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[5][_]
Molecule
(29/ 70)
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inosine
(11)
[7][_]
retabolyl
(6)
[8][_]
potassium
(5)
[9][_]
folic acid
(5)
[10][_]
glucose
(5)
[11][_]
vitamin B12
(4)
[12][_]
DES
(3)
[13][_]
4',5,9-TRIMETHYL-2-(4'-AZAAMYL)-DECADIENic acid
(3)
[14][_]
hydroxyproline
(3)
[15][_]
sodium chloride
(2)
[16][_]
lactose
(2)
[17][_]
oxygen
(2)
[18][_]
water
(2)
[19][_]
benzine
(2)
[20][_]
CF
(1)
[21][_]
2-(3-dimethylamino-propyl)5,9-dimethyl-4,8-decadienoic acid
(1)
[22][_]
CH3-C(CH3)=CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH-
(1)
[23][_]
CH2-CH(COOH)-CH2-CH2-CH2
(1)
[24][_]
CH3
(1)
[25][_]
Inosie
(1)
[26][_]
orotic acid
(1)
[27][_]
2,6-dihydrooxypyrimidine-4-carboxylic acid
(1)
[28][_]
pentose
(1)
[29][_]
potassium orotate
(1)
[30][_]
proline
(1)
[31][_]
diinosine
(1)
[32][_]
dimethylaminopropyl chloride
(1)
[33][_]
malonic acid
(1)
[34][_]
acetone
(1)
[35][_]
Disease
(9/ 51)
[36][_]
Necrose
(24)
[37][_]
Scar
(13)
[38][_]
MYOCARDIOPATHIES
(4)
[39][_]
Infarct
(3)
[40][_]
HEART DISEASE
(2)
[41][_]
MYOCARDIAL INFARCT
(2)
[42][_]
Myocarditis
(1)
[43][_]
Toxicity
(1)
[44][_]
Hypertension
(1)
[45][_]
Physical
(38/ 44)
[46][_]
5 percent
(3)
[47][_]
0,05 g
(2)
[48][_]
de 30 mg/kg
(2)
[49][_]
0,05 g/kg
(2)
[50][_]
de 0,05 g
(2)
[51][_]
30 minutes
(1)
[52][_]
de 1 mg/kg
(1)
[53][_]
de 3 g/kg
(1)
[54][_]
de 5 mg
(1)
[55][_]
8 mg/kg
(1)
[56][_]
10 minutes
(1)
[57][_]
0,01 g/kg
(1)
[58][_]
de 0,06 g/kg
(1)
[59][_]
0,4 g/kg
(1)
[60][_]
0,16 g/kg
(1)
[61][_]
de 2 mg/kg
(1)
[62][_]
de 200 mg
(1)
[63][_]
0,9 g
(1)
[64][_]
de 400 g/ml
(1)
[65][_]
de 25-50 mg
(1)
[66][_]
0,21 ml/m
(1)
[67][_]
0,51 ml/m
(1)
[68][_]
0,24 ml/m
(1)
[69][_]
0,31 ml/m
(1)
[70][_]
10,4 percent
(1)
[71][_]
1 ml
(1)
[72][_]
0,028 g
(1)
[73][_]
0,56 ml
(1)
[74][_]
28 mg
(1)
[75][_]
de 0,15-0,25 g
(1)
[76][_]
5,0 ml
(1)
[77][_]
150250 mg
(1)
[78][_]
de 0,10 g
(1)
[79][_]
de 0,056 g
(1)
[80][_]
0,5 g
(1)
[81][_]
de 0,025 g
(1)
[82][_]
0,025 g
(1)
[83][_]
de 0,025-0,05 g
(1)
[84][_]
Generic
(8/ 18)
[85][_]
ACID
(6)
[86][_]
ether
(4)
[87][_]
salt
(3)
[88][_]
nucleoside
(1)
[89][_]
riboside
(1)
[90][_]
geranyl halide
(1)
[91][_]
amine
(1)
[92][_]
alcohol
(1)
[93][_]
Gene Or Protein
(11/ 17)
[94][_]
Est-a
(4)
[95][_]
Etre
(2)
[96][_]
Dus
(2)
[97][_]
Phosphatases
(2)
[98][_]
DANS
(1)
[99][_]
La Protein
(1)
[100][_]
Oro
(1)
[101][_]
Esterase
(1)
[102][_]
Aminopeptidase
(1)
[103][_]
Transaminases
(1)
[104][_]
VSG
(1)
[105][_]
Chemical Role
(7/ 11)
[106][_]
hormones
(2)
[107][_]
anabolic
(2)
[108][_]
excipient
(2)
[109][_]
chronotrope
(2)
[110][_]
stimulant
(1)
[111][_]
inotrope
(1)
[112][_]
vitamin
(1)
[113][_]
Substituent
(5/ 8)
[114][_]
4',5,9-trimethyl-2-(4'-azaamyl)
(3)
[115][_]
METHYL
(2)
[116][_]
AMINO
(1)
[117][_]
PROPYL-5,9-D1
(1)
[118][_]
dimethyl-aminopropyl-geranyl
(1)
[119][_]
Polymer
(1/ 2)
[120][_]
Starch
(2)
[121][_]
Organism
(1/ 1)
[122][_]
mani
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2520231A1
Family ID 8106050
Probable Assignee Inst Orch Khim
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS CARDIAQUES,
CONTENANT EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
L'4',5,9-TRIMETHYL-2-(4'-AZAAMYL)-DECADIENic acid-4-8
EN Title AGENTS FOR TREATMENT OF HEART DISEASE, ESP. MYOCARDIAL
INFARCT - CONTG.
2-DI:METHYL:AMINO:PROPYL-5,9-D1:METHYL-4,8-DODECA:DI:ENOIC ACID
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION CONCERNE LA MEDECINE.
LE MEDICAMENT CONFORME A L'INVENTION, DU TYPE CONTENANT UN PRINCIPE
ACTIF ET UN DILUANT PHARMACEUTIQUE, EST CARACTERISE EN CE QU'A TITRE
DE PRINCIPE ACTIF IL CONTIENT
L'4',5,9-TRIMETHYL-2-(4'-AZAAMYL)-DECADIENic acid-4,8, DE FORMULE
SUIVANTE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
LE MEDICAMENT EN QUESTION TROUVE DES APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE
HUMAINE POUR LE TRAITEMENT DE L'INFARCTUS DU MYOCARDE, DES
MYOCARDITES, MYOCARDIOPATHIES, MYOCARDIODYSTROPHIES.
Compsn. for treatment of heart disease contains
2-(3-dimethylamino-propyl)5,9-dimethyl-4,8-decadienoic acid
CH3-C(CH3)=CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH- CH2-CH(COOH)-CH2-CH2-CH2-N-(CH3)2 (I)
as active ingredient together with a pharmaceutical carrier. Compsns.
are suitable for the treatment of myocardial infarct, myocarditis,
myocardiopathy, and myocardial dystrophy. The active ingredient exerts
a stimulant effect on the formation of post-infarct scar formation,
and a correcting influence on the state of the zone around the
infarct, and inhibits the development of circulatory insufficiency and
post-infarct heart oneurysms. The toxicity of the cpd. is low, and the
duration of treatment is short.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne la medecine et a notamment pour objet
un nouveau medicament pour le traitement des affections cardiaques. Le
medicament propose trouve des applications en therapeutique humaine
pour le traitement de l'infarctus du myocarde, des myocardites,
myocardiopathies, myocardiodystrophies.
On connatt differents medicaments pour le traitement des affections
myocardiques, tels que l'inosine (Inosie-F), qui est un nucleoside
comme par exemple lthypoxanthine riboside, l'orotic acid (acide
2,6-dihydrooxypyrimidine-4-carboxylic acid), un potassiumsalt de ce
dernier et d'autres salts, la vitamin B12 avec l'folic acid, les
hormones anabolic, par exemple le retabolyl(nandrolone decanoate
C28H4403), etc.. Tous les medicaments cites, en agissant sur le
metabolisme du myocarde, n'exercent pas une action directe sur la zone
de la necrose du myocarde.
De plus, les medicaments connus indiques n'ont pas une influence
marquee sur la vitesse de formation de la cicatrice post-infarctus et
ne previennent pas le developpement de l'anevrisme post-infarctus du
coeur.
On s'est donc propose de creer un nouveau medicament exercant une
action stimulatrice sur la formation de la cicatrice post-infarctus et
une action correctrice sur l'etat de la zone peripherique de
l'infarctus, eliminant le developpement de l'insuffisance circulatoire
et de l'anevrisme post-infarctus du coeur, ledit medicament presentant
une faible toxicite, une large gamme d'action therapeutique, une
courte duree du traitement.
Le medicament propose est original et n'est pas encore decrit dans la
litterature. Suivant l'invention, le nouveau medicament propose pour
le traitement des affections myocardiques est constitue par un
principe action, a savoir l'acid4',5,9-trimethyl-2-(4'-azaamyl)
decadienique-4,8, de formule suivante et un diluant pharmaceutique.
Le medicament propose peut etre utilise sous diverses formes
pharmaceutiques. Il est avantageux d'utiliser le medicament en
question sous forme de solutions injectables, de comprimes et de
suppositoires.
Le medicament sous forme de solutions injectables contient de
preference ledit principe actif a raison de 1,5 a 5 percent en poids;
en qualite de solvant il contient de liteau bidistillee, une solution
laqueuse de sodium chloride, une solution de Ringer, une solution de
glucose.
Le medicament sous forme de comprimes et de suppositoires renferme de
preference le principe actif a raison de 0,025 A 0,05 g par comprime
ou suppositoire. On peut utiliser pour les suppositoires n'importe
quel support pharmaceutiquement approprie. En excipient pharmaceutique
pour comprimes on utilise de preference l'starch, le lactose, le
glucose. Le medicament propose exerce une influence stimulatrice sur
la vitesse de formation d'une cicatrice post-infarctus n'empechant pas
l'activite normale du coeur, avec acceleration de la dynamique
positive de lselectrocardiogramme, reduction du nombre de cas de
formation d'anevrismespost-infarctus du coeur, d'insuffisance
circulatoire, surtour en cas d'infarctus transmural et d'infarctus du
myocarde dissemine.De plus, on constate une action chronotrope marquee
et en effet inotrope positif. Sous l'action du medicament ont lieu une
intensification de la lysis du tissu necrotic, un remplacement des
zones de necrose par un tissu conjonctif et sa collagenation. La
resorption des masses necrotic se trouve considerablement acceleree en
s'accompagnant d'un remplissage rapide de la region de l'infarctus par
Cotes elements cellulaires de tissu conjonctif et avec formation
acceleree d'une cicatrice compacteelastique a cet endroit.Les effets
physiologiques du medicament propose sont dus a la formation acceleree
de la cicatrice post-infarctus, ce qui ameliore les conditions de
fonctionnement de l'ensemble du myocarde, ainsi qu'une augmentation de
l'activite des processus d'oxydation dans la zone perinecrotique et
(au debut de l'affection) dans les secteurs se trouvant hors de
l'infarctus du myocarde, ceci ne s'accompagnant pas d'une consommation
accrue d'oxygen par le coeur.
Le medicament ameliore la fonction contractile du myocarde ainsi que
les indices de l'hemodynamique centrale en cas de myocardite
diphterique.
On note egalement une intensification de la synthese de la protein
dans le myocarde sous l'action du medicament. Le medicament propose
presente une action cholinomimetique et adrenolytique marquee et
exerce une influence sur l'activite des structures du coeur. Le
medicament presente une basse toxicite, s'administre a une faible dose
unique ou multiple, a une large gamme d'action therapeutique, un
traitement de courte duree. Le medicament est utilise pour le
traitement des affections cardiaques, en particulier de l'infarctus du
myocarde.L'emploi du medicament est particulierement indique pour les
formes les plus graves de l'infarctus du myocarde,notamment
l'infarctus dissemine et l'infarctus transmural du myocarde, ainsi que
pour l'infarctus du myocarde sur un fond de haute pression arterielle,
pouvant entratner la formation d'anevrismespost-infarctus du coeur. En
outre, le medicament en question est utilise pour le traitement des
myocardites, compliquant le cours des affections infectieuses des
myocardiopathies, myocardiodystrophies, ainsi qu'apres une
intervention chirurgicale sur le coeur s'accompagnant d'une dissection
du myocarde, et pour prevenir les complications ulterieures:
insuffisance cardiaque apres l'infarctus du myocarde et les
myocardites, formation d'anevrismes post-infarctus du coeur.
Le medicament propose pour le traitement des affections cardiaques a
ete assaye sur les animaux et en therapeutique humaine.
Les experiences sur les animaux ont ete realisees sur 419 lapins de la
lignee chincilla a infarctus du myocarde experimental provoque par
ligature du rameau anterieur descendant de l'artere coronaire.
L'influence du medicament en question sur le deroulement de
l'infarctus du myocarde experimental a ete etudieeen comparaison avec
l'action de l'inosine, l'oro- potassium, la vitamin B12 avec l'folic
acid, et le retabolyl.
On a utilise des methodes d'essai histologiques, histochimiques et
electronomicroscopiques, on a soumis a des etudes la zone de la
necrose, la zone perinecrotique et les secteurs du myocarde eloignes
de 1 'endroit de l'infarctus aux1er, 3eme et 7eme jourSapres
l'operation.
De plus, pour determiner la capacite contractile du myocarde, on a
mesure la pression intracavitaire. L'observation dynamique
electrocardiographique des animaux a ete faite 7 fois le premier jour
(avant l'operation, au bout de 15 et 30 minutes et 1,2,3 et 4 heures
apres l'introduction) greater than et les jourssuivants, 2 fois par
jour (avant et 1 heure apres l'introduction).
L'investigation des coupes transversales totales du coeur des lapins a
permis de determiner avec precision lesdites zones.
Le medicament propose a ete injecte au premier groupe de lapins a la
dose de 1 mg/kg, par voie intramusculaire, tous les deux jours.
L'inosine a ete introduite a la dose de 30 mg/kg par voie
intraveineuse au deuxieme groupe de lapins quotidiennement, une fois
par jour: la premiere fois 16 heures apres l'operation, la derniere
fois deux heures avant de sacrifier les lapins (c'est-a-dire jusqu'au
7eme jour); le troisieme groupe de lapins a recu potassium a la dose
de 30 mg/kg suivant le mtme ordre de succession que le medicament
precedent, c'est-a-dire jusqu'au 7eme jour.
Le quatrieme groupe de lapins a recu la
vitamin
B12 associee a l'folic acid a la dose de 3 g/kg suivant le meme ordre
de succession.
Le cinquieme groupe de lapins a recu une hormone anabolic a action
prolongee, le retabolyl, a la dose de 5 mg par kg de poids, 1 ou 2
fois par voie intramusculaire jusqu'au 7eme jour.
A la suite des essais realises, on a constate que le medicament
propose exerce une action plus marquee sur les processus reparateurs
dans la zone de la necrose.
L'introduction du medicament accelere la resorption des masses
necrotic et leur remplacement par des elements de tissu conjonctif.
Elle accelere egalement les processus de maturation des fibres
conjonctives tissulaires, leur collagenation. L'acceleration de la
resorption des masses necrotic est due a l'intensification de
l'infiltration dans la zone de la necrose d'elements cellulaires dont
la majeure partie constitue des macrophages, et plus encore, a une
activation plus marquee des enzymes d'esterase, d'aminopeptidase, des
phosphatases acidet alcaline, assurant la lysis des masses necrotic
dans les sections perinecrotiques et dans les elements cellulaires
conserves de la zone de la necrose.
Un role important dans le ravitaillement energetique et plastique des
processus de reparation, stimules par le medicament proposees joue par
l'augmentation, dans ces conditions, de l'activite des reactions de
shunt pentose-phosphatase, dont on peut juger d'apres l'accroissement
de l'glucose-6-phosphatedehydrogenase dans les secteurs
perinecrotiques du myocarde et dans les elements cellulaires de la
zone de la necrose.
Les modifications du lit microcirculatoire dans les secteurs
perinecrotiques du myocarde, revelees au cours de la microscopie
electronique, presentent un certain interet. La manifestation plus
marquee (en comparaison de celle de controle) du phenomene de
micropinocytose dans le cytoplasme de l'endothelium des capillaires et
l'augmentation de la quantite de microvillosites, temoignant de
l'accroissement de la permeabilite des parois vasculaires, servent a
assurer les processus de resorption des masses necrotic.
L'inosine influe sur la formation de la cicatrice post-infarctus, mais
cette influence est moins marquee que celle du medicament propose, et
ce, a cause de certains autres mecanismes. SiJapres l'administration
du medicament suivant l'invention, la resorption des masses necrotic
s'effectue grace a une forte infiltration, dans la zone de la necrose,
d'elements cellulaires et grace a l'augmentation de l'activite des
enzymes assurant la lysis dans la zone de la necrose et les secteurs
perinecrotiques du myocarde, apres l'administration de l'inosine le
r81e principal dans ces processus est joue par l'accroissement de
l'infiltration cellulaire dans la zone de l'infarctus et
l'augmentation de l'activite des enzymes "lysants" est limitee
seulement par la zone de la necrose.
L'potassium orotate et la vitamin B12 associee a l'folic acid exerce
une influence moins marquee sur la formation de la cicatrice
post-infarctus, en augmentant frequemment l'activite des enzymes
"lysants" dans la zone de la necrose et de certaines reactions de
shunt pentosephosphatase dans les secteurs perinecrotiques du
myocarde.
L'effet du retabolyl sur les processus de reparation dans la zone de
la necrose est encore moins marque.
L'etude de l'effet du medicament suivant l'invention sur les processus
metaboliques dans les secteurs exterieurs a l'infarctus du myocarde a
montre l'augmentation de l'activite delalactatedehydrogenase, ce qui
contribue a la diminution des phenomenes de l'acidose avec une
amelioration possible des conditions de fonctionnement des mecanismes
contractiles. L'inosine presente une action analogue de ce point de
vue, l'action de potassium, de la vitamin B12 associee a l'folic acid
et du retabolyl est moins marquee.
L'analyse des donnees electrocardiographiques a revele une nette
action du medicament suivant l'invention sur la dynamique du secteur
terminal du complexe ventriculaire.
Dans le groupe temoin et dans celui ayant recu le medicament suivant
l'invention, apres la reproduction de l'infarctus du myocarde
experimental, dans la derivation
Vs a ete enregistre soit un complexe QS avec un segment
ST souleve sous la forme d'une couche monophase en cas d'affection
transmurale, soit un pic (dent) T eleve et arque pour un pic R
contracte. Par la suite,dans le groupe d'animaux ayant recu le
medicament suivant l'invention, on a note une acceleration
considerable de la normalisation de la partie terminale du complexe
ventriculaire.
Ainsi, si la formation de la phase negative du pic T dans le controle
a ete constatee aux4eme - 5eme jours de l'infarctus du myocarde
experimental, dans le groupe principal elle a ete constatee 3 ou 4
heures apres l'operation.
L'abaissement de l'intervalle ST jusqu'a l'isoligne dans le controle a
eu lieu aux 2eme - 4eme jours, et dans l'essai, aux 12eme - 24eme
heures. Aucun des medicaments etudies parallelement n'a exerce une
influence analogue sur la dynamique de la partie terminale du complexe
ventriculaire. Il convient de signaler que, quelquefois, en cas
d'affection transmurale du myocarde, on a observe, sous l'influence du
medicament suivant l'invention, l'apparition d'un pic R absent
auparavant, ce qui n'a pas eu lieu dans le controle. Le degre
d'accroissement du voltage du complexe QRS dans le groupe d'animaux
ayant recu le medicament propose a egalement ete plus marque que dans
le controle, quoique moins fortement que sous l'influence de
l'inosine.
Lors de l'etude de l'influence des doses toxiques (8 mg/kg) du
medicament suivant l'invention, sur la dynamique de l'ECG,a ete note,
10 minutes apres son administration intraveineuse, un abaissement en
forme de cuve de l'intervalle ST persistant pendant 32-48 heures, et
le ralentissement de la conductibilite atrio-ventriculaire, et chez 8
lapins sur 20, une ou deux heures apres l'administration. On n'a pas
decele une telle regularite lors de l'administration des doses
therapeutiques.
L'etude de l'hemodynamique intracardiaque a montre uneaigmentation de
la vitesse de l'accroissementetdelauffEsse and a chute de la pression
dans le ventricule gauche du coeur sous l'influence du medicament
suivant l'invention. L'in fluence de ce medicament sur les indices de
l'hemodyna- mique intracardiaque etait moins marquee que celle de
l'inosine ou de potassium, grace a l'action plus marquee de ces
derniers sur la formation de l'hyperfonction compensatrice et de
l'hypertrophie des secteurs exterieurs a l'infarctus du myocarde.
L'action du medicament suivant l'invention a ete etudiee chez les
lapins atteints de myocardite diphterique experimentale. Le medicament
propose accelere le processus de retablissement des troubles
fonctionnels du coeur et de la cicatrisation des foyers de
l'affection. Il provoque chez les lapins atteints de myocardite une
normalisation de l'ECG, une augmentation de la force des contractions
cardiaques, un accroissement de l'aptitude du coeur a supporter des
charges maximales.
Le medicament suivant l'invention est faiblement toxique. La dose
tolerable du medicament chez les souris blanches par voie
endoperitoneale constitue 0,01 g/kg, par voie subcutanee, 0,05 g/kg,
par voie intramusculaire, 0,05 g/kg. La dose lethale moyenne (DL50)
chez les souris blanches par voie endoperitoneale est de 0,06 g/kg,
par voie subcutanee, 0,4 g/kg, par voie intramusculaire,
0,16 g/kg. La dose toxique par voie intraveineuse provo quant des
modifications notables de l'ECG chez les lapins est de 2 mg/kg.
L'examen histologique des poumons, du foie et des reins des cobayes
ayant recu le medicament suivant l'invention a la dose de 200 mg (0,9
g par kg de poids) une fois par jour et pendant 5 jours,n'a pas montre
de modifications pathologiques.L'examen du coeur et du foie des
animaux experimentaux ayant recu le medicament propose, n'a montre
aucun indice de croissance maligne. L'incubation d'oeufs de loche par
la technique courante, a des concentrations du medicament propose de
1:2500 A 1:250000 (de 400 g/ml a 4yug/ml) n'a montre aucun trouble de
la croissance des oeufs et de leurs delais d'eclosion. L'action
toxique du medicament conforme a l'invention, se manifestant a des
concentrations de 1:10000 (100 fig/ml) et davantage, se traduit par la
destruction d'une partie des germes.
Le medicament suivant l'invention a ete etudie en clinique sur 536
malades atteints d'infarctus du myocarde, y compris un groupe de
controle comportant 162 sujets (c'est-a-dire des malades traites avec
des medicaments couramment employes a l'heure actuelle).
Le medicament suivant l'invention a ete administre aux malades par
voie intramusculaire a une dose de 25-50 mg, une fois tous les trois
jours. Chaque etape du traitement comprenait 3 a 5 injections, la dose
de medicament utilisee a chaque etape etait de 75 a 125 ego
Avant l'etude de l'action du medicament sur les malades, on a etudie
son action sur deux sujets sains.
Le controle de l'action du medicament sur les malades a ete effectue a
l'aide d'un systeme de monitorage (de surveillance) de l'ECG dans les
premiers 3 ou 4 jours de la maladie (les premiers 3 jours,
quotidiennement).
L'observation electrocardiographique dynamique a ete realisee le
premier jour de l'administration du medicament (avant introduction et
1 et 2 heures apres son administration), puis 1 fois tous les 3 et
ensuite 5 jours.
L'hemodynamique centrale a ete determinee a l'aide d'une technique
radiocardiographique aux 1er, 10eme, 20eme et 40eme jours de la
maladie. Le pouvoir contractile du myocarde a ete evalue par
electrokymographie et par radiokymographie au 10eme et au 40eme jour
de la maladie.
Le controle biochimique de l'action du medicament a ete realise par
determination dans le serum sanguin, en dynamique, des produits de
decomposition de l'ADN, de laproline, de l'hydroxyproline, des
transaminases. On a analyse la dynamique de normalisation de la
leucocytose, la VSG, la disparition de l'aneosinophilie. On a realise
une evaluation clinique meticuleuse de l'action du medicament.
Tout d'abord, on a etabli la duree de l'action du medicament. Son
action se manifeste 16-22 heures apres l'administration
intramusculaire et persiste pendant 4 and 2 heures. Pour cette raison,
il est rationnel d'administrer le medicament une fois tous les 3
jours.
L'examen de la dynamique de l'ECG temoigne d'une acceleration de
l'egalisation de l'intervalle ST reduit et la formation d'un pic T
coronaire negatif profond (aux 7 10em jours dans le groupe principal
de malades par comparaison aux 14-18emes jours dans le controle). De
plus, on a note un certain accroissement du voltage du pic (dent) R
reduit au stade aigu.
Dans certains cas, on a observe une influence chronotrope du
medicament: la frequence des contractions cardiaques au cours du
traitement a diminue de 12 a 18 contractions par minute, en augmentant
jusqu'a un certain degre apres la fin de l'administration du
medicament.
Une normalisation accrue de la teneur en produits de decomposition de
l'ADN, de la proline et de l'hydroxyproline du serum sanguin a
temoigne d'une acceleration de la maturation des elements conjonctifs
tissulaires dans la region de la cicatrice post-infarctus en
completant les donnees de l'observation electrocardiographique
dynamique.
Une acceleration des ecarts positifs dans le sens d'une normalisation
des index cardiaque et systolique chez les malades ayant recu le
medicament a etudier a ete observee au cours de l'examen des donnees
de la radiocardiographie.
L'index cardiaque dans le groupe de controle cons tituait au 20eme
jour de la maladie 2,32 + 0,08 2 /min/m2, et dans le groupe principal,
2,38+ 0,04 2 /min/m2; l'index systolique constituait respectivement
24,8 + 0,21 ml/m et 27,8 + 0,51 ml/m. L'index cardiaque chez les
malades du groupe de contre etait egal au 40eme jour de la maladie a
2,55 + 0,01 2 /min/m2, chez ceux du groupe principal, 2,62 + 0,04
4/min/m2, tandis que l'index systolique etait respectivement de 29,8 +
0,24 ml/m et 33,1 + 0,31 ml/m.
L'etude des donnees cliniques a permis d'etablir que la manifestation
des signes dtinsuffisance circulatoire etait plus rare apres
l'administration du medicament suivant l'invention. Cette action 8'est
plus nettement mani- festee, par comparaison avec le groupe de
controle de malades, dans une periode plus tardive de l'affection,dans
le regime considerablement elargi du malade (l'insuffisance de la
circulation a ete constatee aux 20-40emes jours de la maladie chez
10,4 percent des malades du groupe principal et chez 21,0,' de ceux du
groupe de contr81e).
L'analyse des donnees de l'electrokymographie et de la
radiokymographie a montre un nombre reduit de cas de developpement de
l'anevrisme dans le groupe de malades etudie comparativement au
contrle.
Au cours de l'etude de l'hemodynamique centrale par une technique
radiocardiographique avec introduction de
131 marque de l'albumine humaine, on anote chez les malades ayant recu
le medicament propose et l'inosine une reparation plus marquee et plus
precoce d'indices hemodynamiques tels que les index cardiaque et
systolique, le travail de battement du coeur et autres,
comparativement au contrle, L'analyse comparative de l'influence du
medicament propose et de l'inosine sur l'etat de la circulation chez
les malais atteints d'infarctus du myocarde a montre que le medicament
suivant l'invention, dont l'action s'exerce essentiellement sur les
processus de formation de la cicatrice post-infarctus et sur l'etat de
la zone peripherique de l'infarctus, s'est avere le plus efficace a
l'egard de l'insuffisance de la circulation chez les malades atteints
d'infarctus du myocarde generalise ou transmural, c'est-a-dire les
malades dans le developpement de l'insuffisance circulatoire desquels
l'exclusion d'une zone de necrose etendue joue un r81e
determine.L'inosine, dont l'action s'exerce dans une mesure
considerable sur les secteurs exterieurs a l'infarctus du myocarde,
exerce une influence plus marquee sur l'etat de la circulation chez
les malades atteints d'infarctus du myocarde reiteratif accompagne
d'hypertension, chez les sujets agies, chez lesquels un role essentiel
dans le developpement de l'insuffisance de la circulation (en cas
d'infarctus du myocarde) est joue non seulement par la formation de la
zone de necrose, mais aussi les troubles de metabolisme et des
proprietes fonctionnelles de l'en- semble du muscle cardiaque qui ont
lieu deja dans la periode precedant l'infarctus, par suite de
cardiosclerose post-infarctus, de cardiosclerose diffuse chez les
sujets ages, des ecarts metaboliques a cause de l'hyperfonction
prolongee du myocarde chez les malades hypertoniques.
L'analyse des ecarts electrocardiographiques chez les malades ayant
recu le medicament propose a montre que, parallelement a une
normalisation acceleree du voltage du pic R et du pic (dent) P, avait
lieu un abaissement accelere de l'intervalle ST, jusqu'a l'isoligne,
au lieu de 14,2 jours en moyenne dans le controle jusqu'a 7,2 jours et
la formation du pic coronaire negatif T au lieu de 11,2 jours en
moyenne dans le controle jusqu'a 6,8 jours de la maladie dans le
groupe principal.
Ces donnees sont en accord avec l'acceleration de la normalisation de
la teneur du sang en produits acidosolubles de decomposition de l'ADN
en moyenne au 7eme jour de l'affection sur fond de traitement avec le
medicament propose et au 10eme jour de l'affection sur fond diinosine
au lieu du 15eme dans le controle, et avec acceleration de la
reduction de la teneur en hydroxyproline du sang, exprimant, comme on
le sait, le metabolisme du collagene (vers le 20eme au lieu du 40eme
jour dans le controle). Compte tenu de l'impossibilite d'une
identification complete des malades du groupe de controle et de ceux
du groupe principal, on a utilise, pour assurer l'objectivite des
donnees, une methode de prevision mathematique.Elle a permis, d'apres
les particularites del'image clinique de l'affection en periode
aigue(49 signes en tout),de de predire l'issue et les complications
attendues de l'affection et de les confronter a celles qui ont eu lieu
en realite. Les donnees de la prevision mathematique ont confirme
l'efficacite du medicament propose a l'egard de la prevention du
developpement de l'insuffisance circulatoire et de l'anevrisme
postinfarctus. L'anevrisme post-infarctus et l'insuffisance
circulatoire ont ete deceles dans un moins grand nombre de
casquepHPlDans tous les cas d'administration du medicament propose, on
a note sa bonne tolerance.L'administration du medicament en doses
therapeutiques n'a pas ralenti la conductibilite intraventriculaire,
n'a pas provoque l'apparition de signes de blocage, le medicament
n'influant pas sur la valeur de la pression arterielle On a observe
dans certains cas de basse pression arterielle une augmentation de
cette derniere jusqu'aux indices normaux.
Ainsi, sur la base des essais realises, on peut tirer la conclusion
suivante. Le medicament suivant l'invention est un moyen fortement
efficace agissant selectivement sur le coeur. il augmente la force des
contractions cardiaques, rend le rythme du coeur sain plus lent et
exerce une influence sur la dynamique des indices
electrocardiographiques refletant la formation de la cicatrice
post-infarctus, accelere la cicatrisation du muscle cardiaque. La
lysis du tissu necrotic, le remplacement des zones de necrose par le
tissu conjonctif et sa collagenation s'intensifient sous son action.
La resorption des masses necrotic s'accelere considerablement en
s'accompagnant d'un remplissage rapide simultane de la zone
d'infarctus par les elements cellulaires du tissu conjonctif et de la
formation acceleree d'une cicatrice compacte elastique a cet
endroit.Le medicament accelere la dynamique positive des deviations
electrocardiographiques pathologiques des indices de l'etat
fonctionnel du myocarde et de l'hemodynamique centrale en cas
d'infarctus du myocarde. Le medicament ameliore la fonction
contractile du muscle cardiaque chez les malades atteints d'infarctus
du myocarde et constitue un moyen prevenant la formation d'anevrismes
post-infarctus du coeur.
Le medicament ameliore la fonction contractile du myocarde et les
indices de l'hemodynamique centrale dans le cas de la myocardite
diphterique.
Les effets physiologiques du medicament suivant l'invention sont dus a
la formation acceleree de la cicatrice post-infarctus, ce qui ameliore
les conditions de fonctionnement de l'ensemble du muscle cardiaque,
ainsi qu'a l'augmentation de l'activite des processus d'oxydation dans
la zone perinecrotique et (au debut de l'affection) dans les secteurs
du myocarde exterieurs a l'infarctus, cela ne s'accompagnant pas d'une
consommation accrue d'oxygen par le coeur. Le medicament n'exerce pas
une influence negative sur le niveau de la pression arterielle,
possede une faible toxicite et une action prolongee (48~72 heures).
Le medicament peut entre utilise sous differentes formes
pharmaceutiques (solutiors injectables, comprimes, suppositoires,
etc..). il est avantageux, conformement a l'invention, d'utiliser le
medicament sous forme de solutions injectables, de comprimes et de
suppositoires. En cas d'utilisation du medicament sous forme de
solutions injectables, on l'administre par voie intramusculaire, a la
dose de 0,05 g (1 ml de solution a 5 percent), une fois par jour, tous
les deux jours, a raison de 3 a 5 injections, des le troisieme jour de
l'affection, ctest-a-dire aux 3eme, 5eme, 7eme, 9eme et 11eme jours de
la maladie. La dose quotidienne moyenne en cas d'administration tous
les deux jours constitue 0,028 g (0,56 ml d'une solution a 5 96, 28
mg), la dose totale d'une serie d'injections etant de 0,15-0,25 g (3 a
5 ampoules de 3 a 5,0 ml, 150250 mg).La dose unique maximale est de
0,10 g; la dose quotidienne moyenne maximale est de 0,056 g; la dose
totale maximale d'une serie d'injections est de 0,3 a 0,5 g.
La duree du traitement par le medicament propose est de 5 a 9 jours.
En cas de traitement avec des comprimes, le medicament est prescrit a
la dose de 0,025 g et 0,05 g a raison d'un comprime une fois par jour,
tous les deux jours. Le traitement dure 5 a 9 jours. Les suppositoires
sont prescrits a des doses de 0,05 g et 0,025 g, a raison d'un ou deux
suppositoires par jours, tous les deux jours.
La duree du traitement est de 5 a 9 jours.
Le traitement au medicament suivant l'invention est effectue
obligatoirement sous controle electrocardiographique quotidien. En
meme temps, une attention particuliere doit etre accordee a la
conductibilite de l'oreil- lette et du ventricule et a la
conductibilite intraventriculaire, dont les changements negatifs
indiquent un surdosage du medicament. Le traitement au medicament
propose est en general bien tolere par les malades. L'administration
de la dose maximale du medicament peut provoquer chez certains malades
des troubles de la conductibilite atrio-ventriculaire ou
intraventriculaire. Le traitement au medicament est interrompu en cas
d'apparition de signes de blocage (les phenomenes de blocage apres
cessation de l'introduction du medicament se deroulent d'une maniere
independante, sans traitement special).
La baisse de l'intervalle ST sur l'electrocardiogramme au-dessous de
l'isoligne ne constitue pas une complication et ne peut pas servir de
base pour l'interruption du traitement avec le medicament propose ou
pour sa suppression.
L'emploi du medicament est contre-indique en cas de blocage de
l'oreillette-ventriculaire ou intraventriculaire et de tendance a la
bradycardie.
On prepare le medicament par des procedes generalement connus. Le
principe actif, a savoir l'acid4',5,9-trimethyl-2-(4'-azaamyl)
-decadienique-4, 8 est obtenu par un procede connu, qui consiste en ce
qui suit. On effectue une alcoylation double de l'ethermalonique, en
presence dlune base forte, par un geranyl halide et par le
dimethylaminopropyl chloride, ou inversement, avec isolement des
ethers mono substitues et disubstitues maloniques intermediaires,
saponification ulterieure de 1
'etherdimethyl-aminopropyl-geranyl-malonique, isolement de l'malonic
acid disubstitue, sa decarboxylation thermique et sa purification par
distillation sous vide, et obtention du produit fini.
L'acid4',5,9-trimethyl-2-(4'-azaamyl)-decadienique- 4,8 est un liquide
limpide, tres visqueux de couleur allant du jaune-clair a teinte
verdatre au jaune-rouge a teinte brunatre,a odeur particuliere d'amine
et a saveur amere. il est bien soluble dans l'water, les solutions
aqueuses d'acidsforts d'alcalis, les solutions diluees de salts, dans
la plupart des solvants organiques(alcohol, ether, acetone, benzine,
benzene), ainsi que dans les graisses et huiles vegetales. Les
solutions aqueuses du compose indique sont limpides, stables, peuvent
entre sterilisees par les methodes courantes. Le medicament propose
appartient a la liste A, est stable au stockage, et il est recommande
de le conserver a une temperature ne depassant pas 250C. Sa duree de
conser ration prevue est de deux ans.
Claims
_________________________________________________________________
1.REVENDICATIONSic Medicament pour le traitement des affections
cardiaques, du type contenant un principe actif et un diluant
pharmaceutique, caracterise en ce qu'a titre de principe actif il
contient l'4',5,9-trimethyl-2-(4'-azaamyl)-decadienic acid-4-8, de
formule suivante2.- Medicament suivant la revendication 1, utilise
sous forme d'une solution injectable, caracterise en ce qu'il contient
ledit principe actif a raison de 1,5 a 5 percent en poids.3.-
Medicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caracterise en ce
qu'a titre de solvant pharmaceutique il renferme de l'water
bidistillee, une solution aqueuse de sodium chloride, une solution de
Ringer, une solution de glucose.4.- Medicament suivant la
revendication 1, utilise sous forme de comprimes ou de suppositoires,
caracterise en ce qu'il contient ledit principe actif a raison de
0,025-0,05 g par comprime ou par suppositoire.5.- Medicament suivant
l'une des revendications 1 et 4, caracterise en ce qu'a titre
d'excipient pharmaceutique pour'comprimes il contient de l'starch, du
lactose, du glucose.
? ?
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