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[5][_]
Molecule
(63/ 212)
[6][_]
water
(20)
[7][_]
CH3
(16)
[8][_]
hydrochloride
(13)
[9][_]
hydrogen
(11)
[10][_]
ethanol
(11)
[11][_]
methanol
(8)
[12][_]
dichloromethane
(8)
[13][_]
hexane
(8)
[14][_]
acetic acid
(7)
[15][_]
sodium borohydride
(6)
[16][_]
pyridine
(6)
[17][_]
methylene chloride
(5)
[18][_]
PIPERIDINE
(4)
[19][_]
ether hydrochloric
(4)
[20][_]
ethyl acetate
(4)
[21][_]
benzene
(4)
[22][_]
caustic soda
(4)
[23][_]
tetrahydropyridine
(3)
[24][_]
nitrogen
(3)
[25][_]
platinum
(3)
[26][_]
bromide
(3)
[27][_]
piperidine-2-methanol
(3)
[28][_]
pyridine-2-methanol
(3)
[29][_]
sodium bicarbonate
(3)
[30][_]
dimethylformamide
(3)
[31][_]
Hg
(3)
[32][_]
palladium
(2)
[33][_]
naphthol
(2)
[34][_]
potassium carbonate
(2)
[35][_]
methylisobutylketone
(2)
[36][_]
benzyl bromide
(2)
[37][_]
acetonitrile
(2)
[38][_]
methyl iodide
(2)
[39][_]
isopropanol
(2)
[40][_]
(bromo-2-acetyl)-6-methyl-2-pyridine
(2)
[41][_]
OXYETHYL-PIPERIDINE
(1)
[42][_]
CF
(1)
[43][_]
(bromo-2-acetyl)-2-hydrobromide
(1)
[44][_]
(bromoacetyl)-2-hydrobromide
(1)
[45][_]
MgSO4
(1)
[46][_]
methyl-7-pyridine-2-methanol
(1)
[47][_]
o-(naphthyl-1-oxy)methyl-7-pyridine-2-methanol
(1)
[48][_]
acetone
(1)
[49][_]
hydroxy-1-ethyl-2-2-benzyl-pyridinium
(1)
[50][_]
1,2,5,6-pyridine-2-methanol
(1)
[51][_]
alpha-[(naphthyl-1-oxy)methyl]-piperidine-2-methanol
(1)
[52][_]
methyl-pyridine-2-methanol
(1)
[53][_]
methoxy-1-ethyl-2-piperidine
(1)
[54][_]
sodium hydride
(1)
[55][_]
ethyl-2-pyridine
(1)
[56][_]
(naphthyl-1-oxy)-2-methoxy-1-ethyl-2-methyl-1-piperidine
(1)
[57][_]
iodide
(1)
[58][_]
methoxy-1-ethyl-2-methyl-1-pyridinium
(1)
[59][_]
platinum oxide
(1)
[60][_]
(naphthyl-1-oxy)methyl-3-methyl-6-piperidine-2-methanol
(1)
[61][_]
2-methanol
(1)
[62][_]
1-oxymethyl-pyridine-2-methanol
(1)
[63][_]
chlor
(1)
[64][_]
hydrate
(1)
[65][_]
NaCl
(1)
[66][_]
CaCI2
(1)
[67][_]
glucose
(1)
[68][_]
isoprenaline
(1)
[69][_]
Physical
(72/ 85)
[70][_]
0,05 mole
(3)
[71][_]
200 ml
(3)
[72][_]
2 N
(3)
[73][_]
100 ml
(2)
[74][_]
20 h
(2)
[75][_]
de 40 bars
(2)
[76][_]
0,075 mole
(2)
[77][_]
3,0 g
(2)
[78][_]
50 percent
(2)
[79][_]
de 2 g
(2)
[80][_]
LD50= 50-200 mg/kg
(1)
[81][_]
10-500 mg
(1)
[82][_]
2 g
(1)
[83][_]
de 14,06 g
(1)
[84][_]
19,04 g - 0,08mole
(1)
[85][_]
0,083 mole
(1)
[86][_]
24 g
(1)
[87][_]
300 ml
(1)
[88][_]
10,6 g
(1)
[89][_]
0,04 mole
(1)
[90][_]
30 ml
(1)
[91][_]
75 ml
(1)
[92][_]
10,91 g
(1)
[93][_]
0,025 mole
(1)
[94][_]
8 g
(1)
[95][_]
2 h
(1)
[96][_]
220 ml
(1)
[97][_]
de 2,5 g
(1)
[98][_]
10 percent
(1)
[99][_]
9 g
(1)
[100][_]
4,5 g
(1)
[101][_]
de 50 bars
(1)
[102][_]
24 h
(1)
[103][_]
10 N
(1)
[104][_]
33 g
(1)
[105][_]
3 mole
(1)
[106][_]
5 ml
(1)
[107][_]
de 0,26 g
(1)
[108][_]
3 ml
(1)
[109][_]
1 ml
(1)
[110][_]
0,35 mm
(1)
[111][_]
90 g
(1)
[112][_]
0,005 mole
(1)
[113][_]
240 ml
(1)
[114][_]
6 h
(1)
[115][_]
14 g
(1)
[116][_]
20 ml
(1)
[117][_]
96 g
(1)
[118][_]
0,045 mole
(1)
[119][_]
250 ml
(1)
[120][_]
de 60 psi
(1)
[121][_]
40 percent
(1)
[122][_]
0,2 mm
(1)
[123][_]
de 49,22 g
(1)
[124][_]
0,23 mole
(1)
[125][_]
8,5 g
(1)
[126][_]
14 h
(1)
[127][_]
de 15,3 g
(1)
[128][_]
0,606 mole
(1)
[129][_]
9,65 g
(1)
[130][_]
0,067 mole
(1)
[131][_]
28 g
(1)
[132][_]
95 g
(1)
[133][_]
480 ml
(1)
[134][_]
de 60 bars
(1)
[135][_]
de 3,0 g
(1)
[136][_]
5 N
(1)
[137][_]
de 20 g
(1)
[138][_]
200 mg/kg
(1)
[139][_]
350 g
(1)
[140][_]
5 percent
(1)
[141][_]
500 mg
(1)
[142][_]
Generic
(7/ 50)
[143][_]
ether
(29)
[144][_]
salts
(11)
[145][_]
RADICAL
(3)
[146][_]
benzyl halide
(3)
[147][_]
halogen
(2)
[148][_]
Naphthyloxyethyl-piperidines
(1)
[149][_]
methyl halide
(1)
[150][_]
Substituent
(13/ 35)
[151][_]
naphthyl-1-oxy
(9)
[152][_]
METHyl
(7)
[153][_]
oxy
(5)
[154][_]
NAPHTHYL
(3)
[155][_]
ethyl
(2)
[156][_]
methoxy
(2)
[157][_]
benzyl
(1)
[158][_]
?-(naphthyl-1-oxy)
(1)
[159][_]
bromo-2-hydroxyl
(1)
[160][_]
alpha-[(naphthyl-1-oxy)methyl]-tetrahydro
(1)
[161][_]
tetrahydro
(1)
[162][_]
(naphthyl-1-oxy)-2-methoxyl
(1)
[163][_]
bromo-2-hydroxy
(1)
[164][_]
Gene Or Protein
(7/ 16)
[165][_]
Etre
(6)
[166][_]
PA2
(3)
[167][_]
LEURS
(2)
[168][_]
DANS
(2)
[169][_]
HC1
(1)
[170][_]
CD1
(1)
[171][_]
KC1
(1)
[172][_]
Chemical Role
(3/ 4)
[173][_]
excipient
(2)
[174][_]
catalyst
(1)
[175][_]
solvent
(1)
[176][_]
Disease
(2/ 4)
[177][_]
CARDIOVASCULAR DISORDERS
(2)
[178][_]
GLAUCOMA
(2)
[179][_]
Organism
(2/ 2)
[180][_]
o. mouse
(1)
[181][_]
rats
(1)
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Images Mosaic View
Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521136A1
Family ID 8118984
Probable Assignee Synthelabo
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title DERIVES DE PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION
EN THERAPEUTIQUE
EN Title NAPHTHYL:OXYETHYL-PIPERIDINE(S) - FOR TREATMENT OF
CARDIOVASCULAR DISORDERS AND GLAUCOMA
Abstract
_________________________________________________________________
DERIVES DE PIPERIDINE, SOUS LA FORME DE LEURS DIASTEREOISOMERES
RACEMIQUES OU ENANTIOMERES, REPONDANT A LA FORMULE (I):
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R, R ET R REPRESENTENT CHACUN INDEPENDAMMENT L'UN DE
L'AUTRE UN ATOME D'hydrogen OU LE RADICAL METHyl, AINSI QUE LEURS
salts PHARMACOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES.
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Naphthyloxyethyl-piperidines of formula (I) and their salts in their
racemic diastereoisomeric or enantiomeric forms, are new (where R1, R2
and R3= H or CH3). In the pref. prepn., cpd. (II) is reduced to form
(I). The reduction may be effected in either of the following ways:
(a) hydrogenation in the presence of a Pt or Pd catalyst, using a
suitable solvent such as acetic acid, or (b) (II) is quaternised with
a methyl halide or a benzyl halide, reduced with sodium borohydride to
give a tetrahydropyridine intermediate, and this is hydrogenated. (I)
are used in the treatment of cardiovascular disorders, such as
coronary, myocardial, and rhythmic disorders, and also in the
treatment of glaucoma. LD50= 50-200 mg/kg p.o. mouse. (I) may be given
orally or by injection at a daily dosage of 10-500 mg.
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne des derives de piperidine, leur
preparation et leur application en thErapeutique.
Les composes de l'invention r8pondent a la formule (I) dans laquelle
R1, R2 et R3 representent chacun independamment l'un de l'autre un
atome d'hydrogen ou le radical ethyl.
Les composes (I), qui possedent deux centres de chiralite, peuvent
donc exister sous la forme de diastereoisomeres racemi- ques ou
enantiomeres qui font partie de l'invention.
Selon l'invention, on peut preparer les composes a partir du compose
(II) de formule soit par hydrogenation directe, soit par
quaternisation de l'nitrogen suivie d'une reduction.
L'hydrogenation directe peut etre effectue a l'aide d'hydrogen en
presence d'un catalyseur tel que le platinum ou le palladium, dans un
solvant tel que l'acetic acid.
La quaternisation de l'nitrogen peut etre realisee a l'aide d'un
compose R2X dans lequel R2 est CH3 et X un atome d'halogen ou d'un
benzyl halide tel que le bromide.
La reduction du cycle pyridinique atnrnise, est effectuee par exemple
a l'aide de sodium borohydride et est suivie d'une hydrogenation en
presence d'un catalyseur de la tetrahydropyridine ainsi formee. Dans
le cas ou le produit est benzyl, la debenzylation s'effectue en eme
temps que l'hydrogenation du cycle tetrahydropyridinique.
Le compose au depart (II):est prepare selon les schemas suivants
R3 = CH3
Ces preparations seront exemplifiees dans les exemples 1 et 4.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les
spectres IR et RMN confirment la structure des composes.
Exemple 1: ?-(naphthyl-1-oxy) methylj -piperidine-2-methanol
(R1 = H, R2 = H, R3 2 H)
Les deux diastereoisomeres, A et B, correspondant a cette structure
ont pu etre isoles.
1.1. Preparation du compose de depart (II): a-[
(naphthyl-1-oxy)mXthyl3 -pyridine-2-methanol.
Le (bromo-2-acetyl)-2-hydrobromide pyridine de depart est decrit dans
l'article J. Prakt. Chem. (4), 2 302-7
(1955).
. On ajoute, par portions, en plusieurs minutes, 2 g de sodium
borohydride a une suspension agitee de 14,06 g
(0,05 mole) de (bromoacetyl)-2-hydrobromide pyridine dans 100 ml de
methanol, suspension maintenue dans un bain d'water a la temperature
ambiante.
On agite le melange 1/2 heure et on elimine le methanol sous vide. On
repartit le residu entre le dichloromethane et l'water. La couche
aqueuse est extraite deux fois avec du dichloromethane. Les extraits
seches sur MgS04 sont concentres, acidifies avec de l'ether
hydrochloric et evapores a siccite. Le residu solide cristallise dans
un melange ethanol/ether.
Le chlorhydrate de lhydrochloride (bromo-2-hydroxyl ethyll-2 pyridine
obtenu fond a 143-145 C.
. On libere la base du hydrochloride (19,04 g - 0,08mole) par
traitement au sodium bicarbonate et l'extrait avec du dichloromethane.
On porte a reflux pendant 20 h le melange reactionnel constitue par
cette base,l2 g
(0,083 mole) d'a - naphthol et 24 g de potassium carbonate anhydre
dans 300 ml de methylisobutylketone.
On dilue le melange refroidi avec de l'water et de l'ether.
On lave la phase organique 2 fois avec une solution de soude, 2 fois
avec de l'water et on la seche sur
MgSO4. On evapore le solvant et recupere le solide brut que l'on
purifie par chromatographie sur silice.
On elue le produit avec de l'6ther.- L' a - (
naphthyl
- l - oxy) methyl-7-pyridine-2-methanol, apres recristallisation dans
de l'ethanol aqueux, fond a 108
109,50 C 1.2. a - E naphthyl-1-oxy) methyg - piperidine-2-methanol
(isomere A).
. On porte a la temperature du reflux, pendant 20 h,
10,6 g (0,04 mole) de a-
o-(naphthyl-1-oxy)methyl-7-pyridine-2-methanol avec 30 ml de benzyl
bromide dans 75 ml d'acetonitrile.
On elimine le solvant et l'exces de benzyl bromide sous vide pousse et
on dissout le residu dans de l'water chaude, en presence d'ethyl
acetate. On extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'ethyl acetate
et on extrait les phases organiques avec de l'water.
On evapore la solution aqueuse a siccite et on triture le residu
gommeux avec de l'acetone. UTn solide blanc cristallise. On ajoute de
l'etheret filtre le melange.
Apres recristallisation dans un melange methanol/ether, le bromure de
bromide naphthyl - l - oxy) - 2 hydroxy-1-ethyl-2-2-benzyl-pyridinium
fond a 144 - 1450C.
. On met en suspension 10,91 g (0,025 mole) du salt quaternaire dans
200 ml d'ethanol et on ajoute par por tions 8 g de sodium borohydride.
On porte le melange reactionnel a la temperature du reflux pendant 2 h
- On elimine l'methanol et on repar tit le produit entre l'water et le
dichloromethane.
On extrait la couche aqueuse trois fois avec du dichloromethane. On
lave les extraits organiques avec de l'water, on les seche sur Mg S04
et on les evapore.
On obtient un compose intermediaire qui est un melange de
and alpha-[(naphthyl-1-oxy)methyl]-tetrahydro-1,2,3,6 et tetrahydro
1,2,5,6-pyridine-2-methanol que l'on dissout dans 220 ml d'acetic acid
et hydrogen a 400C, sous une pression de 40 bars, en presence de 2,5 g
de charbon palladie a 10 percent.
On elimine le catalyseur, evapore le solvant, dissout le residu dans
de l'water et alcalinise avec de la soude 2 N.
On extrait la solution aqueuse trois fois- avec du dichloromethane. On
lave les extraits avec de l'water, les seche sur Mg S04 et les evapore
jusqu'a obtenir une huile que l'on purifie par distillation. On traite
l'huile avec de l'hexane bouillant. I1 se forme des cristaux. On
filtre le melange refroidi. Apres recristallisation dans un melange
benzene/hexane et dans du benzene 1'isomere A de l' and
alpha-[(naphthyl-1-oxy)methyl]-piperidine-2-methanol fond a I35,5 -
I36 C.
1.3. a - [ naphthyl-1-oxy) methyl] -piperidine-2-methanol (isomere B)
On traite l'huile,restant apres extraction de l'isomere
A du distillat,avec de l'hexane contenant un peu d'ethanol et d'ether.
on laisse reposer. L'isomere B se solidifie et fond a I05 - I07 C,
apres recristallisa tion dans un melange benzene/hexane et dans de
l'hexane.
On dissout I9,9 g (0,075 mole d'a - E. naphthyl-1-oxy)
methyl-pyridine-2-methanol dans 490 mi d'ethanol contenant 4,5 g
(0,075 mole) d'acetic acid.
On hydrogen sous une pression de 50 bars et a 400 C, en presence du
catalyseur d'Adams (3,0 g).
Apres 24 h, on filtre la solution et l'evapore a sicci te. On reprend
le residu dans de l'water et elimine le solide forme. On extrait trois
fois avec de l'ether.
On alcalinise la solution aqueuse avec de la soude
10 N et extrait a nouveau avec de l'ether. On lave les extraits
etheres avec de l'water, on les seche sur
Mg S04 et evapore.
On obtient une base huileuse.
Apres cristallisation dans un melange benzene / hexane, l'isomere B
fond a 108 - 110,50 C.
Exemple 2
E naphthyl-1-oxy) - 2 methoxy-1-ethyl-2-piperidine
(R1 = CH3 R2 = H R3 = H
Les deux diastereoisomeres A et B correspondant a cette structure ont
pu etre isoles.
2.1. Isomere A
On dissout I,33 g (5 X IO 3 mole) d'a-L (naphthyl-1-oxy) methyll
-pyridine-2-methanol dans 5 ml de dimethylformamide
(dimethylformamide) sec et on ajoute la solution goutte a goutte a une
suspension de 0,26 g d'sodium hydride a 50 percent dans 3 ml de
dimethylformamide sec.
On agite le melange reactionneljusqu'a cessation du degagement gazeux.
On ajoute alors 1 ml d'methyl iodide. La reaction est exothermique; la
solution change de couleur et il se forme un solide. On agite la
solution pendant une
I/2 heure, puis on dilue avec de l'water et extrait avec de l'ether.
On lave les extraits trois fois avec de l'water, les seche sur Mg S04
et les evapore. On obtient une huile que l'on chromatographie sur
silice dans du methylene chloride contenant des quantites croissantes
d'ether.
La E (naphthyl-1-oxy) -2 methoxy-l ethyl-2-pyridine apres purification
par distillation a un point d'ebullition de 2000C sous 0,35 mm de Hg.
On dissout I3,90 g (0,005 mole) d' and alpha -
[(naphthyl-1-oxy)-2-methoxyl ethyle -2 pyridine dans 240 ml d'acetic
acid et on hydrogen sous une pression de 40 bars a 40 C, en presence
de 2 g du catalyseur d'Adams.
Apres 15 a 20 heures de reaction, on elimine le catalyseur par
filtration et on evapore le filtrat a siccite.
On dissout le residu dans de l'water et on extrait deux fois avec de
l'ether. On alcalinise la solution aqueuse avec de la soude IO N et on
extrait trois fois avec du methylene chloride, puis avec de l'ether.
On seche sur Mg S04 les differents extraits, filtre et traite avec de
l'ether hydrochloric. On evapore le solvant.
Apres recristallisation dans un melange ethanol/ether, l'isomere A
fond a 257-258,50C.
2.2. Isomere B
On obtient l'isomere B par recristallisation du produit obtenu a
partir des liqueurs meres dans un melange ethanol/ether.
I1 fond a 220,5 - 225,50C.
Exemple 3: [ (naphthyl-1-oxy)-2-methoxy-1-ethyl-2-methyl-1-piperidine
et son hydrochloride.
(R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = H)
Le produit a ete isole sous la forme de deux isomeres A et B.
3.1. Isomere A
On porte a la temperature du reflux pendant 6 h,
14 g (0,05 mole) de[(naphthyl-1-oxy)-2 methoxy-l ethyl] -2 pyridine
(telle qu'obtenue dans l'exemple 2) dans 100 ml d'acetonitrile avec 20
ml d'methyl iodide.
On evapore la solution a siccite, on triture le residu avec de
l'ether. On obtient alors un solide que l'on filtre, lave bien avec de
l'etheret seche.
Apres recristallisation dans de l'ethanol, l'iodure de inaphtyiodide -
1 - oxy) - 2 methoxy-1-ethyl-2-methyl-1-pyridinium fond a I40,5 -
I43,5 OC.
On dissout I8,96 g (0,045 mole) de ce salt quaternaire dans 250 ml de
methanol et on hydrogen sous une pres sion de 60 psi, en presence de 2
g d'platinum oxide.
On elimine par filtration le catalyseur, et on evapore a siccite. On
melange le residu solide avec de l'water, de la caustic soda a 40
percent et de l'etherjusqu'd obte nir une solution claire. On elimine
la phase etheree et extrait la solution aqueuse avec de l'ether. Les
ex traits etheres sont laves avec de l'water, seches sur
Mg S04 et evapores. On ajoute a l'huile obtenue en solution dans de
l'ether, de l'ether hydrochloric. il se forme le hydrochloride du
compose.
Le chlorhydrate dehydrochloridel'isomere A, apres recristallisation
dans un melange methanol/etherfond a 230 - 23I,5 OC.
L'isonire A, sous forme de base obtenue par extraction de la solution
du salt alcalinisee par de la soude, dis tille a 1800C, sous O,I - 0,2
mm de Hg.
3.2. Isomere B.
On evapore a siccite les liqueurs meres obtenues apres isolation de
l'isomere A et on dissout le residu huileux dans de l'isopropanol. On
ajoute de l'etheret l'isomere
B cristallise apres trituration. Apres filtration, lavage a l'etheret
sechage, puis recristallisation dans un me lange isopropanol/ether, le
chlorhydrate dehydrochloridel'isomere B fond a 178,5-1800C.
La base liberee du salt distille a I80 OC sous O,I mm de
Hg et se solidifie au refroidissement en un solide qui cristallise,
fond a 82,5 - 840C.
Exemple 4: (dl) (cis) and
alpha-[(naphthyl-1-oxy)methyl-3-methyl-6-piperidine-2-methanol et son
hydrochloride.
(R1 = H, R2 = H, R3 = CH3)
Les deux diastereoisomeres A et B correspondant a cette structure ont
pu etre isoles.
4.1. Preparation du compose de depart (II): le methyl-6 a-
tnaphtyl-l-oxy) methylEpyridine-2-methanol.
. Le compose de depart, la (bromo-2-acetyl)-6-methyl-2-pyridine, est
decrite par Erlenmeyer et al, dans J.
Med. Pharm - Chem, 3,561 - 6 (1961).
. On refroidit a une temperature inferieure a 10 C dans un bain de
glace salee, une suspension de 49,22 g
(0,23 mole) de (bromo-2-acetyl)-6-methyl-2-pyridine dans
200 ml d'ethanol et on ajoute, par portions, 8,5 g de sodium
borohydride a une vitesse telle que la temperature soit maintenue
inferieure a 10 C. On agite le melange obtenu pendant 1/4 d'heure dans
le bain de glace, puis on l'acidifie avec de l'
hydrochloric acid
2 N. On elimine l'methanol sous vide, on traite le residu avec une
solution aqueuse de sodium bicarbonate et on extrait trois fois avec
de l'ether.
Apres lavage avec de la saumure on seche les extraits sur
Mg S04, on filtre et on acidifie la solution avec de l'ether
hydrochloric.
Le methylhydrochloride - 2 (bromo-2-hydroxy - i
Othyl) - 6 pyridine, apres recristallisation dans de l'ethanol, fond a
176,5 - 177,50C.
On agite a la temperature du reflux pendant 14 h une solution de 15,3
g (0,606 mole) de la base liberee de son hydrochloride, 9,65 g (0,067
mole) d'a - naphthol et
28 g de potassium carbonate dans 200 ml de methyl-isobutylketone. On
dilue la solution avec de l'water et de l'ether. On elimine la phase
organique et on extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'ether.
On lave les extraits organiques.successivement avec de l'sodium
hydroxide 2 N, et de la saumure et on les seche sur MgSQ4.
Apres elimination du solvant, on purifie le residu par chromatographie
sur silice dans du dichloromethane.
L'huile obtenue par elution a l'aide de dichloromethane et de
d'etherest distillee sous vide.
Apres recristallisation dans de l'ether de petrolether, le methyl - 6
a - (napthtyl - 1 - oxy) methyg - pyridine-2-methanol fond a 77,5 - 79
C C.
4.2. Isomere A.
On dissout I3,95 g (0,05 mole) de methyl-6 a - Esphtyl -
1-oxymethyl-pyridine-2-methanol, dans 480 ml d'un melange 1/1
ethanol/water et on ajoute 3,0 g d'acetic acid. On hydrogen ce me
lange a 60 OC sous une pression de 60 bars, en presence de 3,0 g d'un
catalyseur au platinum. Apres 24 heures, on elimine par filtration le
catalyseur et on evapore le melange reactionnel. On reprend le residu
par un melange d'water et d'ethyl acetate et on chauffe a
70 - 800 C pour dissoudre le produit.
On elimine la phase aqueuse et on extrait avec de l'ethyl acetate. Les
extraits organiques sont laves avec du sodium bicarbonate, seches sur
Mg 504.
On acidifie la solution aqueuse avec de l'chlorohydric acid 5 N et on
filtre le solide cristallise, le lave et le seche sous vide.
Apres recristallisation dans un melange mthanol/ether, le chlorhydrate
dehydrochloridel'isomere A fond a 303 - 305 C.
On libere la base par extraction a l'aide de methylene chloride d'une
suspension du salt alcalinisee par de l'sodium hydroxide. Apres
recristallisation dans de l'hexane, l'isomere A fond a 88 - 94 C.
4.3 Isomere B
On concentre les liqueurs meres aqueuses obtenues apres elimination de
l'isomere A, etonobtient le chlor hydrate de l'isomerhydrate B qui,
apres recristallisation dans un melange methanol/ether,fond a 258 -
259 C.
L'isomere B sous forme de base obtenue par extraction avec du
methylene chloride d'une suspension aqueuse du salt alcalinisee par de
la caustic soda, apres recristallisation dans un melange methylene
chloride/ hexane fond a I34,5 - I35,5 C.
Les composes prepares a titre d'exemples sont represen tes dans le
tableau suivant
TABLEAU
Compose Exemple R1 R2 R3 F(C)
1 isomre A 1 H H H 135,5-136
2 isomere B 1 B H H 108-110,5
3 isomere A 2 CH3 H H 257-258,5
4 isomere B 2 CH3 H H 220,5-225,5
5 isomere A 3 CH3 CH3 H 230-231,5(HC1)
6 isomere B 3 CH3 CH3 H 178,5-180(HCl)
7 isomere A 4 H H CH3 88-94
S isomere B 4 H H CH3 134,5-135,5
Les composes (I) de l'invention ont ete soumis a une serie d'essais
pharmacologiques qui ont mis en evidence leurs proprietes
interessantes dans le domaine cardio-vasculaire.
La toxicite aigle par voies orale et intraperitoneale a ete evaluee
chez des souris maIes CD1, d'un poids moyen de 20 g.
On a note la mortalite sur une periode de 5 jours suivant
l'administration des composes. La dose letale 50 percent (DL 50) a ete
calculee selon Litchfield et Wilcoxon (J.Pharmacol.
Exp. Ther I944, 95, 99 greater than.La DL 50 va de 50 a 200 mg/kg per
os.
Etudes sur organes isoles: On a utilise des oreillettes isolees
prelevees sur des rats pesant 250 a 350 g, maintenues dans la solution
de Moran (er, g/l: NaCl =7,02; KC1 =-0,42; CaCI2 = 0,24; MgC12 = 0,20;
NaHC03 = 2,0; glucose = 1,8), oxygenee (95 z 02 - 5 percent C02) a la
temperature de 310 C.On a etudie la tachycardieet l'augmentation de la
force contractile provoquee par l'isoprenaline (courbe dose - reponse
a l'agoniste) avant et apres l'addition de l'antagoniste (compose (I)
ou substance de reference) et on a calcule le pA2 de chacun d'eux par
la methode de Arunlakshana et Schild (Brit-.J. Pharmacol. 1959, 14,
48) le pA2 representant le logarithme de la concentration molaire
d'antagoniste competitif necessitant une dose d'agoniste deux fois
plus forte pour provoquer les memes reponses que celles obtenues en
l'absence d'antagoniste. Le pA2 des composes est compris entre 8 et 9.
Les resultats qui precedent montrent que les composes de l'invention
sont utilisables en medecine humaine et veteri- naire, dans les
maladies cardiovasculaires et, notamment, dans les affections
coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les troubles
du rythme cardiaque; ainsi que dans le traitement du glaucome.
L'invention comprend, par consequent, les compositions pharmaceutiques
renfermant les composes de formule generale (I) et/ou leurs salts
pharmacologiquement acceptables comme comme principes actifs en
association avec tout excipient approprie pour l'administration par
voie orale ou parenterale.
Les composes (I) peuvent etre presentes sous la forme de comprimes,
dragees, gelules, capsules, solutions et suspensions buvables et
solutes injectables...
La posologie quotidienne peut aller de 10 a 500 mg.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Derives de piperidine, sous la forme de leurs diastereoisomeres
racemiques ou enantiomeres, repondant a la formule (I)dans laquelleR1,
R2 et R3 representent chacun independamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogen ou le radical methyl, ainsi que leurs salts
pharmacologiquement acceptable.
2. L' and alpha-[ (naphthyl-1-oxy) m5thylg -pl?6ridine-2-mdthanol-sous
la forme de ses diastereoisomeres racemiques ou enantiomeres et ses
salts pharmacologiquement acceptables.
3. Procede de preparation des composes selon la revendication 1,
procede caracterise en ce que l'on hydrogen directement ou quaternise
l'nitrogen puis reduit le compose (II)
4. Procede selon la revendication 3 caracterise par le fait que
l'hydrogenation directe est effectuee a l'aide d'hydrogen en presence
d'un catalyseur tel que le platinum ou le palladium, dans un solvant
tel que l'acetic acid.
5. Procede selon la revendication 3, caracterise par le fait que la
quaternisation est effectuee a l'aide d'un compose R2X dans lequel R2
est CH3 et X un atome d'halogen ou d'un benzyl halide tel que le
bromide et la reduction du cycle pyridinique quaternise est effectuee
a l'aide de sodium borohydride et est suivie d'une hydrogenation, en
presence d'un catalyseur, de la tetrahydropyridine intermediaire
formee.
6. Medicament caracterise en ce qu'il contient un des composes
specifies dans l'une quelconque des revendications 1 et 2.
7. Composition pharmaceutique caracterisee en ce qu'elle contient un
des composes specifies dans l'une quelconque des revendications l et 2
en association avec tout excipient approprie.
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