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[5][_]
Molecule
(78/ 139)
[6][_]
hydrogen
(15)
[7][_]
dimethylformamide
(10)
[8][_]
ergoline
(10)
[9][_]
chloroform
(5)
[10][_]
OH
(4)
[11][_]
COOH
(4)
[12][_]
-COOR
(4)
[13][_]
noradrenaline
(4)
[14][_]
hydrochloric acid
(3)
[15][_]
CO
(2)
[16][_]
O-CO-R
(2)
[17][_]
potassium carbonate
(2)
[18][_]
nitrogen
(2)
[19][_]
dimethyl-1-formamide
(2)
[20][_]
1-phenyl-6-methylergoline
(2)
[21][_]
serotonin
(2)
[22][_]
3,4-dihydroxyphenylacetic acid
(2)
[23][_]
homovanillic acid
(2)
[24][_]
dopamine
(2)
[25][_]
9,10-didehydro-ergoline
(2)
[26][_]
DES
(1)
[27][_]
-CH
(1)
[28][_]
copperOne
(1)
[29][_]
chlorine
(1)
[30][_]
bromine
(1)
[31][_]
iodine
(1)
[32][_]
quinoline
(1)
[33][_]
toluene
(1)
[34][_]
nitrobenzene
(1)
[35][_]
dimethylsulfoxide
(1)
[36][_]
argon
(1)
[37][_]
sulfuric acid
(1)
[38][_]
fumaric acid
(1)
[39][_]
hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-9,10-didehydro-ergoline
(1)
[40][_]
1-phenyl-lysergol
(1)
[41][_]
copper
(1)
[42][_]
carbonate
(1)
[43][_]
lysergol
(1)
[44][_]
iodobenzene
(1)
[45][_]
chloride
(1)
[46][_]
water
(1)
[47][_]
sodium sulfate
(1)
[48][_]
methylene chloride
(1)
[49][_]
hexane
(1)
[50][_]
1-phenyl-9,1-O-dihydrolysergol
(1)
[51][_]
1-phenyl-6-methyl-9,10-didehydro-ergoline
(1)
[52][_]
lysergic acid
(1)
[53][_]
(3-chlorophenyl)ergoline
(1)
[54][_]
formamide
(1)
[55][_]
phenylergoline
(1)
[56][_]
bonyl
(1)
[57][_]
methylergoline
(1)
[58][_]
1e-chloroform
(1)
[59][_]
6-hydroxydopamine
(1)
[60][_]
dopam
(1)
[61][_]
5-HIAA
(1)
[62][_]
4-hydroxy-3-methoxyphenylethyleneglycol
(1)
[63][_]
MHPG-SO4
(1)
[64][_]
doxal
(1)
[65][_]
85-hydroxy-methyl-6-methyl-1-phenyl-ergoline
(1)
[66][_]
26-methyl-1-phenyl-9,10-didehydro-ergoline
(1)
[67][_]
8-hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-8,9-didehydro-ergoline
(1)
[68][_]
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(4-chlorophenyl)-ergoline
(1)
[69][_]
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-17-(4-fluorophenyl)-ergoline
(1)
[70][_]
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(2-methoxyphenyl)-ergoline
(1)
[71][_]
hydroxymethyl-6-methyl-1-(2-fluorophenyl)-ergoline
(1)
[72][_]
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(4-methylphenyl)-ergoline
(1)
[73][_]
6-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl)-ergoline
(1)
[74][_]
9,10-didehydro-8-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-chlorophenyl)-ergoline
(1)
[75][_]
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-methoxyphenyl)-ergoline
(1)
[76][_]
8-acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-methyl-1-phenyl-ergoline
(1)
[77][_]
1-phenyl-ergoline
(1)
[78][_]
9,10-didehydro-6-methyl-1-phenyl-85-tri-methylacetoxymethyl-ergoline
(1)
[79][_]
ergotheine
(1)
[80][_]
propyl-1-phenyl-ergoline
(1)
[81][_]
85-methoxycarbonyl-1-phenyl-6-methyl-ergoline
(1)
[82][_]
85-(2-pyridyl-thiomethyl)-ergoline
(1)
[83][_]
6-methyl-1-phenyl-ergoline
(1)
[84][_]
Generic
(27/ 121)
[85][_]
addition salts
(19)
[86][_]
acids
(18)
[87][_]
ester
(17)
[88][_]
alkaloidS
(11)
[89][_]
alkyl
(11)
[90][_]
halogens
(7)
[91][_]
Aryl
(5)
[92][_]
alkoxy
(5)
[93][_]
phenylalkyl
(4)
[94][_]
salt
(4)
[95][_]
alkoxycarbonyl
(2)
[96][_]
ether
(2)
[97][_]
amines
(2)
[98][_]
1-aryl
(1)
[99][_]
ergot alkaloids
(1)
[100][_]
acid addition salts
(1)
[101][_]
heteroaryl
(1)
[102][_]
polycyclic
(1)
[103][_]
heteroaromatic
(1)
[104][_]
acyloxy
(1)
[105][_]
acylamino
(1)
[106][_]
alkylamino
(1)
[107][_]
alcohols
(1)
[108][_]
cycloalkyl
(1)
[109][_]
alkoxymethyl
(1)
[110][_]
alkoxyethyl
(1)
[111][_]
alkoxycarbonyloxyethyl
(1)
[112][_]
Substituent
(40/ 100)
[113][_]
phenyl
(16)
[114][_]
carboxy
(9)
[115][_]
hydroxy
(9)
[116][_]
methyl
(5)
[117][_]
methoxy
(4)
[118][_]
pyridyl
(4)
[119][_]
9,10-didehydro
(4)
[120][_]
didehydro
(4)
[121][_]
cyano
(3)
[122][_]
trifluoromethyl
(3)
[123][_]
hydroxymethyl
(3)
[124][_]
10-didehydro
(3)
[125][_]
cyanomethyl
(2)
[126][_]
carboxy-methyl
(2)
[127][_]
dimethyl
(2)
[128][_]
fluorophenyl
(2)
[129][_]
9,10-didehydro-6-methyl
(2)
[130][_]
nitro
(1)
[131][_]
cyanomethyl-6-methyl
(1)
[132][_]
ethyl
(1)
[133][_]
5,9-didehydro
(1)
[134][_]
dehydro
(1)
[135][_]
chlorophenyl
(1)
[136][_]
dichlorophenyl
(1)
[137][_]
oxy
(1)
[138][_]
r-ethyl-6-methyl
(1)
[139][_]
methoxyphenyl
(1)
[140][_]
didehydro-6-methyl
(1)
[141][_]
trimethyl-acetoxymethyl
(1)
[142][_]
10-didehydro-8B-hydroxymethyl-6-methyl
(1)
[143][_]
4-hydroxyphenyl
(1)
[144][_]
85-cyanomethyl
(1)
[145][_]
9,10-didehydro-8-hydroxy-methyl-6-methyl
(1)
[146][_]
3,4-dichlorophenyl
(1)
[147][_]
1a-9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl
(1)
[148][_]
9,10-didehydro-6,86-dimethyl-1-phenyl
(1)
[149][_]
9,10-didehydro-85-hydroxy-methyl
(1)
[150][_]
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-hydroxyphenyl)
(1)
[151][_]
6-methyl
(1)
[152][_]
6-methyl-1-phenyl
(1)
[153][_]
Gene Or Protein
(11/ 37)
[154][_]
ETRE
(18)
[155][_]
Hyl
(5)
[156][_]
CES
(2)
[157][_]
Ine
(2)
[158][_]
Chl
(2)
[159][_]
Oro
(2)
[160][_]
PLE
(2)
[161][_]
Pyri
(1)
[162][_]
Tric
(1)
[163][_]
Omp
(1)
[164][_]
Or-6
(1)
[165][_]
Physical
(12/ 15)
[166][_]
10 mg/kg
(2)
[167][_]
50 mg/kg
(2)
[168][_]
100 mg
(2)
[169][_]
7 g
(1)
[170][_]
3,3 g
(1)
[171][_]
de 5,1 g
(1)
[172][_]
4,5 g
(1)
[173][_]
2 N
(1)
[174][_]
10 d
(1)
[175][_]
1 l
(1)
[176][_]
3 mg/kg
(1)
[177][_]
50 mg
(1)
[178][_]
Disease
(2/ 8)
[179][_]
Senile Dementia
(6)
[180][_]
Tic
(2)
[181][_]
Chemical Role
(3/ 8)
[182][_]
neuroleptic
(5)
[183][_]
anti-parkinson
(2)
[184][_]
anti-depressant
(1)
[185][_]
Organism
(3/ 4)
[186][_]
rat
(2)
[187][_]
thera
(1)
[188][_]
alca
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521562A1
Family ID 2012197
Probable Assignee Sandoz Ag
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX alkaloidS ERGOPEPTIDIQUES, LEUR PREPARATION ET
MEDICAMENTS CONTENANT CES COMPOSES
Abstract
_________________________________________________________________
1-aryl ergot alkaloids and their acid addition salts thereof are
indicated for use as an anti-parkinson agent, anti-depressant,
neuroleptic, vigilance increasing agent or for the treatment of senile
dementia. Aryl includes heteroaryl and may be substituted.
<P>L'INVENTION A POUR OBJET DES alkaloidS 1-ARYLERGOPEPTIDIQUES. CES
COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME
AGENTS ANTI-PARKINSONIENS, ANTI-DEPRESSEURS, NEUROLEPTic, COMME AGENTS
ACCROISSANT LA VIGILANCE OU POUR LE TRAITEMENT DE LA DEMENCE
SENILE.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet de nou- veaux alkaloids
ergopeptidiques, un procede pour leur preparation et leur utilisation
en therapeutique, a titre de principes actifs de medicaments.
L'invention concerne en particulier les alkaloids
1-arylergopeptidiques, et leurs addition salts d'acides.
Ces alkaloids l-arylergopeptidiques sont des derives inconnus jusqu'a
present d'alcaloldesergopep- tidiques obtenus par synthese chimique
ou, dans certains cas,d'alcalo 7 des ergopeptidiques existant dans la
nature ou prepares par fermentation Ils peuvent porter les
substituants habituels dans la chimie des alkaloids ergopeptidiques De
plus, ils peuvent exister sous forme d'isomeres, par exemple sous
forme d'isomeres $R ou 85.
Plus particulierement, la presente inven- tion concerne les composes
de formule I
R < R (I)
2 2521562
- dans laquelle Ar represente un groupe aryl,
R et R 1 representent chacun l'hydrogen et R 2 repre- sente l'hydrogen
ou un groupe methoxy, ou bien R represente l'hydrogen et R 1 et R 2
representent une double liaison, ou bien
R et R representent une double liaison et R 2 repre- sente l'hydrogen
ou un groupe methoxy, R 3 represente l'hydrogen, un groupe carboxy ou
un groupe -:(CH 2)n-X o N signifie 1 ou 2 et X signifie l'hydrogen ou
un groupe hydroxy, cyano, carboxy ou Y-R' dans lequel R' est un groupe
alkyl en C 1-C 4, phenyl ou pyridyl et Y signifie S, O ou CO, et R 4
represente un groupe alkyl en C 1-C 3, ou, lorsque R 3 represente un
groupe carboxy, -(CH 2)n OH ou -(CH 2)n-COOH, egalement un
esterphysiologiquement hydrolysable de ces composes, et les addition
salts d'acidsde ces composes ou de leurs esters.
Le groupe aryl peut etre par exemple un reste mono ou polycyclic,
homoou heteroaromatic non substitues ou mono ou polysubstitues Les
subs- tituants comprennent par exemple les halogens et les groupes
alkyl, hydroxy, acyloxy, trifluoromethyl, alkoxy, aryl, nitro,
alkoxycarbonyl, acylamino ou alkylamino De preference le groupe aryl
est un groupe phenyl eventuellement substitue, specialement un groupe
phenyl non substitue.
Un groupe de composes comprend ceux dans lesquels Ar signifie un
groupe phenyl, un groupe phenyl monosubstitue par un halogen ayant un
nombre atomique de 9 a 35 ou par un groupe hydroxy, alkoxy en
3 2521562
C-C, alkyl en C 1-C ou trifluoromethyl, ou un
1 4 S groupe phenyl disubstitue independamment par des halogens ayant
un nombre atomique de 9 a 35.
R 3 peut avoir la configuration a ou lorsque R signifie l'hydrogen De
preference, il a la configuration A. R 1 et R 2 representent de
preference une double liaison R 3 signifie de preference -CH 2 X. X
signifie par exemple un groupe hydroxy, cyano ou l O carboxy,
specialement un groupe hydroxy R 4 signi- fie de preference un groupe
methyl.
Par esters physiologiquement hydrolysables, on entend des esters qui
sont hydrolyses sous des conditions physiologiques en alcohols ou
acidser- gopeptidiques correspondants De tels esters com- prennent les
composes de formule I dans laquelle R 3 signifie un grope (CH
2)n-O-CO-R", -COOR" ou -(CH 2)n-COOR" ou R" signifie un groupe alkyl
en C 1-C 12, cycloalkyl en C 3-C 7, pyridyl, phenyl, phenylalkyl en C
7-C 12 ou un groupe phenyl ou phenyl-alkyl en C 7-C 12 dans lesquels
le noyau benzenique est monosubstitue par un groupe alkyl en C 1-C 4,
mono ou independamment disubstitue par des halogens ayant un nombre
atomique de 9 a 35,ou mono ou independamment di ou trisubstitue par
des groupes alkoxy en C 1-C 4.
Un groupe de composes comprend les composes de formule I dans laquelle
R 1 signifie l'hydrogen, R 1 et R 2 forment ensemble une double
liaison oubien R 1 et R 2 signifient chacun l'hydrogen, R 3 signifie
un groupe methyl, hydroxymethyl, cyanomethyl, carboxy-methyl,
alkoxymethyl en C 2-C 5, alkoxyethyl en C 3-C 6, 2 3 6 a 9 oythlee
alkylthiothyle en C 3 -C 6, alkoxycarbonyloxyethyl en C 4-C 7 ou
alcoxycarbonylethyleen C 4-C 7 et R 4 signifie un groupe methyle,et R
3 a la configuration.
Conformement au procede de l'invention, pour preparer un alcalolde
1arylergopeptidique ou un addition salt d'acidde ce compose, on soumet
a une arylation un alcalo'de ergopeptidique correspondant nonsubstitue
en position 1, ou un precurseur d'un tel compose, et on recueille le
compose ainsi obtenu, a l'etat de base libre ou sous forme d'un sel
d'addsalt- tion d'acide.
En particulier, l'invention concerne un pro- cede de preparation d'un
compose de formule I tel que defini precedemment, un esterd'un tel
compose ou un addition salt d'acidd'un tel compose ou ester, procede
selon lequel on soumet a une arylation un compose de formule II R} R g
3 (II) R Hl dans laquelle R et R 1 a R 4 ont les significations
donnees precedemment, ou, lorsque R 3 signifie un groupe carboxy, -(CH
2)n-OH ou -(CH 2)n-COOH, eventuellement sous forme d'un
esterphysiologiquement hydrolysable, ou un precurseur d'un tel compose
ou ester, et on recueille le compose de formule I ou l'ester, a l'etat
de base libre ou sous forme d'un
addition salt
2 2521562 d'acide. Le procede de l'invention peut etre effectue par
exemple selon les methodes connues pour une reaction de Ullmann Comme
catalyseur on utilise de preference la poudre de copperOne peut
utiliser un agent d'arylation tel qu'un compose de formule III Ar-X 1
(III) dans laquelle Ar a la signification donnee precedem- ment et X 1
signifie le chlorine, le bromine ou de prefe- rence l'iodine La
reaction peut etre effectuee sans solvant ou dans un solvant approprie
tel que la pyri- dine, la quinoline, le toluene, le nitrobenzene, le
dimethylsulfoxide ou le dimethylformamide Lorsqu'on utilise un solvant
non basique, on peut ajouter par exemple du potassium carbonate On
opere avanta- geusement a une temperature comprise par exemple entre
environ 80 et environ 200, de preference sous at- mosphere de gaz
inerte, par exemple sous atmosphere d'nitrogen ou d'argon.
Le produit de depart, par exemple le compose de formule II et ses
esters, peut etre utilise sous la forme d'un precurseur, par exemple
sous forme d'un compose qui peut etre transforme par exemple en
compose de formule II ou en esterde ce compose Apres la reac- tion
d'arylation, le produit peut etre transforme en produit final desire,
par exemple en compose de formule I ou en son esterLe compose de
formule II peut par exemple etre provisoirement protege.
Les bases libres des alkaloids 1-arylergo- peptidiques peuvent etre
transformees selon les methodes connues en leurs addition salts
d'acides, et inverse- ment Les acidsappropries pour la formation de
sels comprennent l'hydrochloric acid, l'sulfuric acid,
6 2521562 l'acidmaleque, l'fumaric acid et l'acidtar- tric. Les
alkaloids 1-arylergopeptidiques de l'invention peuvent etre isoles et
purifies selon les methodes connues.
Les produits de depart sont connus ou peu- vent etre prepares selon
des methodes connues.
Les exemples suivants illustrent la presente invention sans aucunement
en limiter la portee Les temperatures sont donnees en degres Celsius
et sont non corrigees.
Exemple 1
-hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-9,10-didehydro-ergoline(1-phenyl-lyse
rgol) Dans un ballon de sulfonation, on traite,7 g de copper en poudre
et 3,3 g de carbonate de postassiucarbonate par une solution de 5,1 g
de lysergol dans ml de dimethylformamide et 4,5 g d'iodobenzene La
suspension cuivrique brune est agitee pendant 5 heures
A 170 sous atmosphere d'nitrogen et est ensuite refroi- die On dilue
le melange avec du chlorure de mrlethchloride- lene et on le filtre
sur un auxiliaire de filtration tel que le Hyflo On lave le filtrat a
trois reprises avec une solution 2 N de potassium carbonate On lave la
phase organique a l'water, on la traite par du charbon actif, on la
seche sur sodium sulfate et on l'evapore Apres cristallisation dans un
melange d'etheret d'ether de petrolether et ensuite dans un me- lange
de methylene chloride et d'hexane, on obtient le compose du titre sous
forme de cristaux blancs fon- dans a 133-136; lal 20 = + 19,1 (c =
0,74 dans le chloroform).
-L'hydrogenomaleate, obtenu selon les metho- i 516 des habituelles,
fond a 199-201 ' (avec decomposi- tion); lal + 880 <c = 0,7 dans le
dimethylformamide).
En procedant de maniere analogue, on peut preparer les composes
suivants: EXEMPLE-2: 8 alhydroxy-net hyl 6-met hy Il 4 phenyl-e'rqol
ine (1-phenyl-9,1-O-dihydrolysergol) F 200-202 ' D la 2 935 (c = 0, 73
dans -ie tillroforme)
EXEMPLE-3; 83 cyanomethyl-6-methyl- 11-phe'nyl-9,10-didehydro-
-ergoline
F 164-167 '; la)20 = + 41,7 ' (c 0,63 dans le chloroform).
D
EXEMPLE-4: acid1-phenyl-6-methyl-9,10-didehydro-ergoline-8 - acetique
(acide 'l-phenyl-homo-lysergic acid) F = 270 * (decomp)
EXEMPLE -5: 8 hydroxymethyl 6-m,ethyl 4-pheenylb 5,9-didehydro-
F 140-143 '; l" 120 =-11 S, O ' (c = 0,58 dans 1 e chl oro-
D forme).
25215 6 2
EXEMPLE-6: 9;I 04 i dehydro-Sl 4 ydrox 3,methy I 6-m C hyl 4 (4
chlorophenyl)eraoline F 201-202 *; (decomp); lal 2 C) = + 12 8 ' (c =
0, 5 dans le chloroform EXEKPLE 7: 9; 10-didehydro-83 ehydroxy-r
-r*,hvl 6,neihyl-l(3; 4 ' dichlorophenyl)erolin(j F 1074 (decomp); lal
20 =- 10,39 (c 0,5 dans le dimethyl f orri-ar- 'i de) EXEMPLE-8: 9; 10
edidehydro,PBhydroxy,,nethyle 6 methy Methoxyphen,,1)-erqoline F ec -
161 " (d omp al 20 = + 41, 5 ' (c 0, 7 dans le D chloroform).
EXEMPLES: 9 il Odideliydro 8 f 3 hydroxy-pethyl 6 methyll(4 7 i
fluorophenyl)ergoline F 200-201 ' (decomp); lal 20 = -5,5 (c = 0,5
dans le dimethylformamide) D EXEMPLE-10: 9; 10 didehydro
86-hydroxynethyl 6 methyll(2 methoxyphnyl)erqoline F 155-157 *
(decomp); lal 20 + 18; 21 fc 0,5 dans le dimethyl-1-formamide).
EXEMPLE-11: 9; 10-didehydro-8 Bliyd-oxy,r-ethyl-6-methyl l(2
fluorophenyl')erqoline F 141-144 * (de"corip); la 20 13, (c = 0,5 dans
le D dimethylformamide).
2 52 1 5 6 2
EXEMPLE-12: 9,10-dide'hydro-83 hydroxy 7 rethyl 6 me-thyl-l(44
methylphbnvl)-ergoline F' 202-203 ' (decomp); lal 20 1, 2 ' (c O 5
dans le dimethyl-1-formamide).
EXE-MPLE-13: 9; 10 didehyclro 85 hydroxy-rethyl 6 meth Xlle(4 tri f
Iuoromett Iiy Ipnyl)crgo Iine F 151-152 ' (deconp); 'La'i,20 7, '3 '
(c = 0,5 dans le dimethylllormarnide).
EXL Vi PLE-14: 9-10 didehydro 8 Bhydroxymethyl 6
methyll-(3-chlorophenyl)ergoline F 170-172 '; lal 20 = -6,0 * (c =
0,45 dans le dimethyl"
D formamide).
EXEMPLE-15: 9-10 dideh-idro 8 B-hydroxym'e 4,hyl 6 metliyll(3
methoxyphenyl)-ergo 1 ine
F 160-162 '; -2,-8 * (c = 0,5 dans le dimethyl-formamide).
EXEMPLE-16: 83 acd'toxy-nelq-hyl 9,10-didehydro 6 ne'thyllphenyl
ergoline
= + 9 OC,
L'hydrogenofumarate fond a 190-194 '; (decomp); lalD
(c 0,5 dans le dimettiylformamide).
E Xe PLE-17: 9-10 didehydro-6-methyl 8 Bnicotinoyioxyrrethyl and I,i t
phenylergoline eco, (c O 5 dans le F 135-i 38 *; (de rp); lal 20 + 209
D dimethylformamide)
252 1 5 6 2
EXEMPLE-18: 9 10-didehydro 6 rretliyllph"nyl-86
trimethyl-acetoxymethyl-erqoline
F 130-133 *; lal 20 14,0 * (c = 0,7 dans le dimethylfor-
1 mamide).
EXEMPLE-19: 9-10 didehydro 6-M-dinetlivllphenylergoline
Le hydrochloride fond a 282-285 '; (decomp); lal 20 + 109.
(c 0,5 dans le dimethylfornainie)-.
MMPLE-20: 9-104 idehydro 4 f Pjhydrox "thyl 6-propy I 4- t ym
phenylerqoline Le hydrochloride fond a 270-2730: (decomp); lal + 680 D
(c = 1,0 dans le dimethylfomamide).
EXEMPLE-21-: 83 nethoxyca,-bonyl 1-phenyl-6-methylergoline
F 1515-1570; lczl 20 91,8 * (c a 0,55 dans le chl oro-
D forme). EX MPLE-22: lephe'f' 14 methylergoline
F 242-2439 lal 2 O -46,80 (c = 0,77 dans le dimethyl-formamide)
EXEMPLE-23:' 9; 10 d-ideliydro 6,methyllplierlyl-85 (2 pyridyltiiio;
tri,I)ergoline
F 107-1090; lal 20 = -20,0 * (c 0,4 dans:le chloroform).
D EXEMPLE 24: 8 acyanomethyl 6 methyl 1-phenylerqoline
F 14-7-149 * lal 20 -99,09 (c o,94 dans 1e-chloroform).
D
EXEMPLE-25: 9; 10-didehydro-8B-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-
hydrox)yphenyl)ergoline F = 201-203 ' (decomp); lal 20 = + 1, 0-' (c =
0, 5 dans le dimethylformamide).
EXEMPLE-26: 9; 10-didehydroo 83-hydroxymethylb 6 me'thyl-1
l(4-hydroxyphenyl)ergoline F = 186-190 (decomp); lal 20 = + 5,0 (c =
0,55 dans le dimethylformamide). Les composes de l'invention et leurs
addition salts d'acides acceptables du point de vue
pharmaceutiquacids, n'ont pas ete decrits jusqu'a present dans la
litterature Dans les essais effectues sur les animaux, ils se
signalent par d'interessantes proprie- tes pharmacologiques et peuvent
par consequent etre utilises comme medicaments.
12 2521562
En particulier, les composes de l'invention exercent une action
antiparkinson comme il ressort des essais classiques C'est ainsi par
exemple que chez le rat dont les voies nigrostriees ont ete
unilaterale- ment degenerees par injection de 6-hydroxydopamine dans
la substantia nigra selon la methode decrite par U Ungerstedt, Acta
physiol scand suppl 387, 69-93 (1971), les composes de l'invention
induisent des rotations controlaterales a la lesion apres adminis-
tration par voie intraperitoneale a des doses compri- ses entre
environ 1 et environ 3 mg/kg.
Grace a cette propriete, les composes de l'invention peuvent donc etre
utilises en therapeuti- que comme agents anti-parkinsoniens.
Les composes de l'invention influencent egalement le metabolisme des
amines biogenes En parti- culier, ils ralentissent le turnover de la
serotonin et accelerent le turnover de la noradrenaline et de la dopam
4 ne dans le cerveau, comme il ressort des essais classiques sur les
animaux, par exemple en utilisant le cerveau du rat C'est ainsi que
les composes provo- quent une reduction du taux d'acid5-
hydroxyindolacetique (5-HIAA) dans le cortex et dans l'hippocampe
apres administration sous-cutanee a des doses d'environ 10 mg/kg
Administres par voie sous- cutanee a une dose d'environ 50 mg/kg, les
composes provoquent une augmentation du taux
d'3,4-dihydroxyphenylacetic acid (3,4-dihydroxyphenylacetic acid) et
d'homovanillic acid (homovanillic acid), dopamine.
Administres par voiesous-cutanee a une dose d'environ 50 mg/kg, les
composes de l'invention provo- quent egalement une augmentation du
taux de 4-hydroxy-3-methoxyphenylethyleneglycol (MHPG-SO4,
252 1562 noradrenaline) dans l'hypothalamus et dans la region
medulaire pontique, ce qui indique une augmentation du metabolisme de
la noradrenaline.
Les parametres biochimiques peuvent etre mesures selon les principes
decrits par F Karoum et coll dans Europ J Pharmacol 44, 311-318
(1977), par B H C Westrink et coll dans Europ J Pharmacol. 42, 179-190
(1977) et par H R B Urki et coll, dans
Psychopharmacology 57, 227-237 (1978).
Sur la base de leur action sur le turnover de la serotonin et de la
noradrenaline et de leur action dans le miodele de Ungerstedt, les
composes de l'invention sont indiques pour l'utilisation en thera-
peutique comme anti-depresseurs, specialement en geriatrie.
Sur la base de leur action sur le turnover de la dopamine, les
composes de l'invention sont egale- ment indiques pour l'utilisation
en therapeutique comme neuroleptic.
Les composes de l'invention sont egalement des agents
serotoninergiques, comme il ressort des essais classiques effectues
sur les animaux C'est ainsi par exemple que dans l'essai sur le cycle
sommeill eveil effectue chez le chat, les composes de l'invention
provoquent une reduction de la phase de sommeil para- doxal sans
influencer de maniere significative la phase de sommeil classique, et
une prolongation de la phase eveil, apres administration par voie
orale a des doses comprises entre environ 3 et environ 10 mg/kg.
Grace a cette propriete, les composes de l'invention peuvent etre
utilises en therapeutique copme agents accroissant la vigilance.
Sur la base de leur action sur le turnover
2521562, des amines biogenes dans le cerveau, et de leur action dans
le modele de Ungerstedtet dans l'essai sommeil/eveil, les com- poses
de l'invention sont egalement indiques pour l'utilisation en
therapeutique pour le traitement de la demence senile, specialement
dans ses stades pre- coces. L'invention comprend donc egalement un
alcalolde 1arylergopeptidique, a l'etat de base libre ou sous forme
d'un addition salt d'acide acceptable O 10 du point de vue
pharmaceutiquacid, pour l'utilisation comme agent anti-parkinsonien,
anti-depresseur, neuroleptic ou comme agent accroissant la vigilance,
ou dans le traitement de la demence senile.
Pour chacune des utilisations therapeutiques indiquees ci-dessus, on
administrera les composes de l'invention a une dose quotidienne
comprise entre environ 0,5 et environ 100 mg, en particulier com-
prise entre 5 et 100 mg, que l'on administrera avanta- geusement en
dosesfractionnees 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires
contenant chacune entre environ 0,1 et environ 50 mg de substance
active, ou sous une forme a liberation retardee.
L'indication preferee est le traitement de la demence senile Le
compose de l'exemple 1 est le compose prefere.
Les alkaloids 1-arylergopeptidiques de l'invention peuvent etre
administres a l'etat de base libre ou sous forme d'un addition salt
d'acide acceptable du point de vue pharmaceutiquacid; de tels salts
ont une activite du meme ordre que celle des bases libres.
L'invention comprend egalement les medica- ments contenant, a titre de
principe actif, un
2521562 compose selon l'invention a l'etat de base libre ou sous forme
d'un addition salt d'acide.
L'invention comprend egalement les compo- sitions pharmaceutiques
contenant, en tant que subs- tance active, un compose selon
l'invention a l'etat de base libre ou sous forme de addition salt
d'acide acceptable du point de vue pharmaceutiquacid, en asso- ciation
avec des vehicules ou diluants acceptables du point de vue
pharmaceutique De telles composi- tions pharmaceutiques peuvent etre
preparees selon les methodes connues Les compositions pharmaceutiques
peuvent etre sous les formes habituelles, par exemple sous forme de
solutions ou de comprimes.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Les alkaloids 1-arylergopeptidiques etleus-sels d'addition
d'acides.2.
2.Les composes repondant a la formule I R 1 \,i 3 (I) Ar dans laquelle
Ar represente un groupe aryle,R et R 1 representent chacun l'hydrogen
et R 2 repre-sente l'hydrogen ou un groupe methoxy, ou bien R
represente l'hydrogen et R 1 et R 2 representent une double liaison,
ou bienR et R 1 representent une double liaison et R 2 repre-sente
l'hydrogen ou un groupe methoxy, R 3 represente l'hydrogen, un groupe
carboxy ou un groupe -(CH 2)n-X o N signifie 1 ou 2 et X signifie
lthydrogene ou un groupe hydroxy, cyano, carboxy ou Y-R' dans lequel
R' est un groupe alkyl en C 1-C 4, phenyl ou pyridyl et Y signifie S,
Oou CO, et R 4 represente un groupe alkyl en C-C 3, ou, lorsque R 3
represente un groupe carboxy, -(CH 2)n OH ou -(C Ht 2)n-COOH,
egalement un esterphysiologiquement hydrolysable de ces composes,et
lees addition salts d'acidsde ces composes.*
3. Un compose de formule I tel que specifie a la revendication 2,
caracterise en ce que R signifie 1 717 2521562l'hydrogen, R 1 et R 2
forment ensemble une doubleliaison ou bien R 1 et R 2 signifient
chacun l'hydro-gene, R 3 signifie un groupe methyl, hydroxymethyl,
cyanomethyl, carboxymethyl alcoxymethyleen C 2-C 5, alcoxyethyleen C
3-C 6, alkylthioethyleen C 3-C 6,alcoxycarbonyloxyethyleen C 4-C 7 ou
alkoxycarbonyl-ethyleen C 4-C 7 et R 4 signifie un groupe methyl etR 3
a la configuration f.4. Un compose de formule I tel que specifie a la
revendication 2, caracterise en ce que R 3 signifie un groupe -(CH
2)n-O-CO-R", COOR" ou (CH 2)n-COOR" ou R" signifie un groupe alkyl en
C 1-C 12, cycloalkye en C 3-C 7, pyridyl, phenyle,phenylalkyl en C 7-C
12 ou un groupe phenyl ou phenyl-alkyl en C 7-C 12 dont le noyau
benzenique est mono-substitue par un groupe alkyl en C 1-C 4, mono ou
independamment disubstitue par des halogens ayant un nombre atomique
de 9 a 35, ou mono ou independammentdi ou trisubstitue par des groupes
alkoxy en C 1-C 4.5 Un compose selon l'une quelconque
desrevendications 2 a 4, caracterise en ce que Ar signi-fie un groupe
phenyl, un groupe phenyl monosubsti-tue par un halogen ayant un nombre
atomique de 9 a 35 ou par un groupe trifluoromethyl, alkoxy en C 1-C 4
ou, alkyl en C 1-C 4, ou un groupe phenyl disubstitueindependamment
par des halogens ayant un nombre ato-mique de 9 a 35.6. Un compose
choisi parmi la 85-hydroxy-methyl-6-methyl-1-phenyl-ergoline, la
85-cyanomethyl-1 8 2 5 2 1 5 6
26-methyl-1-phenyl-9,10-didehydro-ergoline,-I'acide
l-ph--nyl-6-m-tiyl-9,10-didehydro-ergoline-8 -acetique, la
8-hydroxymethyl-6-methyl-1-phenyl-8,9-didehydro-ergoline,la
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(4-chlorophenyl)-ergoline,
la
9,10-didehydro-8-hydroxy-methyl-6-methyl-l(3,4-dichlorophenyl)-ergolin
e,
1a-9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-l-(4-mi-sthoxy-phenyl)-erg
oline, la
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-17-(4-fluorophenyl)-ergoline,
la
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(2-methoxyphenyl)-ergoline,
la 9,10-didehydro-8 P,
>-hydroxymethyl-6-methyl-1-(2-fluorophenyl)-ergoline, la
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(4-methylphenyl)-ergoline,l
a 9,10-didehydro-8
-hydroxyme#"hyl-6-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl)-ergoline, la
9,10-didehydro-8-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-chlorophenyl)-ergoline,la
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-methoxyphenyl)-ergoline,
la 8-acetoxymethyl-9,10-didehydro-6-methyl-1-phenyl-ergoline, la
9,10-didehydro-6-methyl-86-nicotino loxyme-thyl-1-phenyl-ergoline, la
9,10-didehydro-6-methyl-1-phenyl-85-tri-methylacetoxymethyl-ergoline,
la 9,10-didehydro-6,86-dimethyl-1-phenyl-:ergotheine, la
9,10-didehydro-85-hydroxy-methyl-6-n-or-6-propyl-1-phenyl-ergoline, la
85-methoxycarbonyl-1-phenyl-6-methyl-ergoline, la
1-phenyl-6-methyl-ergoline, la 9,10-didehydro-6-methyl-1-ph
C-nyl-85-(2-pyridyl-thiomethyl)-ergoline, la 8 a-cyanor
iethyl-6-methyl-1-phenyl-ergoline, la
9,10-didehydro-85-hydroxymethyl-6-methyl-1-(3-hydroxyphenyl)-ergolinee
tla 9-,lO-didehydro-8
-hydroxypiethyl-6-methyl-1-(4-hyd'roxyphenyl)-ergoline,et leurs
addition salts d'acides.-7. La
81,-hydroxyriethyl-6-methyl-1-phenyl-9991 I (,19 LJI /L Fl U
9,10-didehydro-ergoline et ses addition salts d'acides.8 Un procede de
preparation d'un alca-lolde 1-arylergopeptidique et de ses addition
salts d'acides,caracterise en ce qu'on soumet a une aryla- tion un
alkaloid ergopeptidique correspondant non substitue en position 1, ou
un precurseur d'un tel compose, et on recueille le produit obtenu sous
forme de base libre ou sous forme d'un sel d'additiond'acide.9. Un
procede de preparation des composes de formule I specifies a la
revendication 2, et de leurs addition salts d'acides, caracterise en
ce qu'on soumet a une arylation un compose de formule IIR (R)Rz t
(II)Xdans laquelle R et R 1 a R 4 ont les significations donnees a la
revendication 2, ou, lorsque R 3 signifie un groupe carboxy, -(CH
2)n-OH ou -(CH 2)n-COOH, eventuellement sous forme d'un
esterphysiologiquement hydrolysable, ou un precurseur d'un tel compose
ou ester, et on recueille le compose de formule I ou l'esterainsi
obtenus, a l'etat de base libre ou sous formed'un addition salt
d'acide.10. Un compose tel que specifie a l'une2521562quelconque des
revendications 1 a 7, a l'etat debase libre ou sous forme d'un
addition salt d'acide acceptable du point de vue pharmaceutiquacid,
pourl'utilisation comme medicament.Il Un compose selon l'une
quelconque desrevendications 1 a 7, a l'etat de base libre ou
sousforme d'un addition salt d'acide acceptable du point de vue
pharmaceutiquacid, pour l'utilisation comme agent anti-parkinsonien,
antidepresseur, neuroleptic ou agent accroissant la vigilance, ou dans
le traitementde la demence senile.12. Un medicament, caracterise en ce
qu'il contient, a titre de principe actif, un composespecifie a l'une
quelconque des revendications 1 a 7,a l'etat de base libre ou sous
forme d'un sel d'addi-tiosalt d'acide acceptable du point de vue
pharmaceu-ticacid.13. Une composition pharmaceutique, carac-terisee en
ce qu'elle contient un compose tel quespecifie a l'une quelconque des
revendications 1 a 7,a l'etat de base libre ou sous forme d'un sel
d'addi-tiosalt d'acide acceptable du point de vue pharmaceu-ticacid,
en association avec des vehicules ou diluantsacceptables du point de
vue pharmaceutique.
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