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[5][_]
Molecule
(44/ 255)
[6][_]
CALCIUM
(61)
[7][_]
25-HYDROXYvitamin D3
(35)
[8][_]
1a,25-dihydroxycholecalciferol
(27)
[9][_]
OH
(23)
[10][_]
vitamin D 3
(22)
[11][_]
n-hexane
(7)
[12][_]
Zorbax Sil
(7)
[13][_]
X-100
(7)
[14][_]
hydrogen
(6)
[15][_]
methanol
(6)
[16][_]
ethyl alcohol
(5)
[17][_]
chloroform
(5)
[18][_]
water
(4)
[19][_]
isopropanol
(4)
[20][_]
-O-
(3)
[21][_]
-O-O-
(2)
[22][_]
DES
(2)
[23][_]
dichloromethane
(2)
[24][_]
O-cresol
(2)
[25][_]
CF
(1)
[26][_]
calciferol
(1)
[27][_]
calcitonin
(1)
[28][_]
lactone a
(1)
[29][_]
1a,24-dihydroxyvitamin D3
(1)
[30][_]
calcium carbonate
(1)
[31][_]
lactose
(1)
[32][_]
propyleneglycol
(1)
[33][_]
ethyleneglycol
(1)
[34][_]
ethyl oleate
(1)
[35][_]
ascorbic acid
(1)
[36][_]
anisole
(1)
[37][_]
hydroquinone
(1)
[38][_]
(S)i
(1)
[39][_]
thanol
(1)
[40][_]
Nembutal
(1)
[41][_]
La-
(1)
[42][_]
amine D
(1)
[43][_]
24,25-dihydroxyvitamin D 3
(1)
[44][_]
methane
(1)
[45][_]
glycerin
(1)
[46][_]
ethyl para-hydroxybenzoate
(1)
[47][_]
propyl para-hydroxybenzoate
(1)
[48][_]
sodium
(1)
[49][_]
l-para-sulfonylazo-2-naphthol
(1)
[50][_]
Generic
(17/ 102)
[51][_]
26,23-LACTONES
(61)
[52][_]
lactones
(11)
[53][_]
23-lactone
(7)
[54][_]
vitamin D
(5)
[55][_]
26,23-peroxylactone
(4)
[56][_]
ether
(2)
[57][_]
complexone
(2)
[58][_]
peroxylactone
(1)
[59][_]
aldehyde
(1)
[60][_]
esters
(1)
[61][_]
triglycerides
(1)
[62][_]
fatty acids
(1)
[63][_]
sugar
(1)
[64][_]
26,23,1-acetones
(1)
[65][_]
triene
(1)
[66][_]
salt
(1)
[67][_]
sulfonic acid
(1)
[68][_]
Physical
(45/ 86)
[69][_]
0,2 ml
(5)
[70][_]
125 ng
(5)
[71][_]
0,2 %
(5)
[72][_]
100 ml
(4)
[73][_]
12 h
(3)
[74][_]
1 l
(3)
[75][_]
1,0 %
(3)
[76][_]
25 cm
(3)
[77][_]
250 mm
(3)
[78][_]
9 %
(3)
[79][_]
de 1 ml/min.
(3)
[80][_]
de 1 ml/min
(3)
[81][_]
264 nm
(3)
[82][_]
2 microgrammes
(2)
[83][_]
100 microlitres
(2)
[84][_]
600 ml
(2)
[85][_]
1,5 % de
(2)
[86][_]
1200 ml
(2)
[87][_]
228 nm
(2)
[88][_]
500 ng
(2)
[89][_]
24 h
(2)
[90][_]
96 h
(1)
[91][_]
1000 ng
(1)
[92][_]
200 ng
(1)
[93][_]
10 microgrammes
(1)
[94][_]
1 ml/min.
(1)
[95][_]
10 kg
(1)
[96][_]
2 mg
(1)
[97][_]
0,2 % de
(1)
[98][_]
8 h
(1)
[99][_]
3,5 % de
(1)
[100][_]
18 %
(1)
[101][_]
30 min
(1)
[102][_]
1733 cm
(1)
[103][_]
100 g
(1)
[104][_]
250 ng
(1)
[105][_]
0,2 L
(1)
[106][_]
de 500 ng
(1)
[107][_]
80 h
(1)
[108][_]
de 250 ng
(1)
[109][_]
15 h
(1)
[110][_]
4 %
(1)
[111][_]
de 125 ng
(1)
[112][_]
8240,09 l
(1)
[113][_]
5 ng
(1)
[114][_]
Organism
(5/ 25)
[115][_]
rat
(19)
[116][_]
warm-blooded animals
(3)
[117][_]
mule
(1)
[118][_]
cacao
(1)
[119][_]
meles
(1)
[120][_]
Substituent
(11/ 22)
[121][_]
HYDROXY
(5)
[122][_]
1a,25-dihydroxy
(5)
[123][_]
25-hydroxy
(3)
[124][_]
26,23-peroxy
(2)
[125][_]
hydroxyl
(1)
[126][_]
25-dihydroxy
(1)
[127][_]
butyl
(1)
[128][_]
(R)-1a,25-dihydroxy
(1)
[129][_]
chloro
(1)
[130][_]
dichloro
(1)
[131][_]
1c,25-dihydroxy
(1)
[132][_]
Gene Or Protein
(6/ 17)
[133][_]
Etre
(9)
[134][_]
DANS
(2)
[135][_]
CE-2
(2)
[136][_]
Est A
(2)
[137][_]
CES
(1)
[138][_]
Acti
(1)
[139][_]
Polymer
(2/ 6)
[140][_]
Sephadex
(5)
[141][_]
Alginic Acid
(1)
[142][_]
Disease
(1/ 1)
[143][_]
Tic
(1)
[144][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[145][_]
pharmaceutically acceptable carrier
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518881A1
Family ID 2573516
Probable Assignee The Wellcome Foundation Limited
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title MEDICAMENTS A BASE DE 26,23-LACTONES DE LA 25-HYDROXYvitamin
D3, UTILES NOTAMMENT POUR AGIR SUR LA CONCENTRATION EN CALCIUM DU
SERUM
Abstract
_________________________________________________________________
The present invention relates to a method of controlling the
concentration of calcium in the serum of warm-blooded animals
characterized by the administration of a pharmaceutically effective
amount of 25-hydroxyvitamin D3-26,23-lactones expressed by the
following formula (I) (I) wherein R indicates a hydrogen atom or a
hydroxyl group and X indicates -O- or -O-O-, to warm-blooded animals,
and a pharmaceutical composition to be used for controlling the
concentration of calcium in the serum of warm-blooded animals which
comprises 25-hydroxyvitamin D3-26,23-lactones expressed by the
above-mentioned formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
25-hydroxyvitamin D3-26,23-lactones are desirably used especially for
the treatment or prevention of the diseases resulting from the high
calcium levels in the serum.
<P>MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES UTILES NOTAMMENT POUR
DIMINUER LA CONCENTRATION EN CALCIUM DU SERUM DES ANIMAUX A SANG
CHAUD, Y COMPRIS LES HUMAINS.</P><P>LES COMPOSANTS ACTIFS DE CES
MEDICAMENTS SONT DES 26,23-LACTONES DE LA 25-HYDROXYvitamin D3 ET
DERIVES REPONDANT A LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'hydrogen OU UN GROUPE HYDROXY ET
X REPRESENTE -O- OU -O-O-.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention se rapporte a des medicaments utiles notamment
pour
agir sur la concentration en calcium du serum des animaux and sang
chaud Elle concerne plus particulierement des medicaments a base de
26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamin D 3 et des compositions
pharmaceutiques contenant ces lactones en tant que composants actifs,
avec un vehicule acceptable pour lusalge pharmaceutique Ces
medicaments et compositions pharmaceutiques sont utiles notamment pour
agir sur la concentration en calcium du sruz
des animaux a sang chaud.
Le '1a,25-dihydroxycholecalciferol, le la-hydroxychol:-
calciferol, le lt,24-dihydroxycholecalciferol et des compbses ana-
logues ont ete utilises anterieurement en tant que medicaments pour
le traitement de l'osteoporose, de l'osteomalacie et 4 'etats ana-.
logues Toutefois, ces composes peuvent provoquer des effets secon-
daires pathologiques tels que l'hypercalcemie et des troubles ana-
logues lorsqu'ils sont administres a fortes doses.
La calcitonin est connue en tant que mediecament pour le
traitement de l'hypercalcemie et d'etats analogues, mais elle a
l'incon-
venient de ne pas pouvoir etre administree par voie orale.
On a recemment isole la 26,23-lactone de 1 a lai 25-dihydroxy-
vitamin D 3 du serum de rat et ce compose a ete identifie chimiquement
comme nouveau metabolite de la la-hydroxyvitamine D 3 ou de la la 25-
dihydroxyvitamin D 3 (Arch Biochem Biophs 204, pages 387 a 391,
1980; Febs Letters, 134, pages 207 a 211, 1981).
On a egalement isole et identifie la 26,23-lactona de la
-hydroxyvitamine D 3 du serum de poulets, 4 e rats ou de porcs
(Biochemistry 18, pages 4775 A 4780, 1979; Biochemical and Biophysical
Research Communication, 89, pages 286 a 293, 1979; Biochemical and
Biophysical Research Communication, 93, pages 149 a 154, 1980).
Pour ce qui concerne les publications relatives a 1 a'tt-
vite biologique de cette 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3,
l'International Publication Number WO 81/500045 indique qu'on a
administre la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 a des rats
alimentes par un regime deficient en vitamin D 3 La mesure de la
concentration du calcium dans le serum executee 12 h apres l'adminis-
tration a montre que la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3
augmentait la concentration du calcium dans le serum et que, par
consequent, "elle a une activite semblable a celle de la vitamin D
en ce qu'elle favorise la mobilisation du calcium pour les os".
Pour ce qui concerne la 26,23-lactone de la 1 l,25-
dihydroxyvitamin D 3, il n'existe encore aucune publication relative
and son activite biologique sur labase de resultats pharmacologiques
concrets. Apres une etude patiente et approfondie sur l'activite
biologique de la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3, la deman-
deresse a trouve que, lorsqu'on administrait cette lactone a des rats
manquant de vitamin D 3 et qu'on mesurait la concentration du calcium
dans le serum dans un delai de 48 a 96 h apres l'administration, on
trouvait contre toute attente que la teneur en calcium du serum etait
remarquablement basse.
On a egalement prouve que la 26,23-lactope de la lai 25 c
dibydroxyvitamine D 3 provoquait une diminution analogue de la teneur
en calcium De plus, la demanderesse a isole et identifie la 26 23-
peroxylactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 en tant que nouveau meta-
bolite et elle a trouve que ce nouveau compose provoquait egalement
une diminution de la teneur en calcium du serum.
La presente invention est basee sur les decouvertes men-
tionnees ci-dessus Plus en detail, l'invention est baste sur la
decouverte que la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 et ses
derives provoquent une diminution de la teneur en calcium du serum,
que ces composes peuvent etre administres par voie orale et qu'ils
sont utilisables pour le traitement de l'hypercalcemie et des etats
analogues resultant de l'administration du l",25-dihydroxycholical-
ciferol ou de produits analogues -
L'invention concerne donc, a titre de medicaments nouveaux, utiles
notamment pour agir sur la concentration du calcium dans 1 l
serum des animaux a sang chaud, la 26,23-lactone de la 25-hydroxy-
vitamin D 3 et ses derives repondant a la formule generale
251888 1
Ho dans laquelle R represente un atome d'hydrogen ou un groupe hydroxy
et X represente -0 ou -Q-0-.
Ltinvention comprend egalement des compositions pharmaceutiques utiles
notamment pour agir sur la concentration du calcium dans le serum, ces
compositions se caracterisant en ce qu'elles contiennent en tant que
composant actif la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 ou l'un
de ses derives repondant and la
formule I ci-dessus avec un vehicule acceptable pour l'usage phar-
maceutique.
D'autres caracteristiques et avantages de l'inven-
tion ressortiront plus clairement de la description detaillee donnee
ci-apres en reference aux figures des dessins annexes sur lesquels la
figure 1 est un graphique qui represente l'influence de la
26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 sur le transport intestinal
du calcium; la figure 2 est un graphique qui represente l'influence de
la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamtne D 3 sur la concentration du
calcium dans le serum;
les figures 3 et 4 et les figures 5 et 6 repre-
sentent respectivement les influences de la 26,23-lactone de la la,25-
dihydroxyvitamin D 3 et de la 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxy-
vitamin D 3 sur le transport intestinal du calcium et sur la concen-
traion en calcium du serum.
Les 26,23-lactones de la 25-dihydroxyvitamin D 3 a utiliser comme
medicaments selon l'invention repondent la formule I ci-dessus dans
laquelle R represente un atome d'hydrogen ou un
groupe hydroxy et X represente -0 ou -0-0-.
Les 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamin D 3 pour
lesquelles X de la formule I represente -0 repondent elles-memes a.
la formule I-1 H et ( 1 &#x003E;-'
dans laquelle R represente un atome d'hydrogen ou un groupe hydroxy.
Parmi les composes de ce type, on peut citer la 26,23-lactone de la
-hydroxyvitamine D 3 et la 26,23-lactone de la lo,25-dihydroxyvita-
mine D 3.
La 26,23-lactone de la 25-hydroxyvttamine D 3 est un compose connu qui
a ete isole du serum des rats, poulets,-porcs, etc, suralimentes en
vitamin D 3 et identifiee comme Le mitabolite resultant (Febs Letters,
134, pages 207 a 211, 1981; Bfochemistry, 18, pages 4775 A 4780, 1979;
Biochemical and Biophysica I Research
Communication, 89, pages 286 a 293, 1979).
Ce compose peut egalement etre obtenu par synthese chimique Il existe
plusieurs procedes cqnnus et, par exemple, un
procede dans lequel on fait reagir un-aldehyde repondant a la for-
mule
de 1a,25-dihydroxy-
vitamin D 3, de 1a,24-dihydroxyvitamin D3, etc, l'hypercalcemie due a
des tumeurs malignes, l'hyperparathyroidisme et la maladie de Behcet,
etc. Parmi les indications des medicaments selon l'invention,
on citera les cas dans lesquels des patients resistant a la vita-
mine D necessitent l'administration de fortes doses de vitamin D 3 et
les cas dans lesquels des patients souffrant d'une tumeur maligne
risquent d'etre exposes a de fortes teneurs en calcium.
Les medicaments:selon l'invention ont ete concus a l'ori-
gine pour la medecine humaine, mais ils peuvent egalement etre uti-
lises en medecine veterinaire dans le traitement des animaux a sang
chaud, tels que les porcs, les bovins, les caprins, les ovins, les-
chevaux, les chiens, les chats, etc.
Conformement a l'ihvention, la 26,23-lactone de la 25-
hydroxyvitamine D 3 et ses derives sont administres and des doses
effi-
caces et, par exemple, de 1 a 1000 ng/jour/kg de poids corporel, de
preference de 5 a 200 ng/jour/kg de poids corporel.
Conformement a l'invention, ces medicaments peuvent etre administres
une fois par jour ou a plusieurs reprises, par exemple en deux ou
trois doses quotidiennes Les moments d'administration peuvent etre
determines a volonte tenu compte de l'etat du patient
par un medecin dans le cas de la medecine humaine et par un vete-
rinaire ou un eleveur sous la direction d'un veterinaire dans le
cas d'animaux a sang chaud autres que lhomme.
Conformement and l'invention,'les 26,23-lactones de la
-hydroxyvitamine D 3 peuvent etre administrees par des voies variees
Plus precisement, les medicaments selon l'invention peuvent etre
administres par voie orale ou parenterale, par exemple par voie
intramusculaire, intraveineuse, souscutanee, a l'aide d'un suppo-
sitoire, de preference par voie orale Les medicaments selon l'inven-
tion sont de preference administres sous la forme de compositions
pharmaceutiques contenant egalement un vehicule acceptable pour
l'usage pharmaceutique Ainsi, donc, l'invention comprend egale-
ment des compositions pharmaceutiques utiles notamment paur agir sur
la concentration en calcium du serum, compositions qui se
caracterisent en ce qu'elles contiennent la 26,23-lactone de la
-hydroxyvitamine D 3 ou ses derives repondant a la formule I ci-
dessus et un vehicule acceptable pour l'usage pharmaceutique Du fait
que la 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 et ses derives ont
pour fonction pharmacologique specifique de diminuer les teneurs en
calcium du serum, ces compositions pharmaceutiques
sont utiles pour abaisser la concentration en calcium du serum.
Parmi les vehicules acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera
par exemple l'ethyl alcohol; des huiles vegetales comme l'huile de
mats, l'huile d'olive, l'huile de coton, l'huile de coco, l'huile
d'amandes, l'huile d'arachide, etc; les huiles de foies de poissons;
les esters huileux comme le Polysolvate 80 qui permettent d'obtenir
des compositions pharmaceutiques liquides; le beurre de
cacao, des triglycerides d'fatty acids, etc, qui permettent de pre-
parer des compositions pharmaceutiques solides fusibles a la
temperature du corps; le calcium carbonate, la fecule de pommes de
terre, l'alginic acid, le lactose, etc, qui permettent de preparer des
compositions pharmaceutiques solides infusibles a la temperature du
corps, et des liquides organiques comme le propyleneglycol, le poly-
ethyleneglycol et l'ethyl oleate qui permettent de preparer des
compositions pharmaceutiques a l'etat de solutions ou suspensions
aqueuses ou non aqueuses.
On peut introduire dans les compositions pharmaceutiques
selon l'invention un antioxydant tel que l'ascorbic acid, l'hlydroxy-
anisole butyl ou l'hydroquinone dans le but de stabiliser les 26,23-
lactones de la 25-hydroxyvitamin D 3 contenues dans ces compositions
251888 1
car elles sont instables a l'oxydation, a la lumiere ou a la chaleur.
On peut egalement introduire les 26,23-lactones de la 25-hydroxyvita
mine D 3 dans les compositions pharmaceutiques apres les avoir conver-
ties en composes d'inclusion a l'aide d R, e ou y-cyclodextrine even-
tuellement methylee par exemple.
L'invention comprend en outre des compositions pharmaceu-
tic sous la forme d'unites de dosage contenant la 26,23-lactone de la
25-hydroxyvitamin D 3 ou un derive et un vehicule acceptable pour
l'usage pharmaceutique, ces compositions servant a agir bur la concen-
tration du calcium dans le serum.
Parmi ces medicaments et compositions pharmaceutiques, on citera des
comprimes, des pilules, des comprimes revetus de sugar, des poudres,
des granules, des capsules de gelatine dure ou molle, des comprimes
pour l'usage buccal, des suppositoires et des liquides pour
injections, de preference des capsules de gelatine dure ou molle,
des poudres et des granules.
Ces compositions peuvent contenir de 0,05 a 10 microgrammes,
de preference de 0,25 a 2 microgrammes de 26,23-lactone de la 25-
hydroxyvitamine D 3; il s'agit habituellement de medicaments pour
l'administration orale, sous la forme de capsules de gelatine dure ou
molle, de poudres ou de granules par exemple.
Parmi les 26,23,1-acetones de la 25-hydroxyvitamin D 3 et derives
contenus dans les compositions pharmaceutiques ou medicaments sous la
forme d'unites de dosage selon l'invention, on prefere la
26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 et la 26,23-lactone de la
1a,25-dihydroxyvitamin D3, et, parmi ces deux composes, plus specia-
lement la 26,23-lactone de la lai 25-dihydroxyvitamin D 3,
specialement
la 26,23-lactone de la 23 (S),25 (R)-l",25-dihydroxyvitamin D 3.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toute-
fois en limiter la portee; dans ces exemples, les indications de
parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire D'autre
part, les composes actifs seront eventuellement designes, dans ces
exemples comme dans les graphiques des dessins annexes, par des abre-
viations dont les significations sont indiquees ci-dessous: 25-OH-D
3-26, 23-lactone: 26,23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3
1a,25-(OH)2D3: 1a,25-dihydroxyvitamin D3 -
11,
1a,25-(OH)2D3-26,23-lactone: 26,23-lactone de la 1a,25-dihydroxy-
vitamin D 3
-OH-D 3-26,23-per Qxylaetone: 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxy-
vitamin D 3.
EXEMPLE DE PREPARATION 1
Preparation de la 26,23-lactone de la 23 (S)i 25 (R)-25-hydroxyvitami
ne D 3 On alimente des jeunes rats males de la souche Wistar par un
regime normal contenant de la vitamin D 3 (Nippon Clea Corp CE-2: Ca:
1,0 %; P: 1,0 %; D 3: 2000 UI/kg) pendant 8 semaines a volonte On
administre aux 150 rats a deux reprises, a trois jours d'intervalle,
par voie intramusculaire, 4 x 105 UI de vitamin D 3 dans 100
microlitres d'ethanol Trois jours apres la seconde dose, on anesthesie
les rats a l'etheret on preleve leur sang par l'aorte abdominale On
dilue le serum ( 600 ml) par un volume
egal d'water et on extrait par deux volumes d'un melange
chloroform/me-
thanol 1:1 On chromatographie l'extrait chloroformique du serum sur
une colonne de Sephadex LH-20 de 1,5 x 25 cm en eluant par un melange
chloroform/n-hexane, 65-35 On soumet la fraction contenant la (
24,25OH:)2 D 3 de la colonne de Sephadex LH-20 a chromatographie de
liquide sous haute pression (CLHP) sur un appareil Hitachi, modele
635, equipe d'une colonne de Zorbax Sil de 4,6 x 250 mm en
eluant par le n-hexane a 9 % d'isopropanol a un debit de 1 ml/min.
On rechromatographie la fraction contenant la 25-OH-D 3-26,23-lactone
en utilisant le meme solvant La 26,23-lactone de la 23 (S),25 (R)-25-
hydroxyvitamine D 3 ainsi obtenue est a nouveau purifiee par CLHP sur
une colonne de Zorbax Sil en eluant par le dichloromethane a
1,5 % de methanol au debit de '1 ml/min.
EXEMPLE DE PREPARATION 2
Preparation de la 26,23-lactone de la 23 (S),25 (R)-1a,25-dihydroxy-
vitamin D 3 On administre a un chien beagl male (pesant 10 kg) par
voie orale 2 mg de la-hydroxyvitamine D 3 en solution dans 20 mil
d'une solution a 0,2 % de Triton X-l OO 8 h apres l'administration, on
anesthesie le chien par du Nembutal et on preleve le sang par l'artere
carotide On dilue le serum ( 600 ml) obtenu a partir du sang par un
volume d'water egal et on extrait par 2 volumes d'un melange
chloroform/methanol 1:1 L'extrait de serum ainsi obtenu est
251888 1
chromatographie sur une colonne de Sephadex LH-20 de 1,5 x 25 cm,
avec elution par un solvant'de developpement consistant en chloro-
forme/n-hexane/methanol 75:23: 2 La fraction contenant la la,24,25-
trihydroxyvitamine D 3 provenant de la colonne de Sephadex LH-20 est
ensuite soumise a-CLHP sur une colonne de Zorbax Sil avec elution
par le dichloromethane a 3,5 % de methanol au debit de 1 ml/min La-
fraction contenant la 26,23-lactone de la 1a,25-dihydroxyvitamin D3
obtenue a la OLHP est rechromatographiee par CLHP dans les memes
condi-
tions La 26,23-lactone de 23 (S),25 (R)-la,25-dihydroxyvif:amine D 3
ainsi ainsi obtenue est a nouveau purifiee par CLHP sur une colonne-de
Zorbax Sil avec elution par le n-hexane a 18 % d'isopropanol au
debit de 1 ml/min.
EXEMPLE DE PREPARATION 3 -
Preparation de la 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 (a)
On alimente des jeunes rats mfles de la souche Wistar par un'regime
normal contenant de la vitamin D 3 (Nippon
Clea Corp CE-2; Ca: 1,0; P: 1,0 %; vitamin D 3: 2000 UI/kg)-
pendant 8 semaines a volonte On administre ensuite aux 300 rats par
voie intramusculaire 4 x 105 UI de vitamin D 3 en solution dans 100
microlitres d'ethanol et,3 jours plus tard, on administre encore par
voie intramusculaire 4 x 105 UI de vitamin D 3 en solution dans
microlitres d'ethanol, 3 jours apres la seconde administration, on
anesthesie les rats a l'etheret on preleve leur sang par l'aorte
abdominale On centrifuge immediatement le sang; on obtient 1200 ml de
serum On dilue les 1200 ml de serum par un volume egal d'water et on
extrait par 2 volumes de melange chloroform/methanol, 1:1 pendant 30
min On evapore la phase chloroformique, on seche le residu
par azeotropie avec l'ethanol et on l'utilise pour la chromatographie.
On chromatographie l'extrait chloroformique de l'echantillon de serum
sur une colonne de Sephadex LH-20 de 1,5 x 25 cm en eluant par
le melange chloroform/n-hexane; 65:35.
Les fractions sortant de la colonne et contenant la
24,25-dihydroxyvitamin D 3 sont separees, combinees entre elles
et concentrees On soumet ensuite la fraction contenant la 24,25-
dihydroxyvitamin D 3 a chromatographie de liquide sous haute pres-
sion (CLHP) sur un appareil Hitachi modele 635 equipe d'une colonne de
Zorbax Sil de-4,6 x 250 mm en eluant par le n-hexane a 9 %
251888 1
d'isopropanol au debit de 1 ml/min L'eluat est controlee en continu
par l'absorption dans l'ultraviolet a 264 nm, et les fractions cor-
respondant a des pics d'absorption dans l'ultraviolet sont re-
cueillies separement La fraction correspondant au pic d'absorption
maximal dans l'ultraviolet eluee entre la 25-OH-D 3 et la 24,25-e OH)
2 D 3 a un spectre d'absorption dans l'ultraviolet correspondant au
maximum typique d'absorption du cis-triene de la vitamin D a 264 nm
avec le minimum a 228 nm On chromatographie cette fraction par CLHP
sur
une colonne de Zorbax Sil de 4,6 x 250 mm en eluant par le dichloro-
methane a 1,5 % de methanol au debit de 1 ml/min La 26,23-peroxy-
lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 ainsi obtenue est eluee
immeediate-
ment apres la position d'elution de la 25-OH-D 3 Ce metabolite est
soumis a nouvelle purification par CLHP sur une colonne de Zorbax Sil
avec elution par le n-hexane a 9 % d'isopropanol au debit de 1 ml/min.
Le compose est elue juste avant la position d'elu-
tion de la 23 (S),25 (R)-25-OH-D 3-26,23-la Qtone ou de la 24,25-(OH)2
D 3.
(b) Les caracteristiques spectrales des composes obtenus 'sont les
suivantes: -spectre UV: 264 nm max A: 228 nm mi.n spectre de masse
(m/e); 412, 400, 372, 354, 339, 313,
271, 253, 136, 118
sp e de masse FD pic d'ion moleculaire: 444 spectre infrarouge a
transformation de Fourier -1
on detecte un pic specifique a 1733 cm, cor-
respondant a l'absorption de la -lactone.
* Ces resultats confirment que le compose obtenu est
la 26,23-peroxylactone de la 25-hydroxyvitamin D 3.
EXEMPLE 1
Fonctions pharmacologiques des 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamin D 3
(i) Influences des 26,23-lactones de 25-h 1 droxyvitamine D 3 sur le
transport intestinal du calcium et la concentration du calcium dans le
serum (a) On alimente des jeunes rats males de la souche
251888 1
Wistar par un regime a faible teneur en calcium et deficient en
vitamin D 3 pendant 6 semaines a volonte Au bout des 6 semaines, on
administre aux 5 rats pesant chacun 100 g environ, par voie intra-
veineuse, 500 ng de la 26 23-lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3
obtenue dans l'exemple de preparation 1, 250 ng de 1c,25-dihydroxy-
vitamin D 3 et 500 ng de 25-hydroxyvitamin D 3 dissoutes respecti-
vement dans 0,2 ml de solution a 0,2-% de Tiiton X-100 Les rats sont
ensuite sacrifies et on determine le transport intestinal du calcium
et la concentration du calcium dans le serum Le transport intestinal
du calcium est mesure par le mode operatoire decrit par De Luca et col
(Am J Physiol, 216, pages 1351 A 1359, 1969) et la
concentration du calcium dans le serum par la methode a l'O-cresol-
phtaleine-complexone (methode a l'OCPC, Am J Clin Pathol, 45,
pages 290 a 296, 1966).
Le resultat des mesures du transport intestinal du
calcium est represente graphiquement dans la figure 1 et la concen-
tration du calcium dans le serum dans la figure 2.
(b) On procede a une experience identique a celle
effectuee ci-dessus sous (a)i mais en utilisant 125 ng de la 25,23-
lactone de la 1a,25-dihydroxyvitamin D3 obtenue dans l'exemple de
preparation 2 et 125 ng de lai 25-dihydrovitamine D 3 Les resultats
obtenus sont representes dans les figures 3 et 4.
(c) On procede a une experience identique acelle
decrite ci-dessus sous (a), mais on utilise 125 ng de la 26,23-peroxy-
lactone de la 25-hydroxyvitamin D 3 obtenue dans l'exemple de prepa-
ration 3 et 125 ng de 1a,25-dihydroxyvitamin D3 Les resultats obtenus
sont representes dans les figures 5 et 6.
Les graphiques des figures 1, 3 et 5 montrent que les 26,23-lactones
de 25-hydroxyvitamin D 3 selon l'invention stimulent
legerement le transport intestinal du calcium.
Les graphiques des figures 2, 4 et 6 montrent que les
26,23-lactones-de 25-hydroxyvitamin D 3 selon l'invention provoquent
une diminution des teneurs en calcium du serum.
(ii) Relation dose-reEonse entre les 25-O-D 3-2-6 23-lactones et le
transport intestinal du calcium et les teneurs en calcium du serum (a)
Apres 6 semaines de regime a faible teneur en calcium et deficient en
vitamin D, on divise les rats en groupes
2518 881
de 3 ou 5 et on administre a chacun des animaux, en une seule-dose
intraveineuse, la 25-OH-D 3-26,23-lactone en solution dans 0,2 ml de
solution de Triton X-100 A 0,2 L Aux animaux temoins, on administre
uniquement les vehicules 8 ou 24 h plus tard, on decapite les animaux
et on mesure le transport intestinal du calcium et la con-
centration en calcium dans le serum comme decrit en (i), (a)
ci-dessus.
Les resultats obtenus sont rapportes dans -le tableau I ci-dessous.
Ces resultats sont exprimes par la moyenne + E T M Difference signi-
fiante avec le temoin: a;p &#x003C; 0,05, b;p &#x003C; 0,01 et c;p
&#x003C; 0,001.
TABLEAU I
(b) On procede a une experience identique a celle decrite ci-dessus
sous (a), mais on utilise la 26,23-lactone de la
lu,25-dihydroxyvitamin D 3 Les resultats obtenus sont rapportes dans
le tableau II ci-dessous Ces resultats sont exprimes en moyenne + E T
M Difference signifiante avec le temoin: a;p &#x003C; 0,05
b;p &#x003C; 0,01 et c;p 28 -6; 0940,22
-OH-D 3-26,23 100 24 2,1440,13 4,8040,16
lactone 500 24 2,65 + 0,20 b 4,7040,18 2500 24 3,2740,24 b 4,62 + 0,21
_ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I
TABLEAU Il (suite) Compoe -Dose Temps Transport intestinal du Ca Ca du
serum (ng) (h) 45 Ca sereux/ 45 Ca muqueux (mg/100 ml) 1 l,25-(OH)2 D
3100 8 2,26 + 0,29 b 4,51 + 0,16 a 26-23-1 actone 250 8 2,7 14 b 4 $
47 + 0,12 26-23-lactone500 8 3,13 + O; 24 4, 2340,13 24 1,96-0,27 a
4,25 + 0, 20 c 250 24 2,1240,22 4,10 io,19
500 24 2,31 0,20 3,97 + 0,21
Les resultats rapportes dans les tableaux I et II
montrent clairement que la-dose administree des 26,23-lactones de 25-
hydroxyvitamine D 3 selon l'invention stimule le transport intestinal
du calcium et diminue 1 a teneur en calcium du serum.
(iii) Influence des 26231-lactones dela 25-hydroxyvitamin D 3 sur la
l"L 25-dihydroxyvitamin D 3 A (a) On divise en 4 groupes de 5 animaux
des rats
alimentes par un regime a faible teneur en calcium et deficient en
vita-
mine D On administre la premiere dose de 500 ng de 25-OH-D 3-26,23-
lactone en solution dans O,02 ml d'une solution de Triton X-100 A 0,2
% ou le vehicule seul par voie intraveineuse 80 h plus tard, on
administre la seconde dose de 250 ng de 1a,25-(OH)2D3 en solution dans
0,2 ml de solution de Triton X-100 A 0,2 % ou le vehicule seul par la
mime voie 15 h apres la-seconde dose, on sacrifie les animaux et on
mesure l'activite de transport intestinal du calcium et la
concentration du calcium du serum comme en (i), (a) ci-dessus Les
resultats obtenus sont rapportes dans le tableau -III ci-dessous Ils
sont exprimes en moyenne + E T M Difference signifiante avec le
temoian: a;p&#x003C; 0,001.
TABLEAU III
Compose Compose Transport intestinal du Ca Ca duserum premiere dose
seconde dose 45 45 Ca sereux/ Ca muqueux (mg/100 ml) Vehicule Vehicule
1 171 + 0,13 4 % 8440,18 -OH-D 3-26,23 Vehicule 1,80 + 0,09 4,1440,19
lactone Vehicule 1,25-(OH)2D3 3,964 + 0,18 5,8240,16
-OH-D -26 223-
-26,32 la 25-(OH)2 D 3 3,910,10 a 4,88 + 0,20
lactone H)2 -
(b) on divise en 4 groupes'de 5 individus des rats alimentes par un
regime a faible teneur en calcium et deficient en vitamin D pendant-6
semaines On leur administre la premiere dose de 125 ng de la,25-(OH)2
D 326,23-lactone en solution dans 0,2 ml de solution de Triton X-100 A
0,2 % ou le vehicule seulement par voie intraveineuse 12 h plus tard,
on administre la seconde dose de nm de 1a,25-(OH)2D3 en solution dans
0,2 mi de solution de Triton X-100 A 0,2 % ou le vehicule seulement
par la meme voie 12 h
apres la seconde dose, on sacrifie les animaux et on mesure l'acti-
vite de transport intestinal du calcium et la concentration en calcium
du serum comme decrit en (i), (a) ci-dessus Les resultats obtenus sont
rapportes dans le tableau IV-ci-dessous Ils sont exprimes en moyenne +
E T M Difference signifiante avec le temoin: a;p &#x003C; 0,01
et b;p&#x003C; 0,001.
TABLEAU IV
Les resultats rapportes dans les tableau: III et IV montrent
clairement que la 1a,25-dihydroxyvitamin D3 augmente dans une mesure
notable les teneurs en calcium du serum alors que,
par contre, les 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamin D 3 selon l'inven-
tion provoquent une diminution notable des teneurs en calcium du
serum.
Il est egalement clair que, lorsqu'on administre la 26,23-lactone de
25-hydroxyvitamin D 3 (en premiere dose) avant la
loe,25-dihydroxyvitamin D 3 (en seconde dose), on limite les
augmentations des teneurs en calcium du serum dues a la
1a,25-dihydroxy-
vitamin D 3.
Compose d a Cad eu Transport'intestinal du Ca Ca du ser premiere dose
seconde dose 45 45 4 Ca sereux/45 Ca muqueux (mg/ 100 ml) Vehicule
Vehicule 1,6640,21 4,8240,09 l 1, 25 (OH)2 D 3Vehicule 1,79 + 0, 13 4,
1240, 09 26, 23-lactone Vehicule la 125-(OH)2 D, 3 b 5340 14 5 9440 12
ba 1,G 25-(OH)D 1a,25-(OH)2D3,62 _ 4016 5 A 52- 10,12 a 26, 23-lactone
(iv) Aumentation de l'excretion urinaire du calcium 2 ar la la
22-(OH:D -23-lactone ffl On alimente des rats meles de la souche
Wistar par un regime a faible teneur en calcium et deficient en
vitamin D pendant 6 semaines Apres ligature des uretres, on administre
a
chacun des 5 rats, par voie intraveineuse, 125 ng de 1a,25-(OH)2D3-
26,23-lactone en solution dans 0,2 ml de solution de Triton X-100 A
0,2 % ou le vehicule seulement 24 h plus tard, on sacrifie les animaux
et on recueille l'urine dans leur vessie On determine la
concentration en calcium de l'urine par la methode de l'O-cresol-
phtaleine-complexone Les resultats obtenus sont rapportes dans le
tableau V ci-dessous.
TABLEAU V
Les resultats sont exprimes par la moyenne +E T M.
Difference signifiante avec le temoin: a;p&#x003C;,05 et
b;p&#x003C;O,001.
Les resultats rapportes dans le tableau V montrent clairement que la
la, 25-(OH)2 D 3-26,23-lactone selon l'invention
accroit l'excretion urinaire du calcium.
EXEMPLE 2
Preparation de capsules molles
On dissout la 26,23-lactone de la 1a,25-dihydroxy-
vitamin D 3 dans une huile grasse, une concentration de 7 /ug/ml.
On fond a chaud les composants de l'enveloppe consistant en 100 par-
ties en poids de gelatine, 20 parties en poids de glycerin, 0,2 par-
tie en poids de ethyl para-hydroxybenzoate, 0,2 partie en poids
de propyl para-hydroxybenzoate, 0,5 partie en poids de salt di-
sodium de l'l-para-sulfonylazo-2-naphthol-6-sulfonic acid et parties
en poids d'water purifiee, formant ainsi la matiere Compose Ca du
serum Excretion urinaire (mg/100 ml) du Ca (ug) Vehicule 4,90 + 0, 12
51 X 2 + 3,6 -(OH)2 D 3-26,23-bactone 3,970,07 69,84, 1 k X,25-(OH)2
Dj-26,23-lactone 3,9740 O,07 69,8 + 4,A d'enveloppe On prepare des
capsules molles contenant chacune 1 yg de 26,23-lactone de la
1a,25-dihydroxyvitamin D3 en utilisant cette matiere d'enveloppe sur
une machine a former en continu des capsules
molles -
Claims
_________________________________________________________________
R E V E N D I C A T I ONS S ___________________________
1 A titre de medicaments nouveaux, utiles notamment pour agir sur la
concentration en calcium du serum chez les animaux a sang chaud et les
humains, les 26,23-lactones de 25-hydroxyvitamin D 3 et derives
repondant a la formule I (I) HO R dans laquelle R represente un atome
d'hydrogen ou un groupe hydroxy et X represente -O ou -0-0-.
2 Medicaments selon la revendication 1, caracterises en ce qu'on les
utilise pour diminuer la concentration en calcium du serum.
3 Medicament selon la revendication 1 ou 2, caracte- rise en ce qu'il
consiste en la 26,23-lactone de la 1a,25-dihydroxy- vitamin D 3.
4 Medicament selon l'une quelconque des revendica- tions 1 a 3,
caracterise en ce qu'il consiste en la 26,23-lactone de la 23 (S),25
(R)-1a,25-dihydroxyvitamin D3. Medicament selon l'une quelconque des
revendications I a 4, caracterise en ce qu'il est adminstre a des
doses de
5 ng a ng/kg de poids corporel et par jour
6 Compositions therapeutiques utiles notamment pour agir sur
la-concentration du calcium dans le serum des animaux a sang chaud, y
compris les humains, caracterisees en ce qu'elles contiennent en tant
que composant actif un medicament selon l'une quelconque des
revendications 1 a 5, avec un vehicule acceptable pour l'usage phar-
maceutique.
7 Composition selon la revendication 6, caracterisee en ce qu'elle
comprend une dose unitaire de 26,23-lactone de 25 hydroxyvitamin D 3
de formule I selon la revendication 1 et un vehicule acceptable pour
l'usage pharmaceutique.
8 Composition pharmaceutique selon la revendication 6 ou 7,
caracterisee en ce qu'on l'utilise pour diminuer la concentra- tion en
calcium du serum.
9 Composition selon la revendication 7 ou 8, caracte- risde en ce
qu'elle est prevue pour l'administration orale.
10 Composition selon l'une quelconque des revendications 7 a 9,
caracterisee en ce qu'elle contient de 0,25 a 2 microgrammes de
composant actif de formule I selon la revendication 1 par unite de
dosage.
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