close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

FR2518544A1

код для вставкиСкачать
 [loading]
«
Click the Minesoft logo at anytime to completely reset the Document
Explorer.
[1][(4)__Full Text.......]
Discovered items are automatically translated into English so that you
can easily identify them.<br/><br/>If you would like to see them in
the original text, please use this button to switch between the two
options . Discoveries: ([2]Submit) English
Click to view (and print) basic analytics showing the makeup of
discovered items in this publication. [help.png]
[3][_] (311/ 811)
You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.<br/>Simply type what you are looking for, any items
that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(128/ 428)
[6][_]
ethanol
(35)
[7][_]
hydrogen
(29)
[8][_]
chloroform
(22)
[9][_]
water
(22)
[10][_]
2H-benzodiazepine-1,3-thione
(18)
[11][_]
ethyl-hexane
(16)
[12][_]
acetate
(16)
[13][_]
tetrahydrofuran
(14)
[14][_]
ethyl acetate
(11)
[15][_]
sodium sulfate
(9)
[16][_]
carbon sulfide
(8)
[17][_]
nitro-2-phenylacetic acid
(8)
[18][_]
chloride
(7)
[19][_]
lithium hydride
(7)
[20][_]
aluminium
(7)
[21][_]
CDCl3
(7)
[22][_]
alpha-phenylglycine
(7)
[23][_]
oxamate
(6)
[24][_]
triethylamine
(5)
[25][_]
imipramine
(4)
[26][_]
reserpine
(4)
[27][_]
glycine
(4)
[28][_]
hydride
(4)
[29][_]
phenyl-2-ethanol
(4)
[30][_]
amino-2-phenyl-2-ethanol
(4)
[31][_]
2H-benzodiazepine
(4)
[32][_]
amitriptyline
(3)
[33][_]
5-HTP
(3)
[34][_]
thionyl chloride
(3)
[35][_]
glycine ethyl ester
(3)
[36][_]
nitrogen
(3)
[37][_]
phenylacetamide
(3)
[38][_]
C17H18N2OS
(3)
[39][_]
C12H16N2OS
(3)
[40][_]
alanine
(3)
[41][_]
nitro-2-propoxy-5-phenylacetic acid
(3)
[42][_]
carbon
(2)
[43][_]
benzodiazepine
(2)
[44][_]
benzene
(2)
[45][_]
acetonitrile
(2)
[46][_]
methylene chloride
(2)
[47][_]
pyridine
(2)
[48][_]
nickel
(2)
[49][_]
dioxan
(2)
[50][_]
ethylene oxide
(2)
[51][_]
lactose
(2)
[52][_]
magnesium stearate
(2)
[53][_]
nitro-2-phenylacetamide
(2)
[54][_]
52H-benzodiazepine-1,3-thione
(2)
[55][_]
phenylglycine
(2)
[56][_]
[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-phenyl-2-ethanol
(2)
[57][_]
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)nitro-2-phenylacetamide
(2)
[58][_]
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)amino-2-phenylacetamide
(2)
[59][_]
DL-alanine
(2)
[60][_]
C13H16N2O5
(2)
[61][_]
propanol-2
(2)
[62][_]
nitro-2-propoxy-5-toluene
(2)
[63][_]
hexane
(2)
[64][_]
[(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol
(2)
[65][_]
benzodiazepine-1,3-thione
(2)
[66][_]
1,3-BENZODIAZEPINE-2-THIONE
(1)
[67][_]
2-AMINO-PHENYL-ETHYL-AMINO-ETHANOL
(1)
[68][_]
DES
(1)
[69][_]
CF
(1)
[70][_]
3-CHR1-CHR2
(1)
[71][_]
(CH2)n-O
(1)
[72][_]
-S-R
(1)
[73][_]
Reserpene
(1)
[74][_]
diborane
(1)
[75][_]
diethyl ether
(1)
[76][_]
toluene
(1)
[77][_]
(nitro-2-phenyl)-2-ethylamine
(1)
[78][_]
sodium
(1)
[79][_]
potassium
(1)
[80][_]
(amino-2-phenyl)-2-ethylamine
(1)
[81][_]
methanol
(1)
[82][_]
hydroxy-5-tryptophane
(1)
[83][_]
serotonin
(1)
[84][_]
cycloheptadiene
(1)
[85][_]
I hydrochloride hydrochloride
(1)
[86][_]
N-(nitro-2-phenylacetyl)glycine ethyl ester
(1)
[87][_]
N-(amino-2-phenylacetyl)glycine ethyl ester
(1)
[88][_]
C12H16N2O3
(1)
[89][_]
ether hydrochloric
(1)
[90][_]
hydrochloride
(1)
[91][_]
(amino-2-phenyl)-2-ethylaminoethanol
(1)
[92][_]
N-[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol
(1)
[93][_]
C11H14N2OS
(1)
[94][_]
(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethylamine
(1)
[95][_]
N-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl-amino-2-phenylacetamide
(1)
[96][_]
ethyl-nitro-2-phenylacetamide
(1)
[97][_]
ethylamine
(1)
[98][_]
(amino-2-phenyl)-2-N-[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl]ethylamine
(1)
[99][_]
C16H22N2O2S
(1)
[100][_]
C18H18N2O5
(1)
[101][_]
Tle
(1)
[102][_]
sodiu
(1)
[103][_]
sulfate
(1)
[104][_]
DL-alanine ethyl ester
(1)
[105][_]
[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-propanol
(1)
[106][_]
[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-3-propanol
(1)
[107][_]
amino-2-phenyl-1-ethanol
(1)
[108][_]
N-(hydroxy-2-phenyl-2-ethyl)nitro-2-phenylacetamide
(1)
[109][_]
C16H16N2O4
(1)
[110][_]
N-(hydroxy-2-phenyl-2-ethyl)amino-2-phenylacetamide
(1)
[111][_]
[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-phenyl-1-ethanol
(1)
[112][_]
C11H14N2O4
(1)
[113][_]
amino-2-phenylacetamide
(1)
[114][_]
chloro-5-nitro-2-phenylacetic acid
(1)
[115][_]
amino-2-ethanol
(1)
[116][_]
N-(hydroxy-2-ethyl)chloro-5-nitro-2-phenylacetamide
(1)
[117][_]
N-(hydroxy-2-ethyl)amino-2-chloro-5-phenylacetamide
(1)
[118][_]
acetone
(1)
[119][_]
propyl bromide
(1)
[120][_]
methyl-3-nitro-4-phenol
(1)
[121][_]
benzyltriethylammonium bromide
(1)
[122][_]
C11H13NO5
(1)
[123][_]
[(amino-2-propoxy-5-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol
(1)
[124][_]
52H-benzo-diazepine
(1)
[125][_]
C14H20N2O2S
(1)
[126][_]
sodium carbonate
(1)
[127][_]
(dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl)-2-ethylamine
(1)
[128][_]
C14H18N2O7
(1)
[129][_]
N-[(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl)-2-ethyl] ethyl oxamate
(1)
[130][_]
C14H20N2O5
(1)
[131][_]
isopropanol
(1)
[132][_]
C13H18N2O3S
(1)
[133][_]
(amino-2-phenyl)-2-phenyl-2-ethylamine
(1)
[134][_]
Generic
(35/ 133)
[135][_]
RADICAL
(20)
[136][_]
THIONE
(19)
[137][_]
diamines
(16)
[138][_]
ethyl ester
(11)
[139][_]
BENZODIAZEPINES
(9)
[140][_]
ether
(8)
[141][_]
alkoxy
(6)
[142][_]
halogen
(4)
[143][_]
lower alkyl
(3)
[144][_]
aminoester
(3)
[145][_]
alcohols
(3)
[146][_]
N-(amino-2-phenylacetyl)ethyl-ester
(3)
[147][_]
N-(nitro-2-phenylacetyl)ethyl-ester
(3)
[148][_]
amine
(2)
[149][_]
nitroamides
(2)
[150][_]
aminoamides
(2)
[151][_]
1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thiones
(1)
[152][_]
halo
(1)
[153][_]
lower alkoxy
(1)
[154][_]
alkanols
(1)
[155][_]
desaminoesters
(1)
[156][_]
amide
(1)
[157][_]
acid
(1)
[158][_]
bicarbonates
(1)
[159][_]
alkali metals
(1)
[160][_]
carbonates
(1)
[161][_]
sodium carbonates
(1)
[162][_]
nitro-oxamates
(1)
[163][_]
aminooxamates
(1)
[164][_]
oxamates
(1)
[165][_]
2H-benzodiazepines
(1)
[166][_]
N-(amino-2-phenylacetyl)glycins
(1)
[167][_]
9,91-ester
(1)
[168][_]
N-(nitro-2-propoxy-5-phenylacetyl)ethyl-ester
(1)
[169][_]
N-(amino-2-propoxy-5-phenylacetyl)ethyl-ester
(1)
[170][_]
Physical
(92/ 126)
[171][_]
100cm3
(6)
[172][_]
5 %
(5)
[173][_]
200 cm3
(4)
[174][_]
750 cm3
(4)
[175][_]
130 cm3
(4)
[176][_]
5 mg
(3)
[177][_]
de 5 g
(3)
[178][_]
150 cm3
(3)
[179][_]
400 cm3
(3)
[180][_]
50 bars
(2)
[181][_]
41 mg
(2)
[182][_]
300 cm3
(2)
[183][_]
500 cm3
(2)
[184][_]
350 cm3
(2)
[185][_]
50 cm3
(2)
[186][_]
15 cm3
(2)
[187][_]
40 cm3
(2)
[188][_]
0.05-100 mg
(1)
[189][_]
3200 mg/kg
(1)
[190][_]
3 equivalents
(1)
[191][_]
de 5 mg/kg
(1)
[192][_]
300mg/kg
(1)
[193][_]
1 minute
(1)
[194][_]
100 mg
(1)
[195][_]
de 100 mg
(1)
[196][_]
2 mg
(1)
[197][_]
1 mg
(1)
[198][_]
2 m
(1)
[199][_]
30 mg
(1)
[200][_]
35 mg
(1)
[201][_]
2,5 mg
(1)
[202][_]
0,5 mg
(1)
[203][_]
35,7 g
(1)
[204][_]
de 54,3 g
(1)
[205][_]
de 61,8 g
(1)
[206][_]
de 30 g
(1)
[207][_]
1630 cm
(1)
[208][_]
de 49,4 g
(1)
[209][_]
de 28 g
(1)
[210][_]
550 cm3
(1)
[211][_]
de 1 litre
(1)
[212][_]
de 23 g
(1)
[213][_]
115 cm3
(1)
[214][_]
de 19,4 g
(1)
[215][_]
118 - 120oC.
(1)
[216][_]
13 g
(1)
[217][_]
de 3 g
(1)
[218][_]
-2 N
(1)
[219][_]
de 500cm3
(1)
[220][_]
de 9,5 g
(1)
[221][_]
20cm3
(1)
[222][_]
47,6 g
(1)
[223][_]
de 72,5 g
(1)
[224][_]
de 71,7 g
(1)
[225][_]
de 44,5 g
(1)
[226][_]
1640 cm-1
(1)
[227][_]
de 6 g
(1)
[228][_]
1 N
(1)
[229][_]
de 81,5 g
(1)
[230][_]
800cm3
(1)
[231][_]
de 37 g
(1)
[232][_]
de 1,5 litre
(1)
[233][_]
de 35 g
(1)
[234][_]
de 20,8 g
(1)
[235][_]
22,1 g
(1)
[236][_]
de 33,6 g
(1)
[237][_]
de 18,8 g
(1)
[238][_]
de 44,4 g
(1)
[239][_]
de 59,9 g
(1)
[240][_]
1600cm3
(1)
[241][_]
de 42 g
(1)
[242][_]
de 3 litres
(1)
[243][_]
de 42,5 g
(1)
[244][_]
de 25,2 g
(1)
[245][_]
120 g
(1)
[246][_]
de 50 g
(1)
[247][_]
de 400 cm3
(1)
[248][_]
50 %
(1)
[249][_]
de 7,5 g
(1)
[250][_]
1710 cm
(1)
[251][_]
de 7,2 g
(1)
[252][_]
de 14 g
(1)
[253][_]
de 10 g
(1)
[254][_]
1685 cm-1
(1)
[255][_]
de 7,7 g
(1)
[256][_]
de 4,9 g
(1)
[257][_]
de 2,9 g
(1)
[258][_]
de 2,2 g
(1)
[259][_]
25 cm3
(1)
[260][_]
de 5,2 g
(1)
[261][_]
70 cm3
(1)
[262][_]
de 3,8 g
(1)
[263][_]
Substituent
(40/ 93)
[264][_]
tetrahydro
(11)
[265][_]
PHENyl
(10)
[266][_]
TETRAHYDROpyranyl
(5)
[267][_]
amino-2-phenyl
(5)
[268][_]
(Hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro
(5)
[269][_]
tetrahydropyranyl-2-oxy
(4)
[270][_]
Hydroxy-2-propyl
(4)
[271][_]
(Hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(3)
[272][_]
[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl]-3-tetrahydro
(3)
[273][_]
amino-2-phenylacetyl
(3)
[274][_]
Dimethoxy-7,8-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(3)
[275][_]
ethyl
(2)
[276][_]
nitro-2-phenylacetyl
(2)
[277][_]
Hydroxy-1-propyl
(2)
[278][_]
Hydroxy-3-propyl
(2)
[279][_]
Propoxy-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(2)
[280][_]
dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl
(2)
[281][_]
amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl
(2)
[282][_]
(Hydroxy-2-ethyl)-3-phenyl-5-tetrahydro
(2)
[283][_]
3-HYDROXY-ETHYL
(1)
[284][_]
methyl
(1)
[285][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)
(1)
[286][_]
dimethylamino-3-propylidene
(1)
[287][_]
phenylacetyl
(1)
[288][_]
(amino-2-phenyl)-2-ethylamino
(1)
[289][_]
thio
(1)
[290][_]
ethyl-nitro
(1)
[291][_]
nitro
(1)
[292][_]
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)nitro
(1)
[293][_]
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)amino
(1)
[294][_]
phenyl-1-ethyl
(1)
[295][_]
phenyl-2-ethyl
(1)
[296][_]
hydroxy-2-phenyl
(1)
[297][_]
amino
(1)
[298][_]
Chloro-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[299][_]
N-[(dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl)-2-ethyl]
(1)
[300][_]
(amino-2-phenyl)-2-phenyl-2-ethylamino
(1)
[301][_]
(amino-2-phenyl)-2-phenyl-2-ethyl
(1)
[302][_]
hydroxy-2-ethyl
(1)
[303][_]
phenyl-5-tetrahydro
(1)
[304][_]
Gene Or Protein
(8/ 18)
[305][_]
ETRE
(8)
[306][_]
CES
(2)
[307][_]
DANS
(2)
[308][_]
Eb1
(2)
[309][_]
HTP
(1)
[310][_]
Sys
(1)
[311][_]
ETP
(1)
[312][_]
CDC13
(1)
[313][_]
Disease
(2/ 5)
[314][_]
Ptosis
(4)
[315][_]
Depressive
(1)
[316][_]
Chemical Role
(3/ 4)
[317][_]
ANTIDEPRESSANTS
(2)
[318][_]
potentiator
(1)
[319][_]
excipients
(1)
[320][_]
Polymer
(2/ 3)
[321][_]
Starch
(2)
[322][_]
Alginic Acid
(1)
[323][_]
Organism
(1/ 1)
[324][_]
mene
(1)
Export to file:
Export Document and discoveries to Excel
Export Document and discoveries to PDF
Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518544A1
Family ID 8076570
Probable Assignee Lipha
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title BENZODIAZEPINES-1,3 THIONE-2, PROCEDE DE PREPARATION ET
MEDICAMENT LES CONTENANT
EN Title 3-HYDROXY-ETHYL 1,3,4,5-TETRA:HYDRO
1,3-BENZODIAZEPINE-2-THIONE(S) - AND RELATED CPDS. ARE
ANTIDEPRESSANTS, INTERMEDIATE 2-AMINO-PHENYL-ETHYL-AMINO-ETHANOL
DERIVS. ARE ALSO NEW
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES BENZODIAZEPINES.
CES BENZODIAZEPINES-1,3 THIONE-2 SUBSTITUEES EN POSITION 3 SONT
REPRESENTEES PAR LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE X ET X SONT L'hydrogen, UN halogen OU UN RADICAL alkoxy
INFERIEUR; R EST L'hydrogen, UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR OU PHENyl; R
ET R SONT L'hydrogen, UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR OU PHENyl; R ET R
NE PEUVENT PAS ETRE SIMULTANEMENT DIFFERENTS DE L'hydrogen, A
REPRESENTE L'hydrogen, UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR OU
TETRAHYDROpyranyl, N0 OU 1.
APPLICATION DE CES COMPOSES COMME MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS.
X1,X2 substd. 3-CHR1-CHR2-(CH2)n-O-A
-S-R-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepine-2-thiones of formula (I)
are new (where X1,X2 are H, halo or lower alkoxy; R is H, lower alkyl
or phenyl; one of R1 and R2 is H, the other is H, lower alkyl or
phenyl; A is H, lower alkyl or tetrahydropyranyl; and n is 0 or 1.
"Lower" implies 1-6C, opt. branched). CNS active cpds. used to treat
depressive states and psychic troubles. Reserpene antagonism and S-HTP
potentiator tests are described. (I) may be used as antidepressants by
oral administration in daily doses of 0.05-100 mg. Activity tests
compare the cpds. with imipramine and amitriptyline and LD50 of tests
cpds. is over 3200 mg/kg.
Description
_________________________________________________________________
"BENZODIAZEPINES-1,3 THIONE-2, PROCEDE DE PREPARATION ET MEDICAMENT,
LES CONTENANT
La pressente invention concerne de nouvelles benzodiazepines -1,3
thione-2, un procede de preparation permettant de les preparer et leur
application dans le domaine therapeutique.
On connait certaines benzodiazepines -1,3, notamment par les brevets
americains US 3.474,090, 3.681.340, 3.780.023 et 24, 30838.
122 et 3.849.400. De meme, quelques tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodia-
epines -1s3 thione-2 non substituees en position 3 sont decrites, en
tant qu'intermediaires de synthese, dans le brevet US 3.838.122 et par
E.F Eslager et al, J. Ret. Chem. 6491 (1969).
Il a ete trouve des benzodiazepines-1,3 thione-2 substituees en
position 3, representees par la formule generale (I)
dans laquelle: X1 et X2 sont l'hydrogen, un halogen ou un radical
alcozy inferieur;
R est l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou phenyl;
R1 et R2 sont l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou phenyl, R1
et R2 ne pouvant pas etre simultanement differents de l'hyogene;
A represente l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou l'heterocy-
le tetrahydropyranyl II; n est 0 ou 1.
Le terme inferieur applique a un groupe alcoyle ou
alkoxy signifie que la groupe peut etralineaire ou ramifie et qu'il
peut comprendre de 1 a 6 atomes de carbon.
Les composes dans la formule desquels A est l'hydrogen ou un radical
alcoyle inferieur constituent une classe interessante, notamment quand
R1 et R2 sont l'hydrogen et de preference quand X1 est un radical
alkoxy inferieur, X2 et R etant l'hydrogen.
Les benzodia'epines-1,3 thione-2 selon l'invention sont obtenues en
cyclisant les diamines representees par la formule III
dans laquelle X1,X2,R,R1,R2,A et n ontles memes significations que
precedemment. Cette cyclisation s1 effectue dans un solvant convenable
a un temperature qui peut varier entre 200C et la temperature
d'ebullition du solvant. Les alkanols lineaires ou ramifies contenant
de 1 a 4 atomes de carbon sont les solvants qui donnent les meilleurs
resultats. Le temps de reaction peut varier de 1 heure a plusieurs
jours. il est preferable d'operer dans l'ethanol et de commencer la
reaction a temperature ambiante pendant 6 a 24 heures, puis de
chauffer a reflux pendant 5 a 8 heures.Un exces de carbon sulfide est
utile au bon deroulement de la reaction et il est generalement
avantageux d'operer avec 2 a 3 equivalents.
Les diamines selon la formule III sont des composes nouveaux faisant
partie de l'invention au titre de produits intermediaires nouveaux,
utilisables notamment dans la preparation des benzodiazepines-1,3
thione-2 de formule I, a l'exception de la diamine pour laquelle n = O
eB X1,X2,R,R1,R2 et A sont l'bydrogene,decrite par T.Jen et al
J.Med.Chem. 16,407,1973.
Les autres diamines necessaires a la synthese des produits de
l'invention sont preparees selon l'une au moins des methodes que l'on
decrit ci-dessous. La plupart sont des derives solides que l'on peut
purifier par recristallisation. On peut egalement les utiliser brutes
dans la reaction de cyclisation, sans que le rendement en
benzodiazepine-1,3 I soit beaucoup diminue.
Parmi les diamines de formule III, celles qui repondent a la formule
III a
dans laquelle 11,X2 et R1 ont les significations donnees precedemment,
peuvent s'obtenir selon le schema ci-apres
te chlorure d'uchloride nitro-2-phenylacetic acid IV convenablement
substitue, est tout d'abord condense avec un aminoester de formule
generale V, R3 representant un groupe methyl ou ethyl. La reaction
s'effectue dans un solvant inerte comme le benzene, le tolu mene,
l'acetonitrile, le methylene chloride ou le chloroform.
On peut operer indifferemment avec un exces d'aminoester V ou en
presence d'une amine comme la pyridine, ou preferentiellement la
triethylamine. La reaction se fait a une temperature comprise entre
OOC et la temperature de reflux du solvant, mais preferentiellement
entre 10 et 30 C.
Les nitroamides VI ainsi obtenus sont ensuite reduits en aminoamides
VII par hydrogenation catalytique. Les catalyseurs preferes sont le
nickel de Raney, et surtout le charbon palladie. L'hydrogenation
s'effectue a des pressions comprises entre 1 et 50 bars et a des
temperatures comprises entre la temperature ambiante et 600C dans des
solvants inertes. Les solvants preferes sont les alcohols de bas poids
moleculaire et particulierement l'ethanol.
Les aminoamides VII sont ensuite reduits en diamines IIIa. La
reduction peut s'effectuer avec le diborane en solution dans le
tetrahydrofuran ou preferentiellement par l'lithium hydride et
d'aluminium XiAlE4 dans l'diethyl ether, le tetrahydrofuran ou le
dioxan a des temperatures comprises entre la temperature ambiante et
celle du reflux. Cette reduction a ete effectuee de preference dans le
tetrahydrofuran a reflux en presence d'un exces de reducteur.
De meme, les diamines de formule III b
dans laquelle X1,X2,R1 et R2 ont les significations donnees
precedemment sont preparees selon une sequence identique en remplacant
dans le schema ci-dessus les aminoesters de formule V par
desaminoesters de formule generale VIII:
les groupes R1, R2 et R3 ayant les significations precedentes.
Parmi les diamines de formule III, celles qui repondent a la formule
IIIc
dans laquelle X1, X2, R1, R2, A et n ont les significations donnees
precedemment, peuvent etre obtenues selon le schema ci-apres
Le chlorure d'uchloride nitro-2-phenylacetic acid IV convenable ment
substitue est condense avec un derive cle formule IX. ta reaction
s'effectue dans un solvant inerte comme le benzene, le toluene,
l'acetonitrile, le methylene chloride ou le chloroform en presence
d'une base comme la pyridine ou preferentiellement la triethylamine
La reaction se fait a une temperature comprise entre 0 C et la
temperature de reflux du solvant, mais preferentiellement entre 10 et
30 C.
La reduction catalytique des nitroamides X ainsi que la re duc tion de
la fonction amide des intermediaires XI s'effectuent dans le
conditions precedemment decrites pour l'obtention des diamines IIIa a
partir des nitronmides V1.
Les diamines IIIc pour lesquelles A est le groupe tetrahydroxyrannyle
II conduisent facilement par hydrolyse en milieu acidaux diamines IIIc
pour lesquelles A - H.
Parmi les diamines de formule III celles qui repondent a la formule
IIId
dans laquelle X1 et X2 ont les significations donnees precedemment,
peuvent egalement etre preparees selon le schema reactionnel suivant:
Une (nitro-2-phenyl)-2-ethylamine de formule generale XII
convenablement substituee, est condensee avec un chlorure
d'alcoyloxalylchloride XIII pour donner l'oxamate XIV. La reaction est
avantageusement conduite en milieu biphasique dans les conditions
dites de SCROTUEN-BAUMANN. Un chlorure d'alcoyloxalylchloride est
ajoute a un melange fortement agite d'une solution d'amine XII dans un
solvant inerte non miscible a l'water et d'une solution aqueuse d'un
agent alcalin.Parmi les solvants non miscibles a l'water le chloroform
est particulierement prefere. Les agents alcalins utilises sont, soit
des hydroxydes, soit des bicarbonates ou alkali metalscarbonates comme
le sodium ou le potassium. L'emploi de sodium carbonates'est montre
particulierement avantageux. La reaction est conduite a des
temperatures comprises entre - 20 et + 40 C, mais il est preferable de
faire l'addition du chlorure d'alcoyloxalylchloride a 0 C puis de
terminer la reaction a temperature ambiante.
Les nitro-oxamates XIV sont ensuite reduits catalytiquement en
aminooxamates XV. Les catalyseurs preferes sont le nickel de Baney et
le charbon palladie. L'hydrogenation s'effectue a des pressions
comprises entre 1 et 50 bars et a des temperatures comprises entre la
temperature ambiante et 60 C. Les solvants preferes sont les alcohols
de bas poids moleculaire et particulierement l'ethanol.
Les oxamates deoxamatesformule XV sont reduits en diamines IIId par
l'lithium hydride et d'aluminium. La reaction se fait dans l'etherdi
ethylique, le tetrahydrofuran ou le dioxan a des temperatures
comprises entre 0 C et la temperature de reflux du solvant. La
reaction a ete avantageusement conduite dans le tetrahydrofuran a
reflux.
Parmi les diamines de formule generale III, celles qui repondent a la
formule IIIe
X1, X2 et R ayant les significations deja precisees, peuvent aussi
s'obtenir en faisant reagir une (amino-2-phenyl)-2-ethylamine de
formule XV avec l'
ethylene oxide
La reaction est conduite de preference dans un alcoholde bas poids
moleculaire comme le methanol ou l'ethanol, a une temperature comprise
entre 0 et 60 C. Pour eviter une double addition, la reaction est plus
specialement conduite entre 0 et 20 C. Il est prefera- ble de
maintenir le milieu reactionnel entre 0 et 50C pendant 3 a 6 heures,
puis de laisser la reaction se terminer a temperature ambiante pendant
12 a 24 heures.
Les nouvelles tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepines-1,3 thione-2 de
l'invention possedent de remarquables proprietes sur le sys- teme
nerveux central,qui qui les rendent utiles en medecine humaine dans le
traitement des etats depressifs et des troubles psychiques. Cette
activite modificatrice de l'humeur peut etre determinee par des tests
normalises bien connus des specialistes comme l'inhibition du ptosis a
la reserpine ou la potentialisation des effets centraux de
l'hydroxy-5-tryptophane (5-HTP).
On provoque le ptosis chez la souris Swiss par injection I.P.
de 5 mg/kg de reserpine. Ce ptosis est cote selon 3. RUPIN et al.
SJ. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 (1957)] 1 heure 30 plus tards Les
composes sont donnes oralement, en meme temps que l'injection des
reserpine.
On etudie la potentialisation des effets centraux du 5-HTP objectivant
le bocage axonal du recaptage de la serotonin au niveau des
terminaisons nerveuses serotoninergiques par la methode decrite par
T.M. PUGSLEY et X.LIPPMANN CExperientia 33, 57 (1977)]: des souris
Swiss sont traitees P.O. aveo les composes de l'etude 1 heure avant de
recevoir 300mg/kg de 5-HTP par voie I.P. Les souris sont observees 30
mn plus tard, pendant 1 minute durant laquelle sont cotes les
mouvements stereotypes suivants: extension des pattes posterieures;
tremblements; excitations; hochements de tete.
Les doses efficaces 50 (DE 50) obtenues dans chacun des tests
ci-dessus pour quelques produits de l'invention et celles obtenues
pour des substances etalons bien connues des specialistes telles
l'imipramine [chlorhydrate de N-(dimethylamino-3-propyl)
iminodibenzyleJ et lamitriptyline [chlorhydrate de
(dimethylamino-3-propylidene)-5 dibenzo fia,dv cycloheptadiene-I,47
sont consignees dans le tableau I hydrochloride hydrochloride.
TABLEAU I
Produits: Ptosis a la reserpine: Potentialisation du
(: DE 50 (mg/kg P.O.):5-ETP DE 50 (mg/kg
IMIPRAMINE: 2,9: 41 t
AMITRIPTYLINE 10 36
(Exemple 1. 7. 7,5
Exemple 12 3,9 t 45
Exemple 13 11 18
Les doses lethales 50 (IL 50) determinees par voie orale sur la souris
Swiss sont donnees dans le tableau II.
TABLEAU II
Produit DL 50 P.O. (mg/kg)
IMIPRAMINE 330
AMITRIPTYLINE 150
( Exemple 1 > 3 200 )
Exemple 12 A¦ > 3 200
( Exemple 13 A¦ > 3 200
La presente demande a egalement pour objet l'application des composes
I a titre de medicaments, et notamment de medicaments anti-
depresseurs. Ces medicaments peuvent etre administres par voie orale
sous forme de comprimes, comprimes drageifies ou de gelules. Le
principe actif est associe a divers excipients pharmaceutiquement
compatibles. Les posologies journalieres peuvent varier de 0,05 A 100
mg selon la gravite de l'affection traitee.
On donne ci-dessous, a titre d'exemple non limitatif quelques
formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprime de 100 mg
eventuellement enrobe
prinoips actif.......................... 5 mg
. lactose 41 mg
starch de ble.......................... 41 mg
gelatine.............................. 2 mg
alginic acid 5 mg
talc.................................... 5 mg
magnesium stearate 1 mg - Composition d'une gelule::
principe actif.............................. 2 m
lactose............................................ 30 mg starch de
ble *........ 35 mg
talc.............................................. 2,5 mg
magnesium stearate............................. 0,5 mg
Les exemples qui suivent illustrent l'invention, mais ne sont
nuilement limitatifs.Dans les donnees de resonance magnetique
nucleaire (R.M.N.) les abreviations suivantes ont ete utilisees: ss
pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadrupletS n
pour multiplet Exemple 1
(Hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2
a) Ester ethylique de la N-(nitro-2-phenylacetyl)glcine
ethyl esterOn ajoute goutte a goutte 35,7 g de thionyl chloride a une
solution de 54,3 g l'nitro-2-phenylacetic acid dans 300 cm3 de
chloroforme. Le melange est porte 1 heurte a reflux. Il est ensuite
ajoute goutte a goutte a une solution refroidie a 1000 de 61,8 g
d'glycine ethyl ester dans 300 cm3 de chloroform.Apres deux heures
d'agitation a temperature ambiante, on ajoute 200 cm3 d'water. ta
phase organique est separee et sechee sur sodium sulfate. Par
evaporation du chloroform, on recueille
l'N-(nitro-2-phenylacetyl)glycine ethyl ester qui fond a 113 - 115 C,
apres une recristallisation dans l'ethanol.
b)
N-(amino-2-phenylacetyl)glycine ethyl ester
TJne solution de 30 g d'ester ethylique de la N-(nitroZ2
phenylacetylethyl ester glycine dans 750 cm3 d'ethanol est hydrogenee
en presence de 5 g de charbon palladie a 5 %. Apres absorption du
volume theorique d'hydro- gene, le catalyseur est elimine par
filtration.L'evaporation du filtrat fournit
l'N-(amino-2-phenylacetyl)ethyl-ester glycine que l'on purifie par
recristallisation dans un melange ethyl-hexaneacetate - F = 71 - 730C.
I.X.:JC = O: 1740 et 1630 cm
R.M.N. (CDCl3) and 1,3 (3H,5); 3,5(2H,s); 4,0(2H,d); 4,2(2H,q);
6,5-7,3
Analyse centesimale C12H16N2O3 (4H,m)
C % H % N %
Calcule 61,00 6,83 11,86
Trouve 60,82 6,64 11,75 c) (amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2 ethanol
Une solution de 49,4 g d'N-(amino-2-phenylacetyl)glycinsethyl ester
dans 500 cm3 de tetrahydrofuran anhydre est ajoutee goutte a goutte
sous nitrogen et a 0 C a une solution de 28 g d'lithium hydride et
d'aluminium dans 550 cm3 de tetrahydrofuran anhydre.
Le milieu reactionnel est agite 8 heures a reflux, puis refroidi a 0
C. L'exces d'hydride est alors detruit par addition d'ethyl acetate.
Le melange est ensuite hydrolyse par addition d'water glacee.
Apres addition de 1 litre de chloroform, le precipite d'hydroxydes est
filtre sur "Celite". La phase organique est separee, et la phase
aqueuse reextraite deux fois au chloroform. Les phases organiques sont
rassemblees lavees a l'water et sechees sur sodium sulfate. Le solvant
est elimine sous pression reduite. Le solide residuel est
recristallise dans un melange ethyl-hexaneacetate. F = 91-93 C.
Le traitement d'un echantillon de ce produit en solution dans
l'ethanol par de l'ether hydrochloric fournit le chlorhydrate
dhydrochloride /(amino-2-phenyl)-2-ethylaminoethanol dont le point de
fusion et les spectres I.R. et R.M.N. sont identiques a ceux du
produit obtenu par la methode de T.JEN et al 9. Med. Chem. 16, 407
(1973)J.
d) (hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodaizepine-1,3 thio
ne-2)
Une solution de 23 g de N-[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol
dans 115 cm3 d'ethanol est ajoutee goutte a goutte, a temperature
ambiante, a une solution de 19,4 g de carbon sulfide dans 150 cm3
d'ethanol. La temperature s'eleve de quelques degres. Le milieu
reactionnel est agite 24 heures a temperature ambiante puis 6 heures a
reflux. Il est ensuite refroidi a 0 C. Le precipite forme est filtre.
Apres recristallisation dans l'ethanol, on obtient
l'(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-
2 de point de fusion F = 118 - 120oC.
Analyse centesimale C11H14N2OS
C % H % N % S %
Calcule 59,43 6,35 12,60 14,42
Trouve 59s29 6,19 12,58 14,50
R.M.N. (D.M.S.O.d6) and = 2,8-,32(2H,m); 3,5-4,2(6H,m); 4,6-5,0(1H,t);
6,7-7,6(4H,m), 9,5(1H,s).
Exemple 2
[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl]-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-Benzodiaze
pine-1,3-thione-2.
a) N-[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2 ethyle nitro-2-phenylacetamide
On ajoute goutte a goutte 13 g de chlorure de thionyle a une solution
de 18,1gchlorided'nitro-2-phenylacetic acid dans 100cm3 de chloroform.
Le melange est porte 1 heure a reflux, refroidi a 1000 et ajoute
goutte a goutte a une solution de 14,5g de
(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethylamine obtenue selon M. PESSON et al.
Eur. J. Med >
Chem. 9,591 (1974 )] et de 10,2g de triethylamine dans 100cm3 de
chloroform. Pendant toute la duree de l'addition, la temperature est
maintenue a 100 C. On agite 2 heures a temperature ambiante et ajoute
200cm3 d'water. La phase organique est separee, lavee a l'water et
sechee sur sodium sulfate.Par evaporation du solvant sous pression
reduite, on recupere une huile qui cristallise lentement. Apres
recristallisation dans un melange ethyl-hexaneacetate on obtient le N
f(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2 ethyl-nitro-2 phenylacetamide de
poinphenylacetamide de fusion 99-101 C.
b) N-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl-amino-2-phenylacetamide
Une solution de 15g de N-S(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2
ethyl-nitro-2-phenylacetamide dans 350 cm3 d'ethanol est hydrogenee en
presence de 3 g de charbon palladie a 5 %. Apres absorption du volume
theorique d'hydrogen, le catalyseur est filtre. Apres concentration du
filtrat sous pression reduite, on obtient une huile que l'on utilise
dans l'etape suivante sans purification.
c) (amino-2-phenyl)-2 N - [(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2 ethyle
ethylamine.
L'huile obtenue dans l'etape precedente est dissoute dans 130 cm3 de
tetrahydrofuran et ajoutee goutte a goutte sous nitrogen a une
solution de 5g d'lithium hydride et d'aluminium dans 150cm3 de
tetrahydrofuran. Pendant toute la duree de l'addition la temperature
du milieu reactionnel est maintenue entre 0 et 50C. Le melange est
ensuite chauffe 8 heures a reflux et refroidi a nouveau a OOG. L'exces
d'hydride est detruit par addition d'ethyl acetate. Le melange est
ensuite hydrolyse par addition d'water glacee. Apres addition de
500cm3 de chloroform, la phase organique est separee. La phase aqueuse
est reextraite au chloroform. Les extraits organiques sont rassembles,
laves a l'water et seches sur sodium sulfate. Le solvant est evapore
sous pression reduite et l'huile residuelle est purifiee par distilla
tion. Eb1,5 = 160-165 C.
d)
[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl]-3-tetrahydro-1,3,4,52H-benzodiazep
ine-1,3-thione-2.
Une solution de 9,5 g
d'(amino-2-phenyl)-2-N-[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl]ethylamine
dans 50 cm3 d'ethanol est ajoutee goutte a goutte a une solution de
1,7g de carbon sulfide dans 20cm3 d'ethanol. Le melange est agite 24
heures a temperature ambiante puis 7 heures a reflux. Le solvant est
concentre sous pression reduite et l'huile residuelle est trituree
dans l'ether. Le solide obtenu est purifie par recristallisation dans
un melange ethyl-hexaneacetate La
[(tetrahydropyranyl-2-oxy)-2-ethyl]-3-tetrahydro-1,3,4,52H-benzodiazep
ine-1,3-thione-2 pure fond a 98 - 9900.
Analyse centesimale C16H22N2O2S
C % H % N %
Calcule 62,71 7,24 9,14 10,46
Trouve 62,69 7,22 9,00 10,35
R.M.N. (CDCl3) and = 1,1-2,2 (6H, m); 2,9-3,3(2H,m); 3,3-4,8(9H,m)
6,6-7,3 (411, m); 8,1 (1H,s).
Exemple 3
(Hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-
thione-2 a) Ester ethylique de la N-(nitro-2 ph6nylacetyl)Dethyl
ester-&alpha-phenylglycine
On ajoute goutte a goutte 47,6 g de thionyl chloride a une solution de
72,5 g d'nitro-2-phenylacetic acid dans 400 cm3 de chloroform. Le
melange est porte 1 heure a reflux, refroidi a 10 C et ajoute goutte a
goutte a une solution de 71,7 g d'ester ethylique de la
DL-o(-phenylglycine et de 44,5 g de triethylamine dans 400 cm3 de
chloroformethyl ester. Pendant toute la duree de l'addition, la
temperature est maintenue a 10 C. Apres une nuit d'agitation a
temperature ambiante 500 cm3 d'water sont ajoutes. La phase organique
est separee, lavee a l'water et sechee sur sodium
sulfate.L'evaporation du solvant sous pression reduite fournit un
residu solide purifie par recristallisation dans un melange
ethyl-hexaneacetate. L'ester ethylique de la
ethyl esterN-(nitro-2-phenylacetyl)DL-&alpha-phenylglycine pur fond a
126 - 128 C.
Analyse centesimale C18H18N2O5
C % H %
Calcule 63,15 5,30 8,18
Trouve 63,05 5,25 8,08 I.R.: s C = 0: 1735 et 1640 cm-1
R.M.N. (CDCl3): and = 1,2(3H,T); 3,9(H,s); 4,2(2H,q); 5,5(1H,d);
6,7-7,2(1H, s); 7,3-8,2 (9H,m).
b) Ester ethylique de la N-(amino-2-phenylacetyl)Dethyl
ester-&alpha-phenyl-glycine
Une solution de 3Q g d'
N-(nitro-2-phenylacetyl)ethyl-ester
DL -&alpha-phenylglycine dans 750 cm3 d'ethanol est hydrogenee en
presence de 6 g de charbon palladie a 5 %. Apres absorption de la
quantite theorique d'hydrogen, le catalyseur est filtre. L'evaporation
du filtrat sous pression reduite fournit 1 Nster ethylique de la
N-(amino-2-phenylacetyl)Dethyl ester-&alpha &alpha-phenylglycine sous
forme d'un residu solide que l'on purifie par recristallisation dans
un melange ethyl-hexaneacetate. F = 115 - 117 C.
c) [(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-phenyl-2-ethanol
Une solution de 81,5 g d'ester ethylique de la
N-(amino-2-phenylacetyl)Dethyl ester-&alpha-phenylglycine dans 800cm3
de tetrahydrofuran est ajoutee goutte a goutte a une solution de 37 g
d'lithium hydride et d'aluminium dans 750cm3 de tetrahydrofuran.
Pendant toute la duree de l'addition, la temperature est maintenue
entre 0 et 5 C. Le milieu reactionnel est ensuite chauffe 12 heures a
reflux, puis refroidi a 0 C. L'exces d'hydride est detruit par
addition d'ethyl acetate.
Tle melange est ensuite hydrolyse par addition d'water glcee. Apres
addition de 1,5 litre de chloroform, le precipite est filtre. La phase
organique eot separee. La phase aqueuse est re extraite au
chloroforme. Les extraits organiques sont rassembles, lavesa l'water
et seches sur sodiusulfate. Le solvant est evapore sous pression
reduite et le residu recristallise dans un melange ethyl-hexaneacetate
L'[(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-phenyl-2-ethanol obtenu fond a 138
- 140 C.
d)
(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-
thione-2.
Une solution de 35 g d'[(amino-2-phenyl)-2 ethylaminoJ-2
phenyl-2-ethanol dans 130 cm3 d'ethanol est ajoutee goutte a goutte a
une solution de 20,8 g de carbon sulfide dans 100 cm3 d'ethanol. Le
melange est agite 24 heures a temperature ambiante, puis 8 heures a
reflux. Apres evaporation du solvant sous pression reduite, le residu
solide est recristallise dans de l'ethanol.
L'(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,
3-thione-2 pure fond a 134 - 136 C.
Analyse centesimale C17H18N2OS
C % H % N %
Calcule 68,42 6,08 9,39 10,75
Trouve 68,39 6,03 9,34 10s65
R.M.N. (CDCl3): = 2,4-2,9(2H,m); 3,0-3,3(1H,m); 4,1-4,5(3H,m);
6,7-7,2(4H,m); 7,3(5H,s); 8,2(1H,s).
Exemple 4
(Hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-
thione-2.
a) N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)nitro-2-phenylacetamide.
On ajoute 22,1 g de thionyl chloride a une solution de 33,6 g
d'nitro-2-phenylacetic acid dans 100cm3 de chloroform. Le melange est
porte 1 heure a reflux, refroidi a 10 C et ajoute goutte a goutte a
une solution de 25S5 g d'amino-2-phenyl-2-ethanol et de 18,8 g de
triethylamine dans 150 cm3 de chloroform. Pendant toute la duree de
l'addition, la temperature du melange est maintenue a 10 C. On agite 2
heures a temperature ambiante puis on ajoute 200cm3 d'water.
L'insoluble est filtre, lave a l'water et seche. Apres
recristallisation dans l'ethyl acetate on obtient le
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)nitro-2 phenylacetamide de
poinphenylacetamide de fusion 116 - 118 C.
b) N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)amino-2-phenylacetamide.
Une solution de 44,4 g de
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)nitro-2-phenylacetamide dans 750 cm3
d'ethanol est hydrogenee en presence de 5 g de charbon palladie a 5 %.
Apres absorption de la quantite theorique d'hydrogen le catalyseur est
filtre. Le filtrat est concentre sous pression reduite et le residu
recristallise dans l'ethyl acetate pour donner le
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)amino-2 phenylacetamide de
poinphenylacetamide de fusion 152 - 1540C.
c) (amino-2-phenyl)-2 ethylaminog-2 phenyl-2-ethanol.
Une solution de 59,9 g de
N-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)amino-2-phenylacetamide dans 1600cm3 de
tetrahydrofuran est ajoutee goutte a goutte a une solution de 42 g
d'lithium hydride et d'aluminium dans 400 cm3 de tetrahydrofuran.
Pendant toute la duree de l'addition, la temperature est maintenue
entre 0 et 50C. Le milieu reactionnel est ensuite chauffe 8 heures a
reflux, puis refroidi a 0 C. L'exces dthy- drure est detruit par
addition d'ethyl acetate. Le melange est ensuite hydrolyse par de
l'water glacee. Apres addition de 3 litres de chloroform, le precipite
est filtre, la phase organique est separee et la phase aqueuse
reextraite au chloroform. Les extraits organiques sont rassembles,
laves a l'water et seches sur sodium sulfate.Par evaporation du
solvant et recristallisation dans l'ethyl acetate on obtient
l'[(amino-2-phenyl)-2 ethylaminoJ-2 phenyl-2-ethanol dont le point de
fusion et les spectres I.R. et R.M.N. sont identiques au produit
obtenu dans l'etape cj de l'exemple 3.
d)
(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-
thione-2.
Une solution de 42,5 g d'E(amino-2-phenyl)-2 ethylaminol-2
phenyl-2-ethanol dans 200 cm3 d'ethanol est ajoutee goutte a goutte a
une solution de 25,2 g de carbon sulfide dans 100-cm3 d'ethanol. Le
melange est agite 24 heures a temperature ambiante puis 8 heures a
reflux.
Apres evaporation du solvant, le residu solide est recristallise dans
de l'ethanol. On obtient l'(hydrozy-2 phenyl-1-ethyl)-3
tetrahydro-1,3, 4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2 identique a celle
obtenue dans l'exemple 3.
Exemple 5 (Hydroxy-1-propyl-2)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione -2.
Ce compose est prepare selon la suite de reactions decrites dans
l'exemple 3. Dans l'etape a)l'ester ethylique de la Dethyl
ester-&alpha-phenylglycine est remplace par l'DL-alanine ethyl ester.
Les composes intermediaires obtenus sont les suivants: EtaEe a
N-(nitro-2-phenylacetyl)ethyl-ester DL-alanine.
F = 88 - 900C (hexane-acetate d'
ethyl-hexane
acetateAnalyse centesiumale C13H16N2O5
C % H %
Calcule 55,71 5,75 10,00
Trouve 55,61 5,64 10,07 Etape b: N-(amino-2-phenylacetyl)ethyl-ester
DL-alanine
Etape c: [(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-propanol.
Etape d: (hydroxy-1-propyl-2)-3 tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine
-1,3 thione-2; F = 119-121 C (hexane-acetate d'ethyl-hexaneacetate.
Analyse centesimale C12H16N2OS
C % H % N % S %
Calcule 60,98 6,83 11,86 13,57
Trouve 61,03 6,82 11,95 13,68
Exemple 6 (Hydroxy-3-propyl-1)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.
Ce compose est prepare selon la suite de reactions decrite dans
l'exemple 1. Dans l'etape a), l'glycine ethyl ester est remplace par
lester ethylique de la ss-alanineethyl. les intermediaires obtenus
sont les suivants
Etape a:N-(nitro-2-phenylacetyl)ethyl-ester ss -alanine
F = 84 - 860C (hexane-acetate d'ethyl-hexaneacetate.
Analyse centesimale C13H16N2O5
C % H %
Calcule 55,71 5X75 10,00
Trouve 55,62 5,75 9,91-esterb: N-(amino-2-phenylacetyl)ethyl-ester ss
-alanine
Etape c: [(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-3-propanol
Etape d: (hydroxy-3-propyl-1)-3 tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine
-1,3 thione-2. F = 111 - 113 C (ethanol)
Analyse centesimale C12H16N2OS
C % H % N % S %
Calcule 60,98 6,83 11,86 13,57
Trouve 60,96 6,72 11,99 13,40
Exemple 7 (Rydroxy-2 phenyl-2-ethyl)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.
Ce compose est prepare selon la suite de reactions decrite dans
l'exemple 4. Dans l'etape a), l'amino-2-phenyl-2-ethanol est remplace
par l'amino-2-phenyl-1-ethanol. Les composes intermediaires suivants
sont obtenus:
Etape a: N-(hydroxy-2-phenyl-2-ethyl)nitro-2-phenylacetamide. F 91 C
(hexane-acetate d'ethyl-hexaneacetate).
Analyse centesimale: C16H16N2O4
C % H % N %
Calcule 63,99 5,37 9,33
Trouve 63,78 5,25 9,19
Etape b: N-(hydroxy-2-phenyl-2-ethyl)amino-2-phenylacetamide
Etape C: [(amino-2-phenyl)-2-ethylamino]-2-phenyl-1-ethanol. F = 118 C
(hexane-acetate d'
ethyl-hexane
acetateEtape d: (hydroxy-2-phenyl-2 etbyl)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodia-
zepine-1,3 thione-2. F = 12800 (hexane-acetate d'ethyl-hexaneacetate.
Analyse centesimale C17H18N2OS
C % H % N % S %
Calcule 68,42 6,08 9,39 10,75
Trouve 68,31 6,08 9,28 10,66 exemple 8 (Hydroxy-2-propyl-1)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2
Ce compose est prepare selon la suite de reactions decrite dans
l'exemple 4. Dans l'atape a), l'amino-2-phenyl-2-ethanol est remplace
par l'amino-1 propanol-2. Les composes intermediaires obtenus sont les
suivants
Etape a: N-(hydroxy-2-propyl-1) nitro-2-phenylacetamide. F = 69-70 C
(hexane-acetate d'
ethyl-hexane
acetateAnalyse centesimale C11H14N2O4
C % H % N %
Calcule 55,45 5,92 11,76
Trouve 55,25 5,96 11,78
Etape b: N-(hydroxy-2-propyl-1) amino-2-phenylacetamide.
Etape c: [(amino-2 phenyl)-2 ethylamino]-1 propanol-2. F = 104 C
(hexane-acetate d'
ethyl-hexane
acetateEtape d: (hydroxy-2-propyl-1)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine
-1,3 thione-2.F = 127-128 C (ethanol-ether diisopropyiique).
Analyse centresimale C12H16N2OS
C % H % N % S %
Calcule 60,98 6,83 11,86 13,57
Trouve 61,00 6,86 11,89 13,73
Exemple 9
Chloro-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-
thione-2
Ce compose est prepare selon la suite de reactions decrite dans
l'ezem- ple 4. Dans ltetape a), l'nitro-2-phenylacetic acid est
remplace par l'chloro-5-nitro-2-phenylacetic acid et
l'amino-2-phenyl-2-ethanol par l'amino-2-ethanol. Les composes
intermediaires suivants ont ete obtenus:
Etape a: N-(hydroxy-2-ethyl)chloro-5-nitro-2-phenylacetamide.
Etape b: N-(hydroxy-2-ethyl)amino-2-chloro-5-phenylacetamide
F = 135 - 137 C (acetone).
Exemple 13
Propoxy-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3
-thione-2
Ce compose est prepare selon la suite de reactions decrite dans
l'exemple 3. Dans l'etape a, l'nitro-2-phenyl-acetic acid est remplace
par l'nitro-2-propoxy-5-phenylacetic acid et l'ester ethylique de la
Dethyl ester- - phenylglycine est remplace par l'glycine ethyl ester.
Les intermediaires suivants ont ete obtenus:
Etape a:
N-(nitro-2-propoxy-5-phenylacetyl)ethyl-ester
glycine. F = 121 - 12200 (ethanol)
L'nitro-2-propoxy-5-phenylacetic acid utilise dans cette etape est
prepare selon le mode operatoire suivant: 120 g de propyl bromide sont
ajoutes rapidement a un melange de 50 g de methyl-3-nitro-4-phenol, de
400 cm3 de soude a 50 % et de 7,5 g de benzyltriethylammonium
bromide.Le melange est porte 2 heures a reflux, refroidi puis extrait
a l'ether. L'extrait ethere est lave a l'water et seche sur sodium
sulfate. Apres concentration du solvant sous pression reduite, le
residu est distille sous vide. On obtient le nitro-2-propoxy-5-toluene
(Eb1 = 115 - 1190C).
Le nitro-2-propoxy-5-toluene est transforme en
nitro-2-propoxy-5-phenylacetic acid en appliquant la technique decrite
par H.RAPOPORT -et al. [J.Am.Chem.Soc.77, 670 (1955)v. Le produit est
purifie par recristallisation dans l'water. F = 138 - 140 C.
Analyse centesimale C11H13NO5
C % H %
Calcule 55,23 5,48 5,86
Trouve 55,08 5,40 5,85
I.R.: #C = 0: 1710 cm R.M.N.(CDCl3): 8 = 1,1 (3H,t); 1,9(211,q);
3,8-4,2(4H,m); 6,7-6,9
(2H,m); 8,2(1H,d); 9,6(1H,s)
Etape b
N-(amino-2-propoxy-5-phenylacetyl)ethyl-ester
glycine.
Etape c: [(amino-2-propoxy-5-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol
Etape
d:Propoxy-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,52H-benzo-diazepine-1
e3 thione 2. F = 127-129 C (acetate d'ethyl acetate.
Analyse centesimale C14H20N2O2S
C % H % N %
Calcule 59,97 7,19 9X99 11,44
Trouve 59,81 7,03 9,91 11,62
Exemple 14
Dimethoxy-7,8-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine
-1,3-thione-2.
Etape a: N-[(dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl)-2 ethyle oxamate d'ethyle
Une solution de 7,2 g de chlorure d'ethyloxyalyle dans 25 em3 de
chloroform est ajoutee goutte a goutte a un melange fortement agite et
refroidi a 0 Cchlorideoxamated'une solution de 14 g de sodium
carbonate dans 130cm3 d'water et de 10 g de
(dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl)-2-ethylamine L obtenue selon J.A. MASON
J.Chem. Soc. 1953,2022 dans 130cm3 de chloroform. I+e milieu
reactionnel est maintenu a 0 C pendant 1 heure apres la fin de
l'addition, puis laisse revenir lentement a tempera ture ambiante.La
phase chloroformique est separee, lavee a l'water et sechee sur sodium
sulfate. Ue solvant est elimine sous pression reduite et le residu
solide de N-[(dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl)-2-ethyl] oxamate d'ethyle
purifie par recristallisation dans un melangeoxamated'hexane et
d'ethyl acetate. F = 103-105 C.
Analyse centesimale C14H18N2O7
C % H % N %
Calcule 51,53 5,56 8,59
Trouve 51,44 5,61 8,47
I.R. #c = 0: 1765 et 1685 cm-1
R.M.N. (CDCl3) and = 1,4 (3H,t); 3,0-3,4(2H,m); 3,5-3,8(2H,m);
3,9(3H,s)
3,95(3H,s); 4,35(2H,q); 6,8(1H,s); 7,6(1H,s).
Etape b: N-[(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl)-2-ethyl] ethyl oxamate.
Une solution de 15g de N-[(dimethoxy-4,5-nitro-2-phenyl)-2 ethyle
oxamate d'ethyle dans 350cm3oxamated'ethanol est hydrogenee en
presence de 5 g de charbon palladie a 5 %. Apres absorption de la
quantite theorique d'hydrogen, le catalyseur est elimine par
filtration. Le filtrat est concentre sous pression reduite. Le residu
solide de N-[(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl)-2 ethyle oxamate d'ethyle
est purifie par recristallisation dans un melangeoxamated'hexane et
d'ethyl acetate. F = 124-126 C.
Analyse centesimale C14H20N2O5
C % H %
Calcule 56,74 6,80 9,46
Trouve 56,79 6,78 9,52
Etape c [(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol
Une solution de 7,7 g de N-[(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl) 2 ethyl7
oxamate d'ethyle dans 50 cm3 de tetrahydrofuran est ajoutee goutte a
goutte, sous nitrogen, a une solution de 4,9 goxamated'lithium hydride
et d'aluminium dans 100 cm3 d'etheranhydre. Le milieu reactionnel est
porte 3 heures a reflux, puis refroidi a 0 C. L'exces d'hydride est
alors detruit par addition d'ethyl acetate, puis le melange est
hydrolyse par addition d'water glacee. Le precipite est filtre et lave
a l'ether. Les phases organiques sont rassemblees et sechees sur
sodium sulfate.Apres evaporation du solvant sous pression reduite,
l'[(amino-2-dimethoxy-4,5-phenyl)-2-ethylamino]-2-ethanol est obtenu
sous forme d'une huile utilisee dans l'etape suivante sans purifica-
tion.
Etape d:
dimethoxy-7,8-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-11,3,4,5-2Hbenzodiazepine
-1,3 thione-2.
L'huile obtenue dans l'etape ci-dessus est mise en solution dans 15
cm3 d'ethanol puis ajoutee goutte a goutte a une solution de 2,9 g de
carbon sulfide dans 15 cm3 d'ethanol. Le melange est agite 24 heures a
temperature ambiante, puis porte 8 heures a reflux. Apres
refroidissement a 0 C, le precipite forme est filtre, lave a l'etheret
seche. Il est purifie par recristallisation dans-l'isopropanol. La
dimethoxy-7,8-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine
-1,3 fond a 160-161 C.
Analyse centesimale C13H18N2O3S
C % H % N %
Calcule 55,30 6,42 9,92 11,36
Trouve 55,22 6,38 9,87 11,24
R.M.N. (CDC13 + D20) i S = 2,8-3,3(2H,m); 3,7-4,3(12H,m); 3,28(1H,s);
3,31(1H,s).
Exemple 15
(Hydroxy-2-ethyl)-3-phenyl-5-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-
thione-2.
a) (amino-2-phenyl)-2-phenyl-2-ethylamino]-2 ethanol
Une solution refroidie de 2,2 g d'ethylene oxide dans 25 cm3 d'ethanol
est ajoutee goutte a goutte a une solution de 5,2 g
d'(amino-2-phenyl)-2-phenyl-2-ethylamine dans 70 cm3 d'ethanol.
Pendant toute la duree de l'addition, la temperature du milieu
reactionnel est malntenue entre 0 et 50. Le melange est agite 5 heures
a cette temperature, puis abandonne une nuit a temperature ambiante.
Apres evaporation de l'ethanol sous pression reduite,
l'(amino-2-phenyl)-2-phenyl-2-ethyl iaminoJ-2 ethanol est obtenu sous
forme d'une huile epaisse utilisee dans l'etape suivante sans
purification.
b) hydroxy-2-ethyl )-3 phenyl-5-tetrahydro-1,3,4,5-2H
benzodiazepine-1,3-thione-2.
L'huile precedente, dissoute dans 40 cm3 d'ethanol est ajoutee goutte
a goutte a une solution de 3,8 g de carbon sulfide dans 40cm3
d'ethanol. Le milieu reactionnel est agite 24 heures a temperature
ambiante, 5 heures a reflux, puis refroidi a 5 C. Le precipite forme
est filtre et lave a l'ether. Apres recristallisation dans un melange
ethyl-hexaneacetate, on obtient
l'(hydroxy-2-ethyl)-3-phenyl-5-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,
3-thione-2 de point de fusion 144-146 C.
Analyse centesimale C17H18N2OS
C % H % N % S %
Calcule 68,42 6,08 9,39 10,75
Trouve 68,36 6,05 9,27 10,66
R.M.N. (CDCl3) and = 2,8-3,2(2H,m); 3,6-4,1(5H,m); 4,3-4,7(1H,m);
6,7-7,5(9H,m); 8,0(1H,s).
REVENDICATIONS 1. 3enzodiazepines-1,3 thione-2 substituees en position
3, caracterisees par
dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogen, un halogen ou un radical
alkoxy inferieur; R est l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou
phenyl; R1 et R2 sont l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou
phenyl; R1 et R2 ne pouvant pas etre simultanement differents de
l'hydrogen; A represente l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou
tetrahydropyranyl, n = O ou 1.
2. Benzodiazopines-1,3 thione-2 selon la revendication 1,
caracterisees en ce que A est l'hydrogen ou un radical alcoyle
inferieur.
-3. Benzodiazepine-1,3, thione-2 selon la revendication 2,
caracterisees en ce que R1 et R2 sont l'hydrogen.
4. Benzodiazepines-1,3 thione-2 selon la revendication 3,
caracterisees en ce que X1 est un radical alkoxy inferieur, X2 et R
etant lthydrogene.
5. Procede de preparation des composes selon une quelconque des
revendications 1 a 4, caracterise en ce qu'on effectue la cyclisation
d'une diamine, de formule
dans laquelle X1, X2, R, Ri, R2, A et n ont les memes significations
que precedemment, par le carbon sulfide.
6. Diamines intermediaires dans la preparation des composes selon la
revendication I, caracterisees par la formule
dans laquelle Xi, X2, R, R1, R2, A et n ont les memes significations
que precedemment - sauf quand n = O et X1, X2, R@ R1, R2 et A sont
l'hydrogen.
7. Medicament contenant comme principe actif une
benzodiazepine-1,3-thione-2 substitue en position 3 representee par la
formule
dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogen, un halogen ou un radical
alkoxy inferieur; R est l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou
phenyl; R1 et R2 sont l'hydrogen un radical alcoyle inferieur ou
phenyl, R1 et R2 ne pouvant pas etre simultanement differents de
l'hydrogen; A represente l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou
tetrahydropyranyl; n = O ou 1.
Claims
_________________________________________________________________
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [327][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [328][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
« Previous
Multiple Definitions ()
Next »
Enlarge Image (BUTTON) ChemSpider (BUTTON) PubChem (BUTTON) Close
(BUTTON) X
(BUTTON) Close
(BUTTON) X
TextMine: Publication Composition
FR2518544
(BUTTON) Print/ Download (BUTTON) Close
1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
This tour will quickly guide you through the main features.
Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
colour coded categories).
3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
[329]____________________
[330]____________________
[331]____________________
[332]____________________
[333]____________________
[334]____________________
[335]____________________
[336]____________________
[337]____________________
[338]____________________
[BUTTON Input] (not implemented)_____ [BUTTON Input] (not
implemented)_____
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
64 Кб
Теги
fr2518544a1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа