 77 ml
de methyl chloroformate dans 500 ml de methylene chloride anhydre On
agite le
melange de reaction pendant une nuit a temperature am-
biante puis on evapore sous vide On dissout le residu
dans l'etheret on essore le salt cristallise insoluble.
On evapore la solution etheree sous vide Le l( 1-etho-
xy-2-ethoxycarbonyl)methylcarbamate obtenu en residu est suffisamment
pur pour pouvoir etre
utilise sans autre purification dans l'operation sui-
vante.
A une solution de 48,0 g ( 0,5 mole) de chlor-
guanidine hydrate dans 700 ml de methanol on ajoute goutte a goutte
250 ml de solution methanolique 2 N de
sodium methylate Apres essorage du chlorure de schloride-
dium, on ajoute la solution claire a une solution de
113,9 g de l( 1-ethoxy-2-ethoxycarbonyl)-ethylidenel-
methyl carbamate brut dans 500 ml de methanol On
ajoute encore goutte a goutte 250 ml de solution metha-
nolique 2 N de sodium methylate On agite le melange de reaction
pendant 3 heures a temperature ambiante -12- puis on evapore sous vide
On redissout le residu dans
l'water et on regle la solution a p H 5 par l'acidace-
tic glacial; il se forme un precipite epais qu'on la-
ve soigneusement a l'water On obtient le 2-amino-1,6-
methyl dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate fondant
a plus de 300 C.
A une suspension refroidie a O OC de 55,2 g
( 0,3 mole) de 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-
methyl carbamate dans 600 ml de pyridine on ajoute en 10 minutes 65 g
( 0,34 mole) de p-toluene chloride sulfonyl Lorsqu'il s'est forme une
solution claire,
on la place pendant une nuit au refrigerateur On eva-
pore ensuite le solvant sous vide a 25 C On dissout le residu dans le
methylene chloride, on lave la
solution organique par l'hydrochloric acid 3 N puis a-
l'water, on seche sur sodium sulfate et on evapore sous vide On
recristallise le residu dans le melange
methanol chloride/methylene chloride On obtient ainsi le 2-
amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carba-
methyl fondant a 186-188 C.
A une suspension de 50,7 g ( 0,15 mole) de 2-
amino-6-l(p-toluenesulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine'-carba-
methyl dans 1800 ml de methylene chloride et 300 ml de methanol on
ajoute 61,1 g ( 0,314 mole)
d'm-chloroperbenzoic acid a 88 % La solution deve-
nue claire au bout de 2 heures est agitee pendant une nuit a
temperature ambiante puis chauffee pendant 8 heures a 40 C A cette
solution on ajoute 1800 ml d'hexane et on refroidit pendant la nuit a
O C; il se forme un precipite qu'on essore et qu'on seche On concentre
les liqueurs- meres sous vide a volume final
d'environ 400 ml; on obtient un nouveau precipite cris-
tallise de 3-oxide du 2-amino-6-l(p-toluene-sulfonyl)-
* methyl oxyl-4-pyrimidine-carbamate fondant a 144-
145 C.
-13- On fait bouillir au reflux 24,8 g ( 70 mmoles)
de 3-oxide du 2-amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)-oxyl-4-
methyl pyrimidine-carbamate et 14,5 g ( 175 mmoles) de
1,2,5,6-tetrahydropyridine en atmosphere d'argon dans 400 ml de
chloroform Au bout de 90 minutes, on
filtre le precipite qui s'est forme et on lave la so-
lution chloroformique a l'water On separe la phase or-
ganique, on la seche sur sodium sulfate et on l'e-
vapore sous vide; on obtient un corps solide cristal-
lise On recristallise un echantillon de ce produit
dans le melange methylene chloride/etherOn ob-
tient ainsi le 3-oxide du 2-amino-6-13,6-dihydro-1 ( 2 H)-
methyl4-pyrimidine-carbamate qui fond a
221-223 C (decomposition).
Exemple 2 On dissout 2,0 g de ethyl ?-amino-3-ethoxyacrylate dans 30
ml de methylene chloride anhydre et on ajoute a -10 C 5 ml de
methyl chloroformate
dans 20 ml de methylene chloride anhydre On con-
serve le melange au refrigerateur a O C On evapore ensuite le
solvantbous vide On reprend le residu dans
l'etherOn essore le precipite et on evapore la solu-
tion sous vide On maintient un echantillon de l'huile
pure obtenue pendant une nuit sous haut vide.
A une solution de 1,47 g ( 8 mmoles) de 2-
amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate de
mamino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate-
thyle, 12 ml de lessive de soude N, 5 ml d'water et 50 ml d'acetone on
ajoute goutte a goutte 2,08 g ( 11 mmoles)
de p-toluene-sulfonyl chloride dans 20 ml d'ace-
tone On agite le melange de reaction pendant 18 heures a temperature
ambiante Apres filtration du precipite on evapore le solvant sous vide
On dissout le residu dans un melange d'ethyl acetate et d'water, on
separe
la phase organique, on seche et on evapore sous vide.
La cristallisation dans le melange methyl chloride-
-14-
lene/methanol donne le 2-amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)-
methyl oxyl-4-pyrimidine-carbamate pur fondant a 188-189 o C
A une suspension de 3,4 g ( 10 mmoles) de 2-
amino-6-l(p-toluenesulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carba- methyl dans 120
ml d'ethanol anhydre on
ajoute goutte a goutte and 00 C 6,75 ml d'acidperace-
tic a 40 % On agite le melange de reaction pendant 48 heures a
temperature ambiante puis on le coule dans une solution aqueuse de
sodium sulfite On ajoute
encore de l'ethyl acetate; on separe la phase orga-
nique, on la seche sur sodium sulfate et on l'eva-
pore sous vide On recristallise le residu dans le me-
lange methylene chloride/methanol; on obtient le
3-oxide du 2-amino-6-1-(p-toluene-sulfonyl)-oxyl-4-pyri-
methylcarbamate fondant a 144-145 o C. A une suspension de 1, 77 g (
0,005 mole) de
3-oxide du 2-amino-6-l(p-toluene-sulfonyl)-oxyl-4-
methyl pyrimidine-carbamate dans 50 ml de chloro-
forme on ajoute 1,05 g ( 0,0127 mole) de 1,2,5,6-tetra-
hydropyridine On fait bouillir le melange de reaction au reflux
pendant 18 heures On ajoute encore 0,16 g ( 0,002 mole) de
1,2,5,6-tetrahydropyridine et on porte le melange a l'ebullition
pendant encore 4 heures On evapore le solvant sous vide et on
recristallise le residu dans un melange chloroform acetate/ethyl
acetate/
ether; on obtient le-3-oxide du 2-amino-6-l( 3,6-dihydro-
1 ( 2 H)methyl4-pyrimidine-carbamate fon-
dant a 174-175 O C. Exemple 3 '
On dissout 46,3 g ( 0,32 mole) de 6-chloro-2,4-
diamino-pyrimidine dans 1000 ml de tetrahydrofuran et on ajoute 57,9 g
( 0,517 mole) de tert-butylate de
potassium On agite le precipite gelatineux and tempera-
ture ambiante pendant I heure On ajoute a 10 C en -15-
minutes une solution de 60,5 g ( 0,48 mole) de 1-
methoxycarbonylimidazole dans 100 ml d'etherOn agite le melange de
reaction pendant encore 2 heures a 25 C,
on evapore le solvant sous vide et on redissout le re-
sidu dans l'ethyl acetate On lave la solution orga-
nique a l'water froide et on la seche sur sulfate de ssulfate-
dium Apres evaporation du solvant sous vide on cris-
tallise le residu dans le melange acetone/etherLa recristallisation
dans le melange chloroform/methanol/ hexane donne le
2-amino-6-chloro-4-pyrimidine-carbamate
de methyl fondant a 225-226 C.
A une solution de 20,2 g ( 0,10 mole) de 2-
methyl amino-6-chloro-4-pyrimidine-carbamate dans
500 ml de chloroform on ajoute 32 ml ( 0,20 mole) d'a-
cide peracetique a 40 %, lentement On chauffe la sus-
pension pendant 4 heures a 50 C; il se forme peu a peu
une solution claire Apres refroidissement a tempera-
ture ambiante, une lente addition d'hexane donne un
precipite cristallise qu'on recristallise dans le me-
lange chloroform/methanol On obtient le 3-oxide du
methyl 2-amino-6-chloro-4-pyrimidine-carbamate
fondant a 220-221 C.
Exemple 4
A) On ajoute 7,95 g ( 30 mmoles) de 3-oxide du
2-amino-6-13,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-4-pyrimidine-
methyl carbamate a une solution de 300 ml de chlo-
rure de methylene anhydre, 100 ml de tetrahydrofuran anhydre et 10 ml
d'ethyldiisopropylamine On refroidit la suspension a O C et on ajoute
goutte a goutte une
solution de 4,4 g ( 30 mmoles) de chloroformiate d'ischloroformate-
butyl dans 30 ml de methylene chloride anhydre.
I heure plus tard, on lave la solution organique a
l'water, on la seche sur sodium sulfate et on l'eva-
pore sous vide On chromatographie le residu sur gel
de silice On elue par un melange methyl chloride-
-16-
lene/acetonitrile, 4:1 le 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-
1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de
2-is2,4-pyrimidine-dicarbamate-
butyl et de 4-methyl fondant a 176-177 'C (apres re-
cristallisation dans le melange chlorure de methylene chloride/
methanol/ethyl ether). Par un mode operatoire analogue on obtient a
partir du 3-oxide du 2-amino-6-13,6-dihydro-1 ( 2 H)-
methyl4-pyrimidine-carbamate et du chlo-
ethyl le 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-
2-ethyl2,4-pyrimidine-carbamate et de 4-
methyl fondant a 180-181 C (apres recristallisation dans le melange
chlorure de methylene chloride/methanol chloride), avec le butyl
chloroformate, on obtient le 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2
H)-pyridyll-2,4-pyrimidinecarbamate
de 2-butyl et 4-methyl fondant a 134-1355 C (apres re-
cristallisation dans le melange chlorure de methylene chloride/
methanol). B) On agite tres vigoureusement 19,9 g ( 75
mmoles) de-3-oxide du 2-amino-6-l 3,,6-dihydro-1 ( 2 H)-
methyl4-pyrimidine-carbamate et 20 ml de methyl chloroformate dans un
melange de 1000 ml
de methylene chloride et 1000 ml d'water A une tempe-
rature de 10 C on ajoute goutte a goutte une lessive de soude a 28 %
en quantite suffisante pour maintenir le p H a 7,5 Au bout de
2-heures, on separe les deux phases, on extrait la phase aqueuse par
le chloride de
methylene, on seche les extraits organiques sur sul-
sodium et on filtre On ajoute a la solution
ml de methanol, on chauffe une nuit a 60 C, on con-
centre a volume final de 100 ml et on ajoute de l'e-
ther On essore le precipite forme et on recristallise dans le melange
methylene chloride/etherOn obtient
de cette maniere le 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-
dimethyl2,4-pyrimidine-dicarbamate qui
fond a 201-202 C.
-17- C) A une suspension de 1,0 g de 3-oxide du
6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll -2,4-pyrimidine-dicarba-
2-ethyl et 4-methyl dans 5 ml de methylene chloride et 50 ml d'water
on ajoute goutte a goutte de la lessive de soude 3 N jusqu'a p H 12, 8
Au bout d'une heure, on separe la solution aqueuse et on l'acidifie
par l'hydrochloric acid 3 N On redissout le precipite dans l'ethyl
acetate et on chromatographie sur gel
de silice On obtient ainsi le 5-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-
pyridyll-2-oxo-2 H-l 1,2,4 l oxadiazolol 2,3-alpyrimidine-
methyl 7-carbamate fondant a 212 C en se decompo-
sant (apres recristallisation dans le melange
chloride
de methylene/methanol).
Ce produit peut etre obtenu de maniere ana-
logue a partir
du 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-
2-isobutyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate et de 4-
methyl, ou a partir
du 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-
2-butyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate et de 4-methyl, ou a partir
du 3-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-
dimethyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate.
Exemple 5
A une suspension de 1353 g du 3-oxide du 2-
amino-6-1-(3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)1-pyrimidine-
methyl carbamate dans 600 ml de methyl chloride-
lene on ajoute 35 ml de triethylamine Apres refroi-
dissement a -20 C on ajoute goutte a goutte en 2 mi-
nutes 32,5 ml ( 0,06 mole) d'une solution a 20 % de phosgene dans le
toluene 10 minutes plus tard, on ajoute au melange de reaction 100 ml
de lessive de soude N On separe la phase organique et on extrait par
la lessive de soude N On acidifie les extraits -18- aqueux par
l'hydrochloric acid a 25 % et on extrait
la suspension laiteuse par le melange chlorure de mchloride-
thylene/methanol, 95:5 On seche les extraits orga-
niques sur sodium sulfate et on evapore sous vide.
On ajoute 90 ml d'acetonitrile au residu A la suspen-
sion obtenue on ajoute a 45 C 5,6 g de dicyclohexylami-
ne et on agite encore le melange de reaction pendant 4 heures a la
meme temperature On essore le precipite cristallise, on le lave a
l'acetonitrile, on le presse
avec soin et on l'introduit dans 180 ml d'water On aci- difie la
suspension a p H 3 par une solution de bisul-
potassium et on agite encore pendant 3/4 d'heu-
re Apres refroidissement a O O C, on essore le precipite,
on le lave a l'water et on le seche a 60 O sous vide.
Apres recristallisation dans un melange chloride de
methylene/methanol/etheron obtient le 5-l 3,6-dihydro-
1 ( 2 H)-pyridyll-2-oxo-2 H-l 1,2,4 loxadiazolol 2,3-alpyrimi-
methyl din7-carbamate fondant a 216-2180 C.
Exemple 6
On met en suspension 20,6 g
methyl
2-aminotolylsulfonyloxyl-4-pyrimidine-carbamatedans 120 ml de methanol
et 720 ml de methyl chloride-
lene On ajoute sous agitation a temperature ambiante,5 g d'acide
mchloroperbenzoiquacid et 6 heures plus tard encore 16,3 g d'acide
mchloroperbenzoiquacid On agite le melange pendant une nuit puis on
traite par 1,5 1 d'hexane; il se forme un precipite qu'on essore
et qu'on seche; on obtient ainsi le 3-oxide du 2-amino-
6-l(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate de
methyl brut fondant a 139-142 C.
On dissout 3,5 g de 3-oxide du 2-amino-6-l (p-
tolylsulfonyl)-oxyl methyl-4-pyrimidine-carbamate brut dans 100 ml de
methylene chloride et 50 ml de
tetrahydrofuranOn ajoute a O C 2,2 g de N-methyl-
morpholine puis 1,45 ml de methyl chloroformate -19-
dans 20 ml de methylene chloride On agite le me-
lange pendant I heure a O C puis pendant 2 heures a
temperature ambiante et on traite par un peu de metha-
nol et de l'water On separe la phase organique, on seche et on evapore
On recristallise le residu dans le chlorure de methylene et l'ether;
on obtient le 3-oxide du 6-E
(p-tolylsulfonyl)-oxyl-2,4-pyrimidinedicarbamate de
dimethyl pur fondant a 178-179 C.
On dissout 1,0 g de 3-oxide du
dimethyl
p-tolylsulfonyloxyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate dans 20 ml de
chloroform et on chauffe au reflux avec
I ml de 1,2,5,6-tetrahydropyridine Apres refroidisse-
ment, on dilue le melange par le methylene chloride et on lave a
l'water On seche la phase organique sur sodium sulfate et on concentre
On recristallise le residu dans le methylene chloride et le methanol;
on obtient le 5-oxide du 6-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-
dimethyl 2,4-pyrimidine-dicarbamate pur fondant a
-187 C.
Exemple 7 On sature une solution de 226 g de cyanoacetate
d'ethyl dans 200 ml d'ethanol anhydre de gaz chlorhy-
drique par injection a O C On agite pendant une nuit a O C puis on
ajoute 1,5 1 d'methyl oxide et de
tert-butyl On essore le hydrochloride du P-amino-p-
ethyl ethoxyacrylate qui a precipite, on le lave en
plusieurs fois par 0,5 1 d'methyl oxide et de tert-
butyl et on seche sous vide a 35 C On obtient le
hydrochloride du ethyl o-amino-P-ethoxyacrylate fon-
dant a 1 103-104 C. On chauffe a 40 C une solution consistant en
96 g du hydrochloride du g-amino-p-ethoxyacrylate
d'?-amino-p-ethoxyacrylate-
thyle, 800 ml de methylene chloride et 120 ml de N-
methylmorpholineOn ajoute goutte a goutte sous agita-
tion en 2 heures une solution de 65 ml de chlorofor-
-20-
methyl dans 550 ml de methylene chloride.
Lorsque l'addition est terminee, on agite encore 2 heures a 40 C On
essore le salt forme et on le lave
avec 50 ml environ de methylene chloride; on eva-
pore le filtrat a 40 C sous le vide de la trompe and water.
On obtient le l( 1-ethoxy-2-ethoxycarbozyl)-ethylidenel-
methyl carbamate brut a l'etat d'huile jaune clair
qu'on utilise immediatement dans l'operation suivante.
On dissout 10 g de sodium dans 200 ml de me-
thanol anhydre et on ajoute a la solution 30 g de chlor-
guanidine hydrate On ajoute sous agitation une so-
lution de 50 g de l( 1-ethoxy-2-ethoxycarbonyl)-ethyli-
methylcarbamate dans 150 ml de methanol anhydre On agite la suspension
pendant une nuit puis
on concentre a 40 C sous le vide de la trompe a water.
On ajoute au residu 600 ml d'water et on regle la suspen-
sion a p H 5 par l'acetic acid glacial sous agita-
tion On essore le precipite forme, on le lave avec
250 ml d'water et on le seche a 50 C sous vide On ob-
tient le 2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carba-
methyl homogene a la chromatographie sur cou-
che mince.
On chauffe a la temperature de reflux, sous
agitation, une suspension de 500 g de 2-amino-1,6-
methyl dihydro-6-oxo-4-pyrimidine-carbamate dans
1,45-1de-N-methylmorpholine et 9 1 de chlorure de mchloride-
thylene On ajoute ensuite 815 g de toluene-4-sulfo-
chloride et on agite le melange au reflux pendant 16 heures On evapore
a 400 C sous le vide de la trompe a water et on ajoute 9 1 d'water au
residu On essore la fraction insoluble et on la lave d'abord avec 5 1
d'water puis avec 5 1 d'etherApres sechage sous vide a 400 C
on obtient le 2-amino-6-l(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-
methyl pyrimidine-carbamate brun clair fondant a
188-190 C Un echantillon recristallise dans l'aceto-
/ -21 -
nitrile fond a 190-192 C.
On met en suspension 350 g de
methyl-2-amino
tolylsulfonyloxyl-4-pyrimidine-carbamatedans 6,3-1de-methylene
chloride et I 1 de methanol.
On ajoute a temperature ambiante 370 g d'acid3-chlo-
roperbenzoique et on agite pendant encore 16 heures.
On extrait la solution jaunatre par 3 1 de solution 2 N de sodium
carbonate On extrait la phase aqueuse par
I 1 de methylene chloride; on lave les phases orga-
niques combinees par 2 1 d'water et on evapore sous vide.
On met le residu cristallise en suspension sous agita-
tion dans 1,5 1 d'etherOn essore les cristaux legere-
ment jaunatres et on lave avec 0,5 1 d'etherLe se-
chage sous vide a 40 C donne le 3-oxide du 2-amino-6-
l(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate de
mp-tolylsulfonyloxyl-4-pyrimidine-carbamate-
thyle.
On met en suspension 150 g du 3-oxide du 2-
amino-6-1-(p-tolylsulfonyl)-oxyl-4-pyrimidine-carbamate
de methyl sous agitation dans 2 1 de chlorure de mchloride-
thylene et 2 1 d'water Apres refroidissement a O-5 C on ajoute 50 ml
de methyl chloroformate On agite vigoureusement pendant 10 minutes
environ et on regle a p H 7-7,5 a l'aide de 150 g environ de
bicarbonate
de sodium On agite encore pendant 3 heures a 0-5 C.
On separe la phase organique; on extrait la phase aqueuse par I 1 de
methylene chloride On lave les phases organiques combinees a deux
reprises par I 1 d'water a chaque fois, on seche sur sodium sulfate et
on evapore sous vide On obtient le 3-oxide du 6-l(p-
tolylsulfonyl)-oxyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate de
dtolylsulfonyloxyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate-
methyl brut qu'on utilise dans l'operation suivante (on peut obtenir
un produit pur fondant a 178-180 C
par digestion dans l'ethyl acetate.
A 300 g de 1,2,3,6-tetrahydrohydrochloride-
pyridine on ajoute 500 ml de lessive de soude 3 N; on -22- extrait la
base liberee a trois reprises par 750 ml de chloroform a chaque fois
On seche la phase organique
sur sodium sulfate et on filtre On ajoute au fil-
trat sous agitation 180 g de 3-oxide du 6-l(p-tolyl-
sulfonyl)-
oxyl dimethyl-2,4-pyrimidine-dicarbamate
brut On chauffe le melange au reflux pendant 3 heures.
Lorsque la reaction est terminee on extrait par 2 1
d'water, on seche la phase organique sur sulfate de ssulfate-
dium et on concentre sous vide On met le residu en
suspension en agitant pendant 1/2 heure dans 200 ml d'-
ethyl acetate On essore les cristaux, on les lave par 50 ml d'ethyl
acetate a -5 C et on les seche
* sous vide a 30 C On obtient le 3-oxide du 6-l 3,6-
dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de
dimethyl fondant a 178-180 C.
On introduit 300 g de 3-oxide du 6-l 3,6-di-
hydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de
d2,4-pyrimidine-dicarbamate-
methyl dans une solution de 180 g de chlorure de schloride-
dium dans 3,3 1 d'water A la suspension obtenue on ajoute goutte a
goutte environ 130 ml de lessive de
soude a 28 %, jusqu'a p H 12,8-13 Apres 2 heures d'a-
gitation, on essore le precipite forme et on le redis-
sout dans 5 1 d'water On separe les substances solides eventuellement
non dissoutes sur un filtre en verre
fritte et on refroidit ensuite le filtrat a 5 C Pen-
dant 4 heures environ, a cette meme temperature et sous
agitation, on injecte un courant modere d'acidcarbo-
nique; le 5-l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2-oxo-2 Il 1,2,4 l-
oxadiazolol methyl7-carbamate pre-
cipite Apres essorage, on lave le produit par 5 1
d'water environ jusqu'a ce que les water de lavage ne con-
tiennent plus d'ions chlorine puis on seche sous vide a C; le produit
pur obtenu fond a 203-205 C ' -25-
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS -
I Procede de preparation de 3-oxydes de oxides-
l 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-pyrimidines disubstitues en positions
2,4, repondant a la formule generale
H O H
I t A¦
R 1 OOC N N N-R 2
I
dans laquelle R 1 represente un groupe alkyl infe-
rieur ou (alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, R
represente l'hydrogen ou un groupe -COOR 3 dans le-
quel R 3 represente un groupe alkyl inferieur ou
(alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, R 1 et R 3 pou-
vant avoir des significations identiques ou diffe-
rentes, caracterise en ce que l'on fait reagir un compose de formule
generale H 1 N
R OGC -N
0 H
t I 2
N W N R
IV 3 00 dans laquelle X represente un groupe arylsulfonyloxy
ou alkylsulfonyloxy et R et R ont les significa-
tions indiquees ci-dessus,
avec la 1,2,5,6-tetrahydropyridine.
-24-
2 Procede selon la revendication 1, carac-
terise en ce que R 1 represente un groupe alkyl en
C 1-C 4 et R 2 l'hydrogen.
3 Procede selon la revendication 2, carac-
terise en ce que l'on prepare le 3-oxide du 2-amine-6-l 3,6-
dihydro-1(2H)methylpyrimidine-carbamate.
4 Procede selon la revendication 1, carac-
terise en ce que l'on prepare le 3-oxide du 6-l 3,6-
dihydro-1 ( 2 H)-pyridyll-2,4-pyrimidine-dicarbamate de
dimethyl.
Les composes de formule generale
H O H
1 t t 1 2
R OO 00 N N,
N
IV
X dans laquelle X represente un groupe arylsulfonyloxy
ou alkylsulfonyloxy, R 1 represente un groupe alkyl in-
ferieur ou (alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, R 2 re-
presente l'hydrogen ou un groupe -COOR 3 dans lequel R 3 represente un
groupe alkyl inferieur ou (alkoxy inferieur)-alkyl inferieur, R 1 et R
3 pouvant avoir des
significations identiques ou differentes.
6 Composes selon la revendication 5, caracte-
rises en ce que X represente un groupe p-toluene-sulfo-
nyloxy ou methane-sulfonyloxy, R 1 represente un groupe
methyl et R 2 l'hydrogen.
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