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[5][_]
Molecule
(96/ 244)
[6][_]
nitrogen
(20)
[7][_]
INDOLINE
(16)
[8][_]
hydrochloric acid
(13)
[9][_]
methylene chloride
(12)
[10][_]
hydrogen
(10)
[11][_]
diethyl ether
(9)
[12][_]
methanol
(8)
[13][_]
tetrahydrofuran
(7)
[14][_]
water
(7)
[15][_]
indoline-2-one
(7)
[16][_]
carbon
(5)
[17][_]
OH
(5)
[18][_]
hydrobromic acid
(4)
[19][_]
CO
(4)
[20][_]
ethyl acetate
(4)
[21][_]
ethanol
(3)
[22][_]
diethyl oxalate
(3)
[23][_]
3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline
(3)
[24][_]
3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline
(3)
[25][_]
chlor
(3)
[26][_]
ethyl iodide
(3)
[27][_]
DES
(2)
[28][_]
Li
(2)
[29][_]
palladium
(2)
[30][_]
Br
(2)
[31][_]
methoxy-indoline-2-one
(2)
[32][_]
acetic anhydride
(2)
[33][_]
magnesium sulfate
(2)
[34][_]
butyllithium
(2)
[35][_]
methyl iodide
(2)
[36][_]
3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indoline
(2)
[37][_]
hydrate
(2)
[38][_]
5-methoxy-3,3,7-trimethyl-indoline
(2)
[39][_]
acetic acid
(2)
[40][_]
3,3-dimethyl-6-ethoxy-indoline
(2)
[41][_]
acetone
(2)
[42][_]
3,3-dimethyl-6-hydroxy-indoline
(2)
[43][_]
3,3-dimethyl-6-isopropoxy-indoline
(2)
[44][_]
6-ethoxy-3,3,5-trimethyl-indoline
(2)
[45][_]
3,3-dimethyl-7-ethoxy-indoline
(2)
[46][_]
3,3-dimethyl-4-ethoxy-indoline
(2)
[47][_]
3,3-ethylene
(1)
[48][_]
maleic acid
(1)
[49][_]
chlorine
(1)
[50][_]
bromine
(1)
[51][_]
COOH
(1)
[52][_]
tert-C4H9
(1)
[53][_]
furan
(1)
[54][_]
sodium sulfate
(1)
[55][_]
5-methoxy-indoline-2-one
(1)
[56][_]
sodium bicarbonate
(1)
[57][_]
methox
(1)
[58][_]
isopropylamine
(1)
[59][_]
hexamethylphosphotriamide
(1)
[60][_]
chloride
(1)
[61][_]
propoxy-indoline-2-one
(1)
[62][_]
5-hydroxyindoline-2-one
(1)
[63][_]
3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline-2-one
(1)
[64][_]
isopropyl iodide
(1)
[65][_]
hexane
(1)
[66][_]
ethoxyindoline-2-one
(1)
[67][_]
potassium
(1)
[68][_]
butylate
(1)
[69][_]
4-methoxy-2,6-dimethylnitrobenzene
(1)
[70][_]
5-methoxy-7-methyl-indoline-2-one
(1)
[71][_]
dioxan
(1)
[72][_]
1-acetyl-5-methoxy-7-methyl-indoline-2-one
(1)
[73][_]
5-trioxy-3,3,7-trimethyl-indoline
(1)
[74][_]
7-trimethyl-indoline-2-oneOn
(1)
[75][_]
Z-trimethyl-indoline-2-one
(1)
[76][_]
6-hydroxy-indoline-2-one
(1)
[77][_]
toluene
(1)
[78][_]
diisopropylamine
(1)
[79][_]
cyclohexaneOn
(1)
[80][_]
hydrofuran
(1)
[81][_]
6-ethoxy-indoline-2-one
(1)
[82][_]
magnesium
(1)
[83][_]
1-acetyl-3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline
(1)
[84][_]
sodium carbonate
(1)
[85][_]
Ethyl-3,3-dimethyl-5-hydroxy-indoline
(1)
[86][_]
potassium carbonate
(1)
[87][_]
3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indolineOn
(1)
[88][_]
3-dimethyl-5-isopropoxy-indoline
(1)
[89][_]
indoline-2-oneOn
(1)
[90][_]
6-hydroxy-3,3,5-trimethyl-indoline-2-one
(1)
[91][_]
aluminium trichloride
(1)
[92][_]
6-ethoxy-3,3,5-trimethyl-indoline-2-one
(1)
[93][_]
acetyl-7-methoxyindoline-2-one
(1)
[94][_]
methyl-7-methoxy-indoline-2-one
(1)
[95][_]
3,3-dimethyl-7-hydroxy-indoline-2-one
(1)
[96][_]
3,3-dimethyl-7-ethoxy-indoline-2-one
(1)
[97][_]
1-acetyl-4-acetyloxy-indoline-2-one
(1)
[98][_]
4-hydroxy-indoline-2-one
(1)
[99][_]
3,3-dimethyl-4-hydroxy-indoline-2-one
(1)
[100][_]
3,3-dimethyl-4-ethoxy-indoline-2-one
(1)
[101][_]
5-ethoxy-3,3,7-trimethyl-indoline
(1)
[102][_]
Generic
(31/ 216)
[103][_]
INDOLINES
(36)
[104][_]
ESTERS
(30)
[105][_]
alkoxy
(23)
[106][_]
addition salt
(21)
[107][_]
acid
(21)
[108][_]
3,3-DIALKYL
(15)
[109][_]
ether
(12)
[110][_]
3,3-alkylene-indolines
(10)
[111][_]
alkyl
(10)
[112][_]
2-oxo-indolines
(4)
[113][_]
alkylene
(3)
[114][_]
salt
(3)
[115][_]
3,3-alkylene
(3)
[116][_]
cycloalkyl
(2)
[117][_]
3,3-alkylene-2-oxoindolines
(2)
[118][_]
acyl-1es-3,3-dialkyl
(2)
[119][_]
acyl-1es-indolines
(2)
[120][_]
amine
(2)
[121][_]
acyl
(2)
[122][_]
acyloxy
(2)
[123][_]
alkylene-2-oxo-indolines
(1)
[124][_]
alkylene-indolines
(1)
[125][_]
amide
(1)
[126][_]
metals
(1)
[127][_]
hydrides
(1)
[128][_]
boron tri-halide
(1)
[129][_]
acid anhydride
(1)
[130][_]
alkyl halide
(1)
[131][_]
organic acids
(1)
[132][_]
halogen
(1)
[133][_]
Heterocycles
(1)
[134][_]
Physical
(66/ 78)
[135][_]
2 N
(4)
[136][_]
2 d
(3)
[137][_]
250 ml
(2)
[138][_]
150 ml
(2)
[139][_]
0,005 mm Hg
(2)
[140][_]
2,0 g
(2)
[141][_]
50 ml
(2)
[142][_]
10 ml
(2)
[143][_]
100 ml
(2)
[144][_]
de 16,8 g
(1)
[145][_]
560 ml
(1)
[146][_]
11,8 ml
(1)
[147][_]
100 %
(1)
[148][_]
de 28,0 g
(1)
[149][_]
120 g
(1)
[150][_]
1200 ml
(1)
[151][_]
de 6,35 ml
(1)
[152][_]
45 ml
(1)
[153][_]
de 7,9 ml
(1)
[154][_]
19,3 ml
(1)
[155][_]
3,0 g
(1)
[156][_]
20 ml
(1)
[157][_]
2 ml
(1)
[158][_]
25,9 g
(1)
[159][_]
125 ml
(1)
[160][_]
48 %
(1)
[161][_]
0 g
(1)
[162][_]
23,4 g
(1)
[163][_]
169 ml
(1)
[164][_]
de 2,47 g
(1)
[165][_]
12 ml
(1)
[166][_]
4 ml
(1)
[167][_]
62,6 g
(1)
[168][_]
11,8 g
(1)
[169][_]
700 ml
(1)
[170][_]
335 ml
(1)
[171][_]
6 %
(1)
[172][_]
10 %
(1)
[173][_]
67,9 g
(1)
[174][_]
670 ml
(1)
[175][_]
de 127 ml
(1)
[176][_]
450 ml
(1)
[177][_]
369 ml
(1)
[178][_]
30 minutes
(1)
[179][_]
41,9 g
(1)
[180][_]
600 ml
(1)
[181][_]
55,8 ml
(1)
[182][_]
8,3 g
(1)
[183][_]
38,8 g
(1)
[184][_]
22,7 ml
(1)
[185][_]
300 ml
(1)
[186][_]
95 %
(1)
[187][_]
13,3 g
(1)
[188][_]
35 ml
(1)
[189][_]
de 9,77 g
(1)
[190][_]
98 ml
(1)
[191][_]
1 N
(1)
[192][_]
6,0 g
(1)
[193][_]
12,2 g
(1)
[194][_]
7,0 ml
(1)
[195][_]
de 7,0 ml
(1)
[196][_]
8 d
(1)
[197][_]
6 d
(1)
[198][_]
50 mg/kg
(1)
[199][_]
500 mg
(1)
[200][_]
250 mg
(1)
[201][_]
Substituent
(18/ 61)
[202][_]
HYDROXY
(24)
[203][_]
3,3-dimethyl
(8)
[204][_]
methoxy
(5)
[205][_]
benzyl
(4)
[206][_]
acetyl
(4)
[207][_]
ethoxy
(3)
[208][_]
oxo
(2)
[209][_]
cyclopropyl
(1)
[210][_]
methyl
(1)
[211][_]
tetrahydro
(1)
[212][_]
methylene
(1)
[213][_]
5-ethoxy
(1)
[214][_]
5-methoxy-3-methyl
(1)
[215][_]
2-oxo
(1)
[216][_]
5-methoxy
(1)
[217][_]
3,3,7-trimethyl
(1)
[218][_]
isobutyryl-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)
(1)
[219][_]
7-methoxy
(1)
[220][_]
Gene Or Protein
(6/ 45)
[221][_]
ETRE
(39)
[222][_]
Indo
(2)
[223][_]
LEURS
(1)
[224][_]
CES
(1)
[225][_]
Est-a
(1)
[226][_]
Sul
(1)
[227][_]
Chemical Role
(2/ 6)
[228][_]
ANALGESic
(5)
[229][_]
excipients
(1)
[230][_]
Organism
(3/ 4)
[231][_]
rat
(2)
[232][_]
mule
(1)
[233][_]
alca
(1)
[234][_]
Disease
(1/ 1)
[235][_]
Alcoholic
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2519982A1
Family ID 1904046
Probable Assignee Fidelity Union Ban National Association Morristown
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX DERIVES DE L'INDOLINE, LEUR PREPARATION ET LEUR
UTILISATION COMME MEDICAMENTS
Abstract
_________________________________________________________________
<P>L'INVENTION A POUR OBJET DES 3,3-DIALKYL- OU 3,3-AKYLENE-INDOLINES
NON SUBSTITUEES EN POSITION 1 ET 2 ET SUBSTITUEES EN POSITION 4 OU 6
PAR UN GROUPE HYDROXY EVENTUELLEMENT ETHERIFIE OU SUBSTITUEES EN
POSITION 5 OU 7 PAR UN GROUPE HYDROXY ETHERIFIE, AINSI QUE LEURS
ESTERS PHYSIOLOGIQUEMENT HYDROLYSABLES ET PHYSIOLOGIQUEMENT
ACCEPTABLES.</P><P>CES INDOLINES ET ESTERS POSSEDENT DES PROPRIETES
ANALGESic ET PEUVENT ETRE UTILISEES COMME MEDICAMENTS.</P>
Description
_________________________________________________________________
251998 -
La presente invention a pour objet de nouveaux derives de l'indoline
possedant de precieuses proprietes pharmacologiques L'invention
concerne egalement un procede de preparation de ces composes,
l'utilisation de ces composes comme medicaments et les compositions
pharmaceutiques contenant de tels composes.
Plus particulierement, la presente inven-
tion concerne les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-indolines O 10 non
substituees-en position 1 et 2 oet substituees en position 4 ou 6 par
un groupe hydroxy eventuellement etherifie ousubstituees en position 5
ou 7 par un groupe hydroxy etherifie, ou les esters physiologiquement
hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composes, sous
forme de base libre ou sous forme d'un
addition salt d'acide.
Il convient de noter que dans le cas des
3,3-alkylene-indolines de l'invention, le reste alky-
lene complete un cycle cycloalkyl avec l'atome de
carbon situe en position 3 du squelette de l'indoline.
De tels cycles cycloalkyl peuvent contenir 3 atomes de carbon
cycliquesou plus, par exemple de 3 a 6 atomes de carbon cycliques
Cependant, selon la presente invention, les 3,3-alkylene-indoline dans
lesquelles le reste alkylene complete un cycle cyclopropyl avec
l'atome de carbon situe en position 3 du squelette de l'indoline, par
exemple un reste 3,3-ethylene,
sont generalement moins preferees.
Les restes alkyl et alkylene situes en position 3 du squelette de
l'indoline peuvent etre lineaires ou ramifies.
Le noyau benzenique des indolines de l'in-
vention peut, le cas echeant, porter d'autres substi-
tuants, en particulier des substituants alkyl.
Selon un aspect prefere, la presente inven-
tion concerne les indolines de formule I R
I R P#x003E;{ I)
dans laquelle R 1 et R 2 representent chacun, independamment l'un de
l'autre, un groupe alkyl en C 1-C 3 ou forment ensemble un groupe -(CH
2) n o N signifie un nombre de 2 a 5, R represente 3. a) un groupe
hydroxy ou alkoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6, ou bien b) un groupe
alkoxy en C 1-C en position 5 ou 7, et R 4 represente l'hydrogen ou un
groupe alkyl en C 1-C 3,
ou un esterphysiologiquement hydrolysable et physiolo-
giquement acceptable de ces composes,
sous forme de base libre ou de addition salt d'acide.
Dans les composes de formule I, on prefere les significations
suivantes, prises isolement ou en combinaison: 1) R 1 et R 2
2) R 3
3) R 4
signifient chacun, independamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en
C 1-C ou 1 3 forment ensemble un groupe -(CH 2)n o n
signifie un nombre de 3 a 5 Plus prefera-
blement R 1 et R 2 signifient chacun, inde-
pendamment l'un de l'autre, un groupe alkyl en C 1-C 3 Plus
preferablement, R 1 et R 2 signifient tous les deux un groupe methyl.
signifie a) un groupe hydroxy ou alkoxy en C 1-C 3, en particulier un
groupe hydroxy, methoxy ou ethoxy, plus specialement un groupe ethoxy,
en position 4 ou 6, ou bien b) un groupe alkoxy en C 1-C 3, en
particulier
un groupe ethioxy, en position 5 ou 7.
signifie l'hydrogen.
Plus preferablement, R 3 est en position 5 -: ou 6.
Un groupe de composes selon la presente in-
vention comprend les indolines de formule I, telles que
definiesci-dessus, o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6 en
position 5, sous forme de base libre ou de addition salt d'acidUn
autre groupe de composes selon la presente invention comprend les
indolines de formule I, telles que definies ci-dessus, o R 3
signifie un groupe hydroxy ou alkoxy en C 1-C 6 en posi-
tion 6, sous forme de base libre ou d'un addition salt d'acide. On
notera que lorsque par exemple R 1 et R 2 dans la formule I
representent des groupes alkyl differents, les indolines de
l'invention peuvent exister aussi bien sous forme de racemiquesque
sous des formes optiquement actives La presente invention n'est pas
limitee a une forme particuliere et comprend aussi bien les formes
isomeres individuelles des
composes que leurs melanges.
La presente invention comprend les esters physiologiquement
hydrolysables et physiologiquement acceptables des indolines de
l'invention ayant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, par exemple
les
indolines de formule I o R 3 signifie un groupe hydroxy.
Par l'expression "esterphysiologiquement hydrolysable et
physiologiquement acceptable", on entend des esters
qui sont hydrolysables sous des conditions physiolo-
giques et qui fournissent des acidseux-memes physio-
logiquement acceptables, c'est-a-dire qui ne sont pas toxiques aux
doses auxquelles les composes sont administres De tels esters sont
ceux qui derivent
d'acidesmono-carboxyliquesou di-carboxyliques, en parti-
culier diacidescarboxyliquescontenant de 2 a 5 atomes
de carbon.
Conformement au procede de l'invention, pour preparer les
3,3-dialkyl-ou 3,3-alkylene-indolines definies precedemment, ou les
esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement
acceptables de ces composes, sous forme de base libre ou d'un
salt
d'addition d'acide, on reduit les 3,3-dialkyl ou 3,3-
alkylene-2-oxo-indolines correspondantes, sous forme libre ou sous
forme protegee a l'nitrogen, et, lorsque les 3,3-dialkyl-ou
3,3-alkylene-2-oxoindolines mises en jeu sont sous forme protegee a
l'nitrogen, on elimine le groupe protecteur situe sur l'atome
d'nitrogen, et,
le cas echeant, on transforme les 3,3-dialkyl ou 3,3-
alkylene-indolines obtenues en d' autres 3,3-dialkyl-
ou 3,3-alkylene-indolinestellesque definiesprecedemment et/ou on
acyl-1es-3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-indolines obtenues comportant un
groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec un acidapproprie, ce qui donne
les esters physiologiquement hydrolysableset physiologiquement
acceptables de ces composes, et on recueille les indo-
lines ou esters ainsi obtenus,sous forme de base libre
ou d'un addition salt d'acide.
Plus specifiquement, la presente invention concerne egalement un
procede de preparation des indolines de formule I telles que definies
precedemment,
ou les esters physiologiquement hydrolysableset physio-
logiquement acceptablesde ces composes, sous forme de base libre ou de
addition salt d'acide, procede selon lequel on reduit des
2-oxo-indolines de formule I 3 Il R 1 A 2 R 4 (Il) RI dans laquelle R
1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations donnees pour la formule I et
Z signifie l'hydrogen ou un groupe protecteur, et on elimine le groupe
protecteur dans les indolines ainsi obtenues o Z signifie un groupe
protecteur, le cas echeant, on soumet les indolines de formule I ainsi
obtenues o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6 a une
trans-alkylation avec protection temporaire de l'atome d'nitrogen, ce
qui donne des indolines de formule I o R 3 signifie un autre groupe
alkoxy en Ci-C 6, ou on soumet les indolines de formule I ainsi
obtenues o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6
a une scission du groupe ether, ce qui donne les indolines
correspondantes o R 3 signifie un groupe hydroxy, et/ou on
acyl-1es-indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un
groupe
hydroxy en position 4 ou 6, avec protection tempo-
raire de l'atome d'nitrogen, ce qui donne les esters physiologiquement
hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composes, et on
recueille les indolines ou esters ainsi obtenus, sous forme de
base libre ou de addition salt d'acide.
Le procede ci-dessus peut etre effectue selon les procedes connus
C'est ainsi que la reduction,
par exemple la reduction des 2-oxo-indolines de for-
mule Il, peut etre effectuee au moyen de l'un quel-
conque des agents reducteurs habituellement utilises pour la
transformation d'un groupe amide en groupe
amine Les agents reducteurs particulierement appro-
pries comprennent les metalshydrides, tels que Li Al H 4, B 2 H 6 et A
1 H 3 La reduction est effectuee de facon appropriee en presence d'un
solvant ou diluant
inerte tel que le tetrahydrofuran.
Les produits de depart de formule II sont des composes nouveaux et
font egalement partie de la
presente invention.
Lorsque Z dans la formule II signifie un groupe protecteur qui n'est
pas elimine au cours de la reduction, ou lorsque les indolines de
formule I obtenues initialement sont acylees ou trans-alkylees avec
protection temporaire de l'atome d'nitrogen, on obtient des
intermediaires de formule III H
R 5 R 1
t R 2 (III) R 41 Z' dans laquelle R 1, R 2 et R 4 ont les
significations donnees pour la formule I, R 5 signifie un groupe
hydroxy ou alkoxy en C 1-C 6 et Z' signifie un groupe protecteur Ces
composes sont egalement nouveaux et font partie
de la presente invention.
Les groupes protecteurs appropries pour la
reduction, par exemple Z dans la formule II, com-
prennent par exemple le groupe benzyl Les groupes protecteurs
appropries pour la trans-alkylation ou l'acylation des indolines
obtenues initialement, par exemple de formule 1, comprennent, pour la
transalkylation, les groupes acyl:e, en particulier le groupe acetyl
et, pour la trans-alkylation ou l'acylation, le groupe benzyl
L'elimination des groupes protecteurs peut etre effectuee selon les
methodes connues, par exemple par hydrolyse ou hydro-
genolyse L'hydrolyse peut etre effectuee en milieu acidou alcalin, de
preference dans un solvant aqueux alcoholic tel qu'un melange d'water
et de
methanol ou d'water et d'ethanol, et au reflux L'hydro-
genolyse, par exemple des groupes benzyl, est effectuee
avantageusement en utilisant un catalyseur au palladium sur charbon en
presence d'un solvant
ou diluant inerte tel que le methanol, a une tempe-
rature comprise par exemple entre 20 et 60 sous pression normale ou
sous pression eleveeavec
passage d'hydrogen.
La scission du groupe etherdes compdses de formule I o R 3 signifie un
groupe alkoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6 peut egalement etre
effectuee selon les methodes connues, par exemple en presence d'un
boron tri-halide, de preference B Br 3,
ou d'hydrobromic acid Pour la facilite de la reac-
tion, la scission du groupe etherest effectuee de preference en
utilisant des composes de formule I o
R 3 signifie un groupe methoxy en position 4 ou 6.
L'acylation, par exemple des indolines de formule I o R 3 signifie un
groupe hydroxy, en vue d'obtenir des esters physiologiquement
hydrolysables et physiologiquement acceptables,peut egalement etre
effeetuee selon les methodes connues, par exemple par reaction avec
acidou un acid anhydride approprie, de preference en presence d'un
agent accepteur d'acidsou d'un agent de condensation appropries,avec
protection temporaire de l'atome d'nitrogen, par exemple protection de
l'atome d'nitrogen avant l'acylation suivie de l'elimination du
groupe protecteur a l'nitrogen apres l'acyla-
tion.
La trans-alkylation, par exemple des indo-
lines de formule I o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6, peut
etre effectuee par exemple en passant
par la scission des groupes ethercomme decrit prece-
demment suivie d'une alkylation, par exemple par reaction avec un
alkyl halide approprie en
presence d'un agent accepteur d'acidsLa trans-alkyla-
tion peut egalement etre effectuee avec protection temporaire de
l'atome d'nitrogen, par exemple protection de l'atome d'nitrogen avant
la scission du groupe ethersuivie de l'elimination du groupe
protecteur a l'nitrogen apres l'alkylation Comme cela a ete indique,
la trans-alkylation peut etre effectuee en utilisant des indolines de
formule I o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6 en position 4, 5,
6 ou 7, en passant par les intermediaires de formule III o R 5, comme
groupe hydroxy, peut etre en position 5
ou 7 aussi bien qu'en position 4 ou 6.
Les indolines de formule I et leurs esters peuvent etre isoles sous
forme de base libre ou de addition salt d'acidLes bases libres
obtenues peuvent etre transformees, selon les methodes connues, en
addition salts d'acidset vice versa Les acidsappropries pour la
formation de selscomprennent les acidsmineraux tels que l'hydrochloric
acid ou l'hydrobromic acid,et les organic acids tels
que l'maleic acid.
Les isomeres optiquement actifs des indolines selon l'invention, par
exemple des indolines de formule I o R 1 et R 2 sont differents,
peuvent etre obtenus selon les methodes connues, par exemple en
partant de produits de depart optiquement actifs ou
par dedoublement des racemiques.
Les produits de depart de formule II o R 3 signifie un groupe alkoxy
en C 1-C 6, peuvent etre prepares selon le schema reactionnel suivant
Dans ce schema reactionnel, R 1, R 2 et R ont les significations 2 4
donnees pour la formule I, Ri signifie un groupe alkyl en C 1-C 3, R
signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6, de preference methoxy, Z', Z" et
Z"' sont des groupes protecteurs, Z" signifiant de preference un
groupe benzyl et Z"' de preference un groupe acyle,specialement
acetyl, et "Hal" signifie un
halogen, specialement le chlorine ou le bromine.
2 5 19 9 8 2 '
1 O R, CH 2 cocooi,2 H 5 HO CH 3 (b) #x003E; NO 2 R r CH 2 COOH (e)
#x003E; 1-1 NO 2 3, 1. CH 2 Hal CO H R 2 (k) RA '
H (IIB)
(IIA) il Les differentes etapes reactionnelles a) a k) peuvent etre
effectuees selon les methodes connues dans la litterature pour la
synthese des oxtindoles, ou comme decrit ci-apres dans les exemples
Ces etapes reactionnelles mettent en jeu les procedes de base
suivants: (a) Oalkylation, (b) reaction avec l'diethyl oxalate en
presence de tert-C4H9 OK, (c) hydrolyse alcaline, (d) reaction avec H
202, (e) monoalkylation, (f') et (f") hydrogenation catalytique et
chauffage, (g') et (g") acylation, (h) cyclisation photochimique, (i)
di-alkylation, y compris l'introduction des restes alkylene
representes par R 1 et R 2 ensemble, (j) mono-alkylation et (k)
elimination des groupes
protecteurs, par exemple par hydrolyse ou
hydrogen
lyse La synthese par l'intermediaire de l'etape (h) est effectuee
avantageusement selon la methode decrite
dans Heterocycles 8, 251 ( 1977).
Lorsqu'on desire preparer des composes de formule IIA ou IIB o R 1 et
R 2 sont differents, on effectuera la synthese de preference en
passant
par les etapes (e), (f") et (g").
Les produits de depart de formule II o R 3 signifie un groupe hydroxy
en position 4 ou 6, peuvent etre obtenus a partir des composes de
formule IIA ou IIB correspondants o R' est en posi-
tion 4 ou 6, par scission du groupe ether,par exemple selon les
methodes decrites precedemment pour la preparation des composes de
formule 1 Les composes de formule IIA o R' est remplace par un groupe
hydroxy, peuvent etre transformes en composes corres-
pondants de formule IIB en procedant de maniere analogue a l'etape (k)
A la condition que R soit - en position 4 ou 6, la scission des
groupes etherpeut egalement etre effectuee apres l'etape (f') ou (f")
pour donner, apres l'etape (g') I (g") et (i) / (j), les produits
intermediaires de formule IV Acyl-O R 1
-R 2 (IV)
N O
4 lAcyl dans laquelle le groupe acyloxy est en position 4 ou 6 Ces
composes peuvent ensuite etre hydrolyses de maniere a obtenir les
analogues 4 ou 6-hydroxyles des composes de formule IIB Les composes
de formule IV sont egalement nouveaux et font partie egalement
de la presente invention.
Etant donne que RA signifie de preference un groupe methoxy, les
composes de formule IIA et IIB
o RA signifie un groupe alkoxy en C 2-C 6, sont pre-
pares de preference en passant par l'intermediaire de l'homologue o R
signifie un groupe methoxy, par
trans-etherification comme decrit precedemment.
On peut egalement utiliser d'autres syn-
theses oxindoliques connues en plus de celles indiquees dans le shema
reactionnel precedent Comme autres syntheses appropriees, on peut
citer celles decrites dans J Chem Soc 1961, 2714, J Org Chem 42, 1340
( 1977) et J Am Chem Soc 96, 5508-5512 ( 1974).
Les produits de depart necessaires pour la
preparation d'autres 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-
indolines selon la presente invention, peuvent etre prepares de
maniere analogue aux procedes decrits ci-dessus pour la preparation
des composes de formule
II.
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement
en limiter la portee Toutes les parties sont indiquees en poids et les
temperatures sont donnees en degres Celsius,:10 Exemple 1 a)
3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline A une suspension de 16,8 g de Li Al H
4 dans 560 ml de tetrahydrofuran, on ajoute a -5, sous agitation et
sous atmosphere d'nitrogen, 11,8 ml d'acide
sulfurique a 100 % dissous dans 250 ml de tetrahydro-
furan On continue d'agiter a la meme temperature
et on ajoute goutte a goutte, en l'espace de 40 mi-
nutes et a 00, une solution de 28,0 g de 3,3-dimethyl-
-methoxy-indoline-2-one dans 250 ml de tetrahydro-furan Apres avoir
agite pendant encore 18 heures a la temperature ambiante, on ajoute
une solution aqueuse saturee de sodium sulfate et on separe par
filtration le precipite obtenu On evapore ensuite le filtrat et on
dissout le residu dans une
solution 2 N d'hydrochloric acid dans le methanol.
Apres concentration et recristallisation dans l'ethanol,on obtient le
compose du titre sous
forme de hydrochloride; il fond a 169-170.
Le produit de depart peut etre obtenu de la maniere suivante: b)
1:Zactl5-methoxy-indoline-2-one Pendant 4 heures, on chauffe Au reflux
120 g de 5-methoxy-indoline-2-one dans 1200 ml d'acetic anhydride
Apres evaporation, on secoue-le residu avec une solution aqueuse de
sodium bicarbonate et du chlorure de -methylene chloride, on separe la
phase organique, on la seche sur magnesium sulfate, et on l'evapore
Apres recristallisation du residu dans l'ether, on obtient le compose
du titre;
il fond a 139-140.
c) 3,3-dimethyl-5-methox-:indoline-2-one:-
A une solution de 6,35 ml d'isopropylamine dans 45 ml de
tetrahydrofuran et de 7,9 ml d'hexamethylphosphotriamide, on ajoute a
O, sous agitation et sous atmosphere d'nitrogen, 19,3 ml d'une
solution 2,34 molaire de butyllithium dans le Jcyclohexane On agite le
melange pendant encore minutes a O, on le refroidit a -78 et on ajoute
ensuite 3,0 g du produit obtenu sous b) dissous dans 20 ml de
tetrahydrofuran Apres avoir agite pendant encore une heure a -78, on
ajoute 2 ml d'methyl iodide et, sous agitation
continue,on laisse la temperature du melange reac-
tionnel remonter a la temperature ambiante On alca-
linise le melange reactionnel par addition de #a OH 2 N et on agite
pendant encore 15 heures a la temperature ambiante On evapore sous
vide les fractions de solvants volatils et on extrait le
melange obtenu avec de l'ethyl acetate On eva-
pore la phase organique sous vide pour eliminer
l'hexametbylphosphotriamide et on recristallise le residu dans un
melange d'diethyl ether et d'ether de petrolether On obtient ainsi le
compose du titre; il fond a 146-147 On obtient des quantites
supplementaires de produit en chromatographiant les liqueurs meres sur
30 parties de gel de silice avec, comme eluant, un melange 99:1 de
chloride de
methylene et de methanol.
Exemple 2
a) 3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indoline Le compose du titre est obtenu
de maniere analogue a celle decrite a l'exemple la) Le
hydrochloride fond a 210-212.
Le produit de depart peut etre obtenu de la maniere suivante: b)
1:-1:eyl:5 isoer 2 p 22 xy:indoline-2-one
Le produit est obtenu a partir de la 5-iso-
propoxy-indoline-2-one en procedant de maniere analogue a celle
decrite a l'exemple lb); le produit
est recupere sous forme d'une huile.
c) 3,3-dimethylb:5:soue 2 e:lindoline-21:2 N (produit de depart) Le
produit est obtenu a partir du produit obtenu sous b), en procedant de
maniere analogue
a celle decrite a l'exemple lc); F = 134-135.
Le produit de depart peut etre egalement prepare a partir du produit
de l'exemple I selon le procede suivant: d) 3,3-dimejthyjl
-5-hydroxyindoline-2-one Pendant 2 heures, on chauffe au reflux 25,9 g
de 3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline-2-one et 125 ml
d'hydrobromic acid aqueux a 48 % Apres refroidis-
sement, on ajuste le p H a 8 par addition de Na OH et de Na 2 CO 3
aqueux et on extrait la solution avec de l'ethyl acetate Le compose du
titre est obtenu apres evaporation de laphase organique et
recristallisation dans un melange de methanol et
d'diethyl ether; F = 254-255.
e) 3,3-dimethyl 5-isoprooxy-indoline-2-one Pendant 24 heures, on
chauffe au reflux
2519982 -
,0 g du produit obtenu sous d), 23,4 g de K 2 CO 3
et 169 ml d'isopropyl iodide dans 150 ml d'ace-
tone On filtre ensuite le melange reactionnel obtenu, on l'evapore et
on chromatographie le residu d'evaporation sur 20 parties de gel de
silice en utilisant, comme eluant, un melange 99:1 de methylene
chloride et de methanol Apres recristallisation dans un melange de
methylene chloride et d'hexane, on obtient le compose du titre; il
fond a 134-135; Exemple 3 a) 3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline Le compose
du titre est obtenu de maniere
analogue a celle decrite a l'exemple la) Le chlor-
hydrate fond a 178-179 apres sublimation a 1200 sous
0,005 mm Hg.
Le produit de depart peut etre obtenu comme suit: b)
l-acetyl:5:ethoxyindoline-2-one
Le produit est obtenu a partir de la 5-ethoxy-
indoline-2-one en procedant de maniere analogue a
celle decrite a l'exemple lb); F = 101-103.
c) 3,3-dimethyl = 5 xzthox-indoline-2:2 ne_(produit de depart) On
procede de maniere analogue a celle decrite a l'exemple lc) en partant
du produit prepare sous b) On obtient ainsi le compose du titre;
F = 162-163.
Le produit de depart peut egalement etre prepare a partir du produit
de l'exemple 2 d) en procedant de maniere analogue au procede de
l'exemple 2 e).
Exemple 4
a) 5-methoxy-3,3,7-trimethyl-indoline Le compose du titre est prepare
de maniere
analogue a celle decrite a l'exemple la) Le chlor-
hydrate est recupere sous forme d'une poudre amorphe.
Le produit de depart peut etre obtenu comme suit: b) acid3-(
5-methoxy-3-methyl-2-nitroehenyll-2-oxo- _roeionigue A une suspension
de 2,47 g de tert potassiumbutylate dans 12 ml d'diethyl oxalate, on
ajoute a la temperature ambiante, tout en agitant, 2,0 g de
4-methoxy-2,6-dimethylnitrobenzene dissous dans 4 ml d'diethyl oxalate
On continue d'agiter pendant 15 heures, on combine le melange
reactionnel avec de l'water, on acidifie avec de l'acetic acid et on
extrait avec du methylene chloride On lave la phase organique avec Na
2 CO 3, on lal seche sur magnesium sulfate et on l'evapore On agite le
residu pendant 2 heures a la temperature ambiante
avec 50 ml d'diethyl ether et 50 ml de Na OH IN.
On acidifie la phase aqueuse et on l'extrait avec du methylene
chloride, ce qui donne le compose du
titre; il fond a 150-151.
c) acid5-methoxy-3-meth:-2-nitroehenylactigue A 62,6 g du produit
obtenu a l'etape b) et 11,8 g de Na OH dans 700 ml d'water, on ajoute
sous agitation a 20-25 335 ml d'une solution aqueuse a 6 % d'water
oxygenee On agite le melange reactionnel pendant encore 2 heures a la
temperature ambiante Apres acidification avec de l'hydrochloric acid
dilue, le compose du titre cristallise par refroidissement
avec de la glace; F = 146-148.
d) 5-methoxy-7-methyl-indoline-2-one
1 ______________
Le produit de l'etape c) est hydrogen en utilisant, comme catalyseur,
du palladium a 10 % sur charbon-, en l'espace de 48 heures sous
pression normale et avec chauffage dans le tetrahydrofuran et reflux
dans le dioxan pendant 15 heures Le compose du titre est isole du
melange reactionnel et recristallise dans un melange de methanol et
de methylene chloride; F = 217-218.
e#x003E; 1-acetyl-5-methoxy-7-methyl-indoline-2-one Le compose du
titre est obtenu a partir du produit de l'etape d) en procedant de
maniere analogue a celle decrite a l'exemple lb); F =
116-117.
f) 5-uethoxy-3,3,7-trimethyl:indoline-2:one (produit de depart) Le
compose du titre est obtenu a partir du produit de l'etape e) en
procedant de maniere analogue a celle decrite a l'exemple lc);
F= 179-180.
Exemple 5
a) 5-trioxy-3,3,7-trimethyl-indoline Le compose du titre est prepare
de maniere analogue a celle decrite a l'exemple la) Le
hydrochloride fond a 166-167.
Le produit de depart peut etre prepare comme suit: b) 5:hbdroxcy
3,3:7-trimethyl-indoline-2-oneOn procede de maniere analogue a celle
decrite a l'exemple 2 d), en partant du produit de l'exemple 4 f) On
obtient ainsi le compose du titre;
F = 209-210.
c) 5:-ethoxy-:3,3,Z-trimethyl-indoline-2-one (produit de depart On
procede de maniere analogue a celle decrite a l'exemple le) en partant
du produit de l'etape b)ci-dessus On obtient ainsi le compose du
titre;
F = 158-159.
Exemple 6
a) 3,3-dimethyl-6-ethoxy-indoline Le compose du titre est obtenu de
maniere analogue a celle decrite a l'exemple la); le
hydrobromide fond a 154-155.
Le produit de depart peut etre prepare comme suit: b) 1-ac
Eetyl-6acetylox-:indoline-2-one Pendant 2 heures, on chauffe au reflux
67,9 g de 6-hydroxy-indoline-2-one et 670 ml d'anhy-
dride acetique On evapore le melange reactionnel ainsi obtenu, on
reprend le residu a deux reprises dans du toluene, on evapore et on
recristallise le produit dans un melange de methylene chloride et
d'diethyl ether On obtient ainsi le compose
du titre; F = 150-152.
c) 3,3-dimethyl:6-:hdroxlindoli ne-2-one A une solution de 127 ml de
diisopropylamine dans 450 ml de tetrahydrofuran, on ajoute a O, sous
agitation et sous atmosphere d'nitrogen, 369 ml d'une solution 2434
molaire de butyl-lithium dans du cyclohexaneOn agite le melange obtenu
pendant encore 30 minutes a O, on le refroidit a -78, et on ajoute
goutte a goutte 41,9 g du produit
obtenu a l'etape b) dissous dans 600 ml de tetra-
hydrofuran Apres avoir agite pendant 1 heure a-78 ', on ajoute 55,8 ml
d'methyl iodide a la meme temperature Tout en agitant, on laisse la
temperature du melange reactionnel remonter a la temperature ambiante,
on alcalinise le melange par addition d'une solution aqueuse 2 N de Na
OH et on agite
encore pendant 15 heures a la temperature ambiante.
Les solvants organiques facilement volatils sont elimines par
evaporation sous vide On obtient le compose du titre apres extraction
avec de l'ethyl acetate, evaporation de la phase organique sous vide
et recristallisation du produit dans un melange
demethanol et d'diethyl ether Il fond a 232-234.
d) 3,3-dimtthyl-6-ethoxy-indoline-2-one (produit de depart) Pendant 24
heures, on chauffe au reflux 8,3 g du produit obtenu a l'etape c),
38,8 g de K 2 C 03
et 22,7 ml d'ethyl iodide dans 300 ml d'acetone. On filtre le melange
reactionnel ainsi obtenu, on l'evapore et on reprend
le residu d'evaporation dans de l'ethyl acetate On extrait la phase
organique
a deux reprises avec de l'water, on la seche sur sul-
magnesium, on la concentre et on la dilue avec de l'diethyl ether On
obtient ainsi le
cpmpose du titre; F = 175-176.
Exemple 7
3,3-dimethyl-6-hydroxy-indoline Le compose du titre est obtenu de
maniere analogue a celle decrite a l'exemple la) en partant du produit
de l'exemple 6 c) Le hydrochloride fond a
214-216.
Exemple 8 a) 3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline Pendant 15 heures, on
chauffe au reflux 2,0 g de 1-acetyl-3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline
avec 10 ml d'ethanol a 95 %'et 10 ml d'acidchlor-
-30 hydrique concentre Par refroidissement et concentra-
tion du melange reactionnel, le compose du titre cristallise sous
forme de hydrochloride fondant
A 178-179, apres sublimation a 120 sous 0,005 mm Hg.
a Le produit de depart peut etre prepare comme suit: b)
1:=etyll-3,3-dimethyl=-5-mthox=-indolineOn chauffe au reflux, pendant
4 heures, 13,3 g de 3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline l obtenue a
l'exemple la)l,100 ml d'acetic acid et 35 ml d'acetic anhydride Apres
evaporation, on reprend le residu dans une solution aqueuse de sodium
carbonate et on l'extrait avec du methylene chloride Apres
recristallisation dans un melange d'diethyl ether et d'ether de
petrolether, on
obtient le compose du titre; F = 88-89.
c) 1-a Ethyl-3,3-dimethyl-5-hydroxy-indoline A une solution de 9,77 g
du produit obtenu sous b) dans 100 ml de methylene chloride, on ajoute
sous agitation et a -70 98 ml d'une solution 1 N de B Br 3 dans du
methylene chloride On laisse reposer le melange reactionnel pendant 2
heures a
la temperature ambiante et on le verse dans de l'water.
On separe la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du
methylene chloride On combine les phases organiques et on evapore la
solution globale, ce qui donne le compose du titre Il fond a 169-170
apres recristallisation dans un melange de methanol
et d'diethyl ether.
d) 1 =acetyl_:3,3-dimethyl-5-ethoxg-indoline (produit de depart) Tout
en agitant, on chauffe pendant 15 heures au reflux 6,0 g du produit
obtenu sous c), 12,2 g de potassium carbonate et 7,0 ml d'ethyl iodide
dans 150 ml d'acetone Apres addition de 7,0 ml supplementairesd'ethyl
iodide, on chauffe au reflux pendant encore 5 heures On refroidit
ensuite le melange reactionnel, on le filtre et on evapore le filtrat
On filtre le residu sur 10 parties de gel de silice en utilisant,
comme eluant, du methylene chloride Apres recristallisation dans un
melange d'diethyl ether et d'ether de petrolether, on obtient
le compose du titre; il fond a 103-104.
Exemple 9
a) 3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indolineOn obtient le compose du titre en
procedant d'une maniere analogue a celle decrite a l'exemple
8 a) Le hydrochloride fond a 210-213.
Le' produit de depart est obtenu comme suit
b):-aecty-3:,3-dimethyl-5-isopropoxy-indoline Le produit est obtenu en
operant de maniere analogue a celle decrite a l'exemple 8 d) et en
utilisant, comme produit de depart, le compose
de l'exemple 8 c) Le produit obtenu fond a 86-87.
*Exemple 10
a) 3,3-dimethyl-6-isopropoxy-indoline Le compose du titre est obtenu
en procedant
de maniere analogue a celle decrite a l'exemple la).
Le hydrochloride fond a 170-172.
Le produit de depart peut etre obtenu comme suit b)
3,3-dimethyl-6isouropoxy-indoline-2-oneOn opere d'une maniere analogue
a celle decrite a l'exemple 2 e), en utilisant, comme produit de
depart, le compose de l'exemple 6 c) Le produit
obtenu fond a 119-120.
Exemple 11 a) 6-ethoxy-3,3,5-trimethyl-indoline Le compose du titre
est prepare en procedant
de maniere analogue a celle decrite a l'exemple la).
Le hydrochloride fond a 125-126.
Le produit de depart peut etre prepare comme suit: b)
6-hydroxy-3,3,5-trimethyl-indoline-2-one Le produit est obtenu par
cyclisation de la N-abromo-isobutyryl-(3-hydroxy-4-methyl-phenyl)-
amine en presence de aluminium trichloride.
F = 200-210.
c) 6-ethoxy-3,3,5-trimethyl-indoline-2-one (produit de depart) Le
produit est obtenu a partir du compose obtenu sous b) en procedant de
maniere analogue
a celle decrite a l'exemple 2 e) F = 168-170.
Exemple 12
a) 3,3-dimethyl-7-ethoxy-indoline Le compose du titre est obtenu en
procedant de maniere analogue a celle decritea l'exemple la),
mais en utilisant B 2 H 6 comme agent reducteur.
Le hydrochloride fond a 201.
Le produit de depart peut etre obtenu comme suit: b)
I-acetyl-7-methoxyindoline-2-one
Le produit est obtenu a partir de la 7-methoxy-
indoline-2-one en procedant de maniere analogue
a celle decrite a l'exemple lb) F = 88.
c) 3,3-di'methyl-7-methoxy-indoline-2-one A partir du produit obtenu
sous b), on obtient le compose du titre en procedant de
maniereanalogue
a celle decritea l'exemple lb) F = 134.
d) 3,3-dimethyl-7-hydroxy-indoline-2-one A partir du produit obtenu
sous c), on obtient le compose du titre en procedant de maniere
analogue a celle decrite a l'exemple 2 d) F = 215.
e) 3,3-dimethyl-7-ethoxy-indoline-2-one (produit de depart)
1998 2
A partir du produit obtenu sous d), on obtient le compose du titre en
procedant de maniere
analogue a celle decrite a l'exemple 2 e).
F = 126.
Exemple 13 a) 3,3-dimethyl-4-ethoxy-indoline Le compose du titre est
obtenu de maniere analogue a celle decrite a l'exemple la) Le
hydrochloride fond a 240-242.
Le produit de depart peut etre prepare comme suit: b)
1-acetyl-4-acetyloxy-indoline-2-one A partir de la
4-hydroxy-indoline-2-one, on obtient le compose du titre en procedant
de
maniere analogue a celle decrite a l'exemple 6 b).
F = 150-151.
c) 3,3-dimethyl-4-hydroxy-indoline-2-one A partir du produit obtenu
sous b), on obtient le compose du titre en procedant de maniere
analogue a celle decrite a l'exemple 6 c).
F = 220-222.
d) 3,3-dimethyl-4-ethoxy-indoline-2-one (produit de depart) A partir
du produit dbtenu sous c), on obtient le compose du titre en procedant
de maniere analogue a celle decrite a l'exemple 6 d)
F = 144-146.
Les 3,3-dialkyl et 3,3-alkylene-indolines de la presente invention, en
particulier les indolines de formule I telles que definies
precedemment, ainsi que leurs esters physiologiquement hydrolysables
et physiologiquement acceptables et les addition salts
d'acidspharmaceutiquement acceptables de ces indolines et esters, se
signalent par d'interessantes proprietes: pharmacologiques et peuvent
par consequent etre utilises comme medicaments En particulier, ces
composes exercent une action analgesic comme il ressort par exemple de
l'essai de douleur de l'arthrite experimentale chez le rat, base sur
la methode de A W Pircio et coll, decritedans Eur J Pharmacol,
31,207-215 ( 1975), apres administration des composes par voie orale a
des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg, et de l'essai de
Randall-Selitto sur la patte arriere
inflammee du rat, decrit dans Arch Int Pharmacodyn.
61, 409-419 ( 1957), apres administration des composes par voie orale
a des doses-comprises entre 20 et
mg/kg.
Grace a ces proprietes, les composes de l'invention peuvent par
consequent etre utilises en therapeutique comme analgesic,par exemple
pour le traitement de la douleur Pour cette indication, ils seront
administres a une dose quotidienne comprise
entre environ 100 et 500 mg, administree avantageu-
sement sous forme de doses fractionnees 2 a 4 fois
par jour,ou sous une forme a liberation retardee.
Les doses unitaires appropriees, par exemple pour l'administration par
voie orale, contiennent entre environ 25 et environ 250 mg de
substance active
sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addsalt-
tion d'acidpharmaceutiquement acceptable, en
association avec un diluant ou vehicule pharmaceutique-
ment acceptable.
L'invention comprend donc egalement les 3,3-dialkyl-ou
3,3-alkyleneindolines telles que definies precedemment, en particulier
les indolines de formule I specifiees precedemment, ou leurs esters
physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables, sous
forme de base libre ou d'un
salt
d'addition pharmaceutiquement acceptable, pour l'uti-
lisation comme medicaments, par exemple pour l'utilisa-
tion comme analgesic.
L'invention comprend ega Tement les medicaments contenant, a titre de
principe actif, un compose selon l'invention a l'etat de base libre ou
sous forme d'un
addition salt d'acide-.
Les composes de l'invention peuvent etre administres sous forme de
compositionspharmaceutiques approprieescontenant, outre la substance
active, les diluants et vehicules acceptables du point de
vue pharmaceutique De telles compositions font egale-
ment partie de l'invention.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent etre
preparees selon les methodes galeniques habituelles, par exemple par
melange avec des diluants,des vehicules ou autres excipients
habituels, pharmaceutiquement acceptables De telles compositions
pharmaceutiques peuvent se presenter sous les formes habituelles, par
exemple sous forme
de solutions ou de comprimes.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS1. Les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-indolines non
substituees en position 1 et 2 et substituees en position 4 ou 6 par
un groupe hydroxy eventuellement etherifie ou substitees en position 5
ou 7 par un groupe hydroxy etherifie, ou les esters physiologiquement
hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composes, sous
forme de base libre ou d'un addition salt d'acide
2. Les indolines de formule I R R (i) R R 4 H dans laquelle R 1 et R 2
representent chacun, independamment l'un de l'autre, un groupe alkyl
en C 1-C 3 ou forment ensemble un groupe -(CH 2)n o N signifie un
nombre de 2 a 5, R 3 represente a) un groupe hydroxy ou alkoxy en C
1-C 6 en position 4 ou 6, ou bien b) un groupe alkoxy en C 1-C 6 en
position 5 ou 7, et R 4 represente l'hydrogen ou un groupe alkyl en C
1-C 3,ou un esterphysiologiquement hydrolysable et physiolo-giquement
acceptable de ces composes,sous forme de base libre ou d'un addition
salt d'acide.
3. Une indoline selon la revendication 2, caracterisee en ce que R 3
signifie un groupe alcoxyen C 1-C 6 en position 5.
4. Une indoline selon la revendication 2, caracterisee en ce que R
signifie un groupe hydroxyou alkoxy en C 1-C 6 en position 6.Un derive
de l'indoline, caracteriseen ce qu'il est choisi parmi la
3,3-dimethyl-5-methoxy-Indoline, la
3,3-dimethyl-5-isopropoxyindoline,la
5-methoxy-3,3,7-trimethyl-indoline, et la
5-ethoxy-3,3,7-trimethyl-indoline, sous forme de base libre oud':un:
addition salt d'acide. 6. Un derive de l'indoline, caracterise ence
qu'il est choisi parmi la 3,3-dimethyl-6-isopropoxy-indoline, la
6-ethoxy-3,3,5-trimethyl-indoline, la 3,3-dimethyl-7-ethoxy-indoline,
et la 3,3-dimethyl-4-ethoxy-indoline, sous forme de base libre ou
d'unsel d'addition d'acide.</XXC4->7. La
3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline,sousforme de base libre ou d'unsel
d'addition d'acide. 8. La 3,3-dimethyl-6-ethoxy-indoline,sousforme de
base libre ou d'unsel d'addition d'acide. 9. La
3,3-dimethyl-6-hydroxy-indoline,sousforme de base libre ou d'un sel
d'additiond'acide. 10 Procede de preparation des indolinesspecifiees a
la-revendication 1, ou des esters physio-logiquement hydrolysables et
physiologiquement accep-tables de ces composes, sous forme de base
libre ou d'un addition salt d'acide, caracterise en ce qu'on reduit
les 3,3-dialkyl ou 3,3-alky 11 ne 2-oxo-indolines correspondantes,
sous forme libre ou sous forme protegee a l'nitrogen, et, lorsque les
3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-2-oxo-indolines mises en jeu sont
sousforme protegee a l'nitrogen, on elimine le groupe: pro-tecteur
situe sur l'atome d'nitrogen, et, le cas echeant, on transforme les
3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-indolinesobtenues en une autre 3,3-dialkyl
ou 3,3-alkylene-indoline telle que definie a la revendication 1, et/ou
on acyl-1es-3,3-dialkyl ou 3,3-alkylene-indolines obtenues comportant
un groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec un acidapproprie, ce qui
donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement
acceptables de ces composes, et on recueille les indolines ou esters
ainsi obtenussous forme de base libre ou d'un addition salt
d'acide.ll. Procede de preparation des indolines de formule I telles
que specifiees a la revendication 2,ou des esters physiologiquement
hydrolysables et physiolo-giquement acceptablesde ces composes, sous
forme de base libre ou d'un addition salt d'acide, caracterise en ce
qu'on reduit des 2-oxo-indolines de formule IIRRI 2 ( 1 Zdans laquelle
R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations donnees a la revendication
2 et Z signifie l'hydrogen ou un groupe protecteur, et on elimine le
groupe protecteur dans les indolines ainsi obtenues o Z signifie un
groupe protecteur, le cas echeant, on soumet les indolines de formule
I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6 a une
trans-alkylation avec protection temporaire de l'atome d'nitrogen, ce
qui donne des indolines de formule I o R 3 signitie un autre groupe
alkoxy en C 1-C 6, ou on soumet les indolines de formule I ainsi
obtenues o R 3 signifie un groupe alkoxy en C 1-C 6 en position 4-ou 6
a une scission du groupe ether, ce qui donne les indolines
correspondantes o R 3 signifie un groupe hydroxy, et/ou on
acyl-1es-indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un
groupehydroxy en position 4 ou 6, avec protection tempo-raire de
l'atome d'nitrogen, ce qui donne les esters physiologiquement
hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composes, et on
recueille les Indolines ou esters ainsi obtenus sous forme debase
libre ou d'un addition salt d'acide. 12. Une indoline ou un estertels
quespecifies a l'une quelconque des revendications 1 a 9,sous forme de
base libre ou d'un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable,
pour l'utilisation comme medicaments. 13. Une indoline ou un estertels
quespecifies a l'une quelconque des revendications 1 a 9,sous forme de
base libre ou d'un addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable,
pour l'utilisation comme analgesic. 14. Un medicament, caracterise en
ce qu'il contient, a titre de principe actif, une indoline ou un
estertel que specifie a l'une quelconque desrevendications 1 a 9, sous
forme de base libre ou d'unsel-d'addition d'acidpharmaceutiquement
acceptable. 15. Une composition pharmaceutique,caracte-risee en ce
qu'elle contient une indoline ou un estertels que specifies a l'une
quelconque des revendications 1 a 9, sous forme de base libre ou d'un
addition salt d'acidpharmaceutiquement acceptable, en associa- tion
avec un diluant ou vehicule pharmaceutiquementacceptables. 16. Un
compose de formuleYR X N R 4 z dans laquelle R 1, R 2 et R 4 ont les
significations donnees a la revendication 2,et i) chaque substituant X
signifie l'hydrogen, Y signifie un groupe hydroxy ou alkoxy en C 1-C 6
et Z signifie un groupe protecteur, ou ii) les deux substituants X
representent ensemble un groupe oxo, Y a la signification donnee pour
R 3 a la revendication 2 et Z signifie l'hydrogen ou un groupe
protecteur, ou iii) les deux substituants X representent ensemble un
groupe oxo, Y signifie un groupe acyloxy en position 4 ou 6, et Z
signifie un groupeacyle.
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