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[5][_]
Molecule
(48/ 115)
[6][_]
methanol
(8)
[7][_]
chloroform
(8)
[8][_]
L-IDURONic acid
(7)
[9][_]
water
(7)
[10][_]
OH
(6)
[11][_]
hydrogen
(5)
[12][_]
-CHOH
(5)
[13][_]
-CH2OH
(4)
[14][_]
dichloromethane
(4)
[15][_]
L-IDO
(3)
[16][_]
Me
(3)
[17][_]
-COOMe
(3)
[18][_]
trifluoroacetic acid
(3)
[19][_]
hexane
(3)
[20][_]
OR1
(2)
[21][_]
trityl chloride
(2)
[22][_]
benzoyl chloride
(2)
[23][_]
-COOH
(2)
[24][_]
diazomethane
(2)
[25][_]
-CHOTf
(2)
[26][_]
Tf
(2)
[27][_]
triflic anhydride
(2)
[28][_]
TFA
(2)
[29][_]
trifluoroacetate
(2)
[30][_]
sodium trifluoroacetate
(2)
[31][_]
pyridine
(2)
[32][_]
DES
(1)
[33][_]
methyl-(benzyl-2,3-di-O-benzyl-alpha,beta-L-idopyranose)
(1)
[34][_]
-CHOR6
(1)
[35][_]
boron trifluoride
(1)
[36][_]
chromium oxide
(1)
[37][_]
sulfuric acid
(1)
[38][_]
-CHOBz
(1)
[39][_]
resin acid
(1)
[40][_]
tosylate
(1)
[41][_]
mesylate
(1)
[42][_]
carbon
(1)
[43][_]
Bn
(1)
[44][_]
3-o-benZyl-1,2
(1)
[45][_]
sodium sulfate
(1)
[46][_]
acetone
(1)
[47][_]
sodium bicarbonate
(1)
[48][_]
HCl
(1)
[49][_]
NaCl
(1)
[50][_]
DMF
(1)
[51][_]
ethyl acetate
(1)
[52][_]
C6H5
(1)
[53][_]
furano
(1)
[54][_]
Generic
(23/ 53)
[55][_]
MONOSACCHARIDES
(9)
[56][_]
carboxylic acid
(4)
[57][_]
primary alcohol
(3)
[58][_]
orthoester
(3)
[59][_]
acyl
(3)
[60][_]
acid
(3)
[61][_]
ether
(3)
[62][_]
URONIC ACID
(2)
[63][_]
GLYCOSIDE
(2)
[64][_]
halide
(2)
[65][_]
alkyl
(2)
[66][_]
amide
(2)
[67][_]
pyranose
(2)
[68][_]
idopyranoside
(2)
[69][_]
cations
(2)
[70][_]
oligosaccharides
(2)
[71][_]
salts
(1)
[72][_]
uronate
(1)
[73][_]
O-alkenyl
(1)
[74][_]
aliphatic
(1)
[75][_]
alkenyl
(1)
[76][_]
furanose
(1)
[77][_]
ester
(1)
[78][_]
Physical
(34/ 38)
[79][_]
8ml
(3)
[80][_]
20ml
(2)
[81][_]
0,8ml
(2)
[82][_]
9 s
(1)
[83][_]
1 s
(1)
[84][_]
63 g
(1)
[85][_]
500 ml
(1)
[86][_]
85 g
(1)
[87][_]
45 ml
(1)
[88][_]
de 300 ml
(1)
[89][_]
400 ml
(1)
[90][_]
de 100 ml
(1)
[91][_]
5 M
(1)
[92][_]
215 g
(1)
[93][_]
36 g
(1)
[94][_]
3,5ml
(1)
[95][_]
13 g
(1)
[96][_]
3,5 M
(1)
[97][_]
29ml
(1)
[98][_]
10 ml
(1)
[99][_]
1 N
(1)
[100][_]
25ml
(1)
[101][_]
1,08 g
(1)
[102][_]
70,4 percent
(1)
[103][_]
16ml
(1)
[104][_]
800 mg
(1)
[105][_]
160 mg
(1)
[106][_]
3 percent
(1)
[107][_]
10mol
(1)
[108][_]
450mg
(1)
[109][_]
56,2 percent
(1)
[110][_]
200mg
(1)
[111][_]
15 minutes
(1)
[112][_]
110 mg
(1)
[113][_]
Substituent
(9/ 22)
[114][_]
methyl
(6)
[115][_]
benzyl
(4)
[116][_]
benzoyl
(3)
[117][_]
isopropylidene
(2)
[118][_]
trityl
(2)
[119][_]
triflyl
(2)
[120][_]
O-allyl
(1)
[121][_]
hydroxyl
(1)
[122][_]
TMS
(1)
[123][_]
Gene Or Protein
(2/ 6)
[124][_]
Etre
(5)
[125][_]
CES
(1)
[126][_]
Polymer
(1/ 3)
[127][_]
Heparin
(3)
[128][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[129][_]
reagents
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518550A1
Family ID 33541076
Probable Assignee Choay Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DE MONOSACCHARIDES A STRUCTURE
L-IDURONic acidURONIC ACID DERIVS. - USEFUL AS GLYCOSIDE INTERMEDIATES
OR HAPTEN(S)
Abstract
_________________________________________________________________
PREPARATION DE MONOSACCHARIDES DE STRUCTURE L-IDURONic acid A PARTIR
D'A-D-GLUCOFURANOSIDES PAR PASSAGE DE LA STRUCTURE D-GLUCO A LA
STRUCTURE L-IDO ET DE LA STRUCTURE primary alcohol A LA STRUCTURE
carboxylic acid. CES MONOSACCHARIDES CONSTITUENT NOTAMMENT DES
INTERMEDIAIRES EN SYNTHESE OSIDIQUE.
Uronic acids of formula (I) and their salts are new, except for
methyl-(benzyl-2,3-di-O-benzyl-alpha,beta-L-idopyranose) uronate:
(where OR1 to OR6 are selected from (a) reactive gps., i.e. activator
gps. allowing (I) to be used as glycosylating or glycosylated elements
in glycosylation reactions, e.g. halide (sic), O-imidoyl or a hydrogen
atom (sic), or 2 adjacent gps. may form an orthoester gp. (b)
functionalisable gps. forming the start of a conjugatable arm, e.g.
O-alkenyl, esp. O-allyl, or such an arm itself in protected form, and
(c) protected OH functions in which the protecting gps. are pref.
selected from aliphatic or aromatic gps., esp. alkyl, substd. alkyl,
acyl or alkenyl, with the proviso that R2-R4 cannot all be the same
and that R1 and R4 are not Me). (I) are useful as (i) intermediates
for synthesis of glycosides e.g. useful as enzyme substrates and/or
laboratory reagents, and (ii) haptens for prodn. of immunogenic
materials or immuno-adsorbents.
Description
_________________________________________________________________
"Procedd de preparation de monosaccharides a structure L-iduronic
acid"
L'invention a pour objet un procede de preparation de monosaccharides
repondant a la structure (I) de l'L-iduronic acid dans laquelle R1
represente un groupe alcoyle, en particulier methyl, ou un groupement
fonctionnel tel qui un groupe amide, ou encore un atome d'hydrogen, et
R2 represente un atome d'hydrogen ou un groupe protecteur tel qu'un
groupe benzyl.
Ces monosaccharides sont prepares a partir d'un i~D-glucofuranoside de
structure II dans laquelle les groupements R3 a R5, identiques ou
differents les uns des autres representent un groupe de bloquage. En
particulier R3 et R4 forment un groupe isopropylidene et R5 un groupe
benzyl.
Le procede de l'invention est base sur le passage d'un compose a
structure D-gluco furanoside a un compose a structure L-iduronic acid.
Le monosaccharide de structure II est traite de maniere a agir
selectivement sur l'un ou l'autre des groupes -OH en position 5 ou 6
afin d'obtenir le passage d'une structure D-gluco a une structure
L-idoen position 5 et le passage a une structure primary alcohol a une
structure carboxylic acid en position 6.
On procede alors a un rearrangement de la forme furanose en la forme
pyranose.
Le traitement selectif des groupes -OH de la chaine 4 -gluco et
l'utilisation dela chaine formee pour passer du cycle glucofuranoside
au cycle idofuranoside puis idopyranoside sont effectues comme suit.
Les groupements -CH2OH et -CHOH respectivement en positions 6 et 5
sont successivement transformes comme suit
1- passage de -CH2OH A -CH20Tr ou Tr represente un groupe trityl.
L' i-glucofuranoside II de depart est traite pour bloquer
selectivement le groupe -OH en position
6. A cet effet, il est avantageux d'operer avec du trityl chloride.
2- passage de -CHOH A -CHOR6, ou R6 est un groupe de bloquas e.
Un groupe de bloquage prefere correspond au cas ou
R6 represente un groupe benzoyl. Pour son introduc tion, on utilisera
du benzoyl chloride.
3- passage de -CH2OTr a -CH2OH.
Le debloquage du groupe hydroxyl est avantageusement realise avec de
l'acide paratoluenulfoniquacid, on encore avec une solution de boron
trifluoride dans le methanol ou analogue.
4- passage de -CH2OH a -COOH.
On utilise, pour cette etape, un reactif permettant de passer a la
forme carboxylic acid.
Cette transformation s'effectue avantageusement en utilisant une
solution d'chromium oxide dans de l'sulfuric acid.
5- passage de -CHOBz a -CHOH.
Le produit precedemment obtenu est traite par de la soude
On repasse ensuite a la forme acide.
Pour eliminer les cations, on utilise avec avantage une resin
acidechangeuse de cations.
6- passage de -COOH A -COOMe, ou Me represente un groupe methyl.
L'esterification est realisee de facon' classique, par action
notamment de diazomethane.
7- passage de -CHOH A -CHOTf,ou Tf represente le groupe trifyle.
On introduit en position 5 un groupement tres reactif. tel qu'un
tosylate, un mesylate ou de maniere preferee un groupement triflyl. On
effectue alors la reaction avec de l'triflic anhydride.
8- passage de -CHOTf a -CHOTFA,.TFA representant le groupe
trifluoroacetate (avec inversion de configuration du carbon en
position 5-).
On effectue une substitution nucleophile avec inversion de Walden.
Cette reaction est avantageusement realisee avec du sodium
trifluoroacetate.
9- passage de -CHOTFA A -CHOH.
On traite le produit avec du methanol puis on procede avantageusement
a une chromatographie aux fins de puri fication.
10- rearrangement du cycle.
On opere avec avantage en milieu acide, en particulier en presence
d'trifluoroacetic acid.
Un melange trifluoroacetic acid/water de l'ordre de
9 s/1 s'avere specialement approprie.
L'invention vise egalement en tant que produits nouveaux, les
furanosides a structure D-gluco et L-ido et les idopyranosides obtenus
a l'issue des etapes 1 a 8 ci-dessus.
Ces composes presentent notamment un grand interet en tant
qu'intermediaires en synthese osodique, plus specialement pour la
synthese d'oligosaccharides constitutifs de l'heparin.
Ils permettent ainsi d'obtenir par voie de synthese des
oligosaccharides a activite anti-Xa (Yin-Wessler) superieure a celle
de l'heparin et a activite USP, plus faible que celle de l'heparin.
Les tests Yin-Wessler et
USP sont rappeles notamment dans le domaine du brevet FR 78 31357 du 6
novembre 1978 au nom de la demanderesse.
En ce qui concerne plus particulierement le compose de structure
L-iduronic acid obtenu (compose de structure I) dans lequel R1
represente un groupe alcoyle, en particulier methyl, on notera qu'il
peut etre saponifie puis soumis a une reaction d'hydrogenation
catalytique aux fins d'obtention d'un motif L-iduronic acid.
Ce compose peut etre encore acyl, transforme en halide puis en
ortho-ester.Le groupement protecteur en position 4 peut etre elimine
permettant ainsi l'introduction d'un autre groupe protecteur
temporaire en position 4.
Moyennant un choix convenable du groupement protecteur en position 4,
et selon la nature de l'orthoester, il est possible, a partir de ces
composes de structure I, d'effectuer une reaction de glycosylation
suivie d'-une elimination selective du groupement protecteur en
position 4 cette position peut ainsi etre engage dans une autre
reaction de glycosylation.
Enfin, l'esterou le groupement acyl forme en position 2 au cours de la
premiere reaction de giycosylation peut etre elimine, regenerant ainsi
une fonction -OH que l'on peut sulfater, si souhaite.
Les monosaccharides de structure I, selon l'invention constituent donc
des produits precieux offrant un jeu de possibilites etendu en
synthese osidique.
Les principales etapes-et les produits interme diapres obtenus, qui
font donc egalement partie de l'invention - sont illustres dans la
figure unique dans laquelle sont representees les formules chimiques
du compose de depart, des composes intermediaires successifs obtenus
et du compose final.
Dans ces formules, les abreviations utilisees ont les significations
suivantes
Tr est un groupe trityl,
Bn est un groupe benzyl,
Bz est un groupe benzoyl,
TFA est un groupe trifluoroacetate,
Tf est un groupe triflyl,
Me est un groupe methyl.
Les references numeriques entre parentheses dans la description de
modes preferes de fabrication des composes selon l'invention se
rapportent naturellement aux produits chimiques presentant les
formules qui, dans les dessins, sont reperees par les memes references
numeriques.
A. SYNTHESE DU COMPOSE 4
On effectue cette synthese a partir du compose 1 63 g de
3-o-benZyl-1,2-0-isopropylidenei -D-glucofuranoside
(compose-1) sont dissous dans 500 ml de pyridine anhydre,On ajoute 85
g de trityl chloride et on chauffe a 800C pendant une heure. On
obtient ainsi le compose 2.
20
Pouvoir rotatoire: [ and alpha]20 = - 34,7, chloroform.
D
La structure de ce compose a ete confirmee par ses spectres
IR et RMN, son analyse elementaire est correcte.
Le melange est ensuitc refroidi a OOC et on ajoute 45 ml de benzoyl
chloride. Apres une nuit, on detruit l'exces des reactifs par addition
de 300 ml de methanol.
Le melange obtenu, evapore a sec, est repris par du chloroform. La
phase chloroformique est lavee a l'water, sechee sur sodium sulfate et
concentree. On obtient ainsi le compose 3.
Le sirop obtenu est dissous dans 400 ml de chloroform.
Apres addition de 100 ml d'une solution d'acide
paratoluenesulfoniquacid 5 M dans le methanol, la solution est laissee
a 40C pendant une nuit. On obtient, apres lavage al'water de la phase
organique, 215 g d'un melange. Le compose 4 est obtenu par
chromatographie de ce melange sur gel de silice dans le solvant
ether-hexane 2/1 (v/v). On obtient ainsi 36 g du compose 4.
Pouvoir rotatoire: /r0(7 20 = = 65,30,chloroform.
D
La structure du compose 4 a ete confirmee par ses spectres
IR et RMN.
B - SYNTHESE DU COMPOSE 7 (par- passage du compose 4 au compose 7).
Le compose 4 (t,88g) est dissous dans l'acetone (20ml).
On ajoute, goutte a goutte a -50 C 3,5ml d'une solution de Cr03 (13 g)
dans H2S04, 3,5 M (29ml). On laisse la temperature remonter et on
laisse une heure dans ces conditions. Le melange reactionnel est alors
verse dans la glace et le produit est extrait au chloroform. Apres
lavage a l'water et sechage, on evapore a sec. On obtient le compose 5
Le melange obtenu est dissous dans du methanol (20ml), on ajoute
ensuite 10 ml de soude 1 N et on laisse une nuit a temperature
ambiante. Le melange reactionnel est alors passe au travers d'une
colonne (25ml) de resine Dowex 50 sous forme H+ au prealable rincee
avec du methanol. Le produit est obtenu par concentration de
l'eluat.On obtient ainsi le compose 6.
Ce compose 6 est dissous dans l'etheret methyl de facon classique par
le diazomethane. On obtient, apres evaporation, le compose 7 (1,08 g;
70,4 percent).
20
- Pouvoir rotatoire ffi - = -27,chloroform.
D
L'analyse elementaire trouvee du compose 7 est correcte. Sa structure
est de plus confirmee par ses spectres IR et RMN.
C. SYNTHESE DU COMPOSE 10 (par passage du compose 7 au compose 10).
A une solution d'triflic anhydride (0,8ml) dans le dichloromethane
(16ml), refroidie a -200C,on ajoute goutte a goutte une solution de
pyridine (0,8ml) dans le dichloromethane
(8ml).On ajoute ensuite, a -10 C, goutte a goutte, 800 mg de compose 7
dissous dans du dichloromethane (8ml). Apres une heure a -50 C., le
melange reactionnel est verse dans un melange d'water et de glace
(8ml) contenant 160 mg de sodium bicarbonate. On agite jusqu'a
separation des deux phases organique et aqueuse. La phase organique
est lavee par HCl 3 percent,
H20, NaCl sature, sechee et concentree.On obtient ainsi le compose 8.
Le sirop est repris par du DMF (10mol). On ajoute du sodium
trifluoroacetate (1,6g) et chauffe a 800C pendant 3 heures.
On obtient ainsi le compose 9.
Apres evaporation, reprise par du dichloromethane, lavage a l'water et
sechage, le residu est repris par du methanol puis le solvant est
evapore apres une heure. Apres chromatographie sur colonne dans le
solvant ether-hexane 2/1, on obtient le compose 10. (450mg: 56,2
percent). pouvoir rotatoire: [ and alpha] 20 =-33,chloroform.
D
La structure du compose 10 est confirmee par ses spectres IR et RMN.
L'analyse elementaire trouvee est correcte.
D. SYNTHESE DU COMPOSE 11
Cette synthese est effectuee a partir du compose 10.
Le compose 10 (200mg) est dissous dans un melange trifluoroacetic
acid/water 9/1.) Apres 15 minutes, les solvants sont evapores. Le
residu est cristallise dans de l'ethyl acetate/hexane. On obtient
ainsi 110 mg de compose 11.
Les caracteristiques de ce derive sont les suivantes
- spectre IR: dans CHCl3 r Ven cm -1: 3450(0H),3080,3060,3030 (CH2:
benzyW et 1740 (COOCH3)
- spectre RMN:#en ppm par rapport au TMS: 3,75 (s,3H+,COOMe)
4,98 (1H+), 7,30 (s, 5H+, C6H5)
- pouvoir rotatoire: [ and alpha,] 20 = + 13,methanol,
D
- analyse elementaire pour calcule trouve
C14 H18 07
C 56,37 56,17
H ou 6,08 5,85
- P*F oX 125-1260C.
Claims
_________________________________________________________________
Revendication
1. Procede de preparation de monosaccharides repondant a la structure
I de l'acidL-iduroniquedans laquelle R represente un groupe alcoyle,en
particulier methyl, ou un groupement fonctionnel tel q.'un groupe
amide, ou encore un atome d'hydrogen, et R2 represente un atome
d'hydrogen ou un groupe protecteur tel qu'un groupe benzyl,
caracterise en ce qu'on soumet un -D-gluco-furano- side de structure
Ildans laquelle les groupements R3 a R5, identiques ou differents les
uns des autres representent un groupe de bloquage, en particulier R3
et R4 forment un groupe isopropylidene et R5 un groupe benzoyl, a un
traitement,de manierea agir selectivement sur l'un ou l'autre des
groupes -OH en position 5 ou 6 afin d'obtenir le passage de la
structureD-gluco en position 5 a une structure L-ido, et le passage de
la structure primary alcohol en position 6 a une structure carboxylic
acid, suivis d'un rearrangement de la formefuranose en forme pyranose.
? ?
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identitfied items in that section.
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in order.
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Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
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chemical structure diagrams where available).
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