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[5][_]
Physical
(207/ 280)
[6][_]
7,2 Hz
(11)
[7][_]
100 ml
(8)
[8][_]
de 50 ml
(6)
[9][_]
50 ml
(5)
[10][_]
200 ml
(5)
[11][_]
1720 cm
(4)
[12][_]
0,66 mole
(4)
[13][_]
150 ml
(4)
[14][_]
9 Hz
(4)
[15][_]
72 %
(3)
[16][_]
0,149 mole
(3)
[17][_]
6 g
(3)
[18][_]
2 g
(3)
[19][_]
2 Hz
(3)
[20][_]
11 %
(2)
[21][_]
60 ml
(2)
[22][_]
99 %
(2)
[23][_]
17 %
(2)
[24][_]
30 %
(2)
[25][_]
5 Hz
(2)
[26][_]
1725 cm
(2)
[27][_]
96 %
(2)
[28][_]
de 25 ml
(2)
[29][_]
4 g
(2)
[30][_]
2,5 Hz
(2)
[31][_]
0,1 mole
(2)
[32][_]
4,99 %
(2)
[33][_]
90 %
(2)
[34][_]
30 ml
(2)
[35][_]
68 %
(2)
[36][_]
1740 cm
(2)
[37][_]
60,64 %
(2)
[38][_]
3 Hz
(2)
[39][_]
36,5 g
(2)
[40][_]
28,5 g
(2)
[41][_]
200 mm
(1)
[42][_]
de 5,21 g
(1)
[43][_]
0,130 mole
(1)
[44][_]
41,2 g
(1)
[45][_]
0,109 mole
(1)
[46][_]
35 g
(1)
[47][_]
92 %
(1)
[48][_]
24 %
(1)
[49][_]
15 Hz
(1)
[50][_]
10 Hz
(1)
[51][_]
de 109,8 g
(1)
[52][_]
72 ml
(1)
[53][_]
660 ml
(1)
[54][_]
de 13,2 g
(1)
[55][_]
0,33 mole
(1)
[56][_]
300 ml
(1)
[57][_]
de 500 ml
(1)
[58][_]
de 112 ml
(1)
[59][_]
de 33 ml
(1)
[60][_]
210 g
(1)
[61][_]
400 ml
(1)
[62][_]
197 g
(1)
[63][_]
1750 cm
(1)
[64][_]
61,7 g
(1)
[65][_]
500 ml
(1)
[66][_]
20 g
(1)
[67][_]
47,1 g
(1)
[68][_]
97 %
(1)
[69][_]
53,11 %
(1)
[70][_]
69 %
(1)
[71][_]
80 %
(1)
[72][_]
87 %
(1)
[73][_]
51 %
(1)
[74][_]
77 %
(1)
[75][_]
de 39,6 g
(1)
[76][_]
0,122 mole
(1)
[77][_]
80 ml
(1)
[78][_]
12,3 g
(1)
[79][_]
11,2 ml
(1)
[80][_]
0,146 mole
(1)
[81][_]
29,6 g
(1)
[82][_]
60 %
(1)
[83][_]
58,67 %
(1)
[84][_]
6,65 %
(1)
[85][_]
3,42 %
(1)
[86][_]
58,79 %
(1)
[87][_]
6,33 %
(1)
[88][_]
3,34 %
(1)
[89][_]
1710 cm-1
(1)
[90][_]
25 ml
(1)
[91][_]
de 0,72 g
(1)
[92][_]
0,018 mole
(1)
[93][_]
10 ml
(1)
[94][_]
54 %
(1)
[95][_]
58,63 %
(1)
[96][_]
5,57 %
(1)
[97][_]
4,56 %
(1)
[98][_]
58,40 %
(1)
[99][_]
5,80 %
(1)
[100][_]
4,66 %
(1)
[101][_]
9,5 Hz
(1)
[102][_]
de 24,6 g
(1)
[103][_]
0,2 mole
(1)
[104][_]
23,9 g
(1)
[105][_]
17 ml
(1)
[106][_]
47 %
(1)
[107][_]
59,77 %
(1)
[108][_]
6,81 %
(1)
[109][_]
6,97 %
(1)
[110][_]
5,25 %
(1)
[111][_]
de 11,2 g
(1)
[112][_]
0,04 mole
(1)
[113][_]
15 ml
(1)
[114][_]
3,7 ml
(1)
[115][_]
0,048 mole
(1)
[116][_]
5 g
(1)
[117][_]
3,83 %
(1)
[118][_]
58,98 %
(1)
[119][_]
6 %
(1)
[120][_]
4,04 %
(1)
[121][_]
1685 cm
(1)
[122][_]
9,1 g
(1)
[123][_]
de 1,72 g
(1)
[124][_]
de 6,35 g
(1)
[125][_]
0,025 mole
(1)
[126][_]
2 ml
(1)
[127][_]
59,50 %
(1)
[128][_]
5,82 %
(1)
[129][_]
3,85 %
(1)
[130][_]
59,04 %
(1)
[131][_]
5,84 %
(1)
[132][_]
20 ml
(1)
[133][_]
4,1 g
(1)
[134][_]
3,75 ml
(1)
[135][_]
0,066 mole
(1)
[136][_]
7,1 g
(1)
[137][_]
6,3 ml
(1)
[138][_]
0,85 mole
(1)
[139][_]
de 100 ml
(1)
[140][_]
89 %
(1)
[141][_]
18 %
(1)
[142][_]
44 %
(1)
[143][_]
70 %
(1)
[144][_]
63 %
(1)
[145][_]
25 N
(1)
[146][_]
58,96 %
(1)
[147][_]
6,18 %
(1)
[148][_]
3,44 %
(1)
[149][_]
58,70 %
(1)
[150][_]
5,68 %
(1)
[151][_]
3,63 %
(1)
[152][_]
de 28,5 g
(1)
[153][_]
0,075 mole
(1)
[154][_]
44 ml
(1)
[155][_]
5,6 g
(1)
[156][_]
3,05 ml
(1)
[157][_]
0,17 mole
(1)
[158][_]
de 150 ml
(1)
[159][_]
16,4 g
(1)
[160][_]
de 2,15 g
(1)
[161][_]
0,054 mole
(1)
[162][_]
de 20 ml
(1)
[163][_]
12 g
(1)
[164][_]
56 %
(1)
[165][_]
15 N
(1)
[166][_]
5,45 %
(1)
[167][_]
5,05 %
(1)
[168][_]
5,72 %
(1)
[169][_]
1730 cm
(1)
[170][_]
de 38 g
(1)
[171][_]
0,152 mole
(1)
[172][_]
38 ml
(1)
[173][_]
15,3 g
(1)
[174][_]
13,9 ml
(1)
[175][_]
0,182 mole
(1)
[176][_]
60,88 %
(1)
[177][_]
6,31 %
(1)
[178][_]
4,18 %
(1)
[179][_]
60,83 %
(1)
[180][_]
6,15 %
(1)
[181][_]
4,43 %
(1)
[182][_]
1700 cm-1
(1)
[183][_]
50 g
(1)
[184][_]
de 10,2 g
(1)
[185][_]
0,447 mole
(1)
[186][_]
250 ml
(1)
[187][_]
de 37,9 g
(1)
[188][_]
149 mole
(1)
[189][_]
8,5 ml
(1)
[190][_]
8,9 g
(1)
[191][_]
3 N
(1)
[192][_]
31 g
(1)
[193][_]
62 %
(1)
[194][_]
61,25 %
(1)
[195][_]
5,75 %
(1)
[196][_]
4,20 %
(1)
[197][_]
61,38 %
(1)
[198][_]
5,89 %
(1)
[199][_]
4,24 %
(1)
[200][_]
0,085 mole
(1)
[201][_]
de 90 ml
(1)
[202][_]
21 g
(1)
[203][_]
18,8 ml
(1)
[204][_]
0,34 mole
(1)
[205][_]
31,5 ml
(1)
[206][_]
0,255 nmole
(1)
[207][_]
60,47 %
(1)
[208][_]
6,14 %
(1)
[209][_]
3,71 %
(1)
[210][_]
74 %
(1)
[211][_]
6,21 %
(1)
[212][_]
3,79 %
(1)
[213][_]
Molecule
(84/ 232)
[214][_]
water
(19)
[215][_]
ethanol
(13)
[216][_]
Br
(12)
[217][_]
diethyl ether
(12)
[218][_]
benzene
(10)
[219][_]
magnesium sulfate
(10)
[220][_]
thienamycin
(9)
[221][_]
dimethylsulfoxide
(7)
[222][_]
acetic acid glacial
(7)
[223][_]
hydrochloric acid
(6)
[224][_]
pyridine
(5)
[225][_]
sodium chloride
(5)
[226][_]
diethyl-malonate
(5)
[227][_]
COOH
(4)
[228][_]
diketene
(4)
[229][_]
acetone
(4)
[230][_]
dichloromethane
(4)
[231][_]
ethyl acetate
(4)
[232][_]
COOX
(3)
[233][_]
iodine
(3)
[234][_]
toluene
(3)
[235][_]
dioxane
(3)
[236][_]
Kieselgel
(3)
[237][_]
4-oxo-2-azetidine
(3)
[238][_]
sodium hydroxide
(3)
[239][_]
sodium
(3)
[240][_]
2-propanol
(3)
[241][_]
Cl
(2)
[242][_]
COCN
(2)
[243][_]
azetidinone
(2)
[244][_]
diethyl bromomalonate
(2)
[245][_]
diethyl-dicarboxylate
(2)
[246][_]
4-oxo-2,2-azetidine
(2)
[247][_]
trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine
(2)
[248][_]
trans-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-a
zetidine
(2)
[249][_]
CF
(1)
[250][_]
H-
(1)
[251][_]
AZIDE
(1)
[252][_]
COOO
(1)
[253][_]
Rh-
(1)
[254][_]
hydrogen
(1)
[255][_]
malonate
(1)
[256][_]
ethylene glycol
(1)
[257][_]
boron trifluoride
(1)
[258][_]
tetrahydro-furane
(1)
[259][_]
lithium
(1)
[260][_]
quinoline
(1)
[261][_]
4-oxo-2-azetidine-carboxylate
(1)
[262][_]
oxo-2-azetidine
(1)
[263][_]
benzylamine
(1)
[264][_]
methanol
(1)
[265][_]
hydride
(1)
[266][_]
triethylamine
(1)
[267][_]
triethylammonium bromide
(1)
[268][_]
diethyl-amino-malonate
(1)
[269][_]
palladium
(1)
[270][_]
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[271][_]
benzeneOn
(1)
[272][_]
4-methoxyaniline
(1)
[273][_]
4-methoxy-anisidine hydrobromide
(1)
[274][_]
acetic acid
(1)
[275][_]
3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine
(1)
[276][_]
diethyl 2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[277][_]
sodium hydrosulfite
(1)
[278][_]
diethyl 4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[279][_]
ethylene
(1)
[280][_]
carbonate
(1)
[281][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)
diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[282][_]
diethyl hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[283][_]
acetate
(1)
[284][_]
diethyl 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate
(1)
[285][_]
diethyl azetidine-dicarboxylate
(1)
[286][_]
diethyl oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate
(1)
[287][_]
sodium carbonate
(1)
[288][_]
diethyl-4-oxo-azetidine-dicarboxylate
(1)
[289][_]
trans-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azeti
dine
(1)
[290][_]
ethyl 4-oxo-2-azetidine-carboxylate
(1)
[291][_]
COO
(1)
[292][_]
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-4-oxo-2-azetidine-carboxylate
(1)
[293][_]
1-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)diethyl-4-oxo-2,2-az
etidine-dicarboxylate
(1)
[294][_]
1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dic
arboxylate
(1)
[295][_]
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidi
ne
(1)
[296][_]
4-methoxyphenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine
(1)
[297][_]
trans-1-phenyl-3-(2-methyl-11,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine
(1)
[298][_]
Generic
(28/ 101)
[299][_]
ether
(14)
[300][_]
acid
(12)
[301][_]
RADICAL
(9)
[302][_]
ketal
(8)
[303][_]
alkoxy
(8)
[304][_]
alkali metal halide
(7)
[305][_]
carboxylic acids
(6)
[306][_]
alkyl
(6)
[307][_]
HETEROcyclicS
(5)
[308][_]
AMIDE
(2)
[309][_]
salt
(2)
[310][_]
alkali metal
(2)
[311][_]
ketone
(2)
[312][_]
ethyleneketal
(2)
[313][_]
ester
(2)
[314][_]
trifluoride
(2)
[315][_]
heterocyclic carboxylic acids
(1)
[316][_]
C1-5 alkyl
(1)
[317][_]
MERCAPTAN
(1)
[318][_]
N-acyl-aminoethyl
(1)
[319][_]
dialkyl
(1)
[320][_]
acyl
(1)
[321][_]
alcoholate
(1)
[322][_]
thioketal
(1)
[323][_]
arylsulfonic acid
(1)
[324][_]
p-toluenesulfonic acids
(1)
[325][_]
hydrogens
(1)
[326][_]
glycol
(1)
[327][_]
Substituent
(42/ 72)
[328][_]
carbonyl
(7)
[329][_]
BENZyl
(7)
[330][_]
PHENyl
(4)
[331][_]
ethyl
(4)
[332][_]
diethyl
(4)
[333][_]
amido
(3)
[334][_]
2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl
(3)
[335][_]
2,4-dimethoxybenzyl
(2)
[336][_]
2-methyl
(2)
[337][_]
1,3-dioxolan-2-yl
(2)
[338][_]
anilino
(2)
[339][_]
1-phenyl
(2)
[340][_]
aminoethyl
(1)
[341][_]
?-hydroxyethyl
(1)
[342][_]
amino
(1)
[343][_]
acetyl
(1)
[344][_]
mercapto
(1)
[345][_]
dimethoxybenzyl
(1)
[346][_]
1,3-dioxolanyl
(1)
[347][_]
trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)
(1)
[348][_]
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)
(1)
[349][_]
N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)
(1)
[350][_]
diethyl-amino
(1)
[351][_]
N-benzyl
(1)
[352][_]
2,4-dimethoxybenzylamino
(1)
[353][_]
2,4-dimethoxy
(1)
[354][_]
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl
(1)
[355][_]
4-methoxyanilino
(1)
[356][_]
4-methoxy
(1)
[357][_]
methoxyphenyl
(1)
[358][_]
1-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo
(1)
[359][_]
3-acetyl
(1)
[360][_]
dicarboxy
(1)
[361][_]
3-acetyl-1-(4-methoxyphenyl)
(1)
[362][_]
N-phenyl
(1)
[363][_]
N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl
(1)
[364][_]
3-acetyl-1-phenyl-4-oxo
(1)
[365][_]
3-acetyl-1-phenyl
(1)
[366][_]
1-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)
(1)
[367][_]
1-(4-methoxyphenyl)
(1)
[368][_]
2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl
(1)
[369][_]
carboxy
(1)
[370][_]
Gene Or Protein
(8/ 31)
[371][_]
Etre
(14)
[372][_]
Est-a
(8)
[373][_]
DANS
(3)
[374][_]
CES
(2)
[375][_]
Tio
(1)
[376][_]
Lic
(1)
[377][_]
Cata
(1)
[378][_]
Pyri
(1)
[379][_]
Disease
(1/ 1)
[380][_]
Alcoholic
(1)
[381][_]
Organism
(1/ 1)
[382][_]
S sus
(1)
[383][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[384][_]
antibiotic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2518997A1
Family ID 1889334
Probable Assignee Richter Gedeon Vegyeszet
Publication Year 1983
Title
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FR Title NOUVEAUX carboxylic acids HETEROcyclicS ET PROCEDE POUR LES
PREPARER
Abstract
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New heterocyclic carboxylic acids of the general formula (I), wherein
Y and Y form together a removable carbonyl protecting group and R is a
removable amido protecting group, are prepared in such a way that a
compound of the general formula (IV), wherein Z is a C1-5 alkyl group
and R is as defined above, is reacted with a compound capable for the
temporary protection of the carbonyl group, the resulting compound of
the general formula (III), wherein R, Z, Y and Y are as defined above,
is treated with an alkali metal halide, and the resulting compound of
the general formula (II), wherein Z, R, Y and Y are as defined above,
is either hydrolysed selectively or separated into its isomers and the
trans isomer is then hydrolysed. The resulting compounds of the
general formula (I) are valuable intermediates of the synthesis of
thienamycin and thienamycin analogues.
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVEAUX carboxylic acids
HETEROcyclicS ET A UN PROCEDE POUR LES PREPARER.
CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE I CI-APRES:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE:
Y ET Y FORMENT ENSEMBLE UN GROUPE DETACHABLE, PROTECTEUR DU RADICAL
CARBONyl, DE PREFERENCE UN GROUPE ketal OU UN THIOANALOGUE DE
CELUI-CI,
R EST UN GROUPE DETACHABLE PROTECTEUR DU RADICAL AMIDE, DE PREFERENCE
UN GROUPE BENZyl PORTANT UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS alkoxy EN C OU
UN GROUPE PHENyl PORTANT EVENTUELLEMENT UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS
alkoxy EN C.
CES NOUVEAUX COMPOSES SONT D'INTERESSANTS INTERMEDIAIRES DANS LA
SYNTHESE DE LA THIENAmycin ET DE SES ANALOGUES.
Description
_________________________________________________________________
La nresente invention est relative a de nouveaux
carboxylic acids
heterocyclics, representes par la formule generale ci-apres (I) y 1 y
2
H H COOH
H 3 C\ /
H 3 C __ C_
(I) o dans laquelle: y 1 et y 2 forment ensemble un groupe detachable,
protecteur du radical carbonyl, de preference un groupe ketal ou un
thioanalogue de celui-ci, R est un groupe detachable protecteur du
radical amide, de preference un croupe benzyl portant un ou plusieurs
substituants alkoxy en Cl 4 ou un groupe phenyl portant eventuellement
un ou plusieurs substituants alkoxy en C 1 a 4 ' Les nouveaux composes
sont d'interessants intermediaires dans la synthese de la thienamycin
et de ses derivesapparentes La thienamycin et ses analogues peuvent
etre prepares a partir des comooses conformes a la presente invention,
par exemple de la facon indiquee dans
le schema (A).
2 5 1 8 9 9 7
2 -
SCHEMA A
Y, Y 2 H
ll-J 1 H 3 C c H E i COOH -N \R
H 2 CN 2
H
= CH 2 COOX
R
LUMIERE UV
H-2 ( luction
2 COOH
2 esterification 5.
i H O
E CH 2 COOX
NH 2 E-4 e z 1 H rq z H 4.3 w 18- H
= CH 2 COOX
do 0 reduction H e CH 2 COOH 0 1 r -N c 1 \R
SEL DE SEMIESTEsalt DE
w D a E-1 W, u bi Q uy r A E-1 w'n
VACIDE 1 MALONIQUE
H-
H 2 COCH 2 COOQ
0 1 R
AZIDE D'ACIDE
SULFONIQUE
i m
CH 2 COCN 2 COOO
-% R 0 ' j dEL DE SEMIESTER
ACIDE IMANOLINIQUE
acidr-'OCH 2 COOQ lz- O-
2 5 1 8 9 9 7
1,OOQ (-ACYLA'TION, FOR'e ATION de
SEL-DE MERCAPTAN
H R#' 11 % H
= CH 2 COCN 2 COOQ
H salt rle -Rh- b COOQI 1 2 Dans ces formules, Y, Y et R sont tels que
definis plus haut, X est un groupe esterifiant detachable
selectivement, Q est un groupe alkyl en Ci a 5 ou un groupe benzyl
substitue, Q' est un groupe alkyl en C 1 a 5 ' un groupe benzyl
substitue, un atome d'hydrogen ou un ion de alkali metal et
R" est un groupe benzyl, aminoethyl ou N-acyl-aminoethyl.
La thienamycin, un antibiotic a large spectre d'activite, a d'abord
ete preparee par vois microbiologiaue (Brevet US N 3950 375), puis par
synthese chimique Dfleimande
de Brevet allemand N" 2 751 597).
La Demanderesse a pour but de mettre au point une nouvelle voie pour
la synthese de la thienamycin et de ses analogues, selon laquelle le
squelette azetidinone et la
chaine laterale ?-hydroxyethyl ou une chaine laterale suscep-
tible d'etre facilement convertie en un groupe a-hydroyethyle, sont
formes simultanement dans la premiere etape de la synthese et
l'intermediaire-cle resultant est converti ensuite
en le produit final desire.
On a constate qu'en acylant un malonate (portant un groupe amino
protege) de dialkyl avec du diketene et en faisant reagir le produit
acyl resultant avec de l'iodine et un alkali metalalcoholate, on
obtient un compose
d'azetidinone represente par la formule generale (IV) ci-
apres N
O R
contenant une chaine laterale o C-acetyle,qui peut etre utilise
comme intermediaire-cle dans la synthese.
Dans la formule ci-dessus, R est tel que defini plus haut et Z est un
groupe alkyl en C 1 a 5 ' Les intermediaires de formule generale (IV)
et leur procede de preparation sont decrits en detail dans la demande
de brevet hongrois de la demanderesse N 2262/80 La prepa-
ration de ces untermediaires est aussi decrite dans les exemples de la
presente invention. On a observe qu'avant de convertir l'intermediaire
de formule generale (IV) en thienamycin ou un analogue de celle-ci, il
est preferable de proteger le groupe ketone de la chaine a-C acetyl
laterale avec un groupe, en particulier avec un groupe ketal ou un
thioanalogue de celui-ci, qui peut
etre elimine dans une etape ulterieure de la synthese.
L'ethylene glycol ou son thioanalogue, comme le mercapto-
ethanol peuvent etre appliques de facon particulierement preferee pour
former le groupe protecteur ethyleneketal ou hemithiocetal Le compose
resultant represente par la formule generale (III) ci-apres J y y 2
H C C (COOZ)
5 2
2 O Or N (III) R o R, Z, y 1 et Y 2 sont tels que definis plus haut,
est alors amene k reagir avec un alkali metal halide dans de la
pyridine ou un solvant apparente ou dans du dimethylsulfoxide aqueux
pour obtenir un compose represente par la formule generale (II)
ci-apres y 1 y 2 H H
-% ", COOZ
Hsc c, L ffi (II)
o R, Y 1, Y et Z sont tels que definis plus haut.
Le compose resultant de formule generale (II) est un melange
d'isomeres cis et trans Les isomeres peuvent etre setares l'un de
l'autre par chromatographie ou bien a
partir de leurs solubilites differentes L'isomere trans seeDa-
re represente par la formule generale (I Ia) ci-apres y 1 y 2 H H COOZ
H 3 C C 00
O,10,' (Ia) R peut etre converti en acide trans carboxylic acid de
formule
generale (I) par hydrolyse Il est plus avantageux, cepen-
dant, de soumettre a l'hydrolyse le melange isomere lui-
meme, puisque la reaction est selective, c'est-a-dire que
l'estertrans se convertit en l'carboxylic acid respectif.
Les composes de formules generales (III), (II) et (I Ia) dans
lesquelles R est un groupe dimethoxybenzyl,
Y 1 et Y forment ensemble un groupe ethyleneketal ou hemi-
thioketal et Z est un radical ethyl, sont decrits dans la demande de
brevet hongrois de la demanderesse N 2 263/80, leur preparation est
cependant decrite dans les exemples de la presente invention Les
autres composes de formules generales (III), (II) et (I Ia) sont
nouveaux Les composes representes par les formules generales (I a (IV)
sont des
melanges racemiques.
A partir de cela, l'invention est relative a un procede de preparation
de nouveaux acidscarboxvl irues heterocyclics, representes par la
formule aenerale (I) dans laquelle, Y et Y forment ensemble un groupe
detachable protecteur du radical carbonyle,de preference un groupe
ketal ou un thioanalogue de celui-ci, et R est un groupe protecteur
detachable pour le radical amido de preference un groupe benzyl
portant un ou plusieurs substituants alkoxy en C 1 a 4 ou un groupe
phenyl portant eventuellement un ou plusieurs substituants alkoxy en C
1 a 4 selon lequel on fait reagir un compose de formule generale (IV)
o Z est un groupe alkyl en C 1 a 5 et Z est tel que defini plus haut,
avec un compose capable de proteger temporairement le groupe carbonyl,
de preference un agent formant un ketal ou un thioanalogue de celui-ci
en presence d'un compose qui facilite la reaction; on fait reagir le
compose resultant de formule generale (III), o Z, R, Y 1 et y 2 sont
tels que definis plus haut, avec un alkali metal halide dans de la
pyridine ou un solvant apparente ou dans du dimethyl sulfoxide aqueux;
puis le compose resultant de formule generale (II) resultant o Z, R, y
1 et y 2 sont tels que definis plus haut et qui est un melange
d'isomeres cis et trans, est a) soit hydrolyse selectivement, b) soit
separe en ses composants et l'isomere trans de formule generale (I Ia)
est hydrolyse; ou bien on fait reagir un compose de formule generale
(III), o y 1 y 2 Z, R, Y et Y sont tels que definis plus haut, avec un
alkali metal halide dans de la pyridine ou un solvant apparente ou
dans du dimethyl sulfoxide aqueux et y 1 le compose resultant de
formule generale (II) o Z, R, Y et Y sont tels que definis plus haut
et qui est un melange d'isomeres cis et trans, est a) soit hydrolyse
selectivement, b) soit separe en ses composants et l'isomere trans de
formule generale (I Ia) est hydrolyse; ou bien un compose de formule
generale (Il), o Z, R, y 1 et y 2 sont tels que definis plus haut et
qui est un melange d'isomeres cis et trans, est a) soit hydrolyse
selectivement, b) soit separe en ses composants et l'isomere trans de
formule generale (I Ia) est hydrolyse, et ensuite, le compose trans de
formule generale
(I) est separe du melange reactionnel.
Conformement a la presente invention, un compose represente par la
formule generale (IV) est converti d'abord en un compose de formule
generale (III) Il est
nrefere d'appliquer un compose formant un ketal ou un tio-
analogue de celui-ci, a titre de reactif pour realiser la protection
temporaire du groupe ketone La reaction est de preference effectuee en
presence d'un compose qui
facilite la conversion, comme du boron trifluoride-
diethyl ou un arylsulfonic acid (par exem-
ple, les acides p-toluenesulfonic acids ou naphtalenesulfonique).
La reaction est realisee dans un solvant orga-
nique, comme le benzene, le toluene, le dioxane, le tetrahydro-furane,
etc a une temperature comprise entre la temperature ambiante et le
point d'ebullition du melange reactionnel. Ensuite, on fait reagir un
compose de formule 29 generale (III) avec un alkali metal halide, de
Preference du sodium chloride ou de lithium, en presence
de pyridine, quinoline, un homologue-ou un melange de celles-
ci, ou de preference dans du dimethylsulfoxide aqueux,
pour obtenir un compose de formule generale (II) Eventuel-
lement, cette etape peut etre egalement effectuee sans separation
prealable du compose de formule generale (III)
du melange de reaction dans lequel il a ete forme.
Les composes de formule generale (II) sont des melanges d'isomeres Le
compose trans du melange peut etre utilise pour la preparation de la
thienamycin ou ses analogues. Le melance isomere de formule generale
(II) peut etre hydrolyse par un alcali, a la suite de-quoi le compose
trans de formule generale (I) est forme de facon selective.
L'agent alcalin d'hydrolyse est utilise en une quantite
equivalente molaire ou en exces raisonnable.
Si cela est desire, le melange isomere de formule generale (II) est
d'abord separe en ses composants Les isomeres distincts des composes
dans lesquels R est un groupe 2,4-dimethoxybenzyl, Z un radicalethyle
et Y 1 et Y forment un groune 1,3-dioxolanyl, peuvent etre separes
l'un de l'autre,par exemple par chromatographie,avec du Kieselgel ( O
= 0,063 0, 200 mm) comme adsorbant et du benzene ayant une teneur en
acetone graduellement croissante (l'elution est commencee avec du
benzene, puis la teneur en acetone est elevee jusqu'a un rapport
benzene:acetone de 9:1) a titre d'eluant Les isomeres distincts
peuvent aussi etre separes l'un de l'autre grace a leurs solubilites
differentes,puisque, seuls les esters cis sont solubles
dans des solvants de type ether, comme l'etherdiethy-
lic. L'isomere trans separe de formule generale (I Ia) est ensuite
hydrolyse en produit trans de formule generale (I). Outre les
dispositions qui precedent, l'invention comprend encore d'autres
dispositions, qui ressortiront
de la description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise a l'aide du comple-
ment de description qui va suivre qui se refere a des
exemples de mise en oeuvre du Drocede objet de la presente
invention,qui n'ont aucun caractere limitatif.
Exemple 1
acidtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-( 2-methyl-
1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carboxylique. Une solution de
5,21 g ( 0,130 mole) d'sodium hydroxide dans 60 ml d'water, est
ajoutee a une suspension de
41,2 g ( 0,109 mole) de trans-1-( 2,4-dimethoxybenzyl)3-
( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carboxylate
d'ethyl dans 50 ml d'ethanol, sous agitation et refroi-
dissement avec de l'water glacee et l'agitation est poursuivie
jusqu'a l'obtention d'une solution claire (environ 20 mi-
nutes) On ajoute alors 100 ml d'water a la solution et on agite le
melange avec 100 ml d'etherLa phase aqueuse est acidifiee a p H = 1
avec de l'hydrochloric acid concentre aqueux, puis rapidement secouee
avec 100 ml et ensuite deux fois avec des portions de 50 ml de
dichloromethane Les solutions dichloromethaniques sont reunies,
sechees sur
magnesium sulfate, filtrees et le filtrat et evapore.
Le residu huileux est cristallise dans un melange de toluene
et d'ether de petrolether et fournit 35 g ( 92 %) d'acidtrans-
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-
oxo-2-azetidine-carboxyliaue; p f: 117-118 C (toluene).
Analyse: Valeurs ca lculees pour C 17 H 21 NO 7 ( 351,35):
C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %;
aleurs trouvees C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 %.
TR (K Br): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm' 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,39
(s, 3 H),' 3 50 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 3 77 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3
86 (d, 1 H J = 2 5 Hz), 3 96 (m, 4 H), 4 21 + 4 56 (d, 2 H, JAB = 15
Hz), 6.44 (m, 2 H) + 7 15 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7 58 (larqe s, 1 H)
ppm. La substance de depart est preparee de la facon suivante:
a) Un melange de 109,8 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimetho-
xybenzaldehyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de
methanol est agite a la temperature ambiante pendant minutes, si bien
qu'une solution claire est obtenue a partir de la suspension La
solution est refroidie avec de l'water glacee et additionnee peu a peu
de 13,2 g ( 0,33 mole)
d'hydride borosodique.
Le progres de la reaction est suivi par chromatographie sur couche
mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant revelateur: melange 9:1 de
benzene et d'acetone) et a la fin de la reaction, le melange est
evapore a sec, sous vide Le residu est melange avec 300 ml d'water et
le melange aqueux est
extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'ether.
Les solutions etherees sont reunies, sechees sur magnesium sulfate,
filtrees, puis le filtrat est additionne de 112 ml ( 0,66 mole) de
diethyl bromomalonate et de 33 ml ( 0,66 mole) de triethylamine Le
melange reactionnel est agite a la temperature ambiante pendant 2 a 3
jours Le triethylammonium bromide separe, est filtre, puis lave a
l'etherLa liqueur-mere est evaporee et le residu est recristallise
dans 150 ml d'ethanol Le produit brut resultant ( 210 g) est a nouveau
recristallise dans 400 ml d'ethanol
et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-
diethyl-amino; p f: 62-63 C (ethanol).
-1 IR (K Br): 1750 cm/1725 cm
b) 61,7 g ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimetho-
xybenzyl)diethyl-amino-malonate, prepare selon le point a) c i d e sss
sus, sont hydrogens dans 500 ml d'ethanol a la pression atmospherique
en presence d'environ 20 g de
catalyseur constitue par du palladium sur du charbon Le cata-
lyseur est filtre et le filtrat est evapore On recueille 47,1 g ( 97
%) de ( 2,4-dimethoxybenzylamino)diethyl-malonate Le produit peut etre
converti en son hydrochloride par reaction avec de l'hydrochloric acid
Le hydrochloride fond a 122-124 C apres recristallisation dans l'ethyl
acetate. Analyse: Valeurs calculees pour C 16 H 24 Cl N 06 ( 361 82):
C:53,11 %; H: 6 69 %, Ci: 9 80 %; N: 3 87 %; " trouvees:
C: 52 51 %, H: 6 77 %, Ci: 10 30 %; N: 4 09 %.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm 1.
1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 3 (s, 6 H), 3 78 (s, 3 H), 3 82 (s, 3 H), 4 21
(q, 4 H), 6 20 (s, 2 H), 6 4-6 6 (m, 2 H) + 7 3-7 55
(m, 1 H), 7 7 (large s, 1 H) ppm.
c) Un melange de 39,6 g ( 0,122 mole)dce ( 2,4-dimethoxy-
benzlamino)diethyl-malonate, prepare selon le point b) ci-de S sus t
80 ml d'acetic acid glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de
diketene, est porte a ebullition pendant 0,5 heure L'acetic acid
glacial est distille sous vide sur un bain-marie d'water et le residu
huileux est triture avec 150 ml d'water La substance cristalline
resultante est dissoute dans 60 ml d'ethyl acetate et precipitee avec
de l'ether de petrolether On recueille
29,6 g ( 60 %) de N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-
diethyl-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate et/ou son
tautomere,p f: 106-107 C.
Analyse: Valeurs calculees pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43):
C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %;
" trouvees:
C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.
1 -
IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm-1 1 H RMN (CDC
13): 6 = 1 1 {t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,% 3 H), 2 8 ( Le melange
est refroidi, verse dans 150 ml d'une solution aqueuse saturee de
sodium chloride et extrait a trois reprises avec des portions de 50 ml
d'diethyl ether Les phases organiques sont reunies, sechees sur
magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le residu
huileux resultant pesant 6 g, est dissous dans 25 ml d'ethanol a 96 %
et une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10
ml d'water est ajoutee au melange alcoholic, avec refroidissement par
de l'water glacee Le melange est agite pendant 0,5 heure, puis dilue
avec 50 ml d'water et lave a deux reprises avec des portions de 25 ml
de dichloromethane La phase aqueuse est acidifiee a n H=l avec de
l'hydrochloric acid aqueux concentre, nuis extraitea trois reprises
avec des portions de 25 ml de dichloromethane Les phases organiaues
sont reunies, sechees sur du magnesium sulfate, filtrees
et le filtrat est evapore Le residu huileux est cristal-
3 C lise avec du benzeneOn recueille 4 g ( 54 %-)du compose
recherche p f: 131-132 (benzene).
Analyse: Valeurs calculees pour C 15 H 17 NO 6 ( 307,32):
C; 58,63 %, H: 5,57 % N: 4,56 %;
Valeurs trouvees C:58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.
-1 IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large)cm-1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1,5
(s, 3 H), 3,7 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3 H), 4,0 (m, 4 H), 4,38
(d, 1 H, J= 2,5 Hz),
6,82 ( 2 H) + 7,26 ( 2 H, AA' BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1 H) ppm.
La matiere de depart est preparee de la facon suivante: a) Un melange
de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-methoxyaniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole)
de diethyl bromomalonate est agite a la temperature ambiante pendant 2
jours La masse resultante est trituree avec 100 ml d'diethyl ether, le
4-methoxy-anisidine hydrobromide separe est filtre et lave avec une
petite diethyl ether La liqueur-mere est evaporee et le residu est
cristallise dans de l'acetic acid dilue On obtient 13 2 g( 47 %) de (
4-methoxyanilino)
diethyl-malonate: p f: 64-65 C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculees pour C 14 H 19 NO 5 ( 281 31):
C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %;
Valeurs trouvees C: 59; 99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.
IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 -1 H Rl MN (CDC 13): 6 = 1 #x003E; 23
(t, 6 H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J = 7,2 Hz), 4,62
(s, 1 H), 4,14,5 (large
s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6,73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
b) Un melange de 11,2 g ( 0,04 mole) de -( 4-methoxy-
anilino)diethyl-malonate, prepare selon le point a) ci-dessus, 15 ml
d'acetic acid glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de diketene est
porte a ebullition pendant 0,5 heure La solution est evaporee sous
vide, le residu huileux est triture avec de l'diethyl ether et le
solide
est filtre et separe On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4-
methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-
diethyl-dicarboxylate et/ou son tautomere; p f:
136-137 C (acetate d'ethyl acetate.
Analyse: Valeurscalculees pour C 18 H 23 NO 7 ( 365; 38):
C: 59; 17 %, H: 639 9, N: 3,83 %;
Valeurs trouvees C: 58,98 %, H: 6 %/90 %, N: 4,04 %.
-1 IR (K Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,07
(t, 3 H, J= 7,2 Hz), 1,28 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3 H), 2,76
(s,2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,1 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4,27
(q, 2 H, J = 7 #x003E; 2 Hz),
6/7 ( 2 H) + 7 #x003E; O ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
c) 9,1 g ( 0 025 mole)de
1-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2, diethyl
2-pyrrolidine-dicarboxylate, prepare selon le point b) c dessus, sont
mis en suspension dans 50 ml d'diethyl ether anhydre et une solution
de 1,72 g de sodium metallique dans 30 ml d'ethanol anhydre, ainsi
qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iodine dans 50 ml d'diethyl
ether anhydre sont versees goutte a goutte simultanement dans la
suspension vigoureusement agitee et refroidie avec de la glace
Ensuite, le melange est verse dans 100 ml d'une solution aqueuse
saturee de sodium chloride et 2 g d'sodium hydrosulfite et 2 ml
d'acetic acid glacial sont ajoutes La phase etheree est separee et la
phase aqueuse est extraite a trois reprises avec des por-
tions de 50 ml d'diethyl ether Les phases etherees sont combinees,
sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le
residu huileux est triture avec du
2-propanol pour obtenir 6 2 g ( 68 %) de 3-acetyl-l-( 4-metho-
xyphenyl)-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxy 3 ate de diethyl cristallin; p
f: 70-71 C (ethanol) Analyse: Valeurscalculees pour C 18 H 21 NO 7 (
363 38):
C: 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %;
Valeurs trouvees C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4/08 % -1 IR (K Br): 1760,
1735, 1720 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,20 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t,
3 H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H), 4,17 (q, 2 H, J = 7,2
Hz), 4, 19 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6,7
( 2 H) + 7,31 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm.
d) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acetyl-1-(4-methoxyphenyl)-
diethyl 4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepare selon le point c)
ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de
dioxane anhydre et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 mole) d'ethylene qlvcol.
On ajoute goutte a goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,85 mole) de complexe de
diethyltrifluoride a la solution agitee et refroidie par de la glace
et le melange de reaction est agite pendant 2 heures supplementaires a
la temperature ambiante La solution est alcalinisee avec une solution
aqueuse saturee de carbonate acidde sodium, puis additionnee de 100 ml
d'water et le melange est extrait a trois reprisesavec des portions de
50 ml d'diethyl ether Les phases organiques sont reunies, sechees sur
magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le residu
huileux est triture avec de l'diethyl ether pour obtenir 6 g ( 89 %)de
3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyphenyl)
diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate cristallin;
p.f: 82-83 C (ethanol).
Analyse: Valeurs calculees pour C 2 H 25 NO ( 407 43):
C 20 25 8
C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %;
Valeurs trouvees C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %.
-1 IR (K Br): 1740 cm (large) H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t, 3 H, J = 7
2 Hz); 1.26 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m,
4 H), 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AA' BB', J =
*9 Hz) ppm.
Analyse: Valeurscalculees pour C 20 H 25 N 08 ( 407,43):
C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %;
Valeurs trouvees C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.
Exem Dle 3
acidtrans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-ca
rboxylique
Un melange de 28,5 g ( 0,075 mole) de 1-phenyl-3-
( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidine
diethyl-dicarboxylate, 44 ml de dimethyl sulfoxide, 5,6 g ( 0,1 mole)
de sodium chloride et 3,05 ml ( 0,17 mole) d'water, est agite a 175 C
jusqu'a ce que la reaction s'effectue Le
progres de la reaction est suivi par chromatographie sur.
couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant
revelateur: melange 6:4 de benzene et d'ethyl acetate.
La solution est versee dans 200 ml de solution aqueuse saturee de
sodium chloride et extraite a trois reprises avec des portions de 150
ml d'diethyl ether Les phases organiques sont reunies, sechees sur
magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le residu
huileux
obtenu ( 16,4 g) est dissous dans 100 ml d'ethanol et addi-
tionne d'une solution de 2,15 g ( 0,054 mole) d'sodium hydroxide dans
30 ml d'water, sous agitation et sur un bain d'water glacee Apres 0,5
heure d'agitation, le-melange est dilue avec 150 ml d'water et extrait
a trois reprises avec des portions de 20 ml d'diethyl ether La phase
aqueuse est acidifiee a p H=l avec de l'hydrochloric acid aqueux
concentre et ensuite extraite a trois reprises avec des por-
tions de 50 ml de dichloromethane Les phases organiques sont reunies,
sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore Le
residu huileux est cristallise dans du benzene pour obtenir 12 g ( 56
%) du compose recherche;
p.f: 165 C (benzene).
Analyse: Valeurs calculees Dour C 14 H 5 NO ( 277,27):
14 15 N 05 ( 277)
C: 60,64 %, H: 5,45 %, N: 5,05 %;
Valeurs trouvees C: 60,64 %, H: 5,72 %, N: 4,99 %.
-1 IR (K Br): 3500-2700, 1770, 1730 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1,5 (s, 3
H), 3,69 (d, 1 H, J = 3 Hz), 4,0 (m, 4 H), 4,42 (d, 1 H, J = 3 Hz),
7,3
(m, 5 H), 7,55 (s, 1 H) pp Dm.
La substance de depart est preparee de la facon suivante: 2 Q
a) Un melange de 38 g ( 0,152 mole) d'anilino-
diethyl malonate DR Blank: Ber 31, 1815 ( 18983, 38 ml d'acetic acid
glacial et 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de diketene, est porte a
ebullition pendant 0,5 heure L'acetic acid glacial est evapore sous
vide sur un bain d'water et le residu huileux est cristallise par
trituration
avec de l'etherOn obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phenyl-3-
diethyl hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate et/ou son
tautomere; p f: 98-99 C (acetate d'ethyle
et ether de petroletheracetate).
Analyse: Valeurs calculees pour C 17 H 21 NO 6 ( 335,35):
C: 60,88 %, H: 6,31 %, N: 4,18 %;
Valeurstrouvees C: 60,83 %, H: 6,15 %, N: 4,43 %.
IR (K Br): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm-1.
H RMN (CDC 13): 6 = 1,02 (t, 3 H), 1,t 3 (t, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,8
(s, 3 H), 3,6 (large s, 1 H), 4-4,45 (m, 4 H), 7,2
(s, 5 H) ppm.
b) 50 g ( 0,149 mole) de N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-
diethyl 5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate, prepare selon le point a)
ci-dessus, sont ajoutes a une solution de 10,2 g ( 0,447 mole) de
sodium metallique dans 250 ml d'ethanol anhydre, puis une solution de
37,9 g ( 0, 149 mole) d'iodine dans 200 ml d'etheranhydre est ajoutee
sous agitation vigoureuse Lorsque la reaction est terminee, on ajoute
au melange 8,5 ml ( 8,9 g, 0,149 mole) d'acetic acid glacial, 200 ml
d'water et 100 ml d'ether; la phase organique est separee et la phase
aqueuse est extraite avec ml d'etherLes phases etherees sont reunies,
sechees
3 N sur magnesium sulfate, filtrees et le filtrat est evapore.
Le residu huileux est cristallise dans 50 ml de 2-propanol
pour obtenir 31 g ( 62 %) de 3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-
diethyl azetidine-dicarboxylate, p f; 55-56 C ( 2-propanol).
Analyse: Valeurs calculees pour C 17 H 19 NO 6:
C: 61,25 %, H: 5,75 %, N: 4,20 %;
Valeurs trouvees C: 61,38 %, H: 5,89 %, N: 4,24 %.
-1
#x003C; 5 IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm -
H RMN (CDC 13): 6 = 1,12 (t, 6 H), 2,3 (s, 3 H),
4,25 (a, 4 H), 4,75 (s, 1 H), 7,0-7,6 (m, 5 H) ppm.
c) 28,5 g ( 0,085 mole) de 3-acetyl-1-phenyl-4-
diethyl oxo-2,2-azetidine-dicarboxylate, prepare selon
le point b) ci-dessus, sont dissous dans un melanqe -
de 90 ml de dioxane anhydre et 21 g ( 18,8 ml, 0,34 mole) d'ethy-
ene glycol anhydre,puis 36,5 g ( 31,5 ml,0,255 nmole) de complexe de
diethyltrifluoride sont sjoutes goutte a goutte a la solution
vigoureusement agitee et refroidie avec de l'water glacee La solution
est agite pendant
2 heures supplementaires a la temperature ambiante, puis neu-
tralisee avec une solution aqueuse saturee de sodium carbonate La
solution neutre est diluee avec 100 ml d'water, puis extraite a trois
reprises avec des fractions de 50 ml d'diethyl ether Les phases
organiques sont reunies, sechees sur magnesium sulfate, filtrees et le
filtrat est evapore sous vide Le residu huileux est cristallise par
trituration avec
de l'etherOn obtient 28,5 g ( 90 %) de 1-phenyl-3-( 2-methyl-
1,3-dioxolan-2-yl)diethyl-4-oxo-azetidine-dicarboxylate;
p f: 59 61 C (benzene).
Analyse: Valeurs calculees pour C 19 H 23 NO 7:
C: 60,47 %, H: 6,14 %, N: 3,71 %,
Valeurs trouvees C: 60 t 74 %,H: 6,21 %, N: 3,79 %.
-1
IR (K Br): 1770, 1740 cm H RMN (CD C 13): 6 = 1,18 (t, 3 H, J = 7,2
Hz), 1,24 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1, 51 (s, 3 H), 3,92 (m, 4 H), 4,3 (m,
5 H),
7,2 (m, 5 H) ppm.
Ainsi que cela ressort de ce qui precede, l'in-
vention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre
de realisation et d'application aui viennent d'etre decrits de facon
plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui
peuvent venir a l'esprit du technicien en la matiere, sans s'ecarter
du
cadre, ni de la portee de la presente invention.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS1 Compose caracterise en ce qu'il est represente par la
formule generale (I) ci-apres y 1 y 2 y y 2 H HHOC C _ V _,COOHH 3 C_(
1) \R dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groune detachable
protecteur du radical carbonyl, de preference un groupe ketal ou un
thioanalogue de celui-ci, et R est un groupe detachable protecteur du
radical amido, de preference un groupe benzyl portant un ou plusieurs
substituants alkoxy en C 1 C 4 ou un groupe phenyl portant
eventuellement un ou plusieurs substituants alkoxy en C 1 a 4 ' 2
Compose selon la revendication 1, caracterise ence qu'il s'agit de
l'acidtrans-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-o
xo-2-azetidine-carboxylique. 3 Compose selon la revendication 1,
caracterise ence qu'il s'agit de
l'acidtrans-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2
-azetidine-carboxylique. 4 Compose selon la revendication 1,
caracterise ence qu'il s'agit de
l'acidtrans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-
caroox'rlicue.Compose caracterise en ce qu'il s'agit du
1-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-</XXC1-> ethyl
4-oxo-2-azetidine-carboxylate de formule generale (II) ci-apres: y 1 Y
2 H H - / v COO H 3 c CX (II) \ R o R, y 1 et y 2 sont tels que
definis plus haut et Z est un groupe alkyl en 1 a 5 6 Compose
caracterise en ce qu'il s'agit du</XXC4->
1-henyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-4-oxo-2-azetidine-carboxyl
ate de formule generale (II) selon la Re-vendication 5.</XXC1->7
Compose caracterise en ce qu'il s'agit du
1-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)diethyl-4-oxo-2,2-az
etidine-dicarboxylate de formule generale {III) ci-apres:YJ, (COOZ)2
(III)NRo Z, R y 1 et Y sont tels que definis dans les Revendica-tions
1 a
5. 8 Compose caracterise en ce qu'il s'agit du
1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)diethyl-4-oxo-2,2-azetidine-dic
arboxylate de formule generale (III) selonla Revendication 7.</XXC1->9
Procede de preparation d'un nouvel carboxylic acid heterocyclic
represente par la formule generale (I), selon la revendication 1,
caracterise en ce qu'un compose de formule generale (IV) ci-apres: C-G
(C Oc z)2 A¦ (Iv) o Z est un groupe alkyl en C 1 a 5 et R est tel que
defini plus haut, est amene a reagir avec un compose capable de
proteger temporairement le groupe carbonyl, de preference avec un
agent formant un ketal ou un thioanalogue de celui-ci, en presence
d'un compose qui facilite la reaction, en ce que le compose resultant
de formule generale (III) ci-apres:), (III)et y 2H C O C Ro Z, R, y 1
et y 2 sont tels que definis plus haut, reaqit avec un alkali metal
halide dans de la pyridine ou un solvant apparente ou dans du dimethyl
sulfoxide aqueux et en ce que le compose resultant de formule generale
(II) ci-apres, y 1 y 2 H H (Il)OR o Z, R, Y et Y sont tels que definis
plus haut et qui est sous forme d'un melange d'isomeres cis et trans
est a) soit hydrolyse selectivement, b) soit separe en ses composants
et l'isomere trans de formule generale (I Ia) ci-apres, y 1 'y 2 H H y
/ H COOZ H C C y ____ i (I Ia) est hydrolyse; ou un ' compose de
formule generale (III), i 2 o Z, R, Y et Y sont tels que definis plus
haut,reagit avec un alkali metal halide dans de la pyri-dine ou un
solvant apparente ou dans du dimethyl sulfoxide aqueux e t le compose
resultant de formule generale (II) o Z, R, Y et Y sont tels que
decrits plus haut et qui est constitue d'un melange d'isomeres cis et
trans, est a) soit hydrolyse selectivement, b) soit separe en ses
composants et l'isomere trans de formule generale (I Ia) est
hydrolyse; ou en ce au'un compose de formule generale (II), o Z, R, y
1 et y 2 sont tels aue definis plus haut et aui est un melange
d'isomeres cis et trans, est a) soit hydrolyse selectivement, b) soit
separe en ses composants et l'isomere trans de formule generale (I Ia)
est hydrolyse, apres auoi le comoose trans de formule generale (I)est
separe du melanae reactionnel.Procede selon la revendication 9
caracterise en ce que l'hydrolyse est effectuee en presence d' un
eauivaleht molaire d'un alcali, calcule pour le comnose de formule
generale (II) ou (I Ia) ou l'alcali est mis en oeuvreen un exces
raisonnable. 11, Procede selon la reyendicati Qn 9, caracterise en ce
que l'isomere trans de formule generale (I Ia) est separe de l'isomere
cis par dissolution dans un solvantde type ether. 12 Procede selon la
revendication 9 pour laireparation de
l'acidtrans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-o
xo-2-azetidine-carboxyligue,caracterise en ce que le
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidi
ne-carboxylated'ethyl ou son isomere trans est hydrolyse. 13 Procede
selon la revendication 9 pourla preparation de l'acidtrans-l-(
4-methoxyphenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carbo
xylique,caracterise en ce nue le 1-(4-methoxyphenyl)-3-(
2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine-carbpxylate
d'ethylees4-oxo-2-azetidine hydrolyse.* 14 Procede selon la
revendication 9 pour lapreparation de
l'acidtrans-1-phenyl-3-(2-methyl-11,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidine
-carboxylique, caracteriseen ce que le 1-pheftyl-3 (
2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidine-carboxy Elate d' ethyl
est hydrolyse.
? ?
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"discovered" (highlighted) items of interest.
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Try these out to best understand how they work, and to discover if
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Click them for further information and insights (including
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