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[5][_]
Physical
(429/ 495)
[6][_]
1,00 g
(7)
[7][_]
30 ml
(4)
[8][_]
1 l
(4)
[9][_]
5 ml
(4)
[10][_]
5 percent
(4)
[11][_]
1 mol percent
(4)
[12][_]
0,91 g
(3)
[13][_]
9 N
(3)
[14][_]
20 ml
(3)
[15][_]
50 percent
(3)
[16][_]
60 ml
(2)
[17][_]
15,0 g
(2)
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1,5 g
(2)
[19][_]
-14,04 Hz
(2)
[20][_]
195 mmol
(2)
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40 ml
(2)
[22][_]
13,10 percent
(2)
[23][_]
0 g
(2)
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5,21 percent
(2)
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86 percent de
(2)
[26][_]
15 ml
(2)
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23,98 percent
(2)
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(2)
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169 mmol
(2)
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10,9 mmol
(2)
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4,27 percent
(2)
[32][_]
15,08 percent
(2)
[33][_]
40 percent
(2)
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14,26 Hz
(2)
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32,87 percent
(2)
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(2)
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24,9 mmol
(2)
[38][_]
75 percent de
(2)
[39][_]
5,78 Hz
(2)
[40][_]
6,3 g
(2)
[41][_]
56,85 percent
(2)
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(2)
[43][_]
6,14 percent
(2)
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0,65 g
(2)
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3,84 mmol
(2)
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8 ml
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0,28 g
(2)
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4,29 mmol
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14 N
(2)
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3,62 mmol
(2)
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0,70 g
(2)
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0,50 g
(2)
[53][_]
25 mol percent
(1)
[54][_]
13 h.
(1)
[55][_]
20 mol percent
(1)
[56][_]
5 mol percent
(1)
[57][_]
100 bars
(1)
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0,1 N
(1)
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10 N
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335 mmol
(1)
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1,66 mmol
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(1)
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14,9 mmol
(1)
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36,6 g
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332 mmol
(1)
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150 ml
(1)
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70,0 g
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[70][_]
91 percent de
(1)
[71][_]
52,05 percent
(1)
[72][_]
4,80 percent
(1)
[73][_]
13,89 percent
(1)
[74][_]
36 percent
(1)
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(1)
[76][_]
4,90 percent
(1)
[77][_]
13,68 percent
(1)
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(1)
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-13,98 Hz
(1)
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7921 -7,55 ppm
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98 percent de
(1)
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1 N
(1)
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(1)
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(1)
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13,51 percent
(1)
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50,90 percent
(1)
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4,81 percent
(1)
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(1)
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13,72 percent
(1)
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7,75 ppm
(1)
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(1)
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(1)
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0,98 mmol
(1)
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82 mmol
(1)
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(1)
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45,4 g
(1)
[103][_]
95 percent de
(1)
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(1)
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(1)
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14,48 percent
(1)
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(1)
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(1)
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13,25 percent
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(1)
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(1)
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98 g
(1)
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92,0 mmol
(1)
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15,2 g
(1)
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(1)
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52,57 percent
(1)
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(1)
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(1)
[120][_]
52,79 percent
(1)
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(1)
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47 percent
(1)
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3,77 ppm
(1)
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(1)
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100 mmol
(1)
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0,5 mmol
(1)
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de 1 h
(1)
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4,5 mmol
(1)
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9,62 g
(1)
[132][_]
200 mmol
(1)
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14,6 g
(1)
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6 l
(1)
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(1)
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(1)
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52 percent
(1)
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21,01 percent
(1)
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(1)
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(1)
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(1)
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(1)
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(1)
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(1)
[149][_]
5922 percent
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(1)
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(1)
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(1)
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20,0 g
(1)
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166 mmol
(1)
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50 ml
(1)
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(1)
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4,89 percent
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(1)
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(1)
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(1)
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4,71 percent
(1)
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15,90 percent
(1)
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14,19 Hz
(1)
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20,31 ppm
(1)
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66,2 mmol
(1)
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(1)
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99,2 mmol
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0,75 g
(1)
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97 percent de
(1)
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36,05 percent
(1)
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4,75 percent
(1)
[177][_]
18,02 percent
(1)
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13,75 percent
(1)
[179][_]
36,31 percent
(1)
[180][_]
4,83 percent
(1)
[181][_]
18,06 percent
(1)
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58 percent
(1)
[183][_]
-14,18 Hz
(1)
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3,35 ppm
(1)
[185][_]
1,31 g
(1)
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0,063 g
(1)
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1,58 mmol
(1)
[188][_]
0,32 ml
(1)
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2,00 g
(1)
[190][_]
33,89 percent
(1)
[191][_]
16,67 percent
(1)
[192][_]
33,66 percent
(1)
[193][_]
4,28 percent
(1)
[194][_]
15,02 percent
(1)
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9,84 ppm
(1)
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4,70 mmol
(1)
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46 g
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7,08 mmol
(1)
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0,10 g
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2 ml
(1)
[201][_]
88 percent de
(1)
[202][_]
69 N
(1)
[203][_]
19,17 percent
(1)
[204][_]
14,63 percent
(1)
[205][_]
4,01 percent
(1)
[206][_]
91 percent
(1)
[207][_]
14,68 percent
(1)
[208][_]
0,252 g
(1)
[209][_]
2,49 mmol
(1)
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2,76 g
(1)
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24,6 mmol
(1)
[212][_]
1,5 h
(1)
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5,3 g
(1)
[214][_]
92 percent de
(1)
[215][_]
9 Ci
(1)
[216][_]
41,30 percent
(1)
[217][_]
3,90 percent
(1)
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12,04 percent
(1)
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78 percent
(1)
[220][_]
15,24 percent
(1)
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41,11 percent
(1)
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3,81 percent
(1)
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(1)
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14,04 percent
(1)
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-13,91 Hz
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(1)
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(1)
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(1)
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(1)
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(1)
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(1)
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13,40 percent
(1)
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(1)
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3,74 percent
(1)
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29,34 percent
(1)
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60 percent
(1)
[241][_]
-14,09 Hz
(1)
[242][_]
7,04 ppm
(1)
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4,80 Hz
(1)
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4,51 g
(1)
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56,3 mmol
(1)
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20,4 g
(1)
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0,365 g
(1)
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3,61 mmol
(1)
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13,5 g
(1)
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33,65 percent
(1)
[251][_]
33,73 percent
(1)
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(1)
[253][_]
19,96 percent
(1)
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22,07 percent
(1)
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20,04 percent
(1)
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22,01 percent
(1)
[257][_]
8,85 Hz
(1)
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(1)
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-13,97 Hz
(1)
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3,78 ppm
(1)
[261][_]
7,0 g
(1)
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4,25 g
(1)
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65,4 mmol
(1)
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0,5 g
(1)
[265][_]
12 ml
(1)
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6,52 g
(1)
[267][_]
89 percent de
(1)
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4 N
(1)
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32,23 percent
(1)
[270][_]
25,13 percent
(1)
[271][_]
19,18 percent
(1)
[272][_]
32,12 percent
(1)
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4,21 percent
(1)
[274][_]
25,40 percent
(1)
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28 percent
(1)
[276][_]
-14,15 Hz
(1)
[277][_]
3,85 ppm
(1)
[278][_]
26,6 mmol
(1)
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5,06 g
(1)
[280][_]
90 percent de
(1)
[281][_]
13 N
(1)
[282][_]
56,92 percent
(1)
[283][_]
6,13 percent
(1)
[284][_]
7,08-7,46 ppm
(1)
[285][_]
-13,65 Hz
(1)
[286][_]
25,1 mmol
(1)
[287][_]
4,54 g
(1)
[288][_]
80 percent
(1)
[289][_]
58,64 percent
(1)
[290][_]
58,60 percent
(1)
[291][_]
143,23 percent
(1)
[292][_]
13,94 percent
(1)
[293][_]
4,3 J
(1)
[294][_]
-13,56 Hz
(1)
[295][_]
3,71 ppm
(1)
[296][_]
4,16 g
(1)
[297][_]
23,7 mmol
(1)
[298][_]
2,06 g
(1)
[299][_]
58 percent de
(1)
[300][_]
-13,62 Hz
(1)
[301][_]
2,13 ppm
(1)
[302][_]
1,0 g
(1)
[303][_]
4,18 mmol
(1)
[304][_]
73 percent de
(1)
[305][_]
-13,84 Hz
(1)
[306][_]
-7,01 ppm
(1)
[307][_]
4,90 Hz
(1)
[308][_]
1990 Hz
(1)
[309][_]
7,68 mmol
(1)
[310][_]
de 60 bars
(1)
[311][_]
3,5 h.
(1)
[312][_]
de 20 ml
(1)
[313][_]
68 percent de
(1)
[314][_]
de 0,32 g
(1)
[315][_]
8,78 mmol
(1)
[316][_]
0,87 g
(1)
[317][_]
83 percent de
(1)
[318][_]
34,50 percent
(1)
[319][_]
5,79 percent
(1)
[320][_]
5,75 percent
(1)
[321][_]
16 percent
(1)
[322][_]
14,55 percent
(1)
[323][_]
34,55 percent
(1)
[324][_]
5,89 percent
(1)
[325][_]
5,72 percent
(1)
[326][_]
13,14 percent
(1)
[327][_]
14,20 percent
(1)
[328][_]
-15,11 Hz
(1)
[329][_]
4,78 ppm
(1)
[330][_]
0,27 g
(1)
[331][_]
45 h.
(1)
[332][_]
0,60 g
(1)
[333][_]
63 percent de
(1)
[334][_]
0,61 g
(1)
[335][_]
3,48 mmol
(1)
[336][_]
7 ml
(1)
[337][_]
de 0,25 g
(1)
[338][_]
6,86 mmol
(1)
[339][_]
0,52 g
(1)
[340][_]
80 percent de
(1)
[341][_]
32,84 percent
(1)
[342][_]
6,51 percent
(1)
[343][_]
7,54 percent
(1)
[344][_]
17,27 percent
(1)
[345][_]
19,09 percent
(1)
[346][_]
30,57 percent
(1)
[347][_]
6,52 percent
(1)
[348][_]
8,14 percent
(1)
[349][_]
16,57 percent
(1)
[350][_]
20,82 percent
(1)
[351][_]
10 ml
(1)
[352][_]
3 N
(1)
[353][_]
de 1 mol percent
(1)
[354][_]
de 50 bars
(1)
[355][_]
78 percent de
(1)
[356][_]
0,57 g
(1)
[357][_]
54,80 percent
(1)
[358][_]
5,62 percent
(1)
[359][_]
7,10 percent
(1)
[360][_]
16,26 percent
(1)
[361][_]
54,36 percent
(1)
[362][_]
5,42 percent
(1)
[363][_]
6,83 percent
(1)
[364][_]
13 percent
(1)
[365][_]
7,31 ppm
(1)
[366][_]
0,68 g
(1)
[367][_]
76 percent de
(1)
[368][_]
65 percent de
(1)
[369][_]
6,20 percent
(1)
[370][_]
6,63 percent
(1)
[371][_]
15,18 percent
(1)
[372][_]
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(1)
[373][_]
6,66 percent
(1)
[374][_]
15,00 percent
(1)
[375][_]
-15,49 Hz
(1)
[376][_]
3,75 ppm
(1)
[377][_]
4,00 mmol
(1)
[378][_]
52 percent de
(1)
[379][_]
35,54 percent
(1)
[380][_]
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(1)
[381][_]
35,36 percent
(1)
[382][_]
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(1)
[383][_]
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1 J
(1)
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61 percent
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[389][_]
33,51 percent
(1)
[390][_]
5,06 percent
(1)
[391][_]
7,82 percent
(1)
[392][_]
17,89 percent
(1)
[393][_]
33,27 percent
(1)
[394][_]
5,17 percent
(1)
[395][_]
7,57 percent
(1)
[396][_]
17,98 percent
(1)
[397][_]
15,15 Hz
(1)
[398][_]
4,95 ppm
(1)
[399][_]
2,99 mmol
(1)
[400][_]
0,43 g
(1)
[401][_]
57 percent de
(1)
[402][_]
33,06 percent
(1)
[403][_]
5,55 percent
(1)
[404][_]
11,01 percent
(1)
[405][_]
25,22 percent
(1)
[406][_]
32,56 percent
(1)
[407][_]
5,12 percent
(1)
[408][_]
11,36 percent
(1)
[409][_]
4,80 ppm
(1)
[410][_]
4,22 mmol
(1)
[411][_]
47 percent de
(1)
[412][_]
15 N
(1)
[413][_]
56,90 percent
(1)
[414][_]
5,97 percent
(1)
[415][_]
5,53 percent
(1)
[416][_]
12,66 percent
(1)
[417][_]
56,00 percent
(1)
[418][_]
5,67 percent
(1)
[419][_]
5,76 percent
(1)
[420][_]
59 percent
(1)
[421][_]
19 Hz
(1)
[422][_]
6,44 ppm
(1)
[423][_]
29 mmol
(1)
[424][_]
0,39 g
(1)
[425][_]
36 percent de
(1)
[426][_]
43,36 percent
(1)
[427][_]
30 percent
(1)
[428][_]
6,07 percent
(1)
[429][_]
62 percent
(1)
[430][_]
44 percent
(1)
[431][_]
5 Hz
(1)
[432][_]
7,74 Hz
(1)
[433][_]
2,07 ppm
(1)
[434][_]
12,86 percent
(1)
[435][_]
Molecule
(127/ 261)
[436][_]
water
(15)
[437][_]
diethyl ether
(14)
[438][_]
azide
(12)
[439][_]
CYSTEINE-D
(11)
[440][_]
sodium
(10)
[441][_]
Aliquat 336
(8)
[442][_]
Cl
(6)
[443][_]
methylene chloride
(6)
[444][_]
hydrogen
(6)
[445][_]
chlorine
(5)
[446][_]
triethylamine
(5)
[447][_]
sulfhydric acid
(5)
[448][_]
hydrochloric acid
(5)
[449][_]
2-CHLORoACRylic acid
(4)
[450][_]
pyridine
(4)
[451][_]
cysteine
(4)
[452][_]
methanol
(4)
[453][_]
acetonitrile
(3)
[454][_]
magnesium sulfate
(3)
[455][_]
thiophenolate
(3)
[456][_]
-CO
(3)
[457][_]
ammonia
(3)
[458][_]
H-COOR
(2)
[459][_]
methylmercaptan
(2)
[460][_]
thioglycolic acid methyl ester
(2)
[461][_]
thiophenol
(2)
[462][_]
benzylmercaptan
(2)
[463][_]
sodium thiolate
(2)
[464][_]
chloride
(2)
[465][_]
acetic anhydride
(2)
[466][_]
H-
(2)
[467][_]
2-chloroacrylic acid methyl ester
(2)
[468][_]
sodium sulfate
(2)
[469][_]
2-COOH
(2)
[470][_]
sodium acetate
(2)
[471][_]
-NH
(2)
[472][_]
acetone
(2)
[473][_]
S-phenylcysteine
(2)
[474][_]
CH-COOR
(2)
[475][_]
DES
(1)
[476][_]
CF
(1)
[477][_]
CH-COR
(1)
[478][_]
5-H
(1)
[479][_]
ethylmercaptan
(1)
[480][_]
n-propylmercaptan
(1)
[481][_]
n-butylmercaptan
(1)
[482][_]
n-hexylmercaptan
(1)
[483][_]
isopropylmercaptan
(1)
[484][_]
isobutylmercaptan
(1)
[485][_]
n-octyl mercaptan
(1)
[486][_]
cyclopentylmercaptan
(1)
[487][_]
cyclohexylmercaptan
(1)
[488][_]
thioglycolic acid ethyl ester
(1)
[489][_]
thioglycolic acid benzyl ester
(1)
[490][_]
2-chlorothiophenol
(1)
[491][_]
3-chlorothiophenol
(1)
[492][_]
4-chlorothiophenol
(1)
[493][_]
2,4-dichlorothio-phenol
(1)
[494][_]
3,4-dichlorothiophenol
(1)
[495][_]
3,5-dichlorothiophenol
(1)
[496][_]
2-methylthiophenol
(1)
[497][_]
4-methylthiophenol
(1)
[498][_]
3,5-dimethylthio-phenol
(1)
[499][_]
4-methoxythiophenol
(1)
[500][_]
3,4-dimethoxythiophenol
(1)
[501][_]
2-fluorothiophenol
(1)
[502][_]
4-fluorothiophenol
(1)
[503][_]
3-trifluoromethyl-thiophenol
(1)
[504][_]
4-cyanothiophenol
(1)
[505][_]
4-nitrothiophenol
(1)
[506][_]
2-mercaptopyrimidine
(1)
[507][_]
bis(dimethylamino)-mercapto-5-triazine
(1)
[508][_]
bis-(dimethoxy)-mercapto-5-triazine
(1)
[509][_]
2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole
(1)
[510][_]
5-mercapto-1,3,4-thiadiazole
(1)
[511][_]
cyclohexane
(1)
[512][_]
benzene
(1)
[513][_]
toluene
(1)
[514][_]
dioxane
(1)
[515][_]
tetrahydrofuran
(1)
[516][_]
1,2-dimethoxyethane
(1)
[517][_]
diisopropyl ether
(1)
[518][_]
chloroform
(1)
[519][_]
1,2-dichloroethane
(1)
[520][_]
triethyl-ammonium
(1)
[521][_]
ammonium
(1)
[522][_]
2-chloro-3-mercapto-propionic acid
(1)
[523][_]
phosphonium
(1)
[524][_]
tricaprylylmethylammonium chloride
(1)
[525][_]
S-benzyl-cysteine-D
(1)
[526][_]
methyl chloride
(1)
[527][_]
propionic acid
(1)
[528][_]
COOOH
(1)
[529][_]
COOCHI
(1)
[530][_]
2-azido-3-benzylmercapto-propionic acid methyl ester
(1)
[531][_]
sodium methylthiolate
(1)
[532][_]
thylene
(1)
[533][_]
mercaptoacetic acid
(1)
[534][_]
sodium hydroxide
(1)
[535][_]
2-chloro-3-carboxymethylmercapto-propionic acid
(1)
[536][_]
2-mercaptopyrimidineOn
(1)
[537][_]
2-chloro-3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionic acid methyl ester
(1)
[538][_]
dimercaptomethane
(1)
[539][_]
-S-
(1)
[540][_]
2-azido-3-(2'-azido-2'-methoxycarbonyl-ethylmercaptomethyl)-mercapto-p
ropionic acid methyl ester
(1)
[541][_]
acetic acid ethyl ester
(1)
[542][_]
benzyl-cysteine
(1)
[543][_]
2-azido-3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionic acid methyl ester
(1)
[544][_]
depotest
(1)
[545][_]
2-amino-3-phenylmercapto-propionic acid methyl ester
(1)
[546][_]
-S-OH
(1)
[547][_]
cysteine methyl ester HCl
(1)
[548][_]
a 1102
(1)
[549][_]
RIM-1
(1)
[550][_]
S-benzylcysteine HCl
(1)
[551][_]
S-benzyl-cysteine
(1)
[552][_]
ethanol
(1)
[553][_]
S-methyl-cysteine
(1)
[554][_]
8-carboxymethylcysteine
(1)
[555][_]
a 19120
(1)
[556][_]
-COOH
(1)
[557][_]
methylenebis-cysteine
(1)
[558][_]
ethyl acetate
(1)
[559][_]
phenyl-cysteine
(1)
[560][_]
COH
(1)
[561][_]
2-azido-3-mercapto-propionic acid
(1)
[562][_]
2-azido-3-mercapto-propione
(1)
[563][_]
Generic
(32/ 192)
[564][_]
acid
(46)
[565][_]
ESTERS
(29)
[566][_]
METHyl ester
(20)
[567][_]
RADICAL
(17)
[568][_]
2-azido-3-methyl-ester
(10)
[569][_]
THIOL
(9)
[570][_]
ether
(9)
[571][_]
thiolate
(7)
[572][_]
sulfide
(7)
[573][_]
2-AZIDO-3-MERCAPTO-PROPIONic acidS
(4)
[574][_]
alkali metal
(4)
[575][_]
HETEROaromatic
(3)
[576][_]
2-CHLORO-3-MERCAPTO-PROPIONic acidS
(3)
[577][_]
2-chloro-3-methyl-ester
(3)
[578][_]
2-chloromethyl-ester
(3)
[579][_]
hydrochlorides
(2)
[580][_]
hydrocarbon
(1)
[581][_]
aliphatic
(1)
[582][_]
hydrocarbon chlorine
(1)
[583][_]
salts
(1)
[584][_]
ammonium salts
(1)
[585][_]
sulfurs
(1)
[586][_]
alkanol
(1)
[587][_]
acetyl-cysteines
(1)
[588][_]
2-azido-3-phenylmercaptomethyl-ester
(1)
[589][_]
2-chloro-3-methoxycarbonyl-methyl-ester
(1)
[590][_]
2-azido-3-carboxymethyl-methyl-ester
(1)
[591][_]
chloro-methyl-ester
(1)
[592][_]
2-azidomethyl-ester
(1)
[593][_]
S-methyl-methyl-ester
(1)
[594][_]
N-acetyl-S-methyl-ester
(1)
[595][_]
hydrogens
(1)
[596][_]
Substituent
(29/ 81)
[597][_]
AZIDO
(12)
[598][_]
METHyl
(9)
[599][_]
ETHyl
(8)
[600][_]
BENZyl
(6)
[601][_]
2-chloro-3-mercapto
(4)
[602][_]
phenylmercapto
(4)
[603][_]
2-azido-3-mercapto
(3)
[604][_]
2-chloroacryl
(3)
[605][_]
2-chloro
(3)
[606][_]
methylmercapto
(3)
[607][_]
methoxycarbonylmethylmercapto
(3)
[608][_]
mercapto
(3)
[609][_]
2-azido-3-methylmercapto
(2)
[610][_]
2-amino
(2)
[611][_]
benzylmercapto
(2)
[612][_]
butyl
(1)
[613][_]
triethyl
(1)
[614][_]
S-methyl
(1)
[615][_]
chloro-3-benzylmercapto
(1)
[616][_]
3-benzylmercapto
(1)
[617][_]
2-azido-3-methoxycarbonylmethylmercaptomethyl
(1)
[618][_]
3-carboxymethylmercapto
(1)
[619][_]
3-(2'-pyrimidyl)-mercapto
(1)
[620][_]
2-azido-3-(2'-pyrimidyl)
(1)
[621][_]
2-chloro-3-(2'-chloro-2'-methoxycarbonylethylmercaptomethyl)-mercapto
(1)
[622][_]
3-phenylmercapto
(1)
[623][_]
2-azido-3-benzylmercapto
(1)
[624][_]
pyrimidyl
(1)
[625][_]
2-azido
(1)
[626][_]
Gene Or Protein
(16/ 26)
[627][_]
Lic
(4)
[628][_]
DANS
(3)
[629][_]
Etre
(3)
[630][_]
Hb 2
(3)
[631][_]
ODC
(2)
[632][_]
Gir
(1)
[633][_]
Tif
(1)
[634][_]
Trai
(1)
[635][_]
Pyri
(1)
[636][_]
Dof
(1)
[637][_]
Aspi
(1)
[638][_]
Nml
(1)
[639][_]
Ple
(1)
[640][_]
Ddtl
(1)
[641][_]
Ddpl
(1)
[642][_]
Fert
(1)
[643][_]
Disease
(2/ 2)
[644][_]
Agita
(1)
[645][_]
Cyst
(1)
[646][_]
Company Reg No.
(1/ 1)
[647][_]
ac 749
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2519981A1
Family ID 29147218
Probable Assignee Degussa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title ESTERS D'2-AZIDO-3-MERCAPTO-PROPIONic acidS-SUBSTITUES,
PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION A POUR OBJET DES ESTERS D'2-AZIDO-3-MERCAPTO-PROPIONic
acidS-SUBSTITUES DE FORMULE GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL METHyl OU ETHyl ET R UN RADICAL
ALCOYLE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE, UN RADICAL CYCLO-ALCOYLE, UN
RADICAL AROMATIQUE OU HETEROaromatic NON SUBSTITUE OU SUBSTITUE OU UN
RADICAL BENZyl, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION PAR LA MISE EN
REACTION DE L'METHyl ester OU 2-CHLORoACRylic acidETHyl AVEC UN THIOL
APPROPRIE POUR OBTENIR UN esterD'2-CHLORO-3-MERCAPTO-PROPIONic
acidS-SUBSTITUE, PUIS PAR ECHANGE DE L'ATOME DE chlorine CONTRE UN
GROUPE AZIDO, ET LEUR UTILISATION COMME PRODUITS INTERMEDIAIRES DANS
LA PREPARATION DE CYSTEINE-D,L OU DE DERIVES DE LA CYSTEINE-D,L.</P>
Description
_________________________________________________________________
L'invention a pour objets des esters
d'acid2-azido-3-mercapto-propionique S-substitues de formule generale
R 2-S-C-2 H-COOR 1 (I) dans laquelle R? represente un radical methyl
ou ethyl et R 2 un radical alcoyle non substitue ou substitue, un
radical cyclo- alcoyle, un radical aromatique ou heteroaromatic non
substitue ou substitue ou un radical benzyl, ainsi au' un procede pour
leur preparation qui est caracterise par le fait qu'on fait rea- gir
un esterd'acide 2-chloracrylique de2-chloroacrylacidformule generale
CH'CH-COR (I)
O 1 dans laquelle R represente un radical methyl ou ethyl, avec un
thiol de formule generale
R 2-5-H (III) dans laquelle R a la signification donnee ci-dessus,
pour obte- nir un esterd'acid2-chloro-3-mercapto-propioniaue
S-substitue de formule generale R 2-S-OE 2-o H-COOR 1 (Iv) Cl dans
laquelle Rl et R 2 ont les significations donnees ci-dessus, puis on
echange l'atome de chlorine contre un Zroupe azido au moyen d'un azide
de alkali metal, en presence d'un catalyseur de transfert de phase.
Les composes de formule generale (I) sont des produits inter-
mediaires interessants pour la preparation de cysteine-D,L et de
derives S-substitues de la cysteine-D,L.
L'invention a donc pour autre objet l'utilisation des esters acide
2azido-3-nercapto-prop Doniquacid S-substitues de formule enerale (I)
comme produits intermediaires dans la preparation de cysteine-D,L ou
de derives de la cysteine-D,L.
Le procede de l'invention pour la preparation des composes de 2 ormule
generale (I) part de l'methyl ester ou 2-chloroacrylic acidethyl, que
l'on peut obtenir facilement, et il se deroule en deux phases
reactionnelles avec des rendements eleves. Dans la premiere phase
reactionnelle, l'methyl ester ou 2-chloroacrylic acidethyl est mis en
reaction avec un thiol de formule generale (III) pour donner un
esterd'acid2-chloro-3-mercapto-propionique S-substitue de formule
generale (IV).
Conviennent par exemple, en tant que thiols, le methylmercaptan,
l'ethylmercaptan, le n-propylmercaptan, le n-butylmercaptan, le
npentylmercaptan, le n-hexylmercaptan, l'isopropylmercaptan,
l'isobutylmercaptan, le butyl secondaire-percaptan, le n-octyl
mercaptan, le cyclopentylmercaptan, le cyclohexylmercaptan, l'aci- de
thioglycolique, l'thioglycolic acid methyl ester, l'thioglycolic acid
ethyl ester, l'thioglycolic acid benzyl ester, le thiophenol, le
2-chlorothiophenol, le
3-chlorothiophenol, le 4-chlorothiophenol, le 2,4-dichlorothio-phenol,
le 3,4-dichlorothiophenol, le 3,5-dichlorothiophenol, le
2-methylthiophenol, le 4-methylthiophenol, le 3,5-dimethylthio-phenol,
le 4-methoxythiophenol, le 3,4-dimethoxythiophenol, le
2-fluorothiophenol, le 4-fluorothiophenol, le
3-trifluoromethyl-thiophenol, le 4-cyanothiophenol, le
4-nitrothiophenol, le 3- methylpercaptothiophenol, la
2-mercaptopyrimidine, la bis(dimethylamino)-mercapto-5-triazine, la
bis-(dimethoxy)-mercapto-5-triazine, le
2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, le 2-mnthylamrno-D-
5-mercapto-1,3,4-thiadiazole, le benzylmercaptan ou le
dibercaptcrthane.
La fixation par addition du thiol sur l'esterd'acid2- chloracrylique
s'effectue opportunement dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbon
aliphatic ou aromatique, par exemple le cyclohexane, le benzene ou le
toluene; un ether, par exemple le dioxane, le tetrahydrofuran, le
1,2-dimethoxyethane, l'ether
3 2519981 methyl-tertiobutylique, l'diisopropyl ether ou l'diethyl
ether; un hydrocarbon chlorine, par exemple le methylene chloride, le
chloroform ou le 1,2-dichloroethane; ou meme, dans certains cas
particuliers, dans l'water Le solvant prefere est toutefois le
methylene chloride La reaction s'effectue sous l'influence catalytique
du sodium thiolate ou de triethyl-ammonium correspondant au thiol mis
en reaction, thiolate qui peut etre forme avantageusement in situ a
partir du thiol et de sodium ou de triethylamine Le sodium thiolate ou
de triethyl. ammonium est utilise opportunement dans une proportion de
0,1 a mol percent, de preference de 1 a 25 mol percent La gamme de
temperature qui convient pour la reaction se situe entre -40 et +
80-0, en particulier entre O et 302 C'.
Il est particulierement avantageux d'introduire au prealable, dans un
solvant inerte, l'esterd'2-chloroacrylic acid avec au moins une petite
partie du thiolate servant de catalyseur, d'ajou- ter lentement, par
exemple en l'espace de 10 mn a une heure, a la temperature ambiante,
le thiol qui contient eventuellement le reste de thiolate, puis
d'agiter encore pendant une periode pro- longee, par exemple de 10 mn
a 13 h. Lorsque la reaction est achevee, le solvant est extrait sous
pression reduite Le residu est repris dans l'diethyl ether et le
thiolate qui reste non dissous est separe par filtration.
Apres elimination de l'ether, effectuee finalement sous le vide pousse
de preference, il reste l'esterd'acid2-chloro-3-mercapto- propionique
S-substitue qui s'est forme, sous forme d'une huile de couleur
Jaunatre.
Dans la seconde phase reactionnelle, l'atome de chlorine de
l'esterd'2-chloro-3-mercapto-propionic acidS-substitue de formule
generale (IV) est echange contre un groupe azido au moyen d'un azide
de alkali metal De preference, l'echange est effec- tue au moyen d'un
azide de sodium Le mode d'execution de la reaction se Juge
opportunement d'apres la esterd'2-chloro-3-mercapto-propionic acid que
l'on doit faire reagir.
Si celui-ci est relativement peu visqueux, la reaction est menee
avantageusement dans l'water; par contre, s'il s'agit d'une huile
relativement tres visqueuse, il vaut mieux proceder a la reac- tion
dans l'acetonitrile Etant donne qu'afin d'eviter des reac- tions
secondaires indesirables, la reaction est menee opportune- ment a une
temperature relativement basse, dans la gamme coriprise entre la
temperature ambiante et l O C, par exemple a 40-6020 environ, la
presence d'un catalyseur de transfert de phase est necessaire
Conviennent tous les catalyseurs de transfert de phase decrits dans la
litterature, notamment des sels d'ammnoniusalts qua- ternaire et de
phosphonium ou des ethers en couronne On utilise de preference les
ammonium salts quaternaire, en particulier un chlorure de tri-(alcoyl
en C 8 a C 10)-methyl-amnmoniuchloride disponible dans le conmmerce
("tricaprylylmethylammonium chloride"; Aliquat 336) Le catalyseur de
transfert de phase est utilise oppor- tunement dans une proportion
comprise entre 0,5 et 20 mol percent, de preference entre 1,0 et 5 mol
percent, par rapport a l'esterd'acide
2-chloro-3-mercapto-propionique S-substitue qui est mis en reac- tion
L'azide de alkali metal est opportunement mis en reaction en exces,
par exemple dans une proportion de 1,1 a 1,5 fois la? 20 quantite
theoriquement necessaire L'echange de l'atome de chlorine contre le
groupe azido necessite en general une duree de reaction de 7 a 12
heures Pour parvenir a une reaction aussi complete que possible, il
est important de veiller a un bon melange du systeme heterogene Pour
isoler l'esterd'acid2-azido-3-mercapto-propio- nique S-substitue de
formule generale (I) qui s'est forme, on procede avantageusement en
epuisant plusieurs fois le melange reactionnel brut avec l'diethyl
ether, en sechant les extraits reunis, par exemple avec du magnesium
sulfate et en effectuant une separation chromatographique dans une
colonne de gel de silice.
L'diethyl ether convient particulierement bien comme eluant pour la
separation ' Lors de cette separation chromatographique, les impuretes
ou produits secondaires sont retenus, de maniere surprenante, dans la
colonne de gel de silice, d'o il resulte qu'apres evaporation, de
preference sous pression reduite, l'eluat donne une huile
1998 1 incolore qui, d'apres les resultats de l'analyse elementaire et
de la spectroscopie, est esterd'acid2-azido-3-mercapto-propionique S
substitue de formule generale (I) a l'etat pur. A partir de ces
nouveaux composes, on peut alors preparer les esters Ssubstitues
correspondants de cysteine-D,L, par reduction du groupe azido Etant
donne qu'il s'agit de composes sulfurs, les procedes catalytiques
appliques ordinairement pour la reduction de groupes azido ne
conviennent pas, du fait que les catalyseurs seraient empoisonnes tres
rapidement.
Par contre, les composes de formule generale (I) peuvent etre reduits
en les esters de cysteine-D,L S-substitues corres- pondants, par
l'sulfhydric acid dans un melange de parties en volume egales de
prridine et d'water, a la temperature ambiante, en l'espace de temps
de reaction assez brefs, de 2 heures par exemple.
Il est encore plus avantageux d'effectuer la reduction des esters
d'2-azido-3-mercapto-propionic acidS-substitues au moyen d'hydrogen en
presence de sulfide perrhenique L'hydroge- nation peut etre menee dans
la gamme de temperature comprise entre et 100 C, sans pression ou a
des pressions d'hydrogen pouvant atteindre 100 bars Conviennent, en
tant que solvants pour la reaction d'hydrogenation, des
acidschlorhydriques aqueux de concentration comprise entre 0,1 N et 10
N, des solutions d'hydrochloric acid gazeux dans un alkanol inferieur
ou l'acetic anhydride Selon les conditions de reaction appliquees, on
obtient, en tant que produits de la reaction, les esterdhydrochlorides
cysteine-D,L S-substitues correspondants, les
cysteine-D,hydrochlorides S-substitues correspondants ou les
ITN-acetyl-cysteines-D,L S-substituees correspondantes.
A partir du S-methylhydrochloride ou de S-benzyl-cysteine-D;L, on peut
alors separer facilement, de facon connue en soi, le groupe methyl ou
benzyl, ce qui fait qu'on obtient la cysteine-D,L avec de bons
rendements.
L'invention est expliquee de facon plus detaillee par les
-:empoes qui suivent.
E 3 xemple 1
A 40,4 g (335 mmol) d'acid2-chloracrylmethyl ester- aue fralchement
distille, dissous dans 60 ml de methyl chloride- lene anhydre, on
ajoute 0,219 g (1,66 mmol) de thiophenolate de Nthiophenolate. A ce
melange, on ajoute en'l'espace d'une heure, a 252 C, 1,97 g
(14,9 mmol) de thiophenolate de Nthiophenolate et 36,6 g (332 mmol) de
thio-phenol, par portions successives et sous agitation.
On poursuit l'agitation pendant 4 heures a 25-0 et on chasse le
solvant sous pression reduite Le residu est melange avec 150 ml
d'diethyl ether, le thiophenolate qui a precipite est elimine par
filtration et l'etherest chasse a l'evaporateur rota- tif sous
pression reduite On obtient 70,0 g (91 percent de la theorie) d'esterm
2-chloro-3-ph 4 nylmercapto-propionic acid sous forme d'huile
jaunatre.
C 010 H O 1102 S (230,7) a CH S Ci calcule: 52,05 percent 4,80 percent
13,89 percent 15; 36 percent trouve: 51,79 percent 4,90 percent 13,68
percent 15,37 percent RMN-1 (CDOL():a = 4,26 (dd,1 H)-1 3,76 (s,3 H)
COOOH_; i E xempl e 2 - b H 3,47 (dd,1 H) 3 P 31 (dd,1 H)A (Ja = 9,93;
Jar, 5,19; Jb =-13,98 Hz) 3,76 (s,3 H) COOCHI
7921 -7,55 ppm?M? 5 H),C H-
Uxe M Dl=e 2.
, 15,0 g (65 mmol) de l'acid2-chloro-3-methyl-ester-
phenylmercapto-propionique prepare dans l'exemple 1 sont agites, avec
6, 34 g (97,5 mmol) d'azide de sodium et 1,5 g du catalyseur de
transfert de phase Aliquat 336, dans 30 ml d'water pendant 8 heures
A 500- Apres epuisement de la phase aqueuse avec l'etherdiethyli- que,
la phase organique est sechee au magnesium sulfate, evapo- ree sous
pression reduite et le residu est filtre sur une colonne de gel de
silice, avec de l'diethyl ether comme eluant Apres evaporation de
l'eluat sous pression reduite et elimination du solvant residuel sous
vide pousse, il reste 15,1 g (98 percent de la theorie)
d'acid2-azido-3-phenylmercaptomethyl-ester- propionique pur a
l'analyse.
C 1 O H 1 N 302 S (237,2) a CH N S calcule: 50,62 percent 4,67 percent
17,71 percent 13,51 percent trouve: 50,90 percent 4,81 percent 17,45
percent 13,72 percent Ha RM-1 H (O DC 10): S 3,99 (dd,l H)-C; H 3,35
(dd,l H) S-; S-C-; 3,17 (dd,1 H)) c (Jab = 5,67; Jac = 7,67; Jbc
-14,04 Hz) 3,69 (s,3 H)000 C;
7,18 7,75 ppm (m,5 H) 06 H 5-.
Exemple 3
A 23,5 g (195 mmol) d'acid2-chloracrmethyl ester- lic fralchement
distille, dissous dans 40 ml de methylene chloride anhydre, on ajoute
0,145 g (0,98 mmol) de thiolate benzylique de Nbenzyl Ptis on ajoute a
ce melange, en l'espace de 1 heure et a 252 C 0, 1,29 g (8, 82 mmol)
de thiolate benzylique de Nbenzyl et 24,22 g (195 mmol) de
benzylmercaptan On continue a agiter pendant 4 heures Le traitement
ulterieur suivant l'exemple 1 donne 45,4 g (95 percent de la theorie)
d'acidmethyl ester- chloro-3-benzylmercapto-propionique sous forme
d'huile jaunatre.
011 H 130102 S (244,8) C H S Cl calcule: 53,98 percent 5,35 percent
14,48 percent 13,10 percent trouve: 54,16 percent 5,50 percent 14,34
percent e 13,25 percent Ha Re T;-1 H (c D 13):: 4,19 (dd, l H) -C; Hb
3,84 (dd, H)A¦ 2,81 (dd,1 H) le (Jab = 9,66; Jac 5,40; J = -14, 09 Hz)
3,16 (s,3 H)-C 00 CH; 7,29 (s,5 H)-06 H 5;
3,73 ppm (s,2 H) C 6-C -.
Exemple 4
,0 g (61,3 mmol) de l'acid2-chloromethyl-ester-
3-benzylmercapto-propionique prepare dans l'exemple 3 sont agites,
avec 5, 98 g (92,0 mmol) d'azide de sodium et 1,5 g d'Aliquat 336 dans
30 ml d'water, pendant 7 heures a 4520 C Apres traitement ulte- rieur
suivant l'exemple 2, on obtient 15,2 g (99 percent de la theorie) d'
2-azido-3-benzylmercapto-propionic acid methyl ester.
0 C Hli 3 o 28 (251,3)
O H N S calcule: 52,57 percent 5,21 percent 16,72 percent 12,76
percent trouve: 52,79 percent 5,21 percent 15,09 percent 12, 47
percent Ha RI-I (ODC 13): = 3,95 (dd,l H); b H 2,83 (dd,l H) s; 2,71
(dd,l H) 5 c (Jab 545; Jac = 7,56; bc = -14,04 Hz) 3,76 (s,3
H)-0-COOC;
7,30 (8,5 H)-06;
3,77 ppm (s,2 H) C 6 H 5-0 H 2-.
Exemple 5
12,05 g (100 mmol) d'acid2-chloracrylmethyl ester- que fralchement
distille sont dissous dans 30 ml de methylene chloride anhydre et
melanges avec 0,035 g (0,5 mmol) de methyl- thiolate de Nthiolate A ce
melange, on ajoute ensuite, en l'espace de 1 h a 2520, 0,315 g (4,5
mmol) de sodium methylthiolate et on y introduit 9,62 g (200 mmol) de
methylmercaptan On laisse l'agitation se poursuivre pendant 4 heures
encore a la temperature indiquee. Apres traitement ulterieur suivant
l'exemple 1, on obtient
14,6 g (86 percent de la theorie) d'acid2-chloromethyl-ester-
3-raethylmercapto-propionique sous forme d'huile jaun atre.
H 9 co 2 S(168,8)
I 998 I calcule: trouve RI.N-1 H (OD l):= a,6 l percent,88 percent
H S
59 B percent 21,02 percent
,52 percent 21,01 percent ci
19,01 percent
19,14 percent
H a 4,y 38 (dd,l H) -c; f b 3,,13 (dd,l H) S'J 2,94 (dd,1 H)i A c ab
'e 9, 68; J ac H 5,2 bc =-39 3182 (a 93 H)-C 00 CH 2,17 ppm (9,3
H)-S-o I
Exemple 6
6 r O g (35,5 nmmol) de l'acid2-chloro-3-methyl-ester-
methylmercapto-propionique prepare dans l'exe Mple 5 sont agites avec
3,, 47 g (53,4 mimol) d'azide de sodium et 0,82 g d'Aliquat 336 dans
15 ml d'water pendant 7 heures a 452 C A la suite du traitement
Ulterieur suivant l'exemple 2, on obtient 5,44 g (87 percent o de la
the-o- rie) d'acid2-azido-3-methylmercapto-propimethyl ester- nique
sous forme de substance analytiquement pure.
05 V 9302 S'(1753,2) calcule: trouve: C
349,28 percent
34,26 percent
H N
,18 percent 23,98 percent
5922 percent 23,72 percent
Ha BRI Yl E (CDO 1) = 4,11 (ddt 1 H) -C Hb 2,94 (ddt 1 H) rs-0; 2 r 85
(dd,91 H)J 1 t (Jab -5,63; Ja = 7,40 3 p 82 (sy 3 H)-COOCH:u 1
2,19 ppm (sp 3 H)-5-0 -. bc = -14,02 Hz)
Exemple 7
0,076 g (3,31 mimol) de sodium metallique sont dissous dans S
18,30 percent
18,54 percent
::: e- O
25 2519981
1-,9/ g (169 mmol) d'thioglycolic acid methyl ester.
Cette solution est ensuite ajoutee goutte a goutte, sous agita- tion,
a 20,0 g (166 mmol) d'acid2-chloracrmethyl ester- lic fraichement
distille, dissous dans 50 ml de chlorure de _thylenechloride anhydre,
en l'espace de 1 heure a 250 QC Au bout de 4 heures de reaction
subsequente a 25 Q 0, le traitement ulterieur e 3 t effectue suivant
l'exemple 1 On obtient 37,5 g (99,6 percent de la theorie)
d'acid2-chloro-3-methoxycarbonyl-methyl-ester-
methylmercapto-propionique sous forme d'huile Jaunatre. a 7 " 1 Ol O
04 a (226,7) C H S Ci calcule: 37,09 percent 4,89 percent 14,15
percent 15,64 percent trouve: 37,03 percent 4,71 percent 14,08 percent
15,90 percent Ha Tl X-1 H (O D 013): = 4,47 (dd,IH) -C; b 3,27 (dd,l
H) S 3,12 (dd,1 H)J (Jab 9,26; Jac = 5,64; Jbc 14,19 Hz) 3,83 (s, 3
H)-CO Oo C; 3,76 (s,3 H)-COCT 0: o 20,31 ppm (s,2 H)-S-CH 2-CO Oo H 3.
Exemple 8
,0 g (66,2 mmol) de l'acid2-chloro-3-methyl-ester-
methoxycarbonylmethylmercapto-propionique prepare dans 1 'exemple 7
sont agites avec 6,45 g (99,2 mmol) d'azide de sodium et 0,75 g
d'Aliquat 336 dans 30 ml d'water, pendant 8 heures a 50 Q 0, puis
pendant 63 heures a 2520 A la suite du traitement ulterieur suivant
l'exemple 2, on obtient 15,0 g (97 percent de la theorie) d'es- ter
acid2-azido-3-methoxycarbonylmethylmercaptomethyl- propionique sous
forme de compose analytiquement pur.
C 7 Hl N 1304 S (233, 3)
C H N S calcule: 36,05 percent 4,75 percent 18,02 percent 13,75
percent trouve: 36,31 percent 4,83 percent 18,06 percent 13, 58
percent
- 5 1198
Ha ra-il H (CDC 1): S 4,23 (dd,1 H) -C; Hb 3,ll(dd,l H) A¦SC 2,98
(dd,l H) c (Jab = 5,27; Jac = 7,65; Jbc = -14,18 Hz) 3,83 (s,3 H)-C O
ooa C -; 3, 76 (s,3 H)-COOC;
3,35 ppm (s,2 H)-S-CH -COOCH 3.
Exemple 9
A 1,00 g (10,9 mmol) d'mercaptoacetic acid et 1,31 g
(10,9 mmol) d'2-chloroacrylic acid methyl ester, on ajou- te sous
agitation 0,063 g (1,58 mmol) d'sodium hydroxide dans
0,32 ml d'water Puis on agite pendant 24 heures a 102 C Le trai-
tement ulterieur est effectue, apres acidification du melange
reactionnel avec de l'hydrochloric acid dilue, par epuisement a trois
reprises avec l'diethyl ether, sechage des phases etherees reunies
avec du sodium sulfate anhydre et elimination de l'etherOn obtient
2,00 g (86 percent de la theorie) d'estermethy- lic
d'2-chloro-3-carboxymethylmercapto-propionic acid sous forme d'huile
visqueuse incolore.
06 H 90104 S (212,7)
C H C C 1 calcule: 33,89 percent 4,27 percent 15,08 percent 16,67
percent trouve: 33,66 percent 4,28 percent 15,02 percent 16, 40
percent RMN H (CDC 1 Z): = 4,48 (dd,1 H) -C; 3,29 (dd,l H)); 3,16
(dd,l H)J HC (Jab = 9,11; Jac 5,66; Jbc = 14,26 Hz) 3,83 (s,3
H)-COOCH; 3,35 (s,2 H) -S-CH 2000 C;H
9,84 ppm (s,l H-C 00 H_.
251998 1
3 xem Dle 10
1,00 g (4,70 mmol) de l'acid2-chloromethyl-ester-
3-carboxymethylmercapto-propionique prepare dans l'exemple 9 sont
agites avec 0:,46 g (7,08 mmol) d'azide de sodium et 0,10 g d'Aliquat
336 dans 2 ml d'water pendant 15 heures a 50 O A la suite du
traitement ulterieur suivant l'exemple 2, on obtient 0,91 g (88
percent de la theorie) d'acid2-azido-3-carboxymethyl-methyl-ester-
mercapto-propionique sous forme de substance analytiquement pure.
C 69 N 304 S (219,2) a H N S calcule: 32,87 percent 4,14 percent 19,17
percent 14,63 percent trouve: 32,87 percent 4,01 percent 18, 91
percent 14,68 percent Ha
Rje (CDO 1 l): E'= 4,28 (dd,l H) -C-
H 3,12 (dd,l H) S 3,00 (ddl H) f 'c (Jab = 5,12; Jac = 7,56; Jbc =
-14,26 Hz) 3,84 (s,3 H) OOCH; 3,40 (s,2 H)-S-CH 2-COOH;
,01 ppm (s,l H S-CH 2-COOH.
Exemple 11
A 3,O g (24,9 mmol) d'ester methylique d'aoidmethyl ester
2-chloroacryl- lic fraichement distille, dissous dans 15 ml de
methylene chloride anhydre, on ajoute, a 2520, 0,252 g (2,49 mmol) de
triethylamine et 2,76 g (24,6 mmol) de 2-mercaptopyrimidineOn agite
pendant 1,5 h, puis on elimine le solvant et la triethylamine sous
pression reduite Pour eliminer les dernieres traces de triethylamine,
on filtre dans le methylene chloride sur une courte colonne de gel de
silice La concentration du filtrat donne ensuite 5,3 g (92 percent de
la theorie) d'2-chloro-3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionic acid methyl
ester sous forme d'huile visqueuse Jaunatre.
C 8 H 9 Ci N 202 S (232,7) a H N S Ci calcule: 41,30 percent 3,90
percent 12,04 percent 13, 78 percent 15,24 percent trouve: 41,11
percent 3,81 percent 11,99 percent 14,04 percent 15,08 percent
1 998 1
Ha H Rm IN E (CDC 13): S = 4,65 (dd,l H) Hb 3,77 (dd,1 H) A¦ S-C- 3,58
(dd, l H)) c (Jab = 5,59; Jac = 9,40; Jbc = -13,91 Hz) 3,81 (s,3 H)-CO
O CH 8, 55 (d,2 H) N
H NJ S
7, 06 (t,1 H) H 'N S (J = 4,94 Hz)
Exemple 12
3,84 g (16,5 mmol) de l'estermethyliaue d'acid2-chloro-
3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionique prepare suivant l'exemple 11
sont agites avec 1,62 g (24,9 mmol) d'azide de sodium et 0,7 g
d'Aliquat 336 dans 5 ml d'acetonitrile, pendant 12 heures a QC. Apres
la fin de la reaction, l'acetonitrile est extrait a l'evaporateur
rotatif sous pression reduite, le residu est repris dans l'diethyl
ether, filtre, le filtrat est concentre et le residu est
chromatographie et soumis au traitement ulterieur suivant l'exemple 2
On obtient 3,36 g (85 percent de la theorie)
d'acid2-azido-3-(2'-pyrimidyl)-mnercaptmethyl ester- propionique sous
forme de substance analytiquement pure.
08 s H 9 N 502 S (239,3)
*C H N S calcule: 40,16 percent 3,79 percent 29,27 percent 13,40
percent trouve: 40,42 percent 3,74 percent 29,34 percent 13, 60
percent Ha R, I-1-E (OD C 11): = 4,35 (dd,1 H) -C; Hb H 3,66 (dd,l H)
S-C-; (dd, S) -'Hc 3,45 (dd,l H) y O (Jab = 6,14; Jac = 7,68; Jbc =
-14,09 Hz) 3,82 (s,3 H)- OOCH; H H\, 8,54 (d,2 X) 2 7,04 ppm (t,l H) H
N
(J = 4,80 Hz). xemole 13 A 4,51 g (56,3 mmol) de dimercaptomethane et
20,4 g (169 mmol) d'2-chloroacrylic acid methyl ester fraichement
distille dans 20 ml d'diethyl ether, on ajoute, en l'espace de 20 mn,
0,365 g (3,61 mmol) de triethylamine dans 5 ml d'diethyl ether a O C
Au bout de 10 mn encore, on ajoute 20 ml de solution aqueuse d'sodium
acetate, la phase organique est separee et lavee a deux reprises avec
20 ml d'water Apres sechage de la phase organique sur le sodium
sulfate, le solvant est elimine sous pression reduite On obtient 13,5
g (75 percent de la theorie) du melange de diastereomeres d'ester
methylique d'acide
methyl ester
2-chloro-3-(2'-chloro-2'-methoxycarbonylethylmercaptomethyl)-mercapto-
propionique sons forme d'huile incolore.
09 H 140128204 (321 i,2) calcule: trouve: RI(-i H (r ODC 3): = (diast
6 ereomeres) a
*33,65 percent
33,73 percent
H S C 1
4,39 percent 19,96 percent 22,07 percent
4,14 percent 20,04 percent 22,01 percent
Ha 4,45 (dd,l H); 4,53 (dd,l H) -C; l Hb 3,34 (dd,1 H); 3,32 (dd,1 l
H) SC- 3,16 (dd,l H); 3,16 (dd,1 H) 'c H (Jab = 8,84 Ez; Jab = 8,85
Hz; Jac = 5,78 Hz; Jac = 5,78 Hz; Jbc = -14,01 Hz; Jbc = -13,97 Hz)
3,83 (s,6 H)COOC;
3,78 ppm (s,2 H)-S-CH 2 -S-.
'1998 1
Exemple 14
7,0 g de l'acid2-chloro-3-(2 '-
chloro-methyl-ester
2 '-methoxycarbo yvlethylmercaptomethyl)-mercapto-propionique pre-
pare suivant l'exemple 13 (21,8 mminol) sont agites avec 4,25 g (65,4
mmol)d'azide de sodium et 0,5 g d'Aliquat 336 dans 12 ml d'water
pendant 12 heures a 5520 A la suite du traitement ulterieur suivant
l'exemple 2, on obtient 6,52 g (89 percent de la theorie)
d'2-azido-3-(2'-azido-2'-methoxycarbonyl-ethylmercaptomethyl)-mercapto
-propionic acid methyl ester sous forme de substance analytiquement
pure.
C 9 4 N 60452 (334,4)
C H N S calcule: 32,23 percent 4,27 percent 25,13 percent 19,18
percent trouve: 32,12 percent 4,21 percent 25,40 percent 19, 28
percent Ha RIN 1 H (DC 1): and = 4,23 (dd,l M) -C; ' b 3, 10 (dd,l H)
l S-C-; 2,98 (dd,l H)) te H (Jab 9; ac 749; Jb = -14,15 Hz) 3,83 (s,6
H)-COOC 3;
3,85 ppm (s,2 H)-S-CH 2-S-.
Exemple 15
Dans 6,3 g (26,6 mmol) de l'acid2-azidomethyl-ester-
3-phenylmercapto-propionique prepare suivant l'exemple 2, dans ml
d'une solution aqueuse a 50 percent en volume de pyridine, on fait
passer a 252 C, sous agitation, un faible courant d'sulfhydric acid Au
bout de ce temps, le degagement de gaz est termi- ne Le melange
reactionnel est debarrasse des fractions de pyri- dine a l'evaporateur
rotatif sous pression reduite et la solution aqueuse qui reste est
epuisee a trois reprises avec 40 ml d'diethyl ether chaque fois Les
extraits organiques reunis sont seches sur le magnesium sulfate,
l'etherest elimine a l'eva- porateur rotatif et le residu est
debarrasse des restes de solvant sous vide pousse La chronatographie
sur une colonne de gel de
251 9 998 I silice avec l'acetic acid ethyl ester donne 5,06 g (90
percent de la theorie) d'ester methylique de S-pmethyl ester 6,-n-:
-cyst e.
C 10 H 13 N 02,S (211,35) calcule': trouve: c
56,85 percent
56,92 percent
H
6,20 5 percent
6,13 percent
Ha = 3,65 (dofel H) -c b N 6,63:
6,45 5 percent
3,34 (ddl H) S 3 e 14 (dd,1 H)J 'c (Jeb = 4,68; Jac = 7,25; J le 88
(s,2 H)-NH Ti 2 3,57 (s,3 H)-COOCH
7,08-7,46 ppm (m,5 H) 06 5.
S
, 18 Il.
,15 / percent bc =-13,65 Hz) E'xemple 16 On fait passer pendant 2
heures a 2520 un courant faible d'sulfhydric acid dans 6,3 g (25,1
mmol) de l'estermethyli- que d'2-azido-3-benzylmercapto-pro
Dioniquacid preparE suivant, L'exemple 4, contenus dans une solution
aqueuse de pyridine a percent en volume.
A la suite du traitement ulterieur suivant l'exemple 15, on obtient
4,54 g (80 percent, de la theorie) d'ester niethylique de
methyl-ester- benzyl-cysteine. a 11 H 15 " 028 (225,3) calcule:
trouve: c
58,64 percent
58,60 percent
H
6,71 percent
6,64 5 percent
Ha
N S
6,22 5 percent 143,23 percent
6,14 percent 13,94 percent -
BI 4 t T-1-H (CDC 13): and #x003C; 3 = 3,60 (dde IH) -a; b H 2,83
(dd,l H) s-a 2,67 (dd,1 H) ke' (J ab = 4,3 J ac = 7 Y 4; bc = -13,56
Hz) 3,73 (s,3 H)-COOCH; 7,3 O(s,5 H)-C 6;
3,71 ppm (s,2 H) C 6-CH 2-.
3 xem Dle 17 On fait passer de l'sulfhydric acid pendant 2 heures a
2520 C dans 60 ml d'une solution aqueuse de pyridine a 50 percent en
volume, contenant 4,16 g (23,7 mmol) de l'ester methylique d'acide
methyl ester
2-azido-3-methylmercapto-propionique prepare dans l'exemple 6.
A la suite du traitement ulterieur suivant l'exemple 15, on ob- tient
2,06 g (58 percent de la theorie) d'S-methyl-methyl-ester- cysteine Ha
I Bl N -H (CDC 13): 3,68 (dd,l H) -C; Eb Hb 2,90 (dd,l H) S; 2,76 (ddl
H)J 'c (Jab = 4,78; Jac = 7,31; Jbc = -13,62 Hz) 1,99 (s,2 H)NH 2;
3,75 (s,3 H)-C O oob;
2,13 ppm (s,5 H)-S-C 5.
Exemole 18 On fait passer un faible courant d'sulfhydric acid pendant
2 heures a 252 C dans 5 ml d'une solution aqueuse de pyridine a 40
percent en volume, contenant 1,0 g (4,18 mmol) de
l'2-azido-3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionic acid methyl ester
prepare dans l'exemple 12.
Le traitement ulterieur suivant l'exemple 15 donne 0,65 g
(73 percent de la theorie) d'ester methylique de S-(2
'-pyrimidylmethyl ester- cysteine sous forme de produit visqueux
jaune. a 811 o 302 S (213,3) Spectre de masse a haute resolution:
calcule: 213,0572 trouve: 213,0573 Ha H mm T-H (CD Co 13): = 4,34
(dd,H) -C; Ha 4,11 (dd,l) S;
3,82 (dd,1 E) -C-
3, 82 (dde 1 H) 'c H
18 2519981
(Jab 5,15; Jac-= b -13,84 Hz) 2,17 (s,2 H)- percent I 2 3,75 (s, 3
H)-C O OCH; __z H 8,53 (d,2 H); -7,01 ppm (,1 H) H t N N-S
(J-4,90 Hz).
Exemnle 1990 Hz)
0,91 (3,84 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
phenylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 2 sont melanges, dans
8 ml de methanol, avec 0,28 g (7,68 mmol) d'acidchlorhy- drique; on y
ajoute 1 mol percent de sulfide perrhenique par rapport au compose
azido mis en reaction et on hydrogen a l'autoclave, sous une pression
d'hydrogen de 60 bars, a 2520 pendant 3,5 h.
Apres la fin de la reaction, le catalyseur est preleve par aspi-
ration, le solvant est elimine sous pression reduite et le residu est
melange avec 20 nml d'acetone Apres addition de 20 ml d'diethyl ether
pour parachever la precipitation, le depotest filtre a la trompe, lave
a l'diethyl ether et seche a 40-C pendant 12 heures sous pression
reduite On obtient 0,65 g (68 percent de la theorie)
d'acid2-amino-3-phenylnercaptmethyl ester- propionique EC 01, ayant un
point de fusion de 123 a 12520.
Exemmle 20
1,00 g (4,29 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
methoxycarbonylmethylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 8 sont
mis en reaction avec 1 mol percent de sulfide perrhenique dans 8 * ml
de methanol, avec addition de 0,32 g (8,78 mmol) de gaz hydrochloric
acid, suivant l'exemple 19.
Le traitement ulterieur donne 0,87 g (83 percent de la theorie) d'
2-amino-3-phenylmercapto-propionic acid methyl ester
H Cl, ayant un point de fusion de 104,5 A 105,52 0.
1998 1
7 H 14 N 04 S Cl (243,7) a H N S C 1 calcule: 34,50 percent 5,79
percent 5,75 percent 13, 16 percent 14,55 percent trouve: 34,55
percent 5,89 percent 5,72 percent 13,14 percent 14,20 percent Ha rm
I-i H (D 20): and #x003C; = 4,44 (dd,1 H) -C; b H 3,34 (dd,1)A¦-S;
3,19 (dd,l E)J (Jab = 4,66; Jac = 7,89; Jbc = -15,11 Hz) 3,87 (s,3
H)-COCH; 3,77 (s, 3 H)-COOCH 3; 3, 53 (s,2 H)-S-OH 2-OOC; 4,78 ppm
(s,H 2 Y. Exem-le 21
0,91 g (3,62 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
benzylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 4 sont dissous dans 8
ml de methanol, melanges avec 0,27 g (7,41 rmmol) de gaz -
H O 11 et on y ajoute i mol percent de sulfide perrhenique, par
rapport a la quantite utilisee de compose azido Dans ce melange
reactionnel, vigoureusement agite, on fait passer de l'hydrogen
pendant 45 h. Le traitement ulterieur suivant l'exemple 19 donne 0,60
g (63 percent de la theorie) d'ester methylique de S-henzyl-cysteine
methyl ester HCl, ayant un point de fusion de 84 a 872 C.
Exemple 22
0,61 g (3,48 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
methylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 6 sont mis en
reaction, suivant l'exemple 21, avec 1 mol percent de sulfide
perrheni- que dans 7 ml de methanol, avec addition de 0,25 g (6,86
mmol) de gaz HC 1 (42 heures).
A la suite du traitement ulterieur, on obtient 0,52 g (80 percent de
la theorie) d'acid2-amino-3-methylmercamethyl ester- to-propionique H
01, ayant un point de fusion de 107 a 108 C.
C 5 H N 02 SC 1 l (185,67)
1998 1
C H N S Ci calcule: 32,84 percent 6,51 percent 7,54 percent 17,27
percent 19,09 percent trouve: 30,57 percent 6,52 percent 8,14 percent
16,57 percent 20,82 percent
Exemple 23
0,91 g (3,84 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
phenylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 2 sont hydroge- nes
dans 10 ml d'hydrochloric acid 3 N, en presence de 1 mol percent de
sulfide perrhenique par rapport au compose azido mis en reaction, dans
l'autoclave a 1102 C et sous une pression d'hydro- gene de 50 bars,
jusqu'a la reaction complete.
Apres la fin de la reaction, le catalyseur est elimine par filtration,
le melange reactionnel est evapore jusqu'a la siccite et le residu est
repris dans aussi peu d'water que possible Apres melange de cette
solution limpide avec de l'acetone, on filtre a la trompe le precipite
et on le seche sous pression reduite a 402 C pendant 24 heures On
obtient 0,70 g (78 percent de la theorie) de S-phenylcysteine Hl C 1,
ayant un point de fusion de 203 a 2040 C (decomposition). La
neutralisation de la solution aqueuse de cette matiere solide avec de
l'ammonia donne, apres filtration a la trompe, 0,57 g (75 percent de
la theorie) de S-phenyl-cysteine ayant un point de fusion de 187 a 188
C O and #x003C;decomposition) (litterature: 19020 (decomposition)). C
9 Hl l O 2 S (197,3)
C H N S calcule: 54,80 percent 5,62 percent 7,10 percent 16,26 percent
trouve: 54,36 percent 5,42 percent 6,83 percent I 6, 13 percent
RIM-1 H (Na OD/D 20): ct= 2,90 A 3,48 (m,3 H) -S-0 H 2-CH-
,07 (s,H 20) -7,65 A 7,31 ppm (m,5 H)-06 H.
Exemple 24
0,9 i g (3,62 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
benzylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 4 sont mis en
reaction de la maniere decrite dans l'exemple 23.
Apres traitement ulterieur, on obtient 0,68 g (76 percent de la
1 L 251998 1 theorie) de S-benzylcysteine HCl, ayant un point de
fusion de
206 Q O (decomposition).
La neutralisation de la solution aqueuse avec l'ammonia donne 0,50 g
(65 percent de la theorie) de S-benzyl-cysteine ayant un point de
fusion de 217 a 21820 (decomposition) (litterature: 215
A 21620 (decomposition)). ol O 1 NO 258 (211,3) o S calcule: 56,85
percent 6,20 percent 6,63 percent 15,18 percent trouve: 57,06 percent
6,14 percent 6,66 percent 15,00 percent Ha Rm N-1 i (Na OD/D 20): =
3,38 (dd,l H) C; 2,78 (ddl H)} S; 2,68 (dd,1 H) Ho (Jab = 5,00; Jac =
7,02; bc = -15,49 Hz) 4,88 (s,H 20) 7,37 (s,5 H)-06 i;
3,75 ppm (s,2 H) 06 H 5-CH 2-.
Exemple 25
0,70 g (4,00 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
methylmercaptopropionique obtenu dans l'exemple 6 sont mis en reaction
de la maniere indiquee dans l'exemple 23.
Apres filtration a la trompe du catalyseur, la solution est concentree
a la siccite sous pression reduite Puis elle est reprise avec un peu
d'water, neutralisee avec une solution diluee d'ammonia et
l'aminoacide libre est separe par precipitation avec de l'ethanol On
obtient ainsi 0,28 g (52 percent de la theorie) de S-methyl-cysteine,
ayant un point de fusion de 215 a 21720
(decomposition) (litterature: 240 C 20 (decomposition)).
04 H 9 N 02 S '(135,2) a H N S calcule: 35,54 percent 6,71 percent
10,36 percent 23,72 percent trouve: 35,36 percent 6,74 percent 10, 27
percent 23,98 percent Ha R 1 J H (-Nat OD/D 20): o= 3, 44 (ddl H:) Hb
2 p 84 (dd,l H) sh 2,75 (ddl H) r c (jab = 5,00; Jac = 7,06; ib
=-13,57 Hz) c:b xem-Ple 264,86 ppm, (s,H 20).
1,00 g (4,29 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
methoxzrcarborjylmetby 1 mercapto-propionique obtenu dans l'exemple 8
sont mis en reaction de la maniere indiquee dans l'exemple 23.
Apres filtrat ion a la trompe du catalyseur, on concentre a la siccite
sous pression reduite Apres addition d'un peu d'water, on regle le p H
a 34 avec de la lessive de potasse diluee Apres filtration a la trompe
et sechage, on obtient 0,47 g (61 percent do la theoriet) and e
8-carboxymethylcysteine-DL, ayant un point de fusion de 188 a 19120
(decomposition). a 5 H 9 N 04 (179,2) a H Il calcule:33,51 percent
5,06 percent 7,82 percent 17,89 percent trouve: 33,27 percent 5,17
percent 7,57 percent 17,98 percent Ha FOEN 1 H and #x003C;D Olt D 20):
f= 4,8 (ddl H) -k; 3 p 34 (ddtl H))s 3,2 o(ddpl H) 'c ab = 4 t 3 Jac =
7,5 Jbc = 15,15 Hz) 3,53 (s,2 H)-S-0 H -COOH;
4,95 ppm (s,F:,7.
Exemp 11 e 27
1,00 g (2,99 mmol) de l'ester methylique d'methyl ester Side
2-azido-3-
(2 '-azido 2 '-met hoxycarbonylethylmer capt omethbyl) -mer capt o-pro
pio- nique obtenu dans l'exemple 14 sont mie en reaction suivant la
procedure de 11 exemple-23.
Apres, filtration a la trompe du catalyseur, on concentre a la
siccite, on reprend le residu dans l'water, on amene le p H a une
valeur comprise entre 4 et 5 avec de la lessive de soude aqueuse et on
le regle a 5-6 avec une solution aqueuse d'sodium acetate Apres
filtration a la trompe et sechage, on obtient 0,43 g (57 percent de la
theorie) de methylenebis-cysteine, ayant un point de fusion de 239 a
24120 (decomposition).
C 7 H 14 N 20452 (254,3)
C H N S calcule: 33,06 percent 5,55 percent 11,01 percent 25,22
percent trouve: 32,56 percent 5,12 percent 11,36 percent 24, 50
percent RI-m-l H (DCO 1/D 20): = 4,33 (dd,l H) -C; Ha 3,39 (dd,l H) l
S; 3, 25 (dd,l H) fo (Jab = 439; Ja = 744; Jbc = -14,9 r Hz) 3,90 (s,2
H)-S-CH 2-S-;
4,80 ppm (s,H 2 o.
Exemple 28
1,00 g (4,22 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
phenylmercapto-propionique obtenu dans l'exemple 2 sont mis en
reaction, dans 5 ml d'acetic anhydride et 1 mol percent de sulfide
perrhenique, par rapport au compose azido utilise Sous agitation
vigoureuse, on fait passer de l'hydrogen a travers la solution pendant
24 heures a 70 20 Apres la fin de la reaction, le solvant est extrait
a l'evaporateur rotatif sous pression reduite; on reprend dans
l'diethyl ether et le catalyseur est elimine par filtra- tion La
chromatographie sur une colonne de gel de silice avec l'ether de
petrolether/ethyl acetate (rapport volumique 1: 1) donne
0,50 g (47 percent de la theorie) d'N-acetyl-S-methyl-ester-
phenyl-cysteine, sous forme d'huile incolore.
012 H 15 N 03 S (253,3)
C H N S calcule: 56,90 percent 5,97 percent 5,53 percent 12,66 percent
trouve: 56,00 percent 5,67 percent 5,76 percent 12, 59 percent
24 2519981
RI.--' (CDC)13): A= 4,85 (dd,1 H) -a- =Ja 4972; J ac = 4,71; Jb C=
-14, 19 Hz) 7,16 7,59 (m,5 H)-o 6 H 3,.56 (a,3 H)-COOCH; 0 dt 6,44 ppm
(d,l H)NH
Exemple 29
1,00 g (4,,29 mmol) de l'acid2-azido-3-methyl-ester-
methoxycarbonylmethylmercapto-propionique obtenu dans l' exemple 8
sont hydrogens pendant 15 heures dans des conditions analogues ca
celles de l'exemple 28.
Par traitement ulterieur suivant l'exemple 28, on obtient
0,39 g (36 percent de la theorie) d'ester methylique de
8-methoxycarbmethyl ester- nylme,thyl-N-acetyleysteine, sous forme
d'huile incolore. a 9 H 15 NO 58 (249,3) calcule: - trouve:
PJIN-'H (CDC)): C'
* 30 C
43,36 percent
43, 30 percent
H
6,07 percent
,99 * percent
N,62 percent,44 percent Ha 3 e 09 (de 2 H) b =,5 Hz)
6 p 73 (dl H) -NH 0-
(ac 7,74 Hz) 3777 (s,3 H)-COOCH 3 3,75 (s, 3 H)-COOCH 3 3.00 (syll H)
-SCH 2 COH
2,07 ppm (8,3 H)-N-C-CH,. o S
12,86 percent
13,10 percent
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Esters d'2-azido-3-mercapto-propionic acidS-substitues de formule
generaleR 2-S- CH 2-CH-COOR 1 (I)N dans laquelle R represente un
radical methyl ou ethyl et R 2un radical alcoyle non substitue ou
substitue, un radical cyclo-alcoyle, un radical aromatique ou
heteroaromatic non substitueou substitue ou un radical benzyl.2
Procede pour la preparation d'esters d'2-azido-3-mercapto-propionic
acid 8-substitues de formule generale (I), carac-terise en ce qu'on
fait reagir un esterd'acide 2-chloracrylique
de2-chloroacrylacidformule generaleCH
2 =C-000 R 1 (II)Cl C 1 dans laquelle R represente un radical methyl
ou ethyl, avec un thiol de formule generaleR 2-S (III)dans laquelle R
a la signification deja donnee, pour obtenir un
esterd'2-chloro-3-mercapto-propionic acidS-substitue de formule
generale R 2-S-0 H 2-CH-COOR 1 (Iv) Cl dans laquelle R et R ont les
significations deja donnees, puis on echange l'atome de chlorine
contre un groupe azido, au moyend'un azide de alkali metal, en
presence d'un catalyseur de trans-fert de phase.26 2519981Utili Bation
des esters d'acid2-azido-3-mercapto-propione-ique8.-s ubstitu 6 S de
formule generale (I) en tant que produits inter-mediaires dans la
preparation de la cysteine-DL ou de derives de la cysteine-Dj L.
? ?
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