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[5][_]
Molecule
(37/ 100)
[6][_]
D-GLUCOSAMINE
(19)
[7][_]
chloroform
(8)
[8][_]
D-GLUCURONic acid
(7)
[9][_]
bromine
(7)
[10][_]
azide
(6)
[11][_]
OH
(5)
[12][_]
dichloromethane
(5)
[13][_]
sodium
(3)
[14][_]
water
(3)
[15][_]
OR1
(2)
[16][_]
hydrogen
(2)
[17][_]
Me
(2)
[18][_]
-N3
(2)
[19][_]
acetate
(2)
[20][_]
methanol
(2)
[21][_]
ethyl acetate
(2)
[22][_]
DMF
(2)
[23][_]
acetic anhydride
(2)
[24][_]
DES
(1)
[25][_]
methyl-(benzyl-2,3-di-O-benzyl-alpha,beta-L-idopyranose)
(1)
[26][_]
N-acetyl-glucosamine
(1)
[27][_]
N-sulfate
(1)
[28][_]
Bn
(1)
[29][_]
drierite
(1)
[30][_]
silver carbonate
(1)
[31][_]
hydrochloric acid
(1)
[32][_]
hexane
(1)
[33][_]
collidine
(1)
[34][_]
silver
(1)
[35][_]
sulfate
(1)
[36][_]
potassium
(1)
[37][_]
ethanol
(1)
[38][_]
CaCO3
(1)
[39][_]
acetyl-(pyridineacetic anhydride)
(1)
[40][_]
sulfuric acid
(1)
[41][_]
titanium tetrabromide
(1)
[42][_]
NHAC
(1)
[43][_]
Generic
(19/ 56)
[44][_]
TRISACCHARIDES
(11)
[45][_]
monosaccharides
(11)
[46][_]
halogen
(4)
[47][_]
oligosaccharides
(4)
[48][_]
salts
(3)
[49][_]
epoxide
(3)
[50][_]
disaccharide
(3)
[51][_]
URONIC ACID
(2)
[52][_]
GLYCOSIDE
(2)
[53][_]
alkyl
(2)
[54][_]
acyl
(2)
[55][_]
acid
(2)
[56][_]
uronate
(1)
[57][_]
halide
(1)
[58][_]
orthoester
(1)
[59][_]
O-alkenyl
(1)
[60][_]
aliphatic
(1)
[61][_]
alkenyl
(1)
[62][_]
methyl-ester
(1)
[63][_]
Physical
(27/ 28)
[64][_]
1 N
(2)
[65][_]
432 mg
(1)
[66][_]
3 mmoles
(1)
[67][_]
10 ml
(1)
[68][_]
0,5 g
(1)
[69][_]
1 g
(1)
[70][_]
0,42 g
(1)
[71][_]
490 mg
(1)
[72][_]
6 ml
(1)
[73][_]
285 mg
(1)
[74][_]
51 percent
(1)
[75][_]
260 mg
(1)
[76][_]
25 ml
(1)
[77][_]
30 ml
(1)
[78][_]
167mg
(1)
[79][_]
70 percent
(1)
[80][_]
300 mg
(1)
[81][_]
155 mg
(1)
[82][_]
5ml
(1)
[83][_]
500 mg
(1)
[84][_]
100 pl
(1)
[85][_]
15 minutes
(1)
[86][_]
50 ml
(1)
[87][_]
10 percent de
(1)
[88][_]
5 percent
(1)
[89][_]
de 105 Pa
(1)
[90][_]
0,1 N
(1)
[91][_]
Substituent
(8/ 24)
[92][_]
acetyl
(8)
[93][_]
benzyl
(5)
[94][_]
methyl
(4)
[95][_]
1,6-anhydro
(3)
[96][_]
O-allyl
(1)
[97][_]
anhydro
(1)
[98][_]
N-acetyl
(1)
[99][_]
ethyl
(1)
[100][_]
Polymer
(2/ 5)
[101][_]
Heparin
(4)
[102][_]
Heparan Sulfate
(1)
[103][_]
Gene Or Protein
(3/ 3)
[104][_]
CES
(1)
[105][_]
Etre
(1)
[106][_]
HC1
(1)
[107][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[108][_]
reagents
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2519987A1
Family ID 33541077
Probable Assignee Choay Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title TRISACCHARIDES A STRUCTURES D-GLUCOSAMINE, D-GLUCURONic acid,
D-GLUCOSAMINE ET LEUR PREPARATION
EN Title URONIC ACID DERIVS. - USEFUL AS GLYCOSIDE INTERMEDIATES OR
HAPTEN(S)
Abstract
_________________________________________________________________
TRISACCHARIDES A STRUCTURE D-GLUCOSAMINE, D-GLUCURONic acid,
D-GLUCOSAMINE ET LEUR PREPARATION.
TRISACCHARIDES FORMES D'UN ENCHAINEMENT DE MOTIFS A STRUCTURE
D-GLUCOSAMINE, D-GLUCURONic acid, D-GLUCOSAMINE.
CES COMPOSES CONSTITUENT, NOTAMMENT, DES INTERMEDIAIRES EN SYNTHESE
OSIDIQUE.
Uronic acids of formula (I) and their salts are new, except for
methyl-(benzyl-2,3-di-O-benzyl-alpha,beta-L-idopyranose) uronate:
(where OR1 to OR6 are selected from (a) reactive gps., i.e. activator
gps. allowing (I) to be used as glycosylating or glycosylated elements
in glycosylation reactions, e.g. halide (sic), O-imidoyl or a hydrogen
atom (sic), or 2 adjacent gps. may form an orthoester gp. (b)
functionalisable gps. forming the start of a conjugatable arm, e.g.
O-alkenyl, esp. O-allyl, or such an arm itself in protected form, and
(c) protected OH functions in which the protecting gps. are pref.
selected from aliphatic or aromatic gps., esp. alkyl, substd. alkyl,
acyl or alkenyl, with the proviso that R2-R4 cannot all be the same
and that R1 and R4 are not Me). (I) are useful as (i) intermediates
for synthesis of glycosides e.g. useful as enzyme substrates and/or
laboratory reagents, and (ii) haptens for prodn. of immunogenic
materials or immuno-adsorbents.
Description
_________________________________________________________________
"Trisaccharides a structure D-glucosamine,acide
D-glucuronique, D-glucosamine et leur preparation".
L'invention a pour objet de nouveaux trisaccharides formes d'un
enchainement de monosaccharides a structure
D-glucosamine, D-glucuronic acid, D-glucosamine, du type
Dans la formule ci-dessus, Ac represente un groupe acetyl, R un groupe
alcoyle, X, un groupe reactif, en particulier un atome d'halogen et R1
a R7, des groupes de blocage.
Dans ce qui suit, le motif D-glucosamine en debut de chaIne sera
appele motif terminal non reducteur,le motif D-glucuronic acid, motif
intermediaire et le motif
D-glucosamine en bout de chaine,le motif terminal reducteur.'
L'invention concerne plus specialement les trisaccharides dans
lesquels au moins l'un des substituants suivants presentent les
significations ci-apres, a savoir, R represente un groupe methyl, X un
atome de bromine, R1, R2, R4 et R5 representent un groupe benzyl et
R3, R6 et R7 un groupe acetyl.
Ces trisaccharides sont prepares a partir du monosaccharide 2,
illustre sur la figure 1, et du monosaccharide
I, repondant aux structures suivantes dans lesquelles les substituants
presentent les significations donnees ci-dessus. Dans la structure I,
R represente plus specialement un groupe methyl, X, un atome de
bromine,
R4 et R5 representent tous deux un groupe benzyl et R' un
Dans le cadre de la synthese trisaccharidique plus specialement
envisagee selon l'invention, R' represente avantageusement un groupe
acetyl, mais pourra presenter, par exemple, u groupe benzyl aux fins
de synthese d'oligosac cE.arides differents,notamment dans le cas-ou
le motif appele ci-dessus intermediaire se trouve en fait en debut de
chaine.
On remarquera l'interet d'utiliser, selon l'invention, le mono
accharide 2.
Dans ce monosaccharide, les groupes -OH sont, en effet, bloques de
telle maniere qu'ils ne peuvent reagir dans les conditions de la
synthese osidique. Ainsi, les groupes -OH en positions 2 et 3 et en
positions 1 et 6 sont bloques sous forme d'anhydro respectivement
2,3-epoxide et 1,6-anhydro. blocages, on dispose tout au long de la
synthese osidique d'un monosaccharide constituant potentiellement un
motif de structure D-glucosamine mais n'interferant pas avec les
reactions mises en jeu dans la synthese, laissant toute liberte
d'effectuer les reactions desirees sur les groupements des autres
monosaccharides mis en oeuvre.
En particulier, il sera ainsi possible de transformer le motif
D-glucosamine terminal non reducteur(repondant a la.struc- ture du
derive 5 donnee dans la figure I) en N-acetyl-glucosamine, sans que le
motif reducteur ne sen trouve affecte.
On remarquera, en outre, que l'ouverture de la fonction epoxide du
monosaccharide 2 permet, selon un.aspect de grand interet,
l'introduction d'un groupe azide qui pourra etre aisement transforme
en groupe N-sulfate-glucosamine conduisant a un motif du type de ceux
des chaines d'heparin.
Ce groupe N3 presente, de plus, l'avantage de permettre l'obtention de
la stereochimie desiree lorsqu'on utilise les trisaccharides de
l'invention pour la synthese d'oligosaccharides a channes plus
longues.
Le disaccharide 4,forme par reaction des monosaccharides 1 et 2,
suivie de deacetylation pour liberer le groupe -OH en position 4 du
motif D-glucuronic acid, est ensuite soumis a une reaction avec un
monosaccharide a structure D-glucosamine (varderive 5 sur la figure
1).
Ce motif possede en position 2 un groupe azide qui sera transforme en
groupe N-acetyl.
Lorsque les groupements souhaites ont ete introduits sur les deux
premiers motifs de la channe trisaccharidique, on soumet le troisieme
motif a un traitement permettant l'introduction a son tour des
substituants desires. A cet effet, on procede d'abord avantageusement
a l'ouverture de la fonctionepoxyde a l'aide d'azide de sodium, afin
d'introduire a cette occasion un groupe -N3 en position 2, puis a
l'ouverture du pont 1,6-anhydro, notamment, par acetolyse.
Aux fins d'utilisation du trisaccharide forme en synthese osidique, il
est souhaitable d'introduire un groupe reactif en position 1 du motif
terminal reducteur. A cet effet, on fait reagir avantageusement le
trisaccharide forme avec un compose tel qu'un halogen notamment un
brominesalt ce qui permet d'introduire un atome de bromine reactif en
position 1.
L'invention vise egalement en tant que produits nouveaux les divers
oligosaccharides obtenus au cours du procede de l'invention.
Les composes de l'invention presentent notamment un grand interet en
tant qu'intermediaires en synthese osidique, plus specialement pour la
synthese d'oligosaccharides constitutifs de l'heparin ou de l'heparan
sulfate.
Ils permettent ainsi d'obtenir par voie de synthese des
oligosaccharides a activite anti-Xa (Yin-Wessler) superieure a celle
de l'heparin et a activite USP, plus faible que celle de l'heparin.Les
tests Yin-Wessler et USP sont rappeles notamment dans le domaine du
brevet FR 78 31357 du 6 novembre 1978 au nom de la demanderesse.
Les principales etapes et les produits intermediaires obtenus, qui
font donc egalement partie de l'invention - sont illustres dans les
figures 1 et 2. Les formules chimiques des composes de depart, des
composes intermediaires successivement obtenus et des composes finaux,
donnees dans ces figures portent des references numeriques, egalement
utilisees pour designer les memes produits dans la description.
Les abreviations utilisees dans ces formules ont les significations
suivantes
Ac represente un groupe acetyl,
Me un groupe methyl et
Bn un groupe benzyl.
A - Synthese du derive 3
On effectue cette synthese a partir des derives 1 et 2
Une solution du derive 2 (432 mg, 3 mmoles) dans le dichloromethane
(10 ml) est agitee a 0 C en presence de tamis moleculaire 4 (0,5 g),
de drierite (1 g) et de silver carbonate fralchement prepare (0,42 g).
Apres refroidissement a 00C,on ajoute, goutte a goutte, une solution
du compose 1 (490 mg, immole) dans le dichloromethane (6 ml). La
reaction dure deux heures, le melange reactionnel est ensuite filtre.
Apres evaporation a sec et chromatographie sur gel de silice du
residu, (solvant acetate d'ethyle/chloroform, 1/6, v/acetate), on
obtient le derive 3 (285 mg; 51 percent).
La structure du derive 3 est confirmeepar son analyse elementaire et
son spectre de RMN. Pouvoir rotatoire: { and alpha]D20 = 39;
chloroform; PF = 156-1590C.
B - Synthese du derive 4
A une solution de 3 (260 mg) dans le methanol (25 ml) on ajoute, a
OOC, une solution de soude 1 N t25 ml). Apres une heure, le melange
est acidifie par addition d'hydrochloric acid 1 N (30 ml). Le produit
est extrait au chloroform. Apres evaporation, le residu est
cristallise dans un melange ethyl acetate/hexane.
On obtient 167mg(rendement 70 percent) du derive 4.
Pouvoir rotatoire: [ and alpha]D20 = -31; chloroform, PF (169-70 C.
L'analyse trouvee est correcte. La structure du derive 4 est de plus
confirmee par son spectre RMN.
C - Synthese du derive 6
On realise cette synthese a partir des derives 4 et 5.
A une solution de 5 (300 mg) et 4 (155 mg) dans le dichloromethane
(5ml), on ajoute successivement du tamis de 4 en poudre (500 mg), puis
de la collidine (100 pl) et du triflante d'silver. Apres 15 minutes,
la solution est diluee avec du dichloromethane (50 ml), filtree, lavee
avec successivement de l'water, une solution a 10 percent de sulfate
acidde potassium et de l'water. Apres sechage et concentration, le
residu est chromatographie sur gel de silice dans un melange acetate
dP'ethyl/chloroform (1/10, v/v). On obtient ainsi le derive 6 sous
forme de mousse blanche.
Ce derive 6 est caracterise par son analyse elementaire, son spectre
de RMN et son pouvoir rotatoire 20 = + 250; chloroform) -
D - Synthese du derive 7 - (a partir du derive 6)
A une solution du derive 6 (lo mg) dans un melange
DMF/ethanol (1/1; lml),on ajoute du catalyseur pd/CaCO3 a 5 percent
(Smg). La suspension est agitee sous une pression d'hydrogen de 105 Pa
pendant 96 heures.
Apres filtration du catalyseur et evaporation, le residu est dissous
dans du methanol puis acetyl par addition d'une goutte d'acetic
anhydride.On obtient quantitativement le derive 7.
Le derive 7 est caracterise par son spectre RMN, son analyse
elementaire, son pouvoir rotatoire: ID20= + 35,5U; chloroform. PF:
147-1490C.
E - Synthese du derive 8 - (a partir du derive 7)
Le derive 7 est tout d'abord saponifie comme indique pour la synthese
du derive 4 et ce, afin d'eliminer le groupement acyl en position 6 du
motif terminal non reducteur et le groupement methyl-ester en position
du motif intermediaire.
Apres extraction, le residu est dissous dans du DMF et chauffe a
1200C., en presence d'azide de sodium, pen dant 48 heures. Aires
svaporation, extraction par le chloroform, lavage par HC1, 0,1 N, par
l'water, sechage et evaporation du solvant, on obtient un residu qui
est traite par dudiazomethane puis acetyl-(pyridineacetic anhydride),
donnant ainsi le compose 8.
F - Synthese du derive 9 - (a partir du derive 8)
Le compose. 8 est acetolyse dans les conditions habituelles (anhydride
acetic anhydride, sulfuric acid) a - 200 C.
Apres traitement du melange reactionnel on obtient le derive 9.
G - Synthese du derive 10 - (a partir du derive 9)
Le traitement du derive 9 par le titanium tetrabromide dans une
solution de dichloromethane et d'ethyl acetate conduit a l'halogen 10
dont la structure est confirmee par son spectre RMN. Son analyse
elementaire est correcte.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Trisaceharides caracterises en ce qufils sont formes d'un
enchanement de motifs a structure D-glucosamine, D-glucuronic acid,
D-glucosamine du typedans lequel Ac represente un groupe acetyl, R un
groupe alcoyle, de preference un groupe methyl, X, un groupe reactif
et, en particulier, un atome d'halogen, de preference de bromine et R1
a R7 un groupe de blocage R2,R4 et p5,represent nt de preference un
groupe benzyl et R3, R6 et R7, un groupe acetyl.
2. Procede de preparation de trisaccharides selon la revendication
l,caracterise en ce qu'il comporte- la reaction de deux
monosaccharides de structuresI et 2 respectivesles substituants de la
structure I presentant les significations donnees dans la
revendication 1, R' representant un groupement protecteur, plus
specialement un groupement acetyl;- la saponification du disaccharide
forme pour liberer le groupe -OH en position 4 du motif
acidD-glucuroniqu;;- la reaction du disaccharide ainsi obtenu avec un
monosaccharide de structure D-glucosamine- la transformation du groupe
azide en position 2 du motif terminal non reducteur en groupe-NHAC,-
suivie de l'ouverture de la fonction epoxide du motif terminal
reducteur avec introduction d'un groupe -N3 a l'aide d'azide'de
sodium, puis de l'ouverture dupont 1,6-anhydro de ce meme mbtif par
acetQlyse et introduction d'un groupement reactif en position 1, par
exemple, d'un atome de bromine, a l'aide d'un brominesalt.
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