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[5][_]
Molecule
(33/ 78)
[6][_]
ENCAINIDE
(14)
[7][_]
benzene
(5)
[8][_]
DES
(4)
[9][_]
PIPERIDINE
(4)
[10][_]
water
(4)
[11][_]
acetone
(3)
[12][_]
chlorine
(3)
[13][_]
bromine
(3)
[14][_]
iodine
(3)
[15][_]
chloroform
(3)
[16][_]
DMSO-d6
(3)
[17][_]
PIPERIDINIUM
(2)
[18][_]
Me
(2)
[19][_]
nitrogen
(2)
[20][_]
carbon
(2)
[21][_]
CH2Ph
(2)
[22][_]
Br
(2)
[23][_]
bromide
(2)
[24][_]
ethyl-7-1-methyl-1-benzylpiperidinium
(1)
[25][_]
quinidine
(1)
[26][_]
acetonitrile
(1)
[27][_]
methanol
(1)
[28][_]
R-CH3
(1)
[29][_]
tetramethylsilane
(1)
[30][_]
hydrogen
(1)
[31][_]
potassium bromide
(1)
[32][_]
n4-methoxybenzoyl iodide
(1)
[33][_]
ethyl-1,1-dimethylpiperidinium
(1)
[34][_]
methyl iodide
(1)
[35][_]
2-[2-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-ethyl-7-1-methyl-1-(phenylmethyl
)piperidinium hydrate
(1)
[36][_]
benzyl bromide
(1)
[37][_]
iodide
(1)
[38][_]
(4-methoxybenzoyl)amino-7-phenyl-7-ethyl-7-1,1-dimethylpiperidinium
(1)
[39][_]
Physical
(22/ 25)
[40][_]
50-100 mg/kg
(2)
[41][_]
7-15 mg/kg
(2)
[42][_]
0,010 mole
(2)
[43][_]
6-24 hr
(1)
[44][_]
LD50 of more than 2000 mg/kg
(1)
[45][_]
30.5 mg/kg
(1)
[46][_]
greater than 2000 mg/kg
(1)
[47][_]
5-10 mg/kg
(1)
[48][_]
250 mg/kg
(1)
[49][_]
125-250 mg/kg
(1)
[50][_]
30,5 mg/kg
(1)
[51][_]
29 mg/kg
(1)
[52][_]
2000 mg/kg
(1)
[53][_]
de 7,04 g
(1)
[54][_]
de 5,68 g
(1)
[55][_]
0,040 mole
(1)
[56][_]
100 ml
(1)
[57][_]
3240 cm
(1)
[58][_]
de 3,52 g
(1)
[59][_]
de 1,71 g
(1)
[60][_]
2,80 g
(1)
[61][_]
3220 cm
(1)
[62][_]
Generic
(15/ 23)
[63][_]
halides
(7)
[64][_]
PIPERIDINIUM halides
(2)
[65][_]
alkyl
(2)
[66][_]
SALTS
(1)
[67][_]
2-2-(4-METHOXYBENZOYL)AMINOPHENYLETHYL-1-METHYL-1-ALKYLPIPERIDINIUM
halides
(1)
[68][_]
2-2-(4-METHOXYBENZOYL)-AMINOPHENYLETHYL-1-METHYL-1-BENZYLPIPERIDINIUM
halides
(1)
[69][_]
lower alkyl
(1)
[70][_]
halogen
(1)
[71][_]
organic solvent
(1)
[72][_]
(4-methoxybenzoyl)-amino-7-phenyl-7-ethyl-7-1-methyl-1-alkylpiperidini
um
(1)
[73][_]
carbons
(1)
[74][_]
heterocyclics
(1)
[75][_]
N-oxide
(1)
[76][_]
ammonium salts
(1)
[77][_]
radical
(1)
[78][_]
Substituent
(8/ 12)
[79][_]
benzyl
(5)
[80][_]
2-(2-(2-(4-methoxybenzamido)phenyl)ethyl)-1-methyl
(1)
[81][_]
2-[2-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]
(1)
[82][_]
T-4-methoxybenzoyl
(1)
[83][_]
amino
(1)
[84][_]
phenyl
(1)
[85][_]
4-methoxybenzoyl
(1)
[86][_]
1-methyl
(1)
[87][_]
Gene Or Protein
(2/ 4)
[88][_]
Etre
(2)
[89][_]
Est D
(2)
[90][_]
Chemical Role
(1/ 2)
[91][_]
ANTIARRHYTHMIC
(2)
[92][_]
Disease
(1/ 1)
[93][_]
Toxicity
(1)
[94][_]
Organism
(1/ 1)
[95][_]
mouse
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521137A1
Family ID 8118988
Probable Assignee Bristol Myers Squibb Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title PIPERIDINIUM halides QUATERNAIRE
EN Title QUAT. PIPERIDINIUM SALTS OF ENCAINIDE - USEFUL AS
ANTIARRHYTHMIC AGENTS
Abstract
_________________________________________________________________
L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE DES MEDICAMENTS.
ELLE CONCERNE DES HALOGENURES DE
2-2-2-(4-METHOXYBENZOYL)AMINOPHENYLETHYL-1-METHYL-1-ALKYLPIPERIDINIUM
halides ET DES HALOGENURES DE
2-2-2-(4-METHOXYBENZOYL)-AMINOPHENYLETHYL-1-METHYL-1-BENZYLPIPERIDINIU
M halides.
LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DES AGENTS ANTIARYTHMIQUES DE
TOXICITE REDUITE PAR RAPPORT AU COMPOSE DE PIPERIDINE CORRESPONDANT.
2-(2-(2-(4-methoxybenzamido)phenyl)ethyl)-1-methyl-1-R- piperidinum
halides of formula (I) are new (where R is lower alkyl or benzyl and X
is halogen). (I) are prepd. by reacting encainide with a
stoichiometric amt. of RX in an organic solvent (pref. acetone) at
reflux for 6-24 hr. (I) are antiarrhythmic agents with slightly lower
activity but much lower toxicity than the corresp. piperidine deriv.
(encainide); e.g. (I; R=Me, X=I) has an LD50 of more than 2000 mg/kg
(p.o., mouse) and an ED50 of 30.5 mg/kg, the corresp. values for
encainide being 50-100 mg/kg and 7-15 mg/kg respectively.
Description
_________________________________________________________________
Les halogenures de halides-/ 2-/2-/
(4-methoxybenzoyl)-amino-7-phenyl-7-ethyl-7-1-methyl-1-alkylpiperidini
um et les halogenures de halides-
[2-[2-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-
2-r2-/2-/T-4-methoxybenzoyl)amino7phenyLl
ethyl-7-1-methyl-1-benzylpiperidinium sont des composes carbons
heterocyclics de la serie de piperidinium quaternaire ayant un noyau
additionnel et un atome d'nitrogen attaches indirectement au noyau de
piperidine par une liaison non ionique (classe 546, sous-classe 229).
Le compose de piperidine correspondant, a savoir l'encainide, est un
compose antiarythmique qui a egalement recu dans la litterature la
denomination MJ 9067 (USAN And
The USP Dictionary of Drug Names 1980, page 122, United
States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook
Parkway, Rockville, ND 20852, Library of Congress Catalog
Card N 72-88571).
L'encainide repond a la formule developpee I
Les publications suivantes decrivent la synthese chimique de
l'encainide et ses proprietes antiarythmiques chez les animaux.
S. J. Dykstra, et collaborateurs, J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973).
Brevet des Etats-Unis d'Amerique N 3 931 195.
J. E. Byrne et collaborateurs, J. Pharmacoogy and flxperimental
Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
Le N-oxyde deN-oxidel'encainide, en tant qu'agent antiarythmique, a
fait l'objet de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amerique N 160
900 deposee le 19 juin 1980.
La presente invention concerne des piperidinium halides quaternaire
qui repondent a la formule developpee II dans laquelle R est un
groupealkyle inferieur de 1 a 4 atomes de carbon ou un groupe benzyl
et X est un ion halide tel que chlorine, bromine et iodine.
Ces substances sont des agents antiarythmiques perfectionnes. Dans le
test de l'arythmie induite par le chloroform chez la souris, les
composes de l'invention ont une activite plusieurs fois superieure a
celle de la quinidine et ne sont qu'un peu moins actifs que l'en
cainide. Dans les tests de toxicite chez la souris, ces composes
quaternaires ont une toxicite plusieurs fois inferieure a celle de
l'encainide. Ce sont donc des agents antiarythmiques de puissance
appreciable qui offrent l'avantage d'une toxicite reduite par rapport
a l'encaTnide.
On peut les administrer de la meme facon que l'encainide.
Des doses plus fortes, en relation avec leurs toxicites relatives,
peuvent eventuellement etre utilisees pour le traitement d'arythmies
cardiaques.
Les composes que concerne la presente invention, leurs procedes de
preparation et leurs actions biologiques ressortent plus clairement
des exemples suivants qui ne sont donnes qu'a titre non limitatif.
Le procede utilise pour la preparation des composes de formule II de
la presente invention implique le chauffage de quantites
approximativement stoechiometriques d'encainide (I) et de compose R-X
(ou R est un groupe alkyle inferieur ayant 1 a 4 atomes de carbon ou
le groupe benzyl; et X est un halide, tel que chlorine, bromine,
iodine) dans un solvant organique convenable au reflux pendant une
periode allant de 6 a 24 heures. L'acetone constitue un solvant
apprecie pour la mise en oeuvre du procede, bien que d'autres solvants
utilises pour former des ammonium salts quaternaire tels que
l'acetonitrile, le benzene, le chloroform, le methanol, le
dichlordthane, et d'autres puissent generalement etre utilises. Le
solvant est evapore et le residu reactionnel est reparti entre de
l'water et du benzene.La phase aqueuse est separee, lavee deux fois au
benzene et evaporee sous vide en donnant un produit solide de formule
II.
Une comparaison de certaines proprietes biologiques de l'encainide (I)
et de deux exemples representatifs de formule II (IIa: R-CH3, XI; IIb:
R=CH2Ph, X=Br) est donnee sur le tableau suivant
Propriete I IIa IIb Toxicite
Ale50(1) 50-100 mg/kg greater than 2000 mg/kg greater than 1000 mgJkg
ATD50(1) 5-10 mg/kg 250 mg/kg 125-250 mg/kg
Activite antIarylnmque
ED50 chez la souris (2) 7-15 mg/kg 30,5 mg/kg 29 mg/kg
(1) Diverses doses orales allant de 5 a 2000 mg/kg sont administrees
chacune a deux souris t la dose ALD50 est la dose lethale
approximative pour la moitie des animaux; la dose ATD50 est la dose
minimale approxi mative pour laquelle des signes de deficit physiolo
gique ou neurologique apparaissent.
(2) Arythmie ventriculaire produite chez la souris par inhalation de
chloroform, 10 animaux par dose
(J. W. Lawson, J. Pharmacol. Exp. Therap., 160, 22
(1968)).
En ce qui concerne les donnees spectrales reproduites ci-dessous dans
les exemples
Les valeurs de resonance magnetique nucleaire (RMN) se referent aux
derives chimiques (#) exprimees en parties par million (ppm) par
rapport au tetramethylsilane utilise comme etalon de reference. L'aire
relative rapportee pour les diverses derives correspond au nombre
d'atomes d'hydrogen dans le substituant individuel et la nature de la
derive en ce qui. concerne la multiplicite porte les denominations de
large singulet (ls), singl1.et (s) ou multiplet (m). La disposition
adoptee est la suivante
RMN (solvant): S (aire relative, multiplicite). Le spectre infrarouge
(IR) a ete mesure sur une dispersion de la matiere solide dans du
potassium bromide cristallin.Les nombres d'ondes de maximums
d'absorption significatifs sont mentionnes.
EXEMPLE 1
Iodure de 2-r2-'~r2-~n4-methoxybenzoyl iodide] amino] phenyl]
ethyl-1,1-dimethylpiperidinium (IIa)
Une solution de 7,04 g(O,020 mole) d'encainide (I)-et de 5,68 g (0,040
mole) d'methyl iodide dans 100 ml d'acetone est chauffee a la
temperature de reflux pendant 24 heures. Le solvant est evapore et le
residu est reparti entre de l'water et du benzene. La phase aqueuse
est separee, lavee deux fois au benzene et evaporee sous vide en
donnant une substance solide fondant a 75-800C.
Analyse: C(percent) H(percent) N(percent)
Calcule pour C23H31N202I: 55,88 6,32 5,67
Trouve: 55,74 6,48 5,58.
RMN: DMSO-d6: 1,65 (8,m); 2,87 (3,s) 2,90 (5,m); 3,01 (3,s); 3,84
(3,s); 7,22 (6,m) 7,98 (2,m) t 9,75 (1,1s).
IR: 768, 1175, 1255, 1310, 1490, 1500, 1608, 1650, 2940, 3240 cm-.
EXEMPLE 2
Bromure de
2-[2-[2-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]-ethyl-7-1-methyl-1-(phenylmet
hyl)piperidinium hydrate (IIb)
Une solution de 3,52 g (0,010 mole)bromided'encainide (I) et de 1,71 g
(0,010 mole) de benzyl bromide est chauffee a la temperature de reflux
pendant 24 heures.
Le melange reactionnel est ensuite traite comme decrit dans l'exemple
1. On obtient 2,80 g de compose fondant a 135-1400C.
Analyse: C(percent) H(percent) N(percent) H2O(percent)
Calcule pour
C29H35N2O2Br.0,25 H2O 65,97 6,78 5,31 0,85
Trouve: 65,68 6,79 5,23 1,16.
RMN: DMSo-d6: 1,70 (8,m); 2,86 (3,s) 3,00 f5,m); 3;79, 3,82 [3,2s
(2:1)*; 4,50 (2,m) 7,00 (2,m); 7,40 (9,m); 9,01 (2,m)*; 9,89 (1,ls).
IR: 770, 1170, 1255, 1312, 1500, 1610, 1655, 2950, 3220 cm 1.
*Ces configurations indiquent l'existence d'un melange d'isomeres a
2:1 dans la solution de stero-isomeres dans le DMSO-d6 en raison de la
dissymetrie imposee a cette molecule par la configuration de
l'nitrogen quaternaire.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Compose caracterise en ce qu'il repond adans laquelle R est un
groupe alkyl inferieur ou benzyl et X est un ion halide.
2. Le compose (lia) suivant la revendication 1 dans lequel R est un
groupe -CH3 et X represente I, c'est d-dire l'iodure de
iodide-/12-/2-/-(4-methoxybenzoyl)amino-7-phenyl-7-ethyl-7-1,1-dimethy
lpiperidinium.
3. Le compose (IIb) suivant la revendication 1 dans lequel R est le
groupe -CH2C6H5 et X est Br, c'est-d- dire le bromure de bromide- r 2-
r2- r (4-methoxybenzoyl)amino7-
phdnyl7ethyl7-1-methyl-1-(phdnylmethyl)pipdridinium.
4. Procede de production du compose suivant la revendication 1,
caracterise en ce qu'il consiste a chauffer le compose de formuleen
prdsence d'un compose de formule R-X dans laquelle R est un radical
alkyl en C1 a C4 ou benzyl et X est un ion halide tel que chlorine,
bromine, iodine, dans un solvant organique au reflux, et a recueillir
le produit final.
5. Medicament, caracterise en ce qu'il est constitue par ou en ce
qu'il contient un compose suivant l'une quelconque des revendications
1 a 3.
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
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general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [98][_]
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it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
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identitfied items in that section.
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