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[5][_]
Molecule
(60/ 114)
[6][_]
thienamycin
(8)
[7][_]
water
(7)
[8][_]
diphenyl-diazomethane
(7)
[9][_]
dichloromethane
(5)
[10][_]
ethanol
(5)
[11][_]
ACETic acid
(4)
[12][_]
hydrochloride
(4)
[13][_]
peroxydisulfate
(3)
[14][_]
magnesium sulfate
(3)
[15][_]
benzene
(3)
[16][_]
Br
(3)
[17][_]
acetat
(3)
[18][_]
benzhydryl 17-acetate
(3)
[19][_]
CF
(2)
[20][_]
protec
(2)
[21][_]
azetidinone
(2)
[22][_]
diketene
(2)
[23][_]
malonate
(2)
[24][_]
diazomethane
(2)
[25][_]
potassium peroxydisulfate
(2)
[26][_]
acetone
(2)
[27][_]
acetic acid glacial
(2)
[28][_]
iodine
(1)
[29][_]
ethyleneglycol
(1)
[30][_]
mercapto-ethanol
(1)
[31][_]
pyridine
(1)
[32][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[33][_]
HCO
(1)
[34][_]
hydrogen
(1)
[35][_]
HCOOH
(1)
[36][_]
azide
(1)
[37][_]
CO
(1)
[38][_]
deta
(1)
[39][_]
azetidine-acetic acid
(1)
[40][_]
phenyl-diazomethane
(1)
[41][_]
sodium
(1)
[42][_]
cerium
(1)
[43][_]
nitrate
(1)
[44][_]
Trans-l-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl
7-benzhydryl-acetate
(1)
[45][_]
nitrogen
(1)
[46][_]
acetonitrile
(1)
[47][_]
disodium monohydrate
(1)
[48][_]
2,4-dimethoxybenzaldehyde
(1)
[49][_]
benzylamine
(1)
[50][_]
methanol
(1)
[51][_]
hydride
(1)
[52][_]
Kieselgel
(1)
[53][_]
diethyl bromomalonate
(1)
[54][_]
triethylamine
(1)
[55][_]
triethylammonium bromide
(1)
[56][_]
diethyl N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-amino-malonate
(1)
[57][_]
palladium
(1)
[58][_]
diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino)-malonate
(1)
[59][_]
ethyl acetate
(1)
[60][_]
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[61][_]
furane
(1)
[62][_]
sodium hydroxide
(1)
[63][_]
COOX
(1)
[64][_]
cetal
(1)
[65][_]
XOO
(1)
[66][_]
Physical
(94/ 104)
[67][_]
0,66 mole
(4)
[68][_]
200 ml
(2)
[69][_]
150 ml
(2)
[70][_]
80 percent
(2)
[71][_]
87 percent
(2)
[72][_]
60 percent
(2)
[73][_]
3,12 mmoles
(2)
[74][_]
10 ml
(2)
[75][_]
0 s
(1)
[76][_]
3,05 g
(1)
[77][_]
15,75 mmoles
(1)
[78][_]
de 5,48 g
(1)
[79][_]
15 mmoles
(1)
[80][_]
50 ml
(1)
[81][_]
6,77 g
(1)
[82][_]
84 ml
(1)
[83][_]
de 16,20 g
(1)
[84][_]
60 mmoles
(1)
[85][_]
de 21,60 g
(1)
[86][_]
120 mmoles
(1)
[87][_]
2 HP
(1)
[88][_]
de 54 ml
(1)
[89][_]
de 30 ml
(1)
[90][_]
0,200 mm
(1)
[91][_]
2,68 g
(1)
[92][_]
47 percent
(1)
[93][_]
69,27 percent
(1)
[94][_]
6,08 percent
(1)
[95][_]
3,67 percent
(1)
[96][_]
69,15 percent
(1)
[97][_]
6,20 percent
(1)
[98][_]
3,55 percent
(1)
[99][_]
1740 cm
(1)
[100][_]
4,4 Hz
(1)
[101][_]
9,1 Hz
(1)
[102][_]
de 109,8 g
(1)
[103][_]
72 ml
(1)
[104][_]
660 ml
(1)
[105][_]
de 13,2 g
(1)
[106][_]
0,33 mole
(1)
[107][_]
300 ml
(1)
[108][_]
de 500 ml
(1)
[109][_]
de 112 ml
(1)
[110][_]
de 33 ml
(1)
[111][_]
210 g
(1)
[112][_]
400 ml
(1)
[113][_]
197 g
(1)
[114][_]
72 percent
(1)
[115][_]
725 cm
(1)
[116][_]
61,7 g
(1)
[117][_]
0,149 mole
(1)
[118][_]
500 ml
(1)
[119][_]
20 g
(1)
[120][_]
47,1 g
(1)
[121][_]
97 percent
(1)
[122][_]
1 N
(1)
[123][_]
53,11 percent
(1)
[124][_]
69 percent
(1)
[125][_]
51 percent
(1)
[126][_]
77 percent
(1)
[127][_]
30 percent
(1)
[128][_]
1720 cm-1
(1)
[129][_]
de 39,6 g
(1)
[130][_]
0,122 mole
(1)
[131][_]
80 ml
(1)
[132][_]
12,3 g
(1)
[133][_]
11,2 ml
(1)
[134][_]
0,146 mole
(1)
[135][_]
60 ml
(1)
[136][_]
29,6 g
(1)
[137][_]
58,67 percent
(1)
[138][_]
6,65 percent
(1)
[139][_]
3,42 percent
(1)
[140][_]
58,79 percent
(1)
[141][_]
6,33 percent
(1)
[142][_]
3,34 percent
(1)
[143][_]
1710 cm
(1)
[144][_]
20 percent
(1)
[145][_]
de 20 ml
(1)
[146][_]
1,6 g
(1)
[147][_]
50 percent
(1)
[148][_]
96 percent
(1)
[149][_]
36 percent
(1)
[150][_]
76 percent
(1)
[151][_]
1760-1700 cm-1
(1)
[152][_]
1,0 g
(1)
[153][_]
45 g
(1)
[154][_]
98 percent
(1)
[155][_]
44 percent
(1)
[156][_]
99 percent
(1)
[157][_]
13 percent
(1)
[158][_]
21 percent
(1)
[159][_]
93 percent
(1)
[160][_]
5 Hz
(1)
[161][_]
Generic
(22/ 66)
[162][_]
RADICAL
(8)
[163][_]
ester
(8)
[164][_]
salt
(6)
[165][_]
acid
(5)
[166][_]
ketal
(4)
[167][_]
arylmethyl
(4)
[168][_]
diarylmethyl
(4)
[169][_]
HETEROcyclicS
(3)
[170][_]
alkoxy
(3)
[171][_]
alkyl
(3)
[172][_]
carboxylic acid
(3)
[173][_]
ether
(3)
[174][_]
alkali metal
(2)
[175][_]
ethylene-ketal
(2)
[176][_]
Heterocyclic acetic acid
(1)
[177][_]
dialkyl
(1)
[178][_]
acyl
(1)
[179][_]
ketone
(1)
[180][_]
alkali metal halide
(1)
[181][_]
N-acylaminoethyl
(1)
[182][_]
mercaptan
(1)
[183][_]
hydrogens
(1)
[184][_]
Substituent
(33/ 56)
[185][_]
phenyl
(7)
[186][_]
benzyl
(7)
[187][_]
carbonyl
(6)
[188][_]
amido
(5)
[189][_]
ethyl
(2)
[190][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo
(2)
[191][_]
hydroxyethyl
(1)
[192][_]
C-hydroxyethyl
(1)
[193][_]
amino
(1)
[194][_]
e-acetyl
(1)
[195][_]
acetyl
(1)
[196][_]
carboxy
(1)
[197][_]
aminoethyl
(1)
[198][_]
thio
(1)
[199][_]
dimethoxybenzyl
(1)
[200][_]
oxy
(1)
[201][_]
methoxyphenyl
(1)
[202][_]
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo
(1)
[203][_]
N-benzyl
(1)
[204][_]
diethyl-amino
(1)
[205][_]
diethyl
(1)
[206][_]
benzylamino
(1)
[207][_]
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl
(1)
[208][_]
(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo
(1)
[209][_]
2-azetidinyl
(1)
[210][_]
2-methyl
(1)
[211][_]
1,3-dioxolan-2-yl
(1)
[212][_]
1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo
(1)
[213][_]
benzhydryl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo
(1)
[214][_]
(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo
(1)
[215][_]
trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azeti
dinyl
(1)
[216][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo
(1)
[217][_]
1-2,4-dimethoxybenzyl
(1)
[218][_]
Gene Or Protein
(7/ 26)
[219][_]
Etre
(15)
[220][_]
DANS
(3)
[221][_]
Grou
(3)
[222][_]
Est-a
(2)
[223][_]
CES
(1)
[224][_]
Tre
(1)
[225][_]
Cata
(1)
[226][_]
Disease
(1/ 1)
[227][_]
Tic
(1)
[228][_]
Organism
(1/ 1)
[229][_]
mule
(1)
[230][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[231][_]
antibiotic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518995A1
Family ID 1890992
Probable Assignee Richter Gedeon Vegyeszet
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES HETEROcyclicS D'ACETic acid
ET DERIVES AINSI OBTENUS
Abstract
_________________________________________________________________
Heterocyclic acetic acid derivatives of the general formula (I),
wherein Y and Y form together a removable carbonyl protecting group,
and X is a selectively removable esterifying group, are prepared by
esterifying a compound of the general formula (III), wherein Y and Y
are as defined above and R' is a removable amido protecting group
other than phenyl group, and removing the protecting group R' of the
resulting novel compound of the general formula (II), wherein X, R', Y
and Y are as defined above. The compounds of the general formula (I)
are valuable intermediates of the synthesis of thienamycin and
thienamycin analogues.
DERIVES D'ACETic acid HETEROcyclicS REPRESENTES PAR LA FORMULE
GENERALE I CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU Y ET Y FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU RADICAL
CARBONyl ET X EST UN GROUPE ESTERIFIANT DETACHABLE SELECTIVEMENT,
PREPARES PAR ESTERIFICATION D'UN COMPOSE DE FORMULE GENERALE III
CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
OU X, R, Y ET Y SONT TELS QUE DEFINIS PLUS HAUT.
CES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I CONSTITUENT D'INTERESSANTS
INTERMEDIAIRES DANS LA SYNTHESE DE LA THIENAmycin ET DE SES ANALOGUES.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention est relative a un procede de preparation de
derives heterocyclics d'acetic acid, representes par la formule
generale (I) ci-apres: 2 y 1/X H H
H -C A¦ C CH 2000 X
I} NH (I)
0 s o y 1 et y 2 forment ensemble un groupe detachable protec- teur du
groupe carbonyl, de preference un groupe ketal ou son thioanalogue, et
X est un groupe esterifiant detachable selectivement, de preference un
groupe arylmethyl ou diarylmethyl.
Les composes de formule (I) constituent d'inte- ressants
intermediaires de la synthese de la thienamycin et de ses analogues Un
autre procede pour la preparation de ces composes est decrit dans une
demande de brevet de- posee en meme temps que la presente demande.
La thienamycin, un antibiotic a large spectre d'activite, a d'abord
ete preparee par voie microbiologique (brevet americain no 3 950 357),
puis par synthese chimique
(brevet allemand n 2 751 597).
La presente invention a pour but de mettre au point une nouvelle voie
pour la synthese de la thienamycin et de ses analogues, selon laquelle
le squelette azetidinone et la chaine "-hydroxyethyl laterale ou une
chai- ne laterale qui peut etre facilement convertie en un grou- pe o
C-hydroxyethyl, sont formes simultanement dans la pre- miere etape de
la synthese et l'intermediaire-cle resultant est converti ensuite en
produit final recherche.
On a constate qu'en acylant avec du diketene un malonate (a groupe
amino protege) de dialkyl et en faisant reagir le produit acyl
resultant avec de l'iodine et un al- alkali metal, on obtient un
compose d'azetidinone represente par la formule generale (VIII)
ci-apres
H 3 C C (COOZ)2
N RI (VIII) contenant une chaine e-acetyl laterale, qui peut etre
utilisee comme intermediaire-cle dans la synthese.
Dans la formule ci-dessus, R' represente un grou- pe detachable
protecteur du radical amido, de preference '; un groupe phenyl ou
benzyl portant un ou plusieurs alkoxy en C 1 a 4 et Z est un groupe
alkyl en C 1 a 5 Les intermediaires de formule generale (VIII) et leur
preparation sont decrits en detail dans la demande de brevet hongrois
de la demanderesse n 2262/80 La prepa- ration de ces intermediaires
est egalement decrite dans les exemples de la presente invention.
On a aussi observe, qu'avant de convertir l'in- termediaire de formule
generale (VIII) en thienamycin ou en l'un de ses analogues, il est
preferable de proteger le groupe ketone de la chaine oeC-acetyl
laterale a l'aide d'un groupe, en particulier un groupe ketal ou son
thioanalogue qui peut etre elimine lors d'une etape ulte- rieure de la
synthese L'ethyleneglycol ou son thioanalo- gue, comme le
mercapto-ethanol, peut etre applique defacon particulierement preferee
pour former le groupe protecteur ethylene-ketal ou hemithiocetal Le
compose resultant de formule generale (VII) ci-apres y '2 Il "t (Tri)
1 21 dans laquelle Y 1 et y 2 forment ensemble un groupe pour pro-
teger temporairement la partie carbonyl, de preference un groupe
ethyleneketal ou un thioanalogue de celui-ci et R' et Z sont tels que
definis plus haut, est traite alors par un alkali metal halide dans de
la pyridine ou un solvant voisin ou dans du dimethylsulfoxide aqueux,
pour obtenir un compose represente par la formule generale (VI)
ci-apres: y y 2 H H H 3 C -"C 7 cooz DU -y (VI) dans laquelle R', Z, y
1 et y 2 sont tels que definis plus haut. Le compose resultant de
formule generale (VI) est un melange des isomeres cis et trans Les
isomeres peuvent etre separes l'un de l'autre par chromatographie ou
bien, grace a leur solubilite differente L'isomere trans separe
represente par la formule generale (V Ia) ci-apres y 1 H H H 50-o E 3
a C o N (V Ia)
0 RI peut etre converti en acide trans-carboxylic acid represente par
la formule generale (V) ci-apres y 1 Y H H
\ / W C 000 H
H 30 C
4 * (V)
_____ (y) par hydrolyse Il est plus avantageux cependant de soumet-
tre le melange isomere lui-meme a une hydrolyse, puisque la reaction
est selective, c'est-a-dire que seul l'estertrans se convertit en
l'carboxylic acid respectif.
L'acide trans-carboxylic acid separe, represente par la formule (V)
est traite d'abord avec un activateur pour le groupe carboxy, puis
avec du diazomethane et le compose resultant, represente par la
formule generale (IV) ci-apres y y H H
\ / ' I -COCHN
J (Iv) est soumis a une transposition de Wolff en presence d'water.
De cette facon, on obtient un acide azetidinoacetiquacid re- presente
par la formule generale (III) ci-apres
Y Y 2 H H H 20
\ HCO
EH C 2
(III) 0 R' qui constitue la matiere de depart du procede conforme a la
presente invention Dans les formules generales (V), (IV) et (III), R',
Y 1 et y 2 sont tels que decrits plus haut. Certains des composes de
formule generale (VII) sont decrits dans la demande de brevet n
2263/80 de la demanderesse, tandis que les autres composes de formule
generale (VII) ainsi que les composes de formules genera- les (VI) A
(III) sont decrits dans d'autres demandes de brevet de la demanderesse
La preparation de ces composes est aussi decrite dans les exemples de
la presente inven- tion. Les composes de formule generale (III)
peuvent etre convertis en nouveaux esters representes par la for- mule
generale (II) ci-apres yl Y H H
H 3 C-C CH 2 CX i i o J C EII) selon des methodes connues en
elles-memes et le groupe protecteur R' des esters resultants est
ensuite elimine jour donner les composes de formule generale (I) Ces
der- niers composes peuvent etre convertis en thienamycin ou ses
analogues, de la facon indiquee dans le schema A Dans les formules
enumerees dans le Schema A O X,Y 1 et y 2 sont tels que definis
ci-dessus, Q est un groupe alkyl en C 1 a 5 ou un groupe benzyl
substitue, Q' est un groupe alkyl en C 1 a 5, un groupe benzyl
substitue, un atome d'hydrogen ou un ion de alkali metal et R" est un
groupe benzyl, aminoethyl ou N-acylaminoethyl.
2 5 1 8 9 9 5
Schema (A) y 1 y 2 H H Cc
3 1
H t, HCOOH E. -1 H H 5,/Pd/c salt du semiester malonique e H H t CH 2
COCINJ 2 COOQ azide sulfoniaue el H DQ 1 5 sel de Rsalt H 0-acylation
formation de Ir mercaptansalt H '
- 1 SR ## q C 00 Q 3 f, O
I 12 CO.
_r, CH. l 1 '
C) 4 '
A partir de ces donnees, la presente invention est relative a un
procede pour la preparation d'un compo- se de formule generale (I),
dans laquelle: y 1 et y 2 forment ensemble un groupe detachable
protec- teur du radical carbonyl, de preference un groupe ketal ou un
de ses thio-analogues, et X est un groupe esterifiant detachable
selectivement, de preference un groupe arylmethylou diarylmethyl- le,
selon lequel un compose de formule generale (III), o y 1 et 2 sont
tels que definis plus haut et R' est un groupe deta- chable protecteur
du radical amido autre qu'un groupe phe- nyle, de preference un groupe
phenyl ou benzyl portant un ou plusieurs substituants'alkoxy en C 1 a
4 est conver- ti en un ester'de formule generale (Il), o X, R', Y 1 et
y 2 sont tels que definis plus haut, selon une methode con- nue en
elle-meme et le groupe protecteur R' de l'esterre- sultant est ensuite
elimine, ou le groupe protecteur R' d'un compose de formule ge- nerale
(II) o X, R', Yi et y 2 sont tels que definis plus haut, est elimine.
Dans la premiere etape du procede ci-dessus, on fait reagir un
azetidine-acetic acid de formule genera- le (III) avec un agent
esterifiant qui fournit un groupe esterifiant detachable de facon
selective Il est prefere d'appliquer des agents esterifiants qui
fournissent un groupe X, en particulier un groupe arylmethyl ou
diaryl-methyl qui peut etre enleve ulterieurement par reduction.
Le phenyl-diazomethane et le diphenyl-diazomethane se reve- lent
particulierement interessants comme agents esteri- fiants.
L'esterresultant de formule generale (II) est separe du melange
reactionnel, eventuellement, ou il est soumis a l'etape consecutive
directement dans le milieu de reaction dans lequel il est forme.
Le groupe protecteur R' peut etre elimine par des methodes oxydantes
Lorsqu'un groupe dimethoxybenzyl pro- tecteur doit etre elimine, un
compose de type peroxydisulfate, de preference du potassium
peroxydisulfate ou de sodium (K 25208, Na 25208) est applique a titre
d'agent oxy- dant La reaction est effectuee en presence d'water et
d'un solvant organique et le melange est tamponne a p H-i 7.
Lorsqu'un groupe protecteur methoxyphenyl doit etre elimine, il est
prefere d'appliquer un ceriumsalt (IV) comme agent oxydant, en
presence d'un acide.
Une solution de nitrate cerique ammoniacal dans de l'a- cide
sulfurique aqueux dilue se revele particulierement appropriee a ce
propos L'oxydation est effectuee en pre- sence d'un solvant organique.
Outre les dispositions qui precedent, l'invention comprend encore
d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va
suivre.
L'invention sera mieux comprise a l'aide du com- plement de
description qui va suivre, qui se refere a des exemples de mise en
oeuvre du procede objet de la presente invention.
Il doit etre bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en
oeuvre sont donnes uniquement a titre d'illustration de l'objet de
l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune maniere une
limitation.
EXEMPLE 1
Trans-l-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl
7-benzhydryl-acetate 3,05 g (15,75 mmoles) de diphenyl-diazomethane
sont ajoutes a temperature ambiante a une solution agitee de 5,48 g
(15 mmoles)
d'acidZtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-
oxo-2-azetidiny 17-ace- tic dans 50 ml de dichloromethane Lorsque le
degagement d'nitrogen cesse quelques gouttes d'acetic acid sont ajou-
tees au melange pour detruire le diphenyl-diazomethane en exces La
solution est evaporee a sec et le residu (pesant 6,77 g) est dissous
dans 84 ml d'acetonitrile La solution est additionnee de 16,20 g (60
mmoles) de potassium peroxydisulfate (K 25208), de 21,60 g (120
mmoles) de phos- phate disodium monohydrate (Na 2 HP 04,H 20) et de 54
ml d'water et le melange est agite vigoureusement pendant 4 heures,
porte a ebullition, puis refroidi Le melange re- actionnel froid est
filtre et les deux phases du filtrat sont separees l'une de l'autre La
phase aqueuse est ex- traite a trois reprises avec des portions de 30
ml d'ace- ethyl Les phases organiques sont reunies, sechees sur
magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est eva- pore Le residu est
dissous dans du benzene et la solution est envoyee dans une colonne de
chromatographie (adsorbant:
Kielselgel 60, O = 0,050 A 0,200 mm, agent eluant: me- lange 7:2 de
benzene et d'acetone) pour fournir 2,68 g (47 percent) du produit dont
le nom est indique dans le titre; p.f:130 'C (ethanol} Analyse:
valeurs calculees pour C 22 H 23 NO 5 (387,41):
C: 69,27 percent, H: 6,08 percent, N: 3,67 percent; valeurs trouvees:
C: 69,15 percent, H: 6,20 percent, N: 3,55 percent.
IR (K Br): 3250, 2900, 1760, 1740 cm 1.
1 H RMN (CDC 12): = 1,39 (s, 3 H), 2,63 (dd, 2 H, J = 4,4 Hz), 2,89
(dd, 2 H, J= 9,1 Hz), 5,97 (m, 5 H), 6,12
(s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,28 (s, 10 H) ppm.
La substance de depart est preparee de la facon suivante: a) Un
melange de 109,8 g (0,66 mole) de 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 72 ml
(0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de methanol est agite a la
temperature ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire
est obtenue a partir de la suspension La solution est refroidie avec
de l'water glacee et additionnee peu a peu de 13,2 g (0,33 mole)
d'hydride borosodique.
Le progres de la reaction est suivi par chromatographie sur couche
mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant revelateur: melange 9:1 de
benzene et d'acetone) et a la fin de la reaction, le melange est
evapore a sec, sous vide Le residu est melange avec 300 ml d'water et
le melange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et
200 ml d'ether.
Les solutions etherees sont reunies, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees, puis le filtrat est additionne de 112 ml (0,66 mole) de
diethyl bromomalonate et de 33 ml (0,66 mole) de triethylamine Le
melange reactionnel est agite a la temperature ambiante pendant 2 a 3
jours Le triethylammonium bromide separe, est filtre, puis lave a
l'etherLa liqueur-mere est evaporee et le residu est recristallise
dans 150 ml d'ethanol Le produit brut resultant (210 g) est a nouveau
recristallise dans 400 ml d'ethanol et fournit 197 g (72 percent) de
N-benzyl-N-(2,A-d 4 imethoxybenzyl)- diethyl-amino; p f: 62-63 C
(ethanol).
IR (K Br): 1750,i 725 cm, d. b) 61,7 g (0,149 mole) de diethyl
N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-amino-malonate, prepare selon le
point a) c i de S su S, sont hydrogens dans 500 ml d'ethanol sous
pression atmospherique en presence d'environ 20 g de catalyseur
constitue par du palladium sur du charbon Le cata- lyseur est filtre
et le filtrat est evapore On recueille 47,1 g (97 percent) de diethyl
(2,4-dimethoxybenzylamino)-malonate Le produit peut etre converti en
son hydrochloride par reaction avec de l'hydrochloric acid Le
hydrochloride fond a 122-124 "C apres recristallisation dans l'acetat
E d'ethyl. Analyse: Valeurscalculees pour C 16 H 24 C 1 N 06 (361 82):
C: 53,11 percent; H: 6 69 percent, Ci: 9 80 percent; N: 3 87 percent;
" trouvees
C: 52 51 percent, H: 6 77 percent, Ci: 10 30 percent; N: 4 09 percent.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1.
1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 3 (t, 6 H), 3 78 (s, 3 H), 3 82 (s, 3 H), 4 21
(q, 4 H), 6 20 (s, 2 H), 6 4-6 6 (m, 2 H) + 7 3-7 55
(m, 1 H), 7 7 (large s, 1 H) ppm. c) Un melange de 39,6 g (0,122 mole)
de diethylbenzylaminomalonate, prepare selon le point b) ci -dessus,
80 ml d'acetic acid glacial et 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de
diketene, est porte a ebullition pendant 0,5 heure Le solvant,
l'acetic acid glacial,est distille sous vide sur un bain-marie d'water
et le residu huileux est triture avec 150 ml d'water La substance
cristallin resultante est dissoute dans 60 ml d'ethyl acetate et
precipitee avec de l'ether de petrolether On recueille
29,6 g (60 percent) de N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate et/ou son tautomere,p f:
106-107 C.
Analyse: Valeurscalculees pour C 20 H 27 NO 8 (409,43):
C: 58,67 percent, H: 6,65 percent, N: 3,42 percent;
" trouvees
C: 58,79 percent, H: 6,33 percent, N: 3,34 percent.
IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm 1 H RMN (CDC
13): 6 = 1 1 (t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,'3 H), 2 8 (Lorsque la
reaction est terminee, le tetrahydroz furane est distille sous vide,
le residu est alcalinise avec une solution aqueuse a 20 percent
d'sodium hydroxide et la solution est lavee a deux reprises avec des
portions de ml de dichloromethane La phase aqueuse est acidifiee a D =
1-2 avec de l'hydrochloric acid concentre aqueux, puis extraite a
trois reprises avec des portions de 20 ml de dichloromethane Les
phases organiques sont reunies, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees et le filtrat est evapore On obtient 1,6 g (50 percent)
d'acid/Erans-3-
(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-
_ 2-azetidinyl 3 -acetique.
Pnalyse: Valeurs calculees pour C 6 H 19 NO 6 (321 33):
C: 59 80 percent, H: 5 96 percent, N: 4 36 percent,
Valeurs trouvees C: 59 60 percent, H: 5 76 percent, N: 4 08 percent.
IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm-1. h) On dissout 1,0 g (3,12
mmoles) du compose prepare selon le point g) c i-de S su S, dans 10 ml
de dichloro-methane et on y ajoute goutte a goutte une solution de
0,53
(3,12 mmoles) de diphenyl-diazomethane dans 10 ml de dichloromethane
en agitant, a la temperature ambiante Lorsque le degagement de gaz
s'arrete, la solution est evaporee sous vide On obtient 1 45 g (98
percent) de trans-/'3-(2-methyl-
1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azetidiny 17
-acetate de benzhvdrvlacetate.
Analyse: Valeurs calculees pour C 29 H 29 NO 6 (487 55):
C: 71 44 percent, H: 5 99 percent, N: 2 87 percent;
Valeurs trouvees C: 71 13 percent, H: 6 21 percent, N: 2 93 percent.
H R'MN (CDC 13): 6 = 1 35 (s, 3 P), 2 7-3 1 (m, 2 H), O 3.38 (d, 1 H,
J = 2 5 Hz), 3 72 (s, 3 H), 3 8-4 1 (m, 4 H),
4.1-4 5 (m, 1 H), 6 85 (s, 1 H), 6 7-7 4 (m, 14 H) ppm.
Ainsi que cela ressort de ce qui precede, l'inven- tion ne se limite
nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de realisation et
d'application qui viennent d'etre decrits de fa on plus explicite;
elle en embrasse au contrai- re toutes les variantes qui peuvent venir
a l'esprit du techni- cient en la matiere, sans s'ecarter du cadre, ni
de la portee, de la presente invention.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Procede pour la preparation d'un compose represen-te par la formule
generale (I) ci-apres: y 1 y 2 yy HH 3 C CH
2 COOX 0 (I o-.dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groupe
detacha-ble protecteur du radical carbonyle, de preference un grou-pe
cetal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe esterifiant
detachable de facon selective, de preference un groupe arylmethyleou
diarylmethyle, caracterise en cequ'un compose represente par la
formule generale (III) ci-apres: y 1 H H / wa CH 2 C 00 HO R III)dans
laquelle y 1 et y 2 sont tels que definis plus haut et R' est un
groupe detachable protecteur du radical amido autre qu'un groupe
phenyl, de preference un groupe phenyl ou benzyl portant un ou
plusieurs substituants alkoxy en C 1 a 4 ' est converti en un
esterrepresente par la formule generale (II) ci-apres y 1 y 2 H H Hs C
C CHCOOXO X, (II)RIo X, R', y 1 et y 2 sont tels que definis plus
haut, d'une maniere connue en elle-meme et le groupe R' protecteur de
l'esterresultant est elimine, ou bien le groupe protecteur R' d'un
compose de formule generale (II), oX, R', y 1 et y 2 sont tels que
definis plus haut, est eli-mine. 2 Procede selon la revendication 1,
caracterise en ce qu'un compose de formule generale (III), o R', y 1
et y 2 sont tels que definis plus haut,est amene a reagir avec
duphenyl-diazomethane ou du diphenyl-diazomethane.
3 Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que le groupe
protecteur R' d'un compose de formulegenerale (II) est elimine avec un
compose du type peroxy-disulfate ou avec un salt cerique en presence
d'un acide.
4 Procede selon la revendication 1, pour la prepara-tion de trans-D
benzhydryl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxoacetate, caracterise en
ce qu'on fait reagir
l'acidetrans-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-ox
o-2-azetidiny 11-acetiqueavec du diphenyl-diazomethane, puis avec un
peroxydisulfate. Procede selon la revendication 1, pour la
prepara-tion de
trans-/3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny benzhydryl
17-acetate, caracterise en ce qu'onfait reagir de
l'acid/trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-
2-azetidinyl W-acetique avec du diphenyldiazomethane, puis avec un
salt cerique dansun milieu acide.6 Compose caracterise en ce qu'il est
represente par la formule generale (II) ci-apres y 1 Y H H Ca 2 _CH
000 XOO o 2 i (TT)dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groupe
detacha-f W 2518995; ble protecteur du radical carbonyl, de preference
un groupe ketal ou son thioanalogue, X est un groupe
esterifiantdetachable de facon selective, de preference un groupe
aryl-methyl ou diarylmethyl, et R' est un groupe detachable
pro-tecteur du radical amido autre qu'un groupe phenyl, depreference
un groupe phenyl ou benzyl portant un ou plu-F sieurs substituants
alcoky en C 1 a 4 ' 7 Compose selon la Revendication 6, caracterise en
cequ'il s'agit du
trans/3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-azeti
diny benzhydryl 17-acetate. 8 Compose selon la revendication 6,
caracterise ence qu'il s'agit du
trans/1-2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-az
etidiny benzhydryl 17-acetate. 9 Compose selon la formule generale
(I), o Y 1, y 2et X sont tels que definis dans la revendication 1,
caracte-rise en ce qu'il est prepare par le procede suivant
l'unequelconque des revendications 1 a 5.
? ?
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