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[5][_]
Molecule
(53/ 117)
[6][_]
5-FLUOROURACIL
(18)
[7][_]
bleomycin hydrochloride
(14)
[8][_]
water
(12)
[9][_]
cobalt 60
(6)
[10][_]
testosterone
(4)
[11][_]
L-valine
(4)
[12][_]
mitomycin C
(4)
[13][_]
leucine
(4)
[14][_]
ethyl alcohol
(3)
[15][_]
thyroxine
(2)
[16][_]
lysine
(2)
[17][_]
carbobenzoxy-L-lysine
(2)
[18][_]
gamma-benzyl-L-glutamate
(2)
[19][_]
bleomycin
(1)
[20][_]
strontium89
(1)
[21][_]
trichloroacetic acid
(1)
[22][_]
adriamycin
(1)
[23][_]
thioinosine
(1)
[24][_]
fluorouracil
(1)
[25][_]
1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil
(1)
[26][_]
thioTEPA
(1)
[27][_]
cyclophosphamide
(1)
[28][_]
noradrenaline
(1)
[29][_]
serotonin
(1)
[30][_]
adrenaline
(1)
[31][_]
glucagon
(1)
[32][_]
oxytocin
(1)
[33][_]
vasopressin
(1)
[34][_]
gibberelline
(1)
[35][_]
abietic acid
(1)
[36][_]
o-benzylserine
(1)
[37][_]
o-benzyl-threonine
(1)
[38][_]
poly-s-benzylcysteine
(1)
[39][_]
cystine
(1)
[40][_]
oxyproline
(1)
[41][_]
methyl-glutamic acid
(1)
[42][_]
oxylysine
(1)
[43][_]
o-benzyl-tyrosine
(1)
[44][_]
glutathione
(1)
[45][_]
glycine
(1)
[46][_]
alanine
(1)
[47][_]
cysteine
(1)
[48][_]
tyrosine
(1)
[49][_]
proline
(1)
[50][_]
methionine
(1)
[51][_]
histidine
(1)
[52][_]
aspartic acid
(1)
[53][_]
glutamic acid
(1)
[54][_]
ornithine
(1)
[55][_]
arginine
(1)
[56][_]
nitrogen
(1)
[57][_]
methanol
(1)
[58][_]
benzyl-L-glutamate
(1)
[59][_]
Gene Or Protein
(25/ 66)
[60][_]
ProteinS
(18)
[61][_]
Etre
(11)
[62][_]
La Protein
(10)
[63][_]
Protein Et
(4)
[64][_]
Lipoprotein
(2)
[65][_]
Protamine
(2)
[66][_]
ACTE
(1)
[67][_]
Interferon
(1)
[68][_]
Beta-globulin
(1)
[69][_]
Hemoglobin
(1)
[70][_]
Conalbumin
(1)
[71][_]
Histone
(1)
[72][_]
Myoglobin
(1)
[73][_]
Bacteriorhodopsin
(1)
[74][_]
Rubredoxin
(1)
[75][_]
Chymotrypsin
(1)
[76][_]
Ribonuclease
(1)
[77][_]
Thermolysin
(1)
[78][_]
Thioredoxin
(1)
[79][_]
Flavodoxin
(1)
[80][_]
Hexokinase
(1)
[81][_]
Phosphorylase
(1)
[82][_]
Carboxypeptidase A
(1)
[83][_]
Lysozyme
(1)
[84][_]
Elastase
(1)
[85][_]
Generic
(10/ 49)
[86][_]
POLYPEPTIDE
(34)
[87][_]
acid
(5)
[88][_]
anhydrides
(3)
[89][_]
N-carboxyamino acid
(1)
[90][_]
organic solvent
(1)
[91][_]
oligopeptide
(1)
[92][_]
carbazyl-quinone
(1)
[93][_]
alcohols
(1)
[94][_]
organic acids
(1)
[95][_]
N-carboxyaminoanhydrides
(1)
[96][_]
Physical
(30/ 41)
[97][_]
19600 bars
(6)
[98][_]
1 g
(2)
[99][_]
0,3 g
(2)
[100][_]
de 0,7 g
(2)
[101][_]
0,01 ml
(2)
[102][_]
200 mg
(2)
[103][_]
de 300 mg
(2)
[104][_]
100-20000 kg
(1)
[105][_]
40 deg
(1)
[106][_]
10-20000 kg
(1)
[107][_]
between room temp. and 100 deg
(1)
[108][_]
5 x 106 rads
(1)
[109][_]
1960 bars
(1)
[110][_]
de 0,25 g
(1)
[111][_]
95 percent
(1)
[112][_]
100 ml
(1)
[113][_]
700 mg
(1)
[114][_]
de 1177 bars
(1)
[115][_]
de 1960 bars
(1)
[116][_]
de 10 mm
(1)
[117][_]
de 100 mg
(1)
[118][_]
50 mg
(1)
[119][_]
3 minutes
(1)
[120][_]
40 percent
(1)
[121][_]
980 bars
(1)
[122][_]
4900 bars
(1)
[123][_]
de 60 percent
(1)
[124][_]
de 150 ml
(1)
[125][_]
de 150 mg
(1)
[126][_]
de 60 percent de
(1)
[127][_]
Polymer
(24/ 25)
[128][_]
Poly-L-aspartic Acid
(2)
[129][_]
Polyalanine
(1)
[130][_]
Poly-glycine
(1)
[131][_]
Poly-valine
(1)
[132][_]
Poly-leucine
(1)
[133][_]
Poly-isoleucine
(1)
[134][_]
Poly-serine
(1)
[135][_]
Poly-threonine
(1)
[136][_]
Poly-cysteine
(1)
[137][_]
Poly-methionine
(1)
[138][_]
Poly-proline
(1)
[139][_]
Poly-aspartic Acid
(1)
[140][_]
Poly-glutamic Acid
(1)
[141][_]
Poly-histidine
(1)
[142][_]
Poly-lysine
(1)
[143][_]
Poly-ornithine
(1)
[144][_]
Poly-arginine
(1)
[145][_]
Poly-phenylalanine
(1)
[146][_]
Poly-tyrosine
(1)
[147][_]
Starch
(1)
[148][_]
Leucosin
(1)
[149][_]
Pectine
(1)
[150][_]
Poly-L-leucine
(1)
[151][_]
Poly-L-glutamic Acid
(1)
[152][_]
Chemical Role
(6/ 12)
[153][_]
hormone
(6)
[154][_]
ANTITUMOUR
(2)
[155][_]
antihistaminic
(1)
[156][_]
bacteriocide
(1)
[157][_]
vitamins
(1)
[158][_]
anthelmintic
(1)
[159][_]
Substituent
(3/ 4)
[160][_]
benzyl
(2)
[161][_]
N-carboxyamino
(1)
[162][_]
gamma-benzyl
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2520229A1
Family ID 8106045
Probable Assignee Japan Atomic Energy Res Inst
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PROCEDE DE PRODUCTION D'UN COMPOSE A DEGAGEMENT LENT
EN Title PROLONGED RELEASE COMPOSITE MATERIALS CONTG. E.G. ANTITUMOUR
AGENTS - PRODUCED BY COMPRESSION OF MIXTURES COMPRISING
PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE AND POLYPEPTIDE
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PRODUCTION D'UN COMPOSE A
DEGAGEMENT LENT OU EST ENCAPSULEE UNE SUBSTANCE PHYSIOLOGIQUEMENT
ACTIVE.
SELON L'INVENTION, UN SYSTEME COMPRENANT UN OU PLUSIEURS POLYPEPTIDES,
UNE OU PLUSIEURS proteinS ET UNE OU PLUSIEURS SUBSTANCES
PHYSIOLOGIQUEMENT ACTIVES EST BROYE EN PARTICULES ET EST MECANIQUEMENT
MELANGE A L'ETAT CONGELE, LE MELANGE EST CONFIGURE A UNE FORME
APPROPRIEE ET L'ARTICLE EN FORME EST COMPRIME A UNE FORME ADAPTEE A
UNE PRESSION DE 98 A 19600BARS; LE DESSIN JOINT DONNE LE TEMPS DE
DISSOLUTION EN JOURS EN FONCTION DE LA 5-FLUOROURACIL DISSOUS.
L'INVENTION S'APPLIQUE NOTAMMENT A LA PREPARATION DE MEDICAMENTS.
In the prodn. of a composite material with prolonged release of a
physiologically active substance enclosed therein, a system comprising
one or more polypeptides, one or more proteins and one or more
physiologically active substances in the frozen state is ground to
particles and mechanically mixed, the mixture is brought into a
suitable form, and the formed pieces are compressed to a suitable
shape under a pressure in the range of 100-20000 kg/sq.cm. In a
further new process for the prodn. of a prolonged release composite
material, an intimate mixture of one or more N-carboxyamino acid
anhydridesand one or more physiologically active substances is brought
into a suitable form at -20 to plus 40 deg.C. under a pressure of
10-20000 kg/sq.cm. In an additional new process for the prodn. of a
prolonged release composite material, a system comprising one or more
polypeptides, one or more proteins, one or more physiologically active
substances and a suitable mixture of water and an organic solvent is
brought into a suitable form and the formed pieces are warmed to
between room temp. and 100 deg.C. Prodn. of prolonged release
preparations, e.g. tissue-implants contg. physiologically active
substances, such as the antitumour agents 5-fluorouracil, bleomycin or
nitomycin C, testosterone, or agrochemicals.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention se rapporte a un procede de production d'un
compose a degagement lent.
Dans les demandes de brevets au Japon publiees avant examen NOs
102827/74 et 42025/75 sont reveles des procedes de production d'un
agent a degagement lent, ou une substance physiologiquement active est
supportee sur une protein parmi diverses sources de proteins comme du
collagene et de la gelatine. Mais l'efficacite des agents a degagement
lent prepares par de tels procedes traditionnels ne dure que plusieurs
heures a une dizaine de jours.
De ce point de vue, aucun des agents a degagement lent developpes
jusqu'a maintenant ne tire les meilleurs partis de la protein comme
substance compatible avec un tissu vivant. Les presents inventeurs ont
effectue des etudes sur un agent a degagement lent qui a une substance
physiologiquement active supportee sur une protein, et qui permet a la
substance physiologiquement active de presenter lentement son activite
sur une longue periode de temps.
Ces etudes ont eu pour resultat l'invention d'un procede de production
d'un compose a degagement lent ayant une substance physiologiquement
active qui est encapsulee dans une protein thermiquement denaturee, et
cette invention a deJA ete rapportee. Mais ce procede presente un
defaut la presence d'water est generalement necessaire pour denaturer
thermiquement la protein, et en presence d'water, la plus grande
partie de la matrice de protein resultante est poreuse et la substance
physiologiquement active encapsulee se dissout rapidement hors de la
matrice. Dans une recherche d'un moyen pour resoudre ce probleme, les
presents inventeurs ont trouve que l'aptitude au degagement lent du
produit traditionnel pouvait etre amelioree en encapsulant la
substance physiologiquement active dans un polypeptide.
La presente invention doit etre comprise comme une plus ample
amelioration de l'idee ci-dessus. Une pellicule preparee en comprimant
des particules fines d'un polypeptide a de basses temperatures est
assez visqueuse et presente de bonnes proprietes de pellicule. Mais
des proteins comme la caseine du lait et la gelatine sont plus
visqueuses que les polypeptides, et les presents inventeurs ont trouve
qu'un compose a degagement lent ayant une aptitude au degagement assez
lente des substances physiologiquement actives pouvait etre produit en
utilisant a la fois un polypeptide et une protein comme vehicule ou
support, et par suite, les presents inventeurs ont trouve la presente
invention decrite ici.
Selon la presente invention, un ou plusieurs polypeptides, une ou
plusieurs proteins et une ou plusieurs substances physiologiquement
actives sont broyes et melanges mecaniquement a l'etat congele-, et le
melange est configure a une forme souhaitee, et est comprime a une
pression de 98 a 19600 bars pour produire ainsi un compose a
degagement lent ou sont encapsulees les substances physiologiquement
actives. C'est le concept principal de base de la presente invention,
et ce qui suit donne des developpements et ameliorations de ce
concept.
Par consequent, selon une caracteristique de la presente invention, un
systeme comprenant un polypeptide, une protein et une substance
physiologiquement active est irradie de lumiere ou d'un rayonnement
ionisant a une temperature comprise entre -70 et -1000C sous pression
ou apres l'avoir comprime, afin de former un compose a degagement lent
ayant une aptitude au degagement plus lente et ayant la substance
physiologiquement active encapsulee dans la matrice formee du
polypeptide et de la protein.
Une caracteristique de la presente invention concerne l'utilisation du
polypeptide et de la protein comme composants d'une matrice pour
encapsuler une substance physiologiquement active. Selon la presente
invention, le polypeptide et la protein sont chauffes sous pression
pour former une pellicule apparente. Par consequent, en tr.aitant des
particules melangees du polypeptide, de la protein et de la substance
physiologiquement active sous pression, la substance physiologiquement
active se disperse uniformement et se trouve encapsulee dans la
pellicule de la matrice de polypeptide et protein.
L'invention sera mieux comprise, et d'autres buts, caracteristiques,
details et avantages de celle-ci apparattront plus clairement au cours
de la description explicative qui va suivre faite en reference aux
dessins schematiques annexes donnes uniquement a titre d'exemple
illustrant plusieurs modes de realisation de l'invention et dans
lesquels
- les figures 1 a 8 donnent des graphiques montrant le profil du
degagement des substances physiologiquement actives dans des
echantillons de composes a degagement lent prepares aux exemples I a
16 selon l'invention.
La presente invention se rapporte a un procede de production d'un
compose a degagement lent. Plus particulierement, l'invention se
rapporte a un procede de production d'un compose a degagement lent ou
est encapsulee une substance physiologiquement active, en configurant,
sous pression, un systeme comprenant un polypeptide, une protein et la
substance physiologiquement active. La presente invention se rapporte
egalement a un procede de production d'un compose a degagement lent ou
est encapsulee une substance physiologiquement active, en configurant
sous pression et a basse temperature, un systeme comprenant un
anhydride de N-csrboxyaziiio-acidanhydride et la substance
physiologiquement active.La presente invention se rapporte de plus a
un procede de production d'un compose a degagement lent ou est
encapsulee une substance physiologiquement active, en traitant, a la
chaleur, un systeme comprenant un polypeptide, une protein, la
substance physiologiquement active et un melange d'water et d'un
solvant organique.
Dans la mise en pratique de la presente invention, le polypeptide, la
protein et la substance physiologiquement active peuvent etre
totalement melanges s'ils sont subdivises en fines particules avant le
melange. Une technique pour obtenir des particules finement
subdivisees consiste a les broyer a l'etat congele a une temperature
comprise entre O et -2000C.
Dans la mise en pratique de la presente invention, le systeme
contenant le polypeptide, la protein et la substance physiologiquement
active est irradie de lumiere ou d'un rayonnement ionisant sous
pression, apres compression. La pression a appliquer est
avantageusement entre 49 et 19600 bars. il nty a pas de limite
particuliere sur le type de lumiere et du rayonnement ionisant que
l'on peut utiliser dans la presente invention, mais des sources de
rayonnement ayant une forte energie de penetration comme des rayons
gamma de cobalt 60 et des rayons beta de strontium89 sont preferees.
La dose absorbee est generalement de 5 x 104 a 5 x 106 rads, et une
dose de l'ordre de 1 x 106 est adaptee dans ce but.La temperature
d'irradiation est generalement de OOC ou moins, de preference entre
-70 et -1 000C. L'utilisation de si faibles temperatures d'irradiation
presente un avantage parce que la substance physiologiquement active
n'est pas inactivee et est uniformement distribuee dans le compose a
degagement lent qui est produit.
Les presents inventeurs ont encore continue leurs etudes pour
ameliorer le procede ci-dessus decrit, et ont revu un processus de
production d'un compose a degagement lent en utilisant, comme base de
la matrice, un monomere d'un N-carboxyamino-acidanhydride (ci-apres
quelquefois appele NCA). On sait bien que le cristal de NCA se
polymerise a l'atmosphere, comme cela est rapporte par H. Mark,
J. Appl. Phys. 20, 531 (1949) et N.H. Grant, J. Am. Chem.
Soc, '85, 4071 (1966). Dans ces articles, NCA est polymerise en phase
solide et on utilise un rayonnement ionisant comme moyen d'induction
de polymerisation, mais dans chaque article, seul un polymere dont le
poids moleculaire est aussi faible que celui d'un oligopeptide est
rapporte.
Mais les etudes des presents inventeurs ont revele que NCA pouvait
etre converti en un polypeptide en le configurant a une forme adaptee
a une temperature comprise entre -20 et 400C et a une pression
comprise entre 9,8 et 19600 bars, et que le polypeptide pouvait etre
converti en un produit de poids moleculaire superieur en l'irradiant
avec de la lumiere ou un rayonnement ionisant a une temperature entre
-100 et 400C. Comme exemple, les presents inventeurs ont configure un
monomere de NCA de L-valine de forme adaptee a la temperature.
ambiante a 1960 bars, et ont irradie le produit en formewde rayons
gamma de Co-60 a -50 Csspour donner une dose absorbee de 1 Mrad.Le
poids moleculaire du polypeptide a ete mesure dans l'trichloroacetic
acid a une concentration de 0,25 g de Hl, et on a trouve qu'il avait
un poids moleculaire eleve (viscosite specifique/ concentration: 2,2).
Selon la presente invention, le polypeptide est utilise comme matrice
pour encapsuler la substance physiologiquement active, et
l'utilisation du polypeptide comme matrice a pour raison qu'il est
tres compatible avec les tissus vivants et qu'il est facilement digere
par les enzymes. Le polypeptide utilise comme matrice du compose a
degagement lent selon l'invention est produit a partir de NCA, mais il
n'y a pas de limite particuliere sur le procede de production de NCA.
Dans la mise en pratique de la presente invention, une composition
polymerisable contenant NCA est avantageusement polymerisee a une
temperature comprise entre -20 et 400C. Cette temperature depend
naturellement de la duree de la polymerisation.
Les presents inventeurs ont fait d'autres etudes pour ameliorer le
procede ci-dessus decrit et ont trouve qu'un compose a degagement lent
ayant une aptitude au degagement encore plus lente, une meilleure
durete et une meilleure resistance pouvait etre produit en ajoutant un
systeme eau-solvant organique dans un melange d'un polypeptide, d'une
protein et d'une substance physiologiquement active, en configurant le
melange a une forme appropriee et en chauffant le produit en forme a
une temperature comprise entre la temperature ambiante et 100 C.
Dans la mise en pratique de la presente invention, les proportions
preferees des composants respectifs sont de 10 parties en poids du
polypeptide contenant 5 a 95 percent en poids de protein, 0,1 a 10
parties en poids d'water contenant 0,1 a 95,' en poids d'un solvant
organique et 1 a 100 parties en poids de la substance
physiologiquement active. La sequence et le procede d'addition et de
melange des composants respectifs ne sont pas limites a un mode
particulier. La temperature de chauffage est generalement comprise
entre la temperature ambiante et 1000C, de preference entre 30 et
900C. La temperature depend naturellement de la duree du chauffage.
Par consequent, on peut obtenir un degre souhaite de denaturation de
la protein en choisissant une bonne combinaison de la temperature de
chauffage et de sa duree.Dans cette invention amelioree, le compose a
degagement lent peut etre forme en une pellicule, une feuille, des
granules, de la poudre, une tige ou autres formes diverses. La
substance physiologiquement active peut etre formee en plusieurs
couches ayant des concentrations variables. Dans un mode de
realisation de l'invention, le compose obtenu peut etre irradie de
lumiere ou d'un rayonnement ionisant, et le compose irradie peut
liberer ou degager la substance physiologiquement active sur une une
plus longue periode que le compose non traite et par ailleurs, il a
une plus forte durete et une meilleure resistance. Pour la source de
rayonnement et la dose absorbee que l'on peut utiliser dans
l'invention, on peut se referer a la description en connexion avec
l'invention de base et sa premiere amelioration.
On peut citer comme exemples de la substance physiologiquement active
que l'on peut utiliser dans la presente invention, le bleomycin
hydrochloride, la mitomycin C, l'adriamycin, la carbazyl-quinone, la
rhomstine, le diphosphamide, la thioinosine, la citarabine, le
fluorouracil, le 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil, la citoteine,
le chlorambutyle, le bibromomannitol, le thioTEPA, le
cyclophosphamide, l'acetylurine, la noradrenaline, la serotonin, la
callicreine, la gastrine, la secretion l'adrenaline, l'insuline, le
glucagon, la
P -methazone, l'indometasine, 1'ACTE, 1 'hormone de croissance, la
gonadotrophine, l'oxytocin, la vasopressin, la thyroxine, l'hormone
testiculaire, l'hormone vesiculaire, l'hormone luteale, l'hormone
adrenalo-corticale, la prostaglandine, un antihistaminic, un agent
hypotensif, un vasoconstricteur, un stabilisant capillaire, un produit
stomachique/digestif, un agent de controle intestinal, un
contraceptif, un bacteriocide/desinfectant dermatologique, un agent
pour le traitement des troubles dermiques parasitaire, un agent
anti-inflammatoire, des vitamins, des preparations d'enzymes, des
vaccins, des agents antiprotozoaires, des substances induisant
l'interferon, un anthelmintic, un agent pour le traitement des
maladies des poissons, les produits agrochimiques, l'auxine
gibberelline, la cidocaine, l'abietic acid, l'hormone des insectes et
autres.
On peut citer comme exemples du polypeptide que l'on peut utiliser
dans la presente invention, la polyalanine, la poly-glycine, la
poly-valine, la poly-leucine, la poly-isoleucine, la poly-serine, la
poly-o-benzylserine, la poly-threonine, la poly-o-benzyl-threonine, la
poly-cysteine, la poly-s-benzylcysteine, la poly-cystine, la
poly-methionine, la poly-proline, la poly-oxyproline, 1 'acide
poly-aspartic acid, l'acidpoly- -benzyl-aspartique, l'poly-glutamic
acid, l'acidpoly- y -benzyl-glutamique, l'acide poly-Y
-methyl-glutamic acid, la poly-histidine, la poly-lysine, la
poly-oxylysine, la poly-ornithine, la poly-arginine, la
poly-nitroalginine, la poly-phenylalanine, la poly-tyrosine, la
poly-o-benzyl-tyrosine et le polytryptophane.
La protein utilisee dans la presente invention est derivee de diverses
sources comme l'starch, la beta-globulin, la gamma-globuline,
l'albumine de l'albumen, l'albumine du lait, l'albumine du serum
bovin, l'albumine du serum humain, d'autres albumines de serum, la
leucosin, l'hemoglobin, la globine, l'alpha-lipoprotein, la
beta-lipoprotein, le fibrinogene, l'ovoalbumine, la conalbumin,
l'euglobuline, la pseudoglobuline, la glutenlne, la gliadine,
l'insuline, la glutathione, la pectine, l'albumen, la prolamine, la
gluteline, l'histone, la protamine, la metaproteine, la peptone, la
myoglobin, la ferritine, la bacteriorhodopsin, 1a rubredoxin, la
chymotrypsin, la ribonuclease, la papaine, la thermolysin, la
thioredoxin, la flavodoxin, l'hexokinase, la phosphorylase, la
carboxypeptidase A, le lysozyme de l'albumen, le cytochrome, la
thrombine, l'elastase, la pepsine, l'elastine et la protamine.
On peut citer comme exemples de NCA que l'on peut utiliser dans la
presente invention, le NCA de glycine, le NCA d'alanine, le NCA de
valine, le NCA de leucine, le NCA de cysteine, le NCA de tyrosine, le
NCA de proline, le NCA de methionine, le NCA d'histidine, le NCA de
thyroxine, le NCA de l'aspartic acid, le NCA de l'glutamic acid, le
NCA de l'acidoEyghEaekpe le NCA de lysine, le NCA d'ornithine et le
NCA d'arginine. D'autres aminoacides peuvent egalement etre employes
si on peut en produire du NCA.
Les solvants organiques appropries que l'on peut utiliser dans la
presente invention sont les alcohols, organic acids et tout autre
solvant organique dissolvant ou gonflant les polypeptides et les
proteins cidessus indiques.
La presente invention sera maintenant decrite en plus de detail en se
referant aux exemples qui suivent et exemples de comparaison qui ne
sont donnes ici qu'a titre d'exemple, et ne doivent en aucun cas
limiter le cadre de l'invention. Dans les exemples, les essais ont ete
entreprise pour voir la facon dont les diverses substances
physiologiquement actives dans le compose a degagement lent se
dissolvent dans 100 ml d'water. Les essais ont ete entrepris.selon la
pharmacopee US XIX A 370C avec un panier tournant a 100 t/mn.
Exemple 1
1 g de poly-L-leucine, 0,3 g de caseine du lait et 700 mg de
5-fluorouracil (5-fluorouracil) ont ete subdivises en particules fines
tandis qu'ils etaient congeles dans de l'nitrogen liquide (-1960C) et
on les a totalement melanges par un moyen mecanique. Ensuite, les
particules fines ont ete configurees en boulettes en disque a fond
plat a une pression de 1177 bars. Un essai a ete entrepris pour voir
la facon dont 5-fluorouracil se degageait des boulettes, in vitro.
Le profil de degagement ou liberation est represente sur la figure 1
ou le temps de dissolution (jours) est indique sur l'axe des abscisses
et la 5-fluorouracil dissous sur l'axe des ordonnees.
Exemples 2 et 3
Un melange intime de 0,7 g d'acide poly-Lglutamiquacid, 0,3 g
d'poly-L-aspartic acid, 0,01 ml d'water et 200 mg de bleomycin
hydrochloride (bleomycin hydrochloride) (exemple 2) et un melange
intime de 0,7 g d'poly-L-glutamic acid, OJg d'poly-L-aspartic acid,
0,01 ml de methanol et 200 mg de bleomycin hydrochloride (bleomycin
hydrochloride) (exemple 3) ont ete configures en boulettes en disque a
fond plat a une pression de 1960 bars. Un essai a ete entrepris pour
voir la facon dont bleomycin hydrochloride etait deplace des boulettes
in vitro.
Le profil de degagement est represente sur la figure 2 avec le temps
de dissolution en jours sur l'axe des abscisses et la bleomycin
hydrochloride dissous sur l'axe des ordonnees.
Exemple 4
Un compose a degagement lent a ete prepare comme a l'exemple 1 mais en
utilisant 1 g de copoly-(glycineproline) (4:6) comme polypeptide, et
le compose a ete irradie avec des rayons gamma de Co-60 sous pression
pour donner une dose absorbee de 0,5 Mrad. Un essai a ete entrepris
pour voir la facon dont 5-fluorouracil se degageait du compose, in
vitro. Le profil de degagement est represente sur la figure 3 ou le
temps de dissolution en jours est indique sur i'axe des abscisses et
la 5-fluorouracil dissous sur l'axe des ordonnees.
Exemple 5
Des boulettes en disque a fond plat ont ete preparees comme a
l'exemple 3 mais avec les boulettes comprimees irradiees de rayons
gamma de Co-60 a moins de 0 C pour donner une dose absorbee de 1 Mrad.
Un essai a ete entrepris pour voir la facon dont bleomycin
hydrochloride se degageait des boulettes in vitro. Le profil de
degagement est represente sur la figure 4 avec toujours le temps de
dissolution sur l'axe des abscisses et la bleomycin hydrochloride
dissous sur l'axe des ordonnees.
Exemples 6 a 9
Des boulettes en disque a fond plat de 10 mm de diametre ont ete
preparees en chauffant des melanges de 100 mg d'un melange de poly- t
-carbobenzoxy-L-lysine et d'albumine de serum humain, 50 mg de
bleomycin hydrochloride (bleomycin hydrochloride) et un melange
d'water et d'ethyl alcohol a 800C pendant 3 minutes. La formule du
melange de poly t; -carbobenzoxy-L-lysine de serum humain et du
melange d'water et d'ethyl alcohol est indiquee ci-dessous.
Ex. Melange polypeptide-protein Melange water- solvant organique
N poly- t-carbobenzzg albumine water
ethyl alcohol
L-lysine (mg) (mg) (mi) (ml)
6 30 70 0,035 0,015
7 50 50 0,020 0,010
8 70 30 0,015 0,005
9 50 50 0,020 0,010
Un essai a ete entrepris pour voir la facon dont
bleomycin hydrochloride se degageait des boulettes, in vitro.Le profil
de 'degagement est represente sur la figure 5 avec le temps de
dissolution sur l'axe des abscisses et la bleomycin hydrochloride
dissous sur l'axe des ordonnees.
Les boulettes preparees a l'exemple 7 ont ete implantees sous la peau
du dos d'un groupe de souris. Quatre mois plus tard, les boulettes ont
ete recuperees et leur poids representait 40 percent du poids initial.
Sur la figure 5, les symboles indiquent le profil de degagement des
echantillons prepares aux exemples 6, 7, 8 et 9, respectivement.
Exemple 10
Des boulettes en disque a fond plat ont ete preparees comme a
l'exemple 8 en utilisant un copolymere de gamma-benzyl-L-glutamate et
de L-leucine comme polypeptide, de la rf-globuline comme protein et de
la testosterone comme substance physiologiquement active.
Un essai a ete entrepris pour voir la facon dont la testosterone se
degageait des boulettes in vitro. Le profil de degagement est
represente sur la figure 6 avec le temps de dissolution sur l'axe des
abscisses et la testosterone dissoute sur l'axe des ordonnees.
Exemple Il
Des boulettes en disque a fond plat ont ete preparees comme a
l'exemple 9 mais en les irradiant de rayons gamma de Co-60 a moins de
OOC pour donner une dose absorbee de 1 Mrad. Un essai a ete entrepris
pour voir la facon dont bleomycin hydrochloride se degageait des
boulettes in vitro. Le profil de degagement etait semblable a celui
obtenu pour le compose a degagement lent prepare a l'exemple 8.
Exemples 12 et 13
Deux melanges particulaires intimes de 300 mg de
NCA de gamma-benzyl-L-glutamate et de 300 mg de 5-fluorouracil
(5-fluorouracil) ont ete configures a 980 bars (exemple 12) et a 4900
bars (exemple 13) a 400C et a une humidite relative de 60 percent pour
produire des composes a degagement lent de poly- Y -benzyl-L-glutamate
avec 5-fluorouracil encapsule un essai a ete entrepris pour voir la
facon dont 5-fluorouracil se degageait des composes. Le profil de
degagement est represente sur la figure 7 avec les temps de
dissolution sur 1 ' axe des abscisses et la 5-fluorouracil dissous sur
l'axe des ordonnees, et les symboles et indiquent les donnees pour les
echantillons prepares aux exemples 12 et 13, respectivement.
Exemple 14
Un compose a degagement lent a ete prepare comme a l'exemple 12 mais
en remplacant le NCA de gamma-benzyl-Lglutamate -par un melange de 150
ml de NCA de L-leucine et de 150 mg de NCA de L-valine. Un essai a ete
entrepris pour voir la facon dont 5-fluorouracil se degageait du
compose. Le profil de degagement est represente sur la figure 8 par le
symbole - and commat; --, ou le temps de dissolution est indique sur
l'axe des abscisses et la 5-fluorouracil dissous sur l'axe des
ordonnees.
Exemple 15
Un compose digestif a degagement lent de copoly-(-L-leucine, L-valine)
avec 5-fluorouracil encapsule a ete prepare comme a 1 'exemple 14 mais
en l'irradiant de rayons gamma de Co-60 a -30 C pour donner une dose
absorbee de 1 Mrad. Un essai a ete entrepris pour voir la facon dont
5-fluorouracil se degageait du compose. Le profil de degagement est
represente sur la figure 8 par le symbole 4 -. Le compose a ete
implante sous la peau dorsale de la souris.
Quatre mois plus tard, le poids de l'echantillon recupere de la souris
etait de 60 percent de la valeur initiale.
Exemple 16
On a prepare un compose a degagement lent comme a Exemple 15 mais en
remplacant 5-fluorouracil par la mitomycin C (mitomycin C). Un essai a
ete entrepris pour voir la facon dont
mitomycin C se degageait du compose. Le profil de degagement etait
semblable a celui obtenu pour l'echantillon prepare a l'exemple 15.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1.- Procede de production d'un compose a degagement lent ou est
encapsulee une substance physiologiquement active, caracterise en ce
qu'un systeme comprenant un ou plusieurs polypeptides, une ou
plusieurs proteins et une ou plusieurs substances physiologiquement
actives est broye en particules et est mecaniquement melange a un etat
congele, le melange est configure a une forme appropriee et l'article
en forme est comprime a une forme souhaitee a une pression de 98 a
19600 bars.
2.- Procede selon la revendication 1, caracterise en ce que l'article
en forme precite est irradie de lumiere ou d'un rayonnement ionisant
tandis qu'il est comprime ou apres avoir ete comprime a une pression
de 98 a 19600 bars.
3.- Procede de production d'un compose a degagement lent ou est
encapsulee une substance physiologiquement active, caracterise en ce
qu'un melange intime d'un ou plusieurs N-carboxyaminoanhydrides acidet
d'une ou plusieurs substances physiologiquement actives est configure
a une forme appropriee a une temperature comprise entre -20 et 400C et
a une pression de 9,8 a 19600 bars.
4.- Procede selon la revendication 3, caracterise en ce que l'article
en forme precite est irradie de lumiere ou d'un rayonnement ionisant a
une temperature comprise entre -100 et 400C.
5.- Procede de production d'ur. compose a degagement lent ou est
encapsulee une substance physiologiquement active, caracterise en ce
qu'un systeme comprenant un ou plusieurs polypeptides, une ou
plusieurs proteins, une ou plusieurs substances physiologiquement
actives et un melange approprie d'water et d'un solvant organique est
configure a une forme appropriee, et l'article en forme est chauffe a
une temperature comprise entre la temperature ambiante et 100 C.
6.- Procede selon la revendication 5, caracterise en ce que le produit
chauffe precite est de plus irradie de lumiere ou d'un rayonnement
ionisant.
? ?
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you know whereabouts in the document they occur. [165][_]
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