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Molecule
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monensin
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nigericin
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grisorixine
(8)
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lasalocide
(8)
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ammonium
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DES
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chloride
(1)
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C-leucine
(1)
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Physical
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50 percent
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10 m
(3)
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50 percent de
(3)
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13 M
(2)
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24 h
(1)
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7 percent de
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12 M
(1)
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9 M
(1)
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107 M
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1 M
(1)
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10-14 M
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104 M
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14 M
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de: 16,8 mg/kg
(1)
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65 mg/kg
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15 mg/kg
(1)
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64 mg/kg
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17 mg/kg
(1)
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20 microgrammes
(1)
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511 microgrammes
(1)
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10 ug
(1)
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100 mg
(1)
[37][_]
Chemical Role
(2/ 20)
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IONOPHORE
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adjuvant
(1)
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Generic
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ammonium salts
(3)
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cations
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salts
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hydrocarbon
(1)
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heterocycles
(1)
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oxygens
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carboxylic acid
(1)
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alcohols
(1)
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Gene Or Protein
(2/ 6)
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Etre
(5)
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Nom Gene
(1)
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Organism
(2/ 2)
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Streptomyces
(1)
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animal
(1)
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Disease
(1/ 1)
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Malaise
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521010A1
Family ID 5215177
Probable Assignee Sanofi Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title MEDICAMENTS COMPORTANT EN TANT QU'ASSOCIATION AU MOINS UNE
IMMUNOTOXINE ET AU MOINS UN IONOPHORE CARBOXYLIQUE MONOVALENT
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES MEDICAMENTS CARACTERISES EN CE
QU'ILS COMPORTENT, EN ASSOCIATION, AU MOINS UNE IMMUNOTOXINE ET AU
MOINS UN IONOPHORE CARBOXYLIQUE MONOVALENT.
Description
_________________________________________________________________
Medicaments comportant en tant qu'association au moins une immuno-
toxine et au moins un ionophore carboxylique monovalent.
La presente invention concerne de nouveaux medicaments. comportant en
association au moins une immunotoxine et au moins un ionophore
carboxylique monovalent.
Dans les demandes de brevets francais anterieurs, portant notamment
les numeros 78 27 838, 79 24 655, 81 07 596 et 81 21 836, on a decrit
la preparation de produits anticancereux dits conjugues obtenus par
couplage, par liaison covalente, de la chaine A de la ricine avec des
anticorps ou fragments d'anticorps diriges contre un antigene porte
par une cellule a detruire Les produits de ce type sont designes dans
la presente demande sous le nom gene- rique d'immunotoxines.
Dans la demande francaise 81 21 836 on a decrit en outre la propriete
des ions ammonium (sous la forme d'un quelconque de leurs salts et en
particulier le chloride) de potentialiser de facon efficace l'action
cytotoxique de ces immunotoxines.
La propriete des ammonium salts de potentialiser l'activite
cytotoxique selective des immunotoxines presente de nom- breux
avantages dans deux types de situation. a) Chaque fois qu'une
immunotoxine est utilisee en tant qu'agent cytotoxique selectif in
vitro pour detruire les cellules cibles.
Dans le cas des applications therapeutiques, cette situation se
rencontre notamment lorsque l'immunotoxine est utilisee comme agent
cytotoxique dans le traitement de la moelle osseuse de patients
leucemiques a qui la mo Ulle osseuse ainsi traitee sera ulterieurement
transplantee, ainsi que cela a ete decrit dans la demande de brevet
deposee en France sous le N O 81 21836 par la demanderesse. b) Lorsque
l'immunotoxine est utilisee in vivo en tant qu'agent therapeutique
chez l'homme chaque fois qu'il est possible d'adminis- trer
preventivement, simultanement ou ulterieurement au malade un ammonium
salt assurant la potentialisation de l'effet de l'immuno- toxine,
ainsi que cela a ete decrit dans la demande de brevet indi- quee
ci-dessus.
Toutefois, dans ce dernier cas d'utilisation in vivo de
l'immunotoxine, l'emploi, egalement in vivo, d'un ammonium salt afin
de beneficier de l'effet potentialisateur conna Tt certaines
limitations inherentes a la toxicite propre des ions ammonium et au
fait qu'il est relativement malaise de maintenir de facon durable une
concentration suffisante en ions ammonium dans les liquides
biologiques du malade.
La presente invention a pour objet la preparation de medicaments
cytotoxiques puissants utilisant la potentialisation des effets
cytotoxiques selectifs des immunotoxines decrites dans les demandes
anterieures mentionnees precedemment.
Apres que de nombreuses substances ont ete etudiees sans succes, il a
ete trouve que les ionophores carboxyliques mono- valents
representaient un groupe de substances particulierement interessantes
pour potentialiser l'effet cytotoxique des immuno- toxines. Par
ionophores carboxyliques, on designe des substances naturelles isolees
a partir de souches de Streptomyces qui comportent un squelette
lineaire hydrocarbon dans lequel sont inclus des heterocycles oxygens
A une extremite de la chaine, il existe toujours une fonction
carboxylic acid tandis qu'a l'autre extremite se trouvent une ou
plusieurs fonctions alcohols lvoir B C Pressman: Annual
Review of Biochemistry 45, 501-530, (1976)l.
Ces produits-presentent la propriete de former des complexes
liposolubles avec de nombreux cations permettant a ces ions de
franchir les barrieres lipidiques Ceux qui forment de tels com- plexes
avec les cations monovalents constituent la famille des iono- phores
carboxyliques monovalents dont les representants les plus connus sont
la monensin, la nigericin, la grisorixine et le lasalocide.
Ces ionophores carboxyliques monovalents possedent diverses proprietes
biologiques et notamment des proprietes anti- biotiques et
antiparasitaires Aussi, par exemple, la monensin est utilisee comme
adjuvant dans l'alimentation du betail et comme agent coccidiostatique
chez les volailles.
Il a ete indique egalement lB Ray et H C Wu, Molecular and Cellular
Biology 1, 552-559, (1981)l que la monensin et la nigericin augmentent
la cytotoxicite de la ricine vis-a-vis de certaines lignees
cellulaires Cette augmentation est toutefois modeste de l'ordre d'un
facteur 10. Dans la presente invention, il a ete trouve que,de facon
surprenante, les ionophores carboxyliques monovalents utilises a des
doses o ils ne presentent eux-memes aucune cytotoxicite propre pour
les lignees etudiees potentialisent de facon extremement importante
(facteurs de 7 000 a 55 000) la cytotoxicite specifique des
immunotoxines.
L'exemple suivant non limitatif permet de mieux comprendre la portee
de l'invention.
Exemple
Cet exemple demontre la potentialisation de la cyto- toxicite
selective de l'immunotoxine anti-T-65 (telle que decrite dans la
demande n 81 21836 de la demanderesse) vis-a-vis des cel- lules
lymphoblastoides T humaines de la lignee CEM portant l'anti- gene
T-65.
Dans ces experiences, la cytotoxicite a ete evaluee par la mesure de
l'incorporation de 14 C-leucine par les cellules apres 24 h
d'incubation a 37 O G en presence de quantites connues de
l'immunotoxine etudiee, ou de substances cytotoxiques de reference, en
absence ou en presence des ionophores a tester.
1 Potentialisation de l'effet cytotoxique par les ionophores.
Les resultats de ces experiences sont presentes sous la forme de
courbes dose/effet presentant en ordonnee l'effet cyto- toxique evalue
conmme indique ci-dessus par l'incorporation du traceur, calculee en 7
percent de la valeur obtenue sur les cellules temoins sans substance
cytotoxique,et en abscisse les concentrations molaires en sous-unite
toxique des substances cytotoxiques etudiees La monensin et la
grisorixine ont ete testees a la concentration de 50 nano- molaire, la
nigericin a la concentration de 10 nanomolaire et le lasalocide a la
concentration de 1 micromolaire Il a ete prealable- ment verifie que
ces substances ne sont pas spontanement cytotoxiques pour les cellules
employees, aux concentrations indiquees.
La figure 1 montre l'effet de la monensin sur la cytotoxicite propre
de la ricine et de sa chaine A isolee, prises comme substances de
reference Les valeurs des concentrations molaires (CI 50)
correspondant a 50 percent d'inhibition d'incorporation du traceur
sont indiquees dans le tableau I
TABLEAU I
Ces resultats demontrent un certain effet potentia- lisateur de la
monensin sur la cytotoxicite de la ricine (facteur de potentialisation
de 7) et de la chaine A (facteur de potentiali- sation de 47).
Les figures 2 et 3 montrent l'effet potentialisateur compare de l'ion
NH 4 (10 m M), de la monensin (50 n M), de la nige-. ricine (10 n M),
de la grisorixine (50 n M) et du lasalocide (1 and #x003E;u M), sur la
cytotoxicite de l'immunotoxine anti-T-65 vis-a-vis des cel- lules de
la lignee CEM Les valeurs des concentrations molaires (CI 50)
correspondant a 50 percent d'inhibition d'incorporation du traceur
sont rappelees dans le tableau II.
Ces resultats montrent que l'effet potentialisateur de la nigericin
est tres voisin de celui de l'ion ammonium et de l'ordre d'un facteur
de 7000, tandis que celui de la monensin est nettement plus eleve, de
l'ordre de 55000 La grisorixine et le lasalocide occupent une position
intermediaire avec des effets potentialisateurs de l'ordre de 27000 et
36000 respectivement Ces facteurs sont considerablement plus eleves
que ceux observes avec la ricine ou la chaine A isolee Il faut aussi
remarquer qu'en presence de monensin notamment, l'immunotoxine
anti-T-65 est un agent cytotoxique pres de 10 fois plus puissant que
la ricine elle- meme, tout en presentant (contrairement a la ricine)
un remarquable facteur de selectivite pour les seules cellules-cibles.
Substances testees Avec Monensin Sans Monensin n M Ricine 4 10 13 M
2,8 10 12 M Chaine A 2,7 10 9 M 1,3 107 M
TAB 5 LEAU II
TABLEAU II
2 Acceleration des cinetiques de cytotoxicite par les ionophores.
L'effet des ionophores ne se limite pas a accroitre f O d'une facon
considerable l'activite cytotoxique des immunotoxines.
Ces substances permettent aussi d'accelerer de facon tres importante
la cinetique de cytotoxicite des immunotoxines, comme le montrent les
experiences suivantes: Dans ces experiences, on a mesure comme
precedemment l'incorporation de traceur radio-actif dans les cellules
mais cette fois en fonction du temps d'incubation des cellules avec
l'immuno- toxine, en absence et en presence de monensin 50 n M comme
potentia- lisateur Cette experience a ete realisee sur deux modeles
cellulaires en utilisant les immunotoxines de specificites
correspondantes, a savoir: La lignee lymphoblastoide humaine CEM avec
l'immunotoxine anti T-65 a la concentration de 50 n M Les resultats
sont presentes dans la figure 4.
La lignee de lymphome de souris WEHI 7 avec l'immunotoxine anti-
Thy 1 2 (telle que decrite dans la demande n 79 24655 de la deman-
deresse) a la concentration de 50 n M Les resultats sont presentes
dans la figure 5.
Pour la lignee CEM, il apparait qu'en l'absence de potentialisation la
cinetique de cytotoxicite est tres lente comme le montre la courbe a
D'autres experiences dans les memes conditions ont montre que le temps
necessaire a obtenir 50 percent de reduction de l'incorporation du
traceur etait de l'ordre de 20 heures Par contre, en presence de
monensin, une acceleration spectaculaire de la Substances
potentialisatrices testees CI 50 -9 Aucune 2,2 10 M
+ 3 10 '1 M
NH 4 + 10 m M 3 1 13 Monensin 50 n M 4 10-14 M Nigericin 10 n M 3 10
13 M Grisorixine 50 n M 8 104 M Lasalocide 1 p M 6 10 14 M cinetique
se manifeste (courbe b) puisque le temps necessaire a obtenir 50
percent d'inhibition d'incorporation est alors de l'ordre de
3 heures seulement.
Pour la lignee WEHI 7 les resultats sont analogues puisque les temps
necessaires pour obtenir 50 percent d'inhibition d'in- corporation
sont respectivement, en absence et en presence de nonensine: 10 heures
et 1,5 heure.
Un tel effet d'acceleration est de la plus haute importance pour
toutes applications des immunotoxines et en parti- culier pour les
applications therapeutiques in vivo car la rapidite d'action du
medicament est toujours un facteur tres favorable a l'efficacite du
traitement.
Par ailleurs, nous avons etudie la toxicite des ionophores
carboxyliques monovalents soit seule soit en association avec la
chaine A de Ricine D'apres J W Westley lAdvances in Applied
Microbiology, 22, 177, (1977)l, les doses letales 50 percent (DL 50)
chez la souris par voie intra-peritoneale sont respectivement de: 16,8
mg/kg pour la monensin, 65 mg/kg pour la nigericin, 15 mg/kg pour la
grisorixine et 64 mg/kg pour le lasalocide.
Ces resultats ont ete confirmes par nos propres expd- riences Ainsi,
la toxicite aigu U de la monensin en administration unique par voie
intra-peritoneale chez la souris Charles River
France CD 1 est caracterisee par une dose letale 50 percent de 340
micro- grammes par souris, soit 17 mg/kg de poids corporel.
En outre, comme il a ete montre ci-dessus que la monensin potentialise
legerement l'activite cytotoxique de la chaine A de ricine sur des
cellules en culture, il etait important de verifier sur ce systeme
modele de cytotoxicite non specifique, quel etait
I'impact toxicologique global de cette propriete sur l'animal entier.
Pour cela, nous avons determine la dose letale 50 percent de la chaine
A de ricine administree par voie intraperitoneale chez la souris
Charles River France CD 1, en l'absence ou avec coadministration de
microgrammes ou 20 microgrammes de monensin par souris, par voie
intraperitoneale.
Les valeurs trouvees sont les suivantes: DL 50 Chaine A seule 511
microgrammes par souris DL 50 Chaine A + 10 ug monensin 363 " DL 50
Chaine A + 20,ug monensin 203 " " Ces resultats montrent une legere
augmentation de toxicite de la Chaine A lorsqu'elle est administree en
meme temps que lamonensine Cet accroissement de toxicite par un
facteur de seulement 2,5 (pour la plus forte dose de monensin
experimentee) ne constitue pas une limitation a l'emploi in vivo des
ionophores compte tenu des effets potentialisateur et accelerateur
tres impor- tant vis-a-vis de la cytotoxicite specifique des
immunotoxines, comme cela a ete montre ci-dessus.
On peut donc utiliser en tant que medicaments en therapeutique humaine
l'association constituee par une immunotoxine et un ionophore
carboxylique monovalent Ils peuvent etre utilises pour le traitement
des affections, cancereuses ou non, qui seraient sensibles a
l'anticorps utilise pour la preparation de l'immuno- toxine. Visant a
eliminer la totalite des cellules cancereuses, le traitement devra
etre effectue avec une dose suffisante d'immu- notoxine associee avec
une ionophore carboxylique mono- valent pouvant varier de 1 a 100 mg a
chaque administration d'immu- notoxine La duree du traitement devra
etre determinee dans chaque cas en fonction du sujet et de la nature
de l'affection a traiter.
Les nouveaux medicaments selon l'invention sont conditionnes pour etre
utilises par voie injectable et de preference par voie intraveineuse.
De preference les constituants de l'association seront conserves
separement et melanges, seulement au moment de l'emploi, dans la
seringue ou le solvant de perfusion.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Medicaments caracterises en ce qu'ils comportent, en association, au
moins une immunotoxine et au moins un ionophore carboxylique
monovalent.
2 Medicaments selon la revendication 1, caracterises en ce que
l'immunotoxine est l'immunotoxine anti-T-65 et l'ionophore est choisi
parmi la monensin, la nigericin, la grisorixine et le lasalocide.
3 Medicaments selon la revendication 1, caracterises en ce que
l'immunotoxine estl'immunotoxine anti-Thy 1 2 et l'ionophore est
choisi parmi la monensin, la nigericin, la grisorixine et le
lasalocide.
4 Medicament selon l'une des revendications 1 a 3, caracterise en ce
qu'il est conditionne de facon a etre utilise par voie injectable, de
preference par voie intraveineuse.
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