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that do not match will be temporarily hidden. [4]____________________
[5][_]
Molecule
(78/ 232)
[6][_]
hydrogen
(28)
[7][_]
hydrochloric acid
(21)
[8][_]
ethanol
(19)
[9][_]
water
(11)
[10][_]
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(8)
[11][_]
acetone
(8)
[12][_]
sulfur
(7)
[13][_]
oxygen
(6)
[14][_]
2H-benzodiazepine-1,3-thione
(6)
[15][_]
nitric acid
(5)
[16][_]
potassium nitrate
(5)
[17][_]
ammonia
(5)
[18][_]
benzodiazepine-1,3-thione
(5)
[19][_]
methyl iodide
(4)
[20][_]
sulfuric acid
(4)
[21][_]
acetic acid
(4)
[22][_]
reserpine
(4)
[23][_]
methanesulfonic acid
(3)
[24][_]
hydrobromic acid
(3)
[25][_]
imipramine
(3)
[26][_]
benzodiazepine
(3)
[27][_]
Nitro-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(3)
[28][_]
Y=S
(2)
[29][_]
carbon
(2)
[30][_]
nickel
(2)
[31][_]
5-HTP
(2)
[32][_]
amitriptyline
(2)
[33][_]
Lactose
(2)
[34][_]
magnesium Stearate
(2)
[35][_]
Tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine
(2)
[36][_]
hydroiodide
(2)
[37][_]
diisopropyl-methanol
(2)
[38][_]
Dinitro-8,10-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(2)
[39][_]
DIAZEPINE
(1)
[40][_]
DES
(1)
[41][_]
CF
(1)
[42][_]
OH
(1)
[43][_]
NO2
(1)
[44][_]
NH2
(1)
[45][_]
phosphoric acid
(1)
[46][_]
tartaric acid
(1)
[47][_]
maleic acid
(1)
[48][_]
fumaric acid
(1)
[49][_]
oxalic acid
(1)
[50][_]
formic acid
(1)
[51][_]
tryptophane
(1)
[52][_]
serotonin
(1)
[53][_]
(dimethylamino-3-propylidene)-5-dibenzo[a,d]cycloheptadiene
(1)
[54][_]
I hydrochloride
(1)
[55][_]
Sorbitol
(1)
[56][_]
Tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-h]benzodiazepine
(1)
[57][_]
2R-benzodiazepine-1,3-thione
(1)
[58][_]
ethyl acetate
(1)
[59][_]
tetrahydro-2,3,5,6-hydrochloride
(1)
[60][_]
thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[61][_]
Propoxy-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[62][_]
3,4,52E-benzodiazepine-1,3-thione
(1)
[63][_]
sodium carbonate
(1)
[64][_]
propoxy-8-hydrochloride
(1)
[65][_]
2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[66][_]
ammoniaque
(1)
[67][_]
Methyl-3-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[68][_]
Cl
(1)
[69][_]
C12H15ClN2S
(1)
[70][_]
8,9-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[71][_]
methanol
(1)
[72][_]
Phenyl-6-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[73][_]
phenyl-3-tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[74][_]
hydrate
(1)
[75][_]
Propoxy-8-tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[76][_]
Hydroxy-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine
(1)
[77][_]
hydroxy-8-hydrobromide
(1)
[78][_]
dimethylformamide
(1)
[79][_]
C11H12ClN3O2S
(1)
[80][_]
butanone
(1)
[81][_]
amino-8-dihydrochloride
(1)
[82][_]
methanol--water
(1)
[83][_]
C11H10N4O4S
(1)
[84][_]
Generic
(21/ 76)
[85][_]
RADICAL
(17)
[86][_]
BENZODIAZEPINES
(9)
[87][_]
acid
(7)
[88][_]
organic acid
(7)
[89][_]
halogen
(6)
[90][_]
salts
(5)
[91][_]
thione
(5)
[92][_]
alkoxy
(4)
[93][_]
ether
(3)
[94][_]
alkanols
(2)
[95][_]
1,3-benzodiazepines
(1)
[96][_]
lower alkoxy
(1)
[97][_]
lower alkyl
(1)
[98][_]
mineral acid
(1)
[99][_]
lower alkanol
(1)
[100][_]
oxazolo[2,3-b]benzodiazepines
(1)
[101][_]
arylsulfonic acids
(1)
[102][_]
hydrochloric acids
(1)
[103][_]
sulfuric acids
(1)
[104][_]
2H-benzodiazepine-1,3-thions
(1)
[105][_]
Phenyl-2-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepins
(1)
[106][_]
Substituent
(23/ 65)
[107][_]
PHENyl
(13)
[108][_]
HYDROXY
(8)
[109][_]
NITRO
(8)
[110][_]
AMINO
(7)
[111][_]
tetrahydro
(7)
[112][_]
methoxy
(2)
[113][_]
(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(2)
[114][_]
(hydroxy-2-ethyl)-3-propoxy-7-tetrahydro
(2)
[115][_]
Methoxy-8-tetrahydro
(2)
[116][_]
N-(dimethylamino-3-propyl)iminodibenzyl
(1)
[117][_]
hydroxy-3-propyl
(1)
[118][_]
chloro-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[119][_]
methoxy-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[120][_]
Phenyl-3-tetrahydro
(1)
[121][_]
1'-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[122][_]
(hydroxy-2-phenyl-2-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[123][_]
hydroxy-1-propyl
(1)
[124][_]
Methyl
(1)
[125][_]
hydroxy-2-propyl
(1)
[126][_]
dimethoxy-7,8-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[127][_]
(hydroxy-2-ethyl)-3-phenyl-5-tetrahydro
(1)
[128][_]
(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro
(1)
[129][_]
Amino-8-tetrahydro
(1)
[130][_]
Physical
(49/ 58)
[131][_]
5 mg
(4)
[132][_]
30 minutes
(3)
[133][_]
48 percent
(2)
[134][_]
2 mg
(2)
[135][_]
de 150cm3
(2)
[136][_]
2Hz
(2)
[137][_]
de 10 minutes
(1)
[138][_]
de 30 minutes
(1)
[139][_]
10 bars
(1)
[140][_]
de 5 mg/kg
(1)
[141][_]
300 mg/Kg
(1)
[142][_]
1 minute
(1)
[143][_]
de 68 mg/Kg
(1)
[144][_]
de 75 mg/Kg
(1)
[145][_]
200 mg
(1)
[146][_]
de 100 mg
(1)
[147][_]
41 mg
(1)
[148][_]
1 mg
(1)
[149][_]
30 mg
(1)
[150][_]
35 mg
(1)
[151][_]
2,5 mg
(1)
[152][_]
0,5 mg
(1)
[153][_]
80 mg
(1)
[154][_]
2 ml
(1)
[155][_]
de 8,5 g
(1)
[156][_]
de 40cm3
(1)
[157][_]
de 15 g
(1)
[158][_]
de 75 cm3
(1)
[159][_]
10N
(1)
[160][_]
10 minutes
(1)
[161][_]
12,8 g
(1)
[162][_]
de 10 g
(1)
[163][_]
1,5 h
(1)
[164][_]
0 percent
(1)
[165][_]
de 4 g
(1)
[166][_]
de 6cm3
(1)
[167][_]
3,3 g
(1)
[168][_]
8Hz
(1)
[169][_]
7 g
(1)
[170][_]
70 cm3
(1)
[171][_]
1 h
(1)
[172][_]
de 6 g
(1)
[173][_]
de 1 g
(1)
[174][_]
100 cm3
(1)
[175][_]
5cm3
(1)
[176][_]
de 10cm3
(1)
[177][_]
de 5 cm3
(1)
[178][_]
de 5 g
(1)
[179][_]
50cm
(1)
[180][_]
Gene Or Protein
(5/ 15)
[181][_]
ETRE
(10)
[182][_]
DANS
(2)
[183][_]
CES
(1)
[184][_]
Est A
(1)
[185][_]
Halo Gene
(1)
[186][_]
Disease
(2/ 6)
[187][_]
Ptosis
(4)
[188][_]
DEPRESSION
(2)
[189][_]
Polymer
(2/ 3)
[190][_]
Starch
(2)
[191][_]
Alginic Acid
(1)
[192][_]
Chemical Role
(1/ 1)
[193][_]
excipients
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521563A1
Family ID 8124383
Probable Assignee Lipha
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title BENZODIAZEPINES-1,3 CONDENSEES, PROCEDES DE PREPARATION ET
MEDICAMENTS LES CONTENANT
EN Title CONDENSED 1,3-BENZO:DIAZEPINE(S) - USED FOR TREATMENT OF
DEPRESSION AND PSYCHIC DISORDERS
Abstract
_________________________________________________________________
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES BENZODIAZEPINES-1,3 CONDENSEES
REPRESENTEES PAR LA FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE X ET X SONT L'hydrogen, UN halogen, UN RADICAL alkoxy
INFERIEUR, UN GROUPE HYDROXY, NITRO OU AMINO; R EST L'hydrogen, UN
RADICAL ALCOYLE INFERIEUR OU PHENyl; R ET R SONT L'hydrogen, UN
RADICAL ALCOYLE INFERIEUR OU PHENyl, R ET R NE POUVANT PAS ETRE
SIMULTANEMENT DIFFERENTS DE L'hydrogen; Y EST UN ATOME DE sulfur OU
D'oxygen, N EST 0 OU 1.
APPLICATION DE CES COMPOSES COMME MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS.
Condensed 1,3-benzodiazepines of formula (I), and their acid addn.
salts are new (where X1 and X2=H, halogen, lower alkoxy, OH, NO2, or
NH2; R, R1 and R2=H or lower alkyl or phenyl, such that R1 and R2 are
not both other than H; Y=S or O; n=zero or 1). Used for treatment of
depression and psychic disorders. Cpds. (I) are obtd. by the
cyclisation of cpds. of formula (II). Cyclisation is effected by
either of the following methods. (a) with an organic acid or mineral
acid, at ambient or elevated temp. to give (I; Y=S); (b) by treatment
with methyl iodide, pref. in a lower alkanol, at ambient or elevated
temp., to give (I; Y=0).
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouvelles thiazolo[2,3-b] thiazino
[2,3-b] et oxazolo[2,3-b]benzodiazepines-1,3, des procedes permettant
de les preparer et leur application dans le domaine therapeutique.
Les composes de la presente invention sont representes par la formule
generale I. dans laquelle s X, et 12 sont independamment l'hydrogen,
un halogen, un radical alcory inferieur, un groupe hydroxy, nitro ou
amino; R est l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou phenyl; R1 et
R2 sont l'hydrogen, un radical alcoyle inferieur ou phenyl, Ri et R2
ne pouvant pas etre sinultanement differents de l'hydrogen; Y est un
atome de sulfur ou j'oxygen; n est 0 ou 1.
Le terme inferieur applique a un groupe alcoyle signifie que le groupe
peut etre lineaire ou ramifie et qu'il peut comprendre de 1 a 6 atomes
de carbon.
Les composes dans la formule desquels n est 0 constituent une classe
interessante notamment quand R et R1 sont l'hydrogen.
Les salts pharmaoeutiquement acceptables font partie integrante de
l'invention. Ce peuvent etre des salts prepares soit a partir
d'acidsmineraux comme l'hydrochloric acid, l'acidbromhydriques
l'sulfuric acid, l'phosphoric acid, soit a partir d'organic acids
comme l'tartaric acid, l'acide oitriquacid, l'acetic acid, l'maleic
acid, l'fumaric acid, l'oxalic acid, l'methanesulfonic acid.
Les composes de l'invention, a l'exclusion de ceux pour lesquels l'un
au moins des substituants X1 et X2 represente les groupes hydroxy,
nitro ou amino, sont obtenus par cyclisation des benzodiazopi- nes-1,3
thione-2 de formule generale Il. dans laquelle X1, X2, R, R1, R2 et n
ont les significations donnees precedemment.
Les benzodiazepines-1,3 thione-2 de formule II ont deja ete decrites
par les auteurs dans la demande de brevet francais EN 81 23.
909, du 22 decembre 1981, au nom de la deposante.
Lorsque Y represente un atome de sulfur, la cyclisation s'effectue a
l'aide d'un organic acid ou mineral. On peut utiliser corme organic
acid l'formic acid, l'acetic acid, les acides alocyl ou arylsulfonic
acids. L'organic acid particulierement prefere est l'methanesulfonic
acid. Parmi les acidsmineraux on peut utiliser les hydrochloric acids,
bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, soit seuls, soit
en presence d'un solvant organique. Les solvants prefere sont les
alkanols de bas poids moleculaire. De tres bons resultats ont ete
obtenus avec un melange ethanol-acide chlorhydrique. La cyclisation
s'effectue a une temperature comprise entre la temperature ambiante et
la temperature d'ebullition de l'acidou du solvant.Le temps de
reaction peut varier de 10 minutes a plusieurs heures.
Lorsque Y represente un atome d'oxygen la cyclisation s'ef feotue en
traitant les benzodiazepines-1,3 thione-2 de formule II par l'Methyl
iodide dans un solvant convenable et a une temperature comprise entre
la temperature ambiante et la temperature d'ebullition du solvant
utilise. Les alkanols lineaires ou ramifies contenant de 1 a 4 atones
de carbon sont les solvants particulierement preferes. Le temps de
reaction peut varier de 30 minutes a plusieurs heures.
Les composes de formule I pur lesquelles l'un au moins des
substituants X1 et 12 represente le groupe hydroxy peuvent s'obtenir a
partir des composes correspondants de formule I dans lesquels l'un au
moins des substituants X1 et 12 represente le groupe methoxy, selon
des techniques bien connues des chimistes. Il est par exemple
avantageux de traiter les derives methoxyles par de l'hydrobromic acid
a 48 percent dans un solvant tel que l'acetic acid.
Les composes de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants
X1 et 12 est un groupe nitro, R, R1, R2 etant l'hydro- gene ou un
groupe alcoyle inferieur, s'obtiennent par nitration des derives
correspondants pour lesquels l'un au moins des groupes X1 et 12 est
l'hydrogen, selon des techniques egalement bien connues des chimistes,
On peut par exemple utiliser comme agent de nitration l'nitric acid,
le potassium nitrate ou le melange sulfonitrique.
Lorsqu'on utilise l'nitric acid ou le potassium nitrate on obtient un
produit de mononitration. L'emploi du potassium nitrate dans
l'sulfuric acids'est a ce titre revele particulierement avantageux.
L'utilisation du melange sulfonitrique conduit a un produit de
dinitration.
Les compose de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants
X1 et X2 est un groupe amino s'obtiennent par reduction catalytique
des derives nitres correspondants. Les catalyseurs preferes sont le
nickel de Raney ou le charbon palladie. L'hydrogenation s'effectue de
preference a temperature ambiante et sous des pressions comprises
entre 1 et 10 bars.
Les composes de l'invention possedent de remarquables pro pietes sur
le systeme nerveux central, qui les rendent utiles en medecine humaine
dans le traitement des etats depressifs et des troubles psychiques.
Cette activite modificatrice de l'humeur peut etre determinee par des
tests normalises bien connus des specialistes comme l'inhibition du
ptosis a la reserpine ou la potentialisation des effets centraux de
l'hydroty-5 tryptophane (5-RTF).
On provoque le ptosis chez la souris Swiss par injection
I.P. (intra-peritoneale) de 5 mg/kg de reserpine. Ce ptosis est cote
selon B.RUBIN et al. SJ. Pharmacol. Exp. Therap.120, 125 (1957 1 heure
30 plus tard. Les composes sont donnes oralement, en meme temps que
l'injection de reserpine.
On etudie la potentialisation des effets centraux du 5-HTP objectivant
le blooage axonal du recaptage de la serotonin au niveau des
terminaisons nerveuses serotoninergiques par la methode decrite par
T.X PUGSLEY et X.LIPPXANN Experentia 33, 57 (1977)] v: des souris
Sviss sont traitees I.P. avec les composes de l'etude 30 minutes avant
de recevoir 300 mg/Kg de 5-HTP par voie I.P. Les souris sont observees
30 mn plus tard, pendant 1 minute durant laquelle sont cotes les
mouvements stereotypes suivants: extension des pattes posterieures;
tremblements; excitations t hochements de tete.
Les doses efficaces 50 (B 50) obtenues dans chacun des tests ci-dessus
pour quelques produits de l'invention et celles obtenues pour des
substances etalons bien connues des specialistes telles l'imipramine
[chlorhydrate de N-(dimethylamino-3-propyl)iminodibenzylhydrochloride
et l'amitriptyline [chlorhydrate de
(dimethylamino-3-propylidene)-5-dibenzo[a,d]cycloheptadiene-1,4J sont
consignees dans le tableau I hydrochloride.
TABLEAU I
Ptosis a la reserpine Potentialisation
Produits DE 50 (mg/kg/P.O.) du 5 H.T.P.
DE 50 (mg/kg/I.P.
Imipramine 2,9 8
Amitriptyline 10 6
Exemple 1 0,9 1,5
Exemple 2 5,1 1,6
Exemple 6 1,8 1,2
Exemple 10 5,2 2,2
Exemple 14 6,7 2,5
Exemple 17 3,6 1,5
Les derives de l'invention manifestent une faible toxicite.
Ainsi la dose lethale 50 determinee par voie I.P. sur la souris Swiss
est de 68 mg/Kg pour le produit decrit dans l'exemple 1. Celle de
l'imipramine, determinee dans les memes conditions, est de 75 mg/Kg.
La presente demande a egalement pour objet l'application des composes
I a titre de medicaments, et notamment de medicaments antidepresseurs.
Ces medicaments peuvent etre administres par voie orale sous forme de
comprimes, comprimes drageifies ou de gelules, par voie rectale ou par
voie parenterale sous forme de solute injectable. Le principe aotif
est associe a divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les
posologies journalieres peuvent varier de 0,5 a 200 mg selon la
gravite de l'affection traitee.
On donne ci-dessous, a titre d'exemple non limitatif quelques
formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprime de 100 mg
eventuellement enrobe principe actif 5 mg
. Lactose 41 mg
starch de ble... $1 mg
. Gelatine 2 mg
. alginic acid 5 mg
Talc 5 mg
magnesium Stearate 1 mg - Composition d'une gelule
Principe actif.. 2 mg
Lactose... 30 mg
starch de ble... 35 mg
Talc 2,5 mg
magnesium Stearate 0,5 mg - Composition- d'une ampoule de solute
injectable
Principe actif 5 mg
. Sorbitol 80 mg
. water pour preparation injectable q.s.p... 2 ml
Les exemples qui suivent illustrent l'invention mais ne sont nullement
limitatifs.Dans les donnees de resonance magnetique nucleaire (R.M.N.)
les abreviations suivantes ont ete utilisees: d pour doublet, t pour
triplet, m pour multiplet.
Exemple 1
Tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-h]benzodiazepine-1,3
hydrochloride
Un melange de 8,5 g d'(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,
5-2R-benzodiazepine-1,3-thione-2 et de 40cm3 d'methanesulfonic acid
est porte a 1000C pendant 30 minutes. Apres refroidissement la
solution obtenue est versee sur un melange eau-glace puis neutralisee
avec de l'ammoniaquammonia. Le precipite forme est filtre, lave a
l'water et seche. Apres purification par recristallisation dans de
l'ethyl acetate on obtient la
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 de point de
fusion F - 108-1100C. A une solution dans l'ethanol du produit obtenu
ci-dessus on ajoute un faible exces d'une solution aqueuse
d'hydrochloric acid.Le melange est evapore a sec sous pression
reduite. La recristallisation du residu dans un melange
acetone-ethanol fournit le tetrahydro-2,3,5,6-hydrochloride
thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 de point de fusion F = 208-2100C.
Analyse centesimale C11H13CIN2S
C percent H percent CI percent
Calcule 54,87 5,44 14,73 11,64 13,32
Trouve 54,84 5,38 14,98 11,58 13,17
R.M.N. (D.M.S.O. dg) 6 3,0 - 4,5 (8H, m); 7,0 - 7,8 (4E, m).
Exemple 2
Propoxy-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3
hydrochloride
Un melange de 15 g
d'(hydroxy-2-ethyl)-3-propoxy-7-tetrahydro-1,3,4,52E-benzodiazepine-1,
3-thione-2, de 150cm3 d'ethanol et de 75 cm3 d'aoide chlorhydrique 10N
est porte a reflux pendant 10 minutes. Le milieu reactionnel est
concentre sous pression reduite puis alcalinise par une solution de
sodium carbonate. Il se separe une huile qui se concretise par
grattage. Le solide est isole par filtration, lave a l'water et seche.
Le propoxy-8-hydrochloride
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 est prepare en
operant comme dans l'exemple 1. Il est purifie par recristallisation
dans un melange acetone-ethanol. F = 207-210,5 C.
Analyse centesimale C14H19CIN2OS
C percent H percent CI percent N percent S percent
Cal cule 56,46 6,09 11,91 9,41 10,77
Trouve 56,32 6,27 11,94 9,36 10,62
R.M.N. (CDCI3)
# - 1,0 93H, t); 3,0 - 4,6 (12H, m); 6,4-6,9 (2H, m);
7,75 (1H, d).
Exemple 3
Tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3,
hydrochloride
On ajoute goutte a goutte 12,8 g d'methyl iodide a un melange de 10 g
d'
(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2
et de 150 cm3 d'ethanol. Le milieu reactionnel est porte a reflux
pendant 1,5 h puis refroidi a OOC. L' tetrahydrohydroiodide
2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 precipite. Il est filtre puis
reoristallise dans de l'ethanol. F. 227-2290C. Cet hydroiodide est
dissous dans l'water. La solution est alcalinisee par de l'ammoniaque.
la tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 est filtree,
lavee a l'water et sechee. Le hydrochloride est prepare a partir de la
base comme indique a l'exemple 1.Il est purifie par recristallisation
dans un melange acetone-ethanol. F = 187-189 C.
Analyse centesimale C11H13CIN2O
C percent H percent CI percent N percent
Calcule 58,80 5,83 15,78 12,47
Trouve 58,82 5s78 15,78 12,42
R.M.N. (D.M.S.O. dg)
6 = 2,9 - 5,1 (8H, m) 3 6,9 - 7,8 (4H, m).
Exemple 4
Tetrahydro-3,4,6,7-2H-thiazino-1,3[2,3-b] benzodiasepins-1,3,
hydrochloride.
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de
1'(hydroxy-3-propyl-1)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thions-2. F = 190-192 C
(aoetone - ethanol).
Analyse centesimals C12H15CIN2S
C percent H percent CI percent N percent
Calcule 56,57 5,93 13,92 11,00 12,59
Trouve 56,42 5,95 13,81 10,91 12,46
Exemple 5 dh1Oro-8 tetrahydro-2,3,5,6 thiazolo /2,3-b7
benzodiazepine-1 '3, ohlorhydrate
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de la
chloro-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiasepine -1,3
thione-2. F = 285-2870C. (ethanol)
Analyse cauteeimale C11H12CI2N2S
C percent H percent CI percent
Calcule 48,00 4,40 25,77 10,18
Trouve 47,94 4,30 25,70 10,18 Exemple 6
Methoxy-8-tetrahydro-2,3,5,6 thingolo [2,3-b] beozodiszepine-1,3,
hydrochloride
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de la
methoxy-7-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiasepine
-1,3 thione-2. F = 204-2060C diisopropyl-methanol - ether)
Analyse centezimale C12H15CIN2OS
C percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 53,22 5,58 13,09 10,35 11,84
Trouve 53,10 5,69 12,97 10,37 11,65
Exemple 7
Phenyl-3-tetrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazepinine-1,3,
hydrochloride
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de
1'-(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1
,3-thione-2.F = 147-149 C. (acetone - ethanol)
Analyse centesimale C17H17CIN2S
0 percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 64,44 5,41 11,19 8,84 10,12
Trouve 64,60 5,43 11,11 8,72 9,95
Exemple 8
Phenyl-2-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepins-1,3,
hydrochloride
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de
l'(hydroxy-2-phenyl-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,
3-thione-2. F = 284-2860C (ethanol)
Analyse centesimale C17H17CIN2S
C percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 64,44 5,41 11,19 8,84 10,12
Trouve 64,25 5,47 11,32 8,68 9,94
Exemple 9
Methyl-3-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3
hydrochloride
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de
l'(hydroxy-1-propyl-2)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,3-thione-2.F = 213-2150C
(abetone - ethanol)
Analyse cantesimale C12H15CIN2S
C percent H percent Cl percent N percent S percent
Caloule 56,57 5,93 13,92 11,00 12,59
Trouve 56,47 5,86 14,12 10,90 12,37
Exemple 10 (Methyl-2)
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 hydrochloride.
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de
l'(hydroxy-2-propyl-1)-3
tetrahydro-1,3,4,5-2H=benzodiazepine-1,3-thione-2. F = 217-219 C
(aoetone - ethanol)
Analyse centesimale C12H15ClN2S
C percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 56,57 5,93 13,92 11,00 12,59
Trouve 56,63 5,93 13,90 10,87 12,40
Exemple 11
Disethoxy-8,9-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3
hydrochloride
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 2 a partir de la
dimethoxy-7,8-(hydroxy-2-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine
-1,3-thione-2.F = 275-277 C (methanol)
Analyse centesimale C13H17CIN2OS
C percent H percent CI percent N percent
Calcule 51,90 5,70 11,79 9,31 10,66
Trouve 51,70 5,68 11,97 9,23 10,48
Exemple 12
Phenyl-6-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3,
ohlorhydrate
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 1 a partir de
l'(hydroxy-2-ethyl)-3-phenyl-5-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,
3-thione-2. F = 232-2340C (acetone-ethanol).
Analyse centesimale C17H17CIN2S
C percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 64,44 5,41 11,19 8,84 10,12
Trouve 64,33 5,46 11,23 8,76 10,16 Exemple 13
phenyl-3-tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3,
hydrochloride, hydrate
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 3 a partir de
l'(hydroxy-2-phenyl-1-ethyl)-3-tetrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazepine-1,
3-thione-2* F = 131-1330C diisopropyl-methanol - ether)
Analyse centesimale C17H17CIn2O,H2O
C percent H percent CI percent N percent O percent
Calcule 64,04 6,01 11,12 8,79 5,32
Trouve 64,31 5,81 11,27 8,86 5,02 Exemple 14
Propoxy-8-tetrahydro-2,3,5,6-oxazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3,
hydrochloride
Ce compose est obtenu en operant comme dans l'exemple 3 a partir de
l'(hydroxy-2-ethyl)-3-propoxy-7-tetrahydro-1,3,4,5-21
[-benzodiazepine-1,3-thione-2.F = 189-180 C (isoprepanol - etherdii
sopropylique)
Analyse cantesimale C14H19CIN2O2
C percent H percent CI percent N percent
Caloule 59,46 6,77 12,54 9,91
Trouve 59,28 6,68 12,33 9,88 Exemple 15
Hydroxy-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3,
hydrochloride
Un melange de 4 g de methoxy-8-tetrahydro-2,3,5,6 thiazo [2,3-b]
benzodiazepine-1,3 de 30c d'acetic acid et de 6cm3 d'hydrobromic acid
a 48 percent est porte a reflux pendant 5 H. Apres refroidissement, le
hydroxy-8-hydrobromide
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 est filtre puis
reoristallise dans un melange ethanol-dimethylformamide. F = 291-294
C.
Ce hydrobromide est dissous dans l'water. La solution est alcalinisee
par de l'ammoniaquammonia. Le hydroxy-3
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 est filtre, lave
a l'water et seohe. Le hydrochloride est prepare a partir de la base
comme indique a l'exemple 1. Il est purifie par recristallisation dans
l'ethanol.
F = 294-297 C.
Analyse centesimale C11H13CIN2OS
C percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 51,45 5,10 13,80 10,91 12,48
Trouve 51,31 5,02 14,02 10,90 12,33
Exemple 16
Nitro-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3,
hydrochloride
A) A une solution refroidie a 0 C de 6,1g de tetrahydro-2,3,5,6
thiasolo [2,3-b] benzodiazipine-1,3 dans 48 om3 d'sulfuric acid
concentre, on ajoute par portions 3,3 g de potassium nitrate. On
laisse reagir 30 mn a 0 C, jette le melange sur de la glace et
alcalinise par addition d'ammoniaquammonia. Le precipite est filtre,
lave a l'water et seche. La
nitro-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 est
purifiee par recristallisation dans l'acetone.
F = 188-190 C.
R.M.N. (D.M.S.O. d6)
# - 3,1 - 4,2 (8H, m); 7,1 (1H, d, J# 8Hz)
7,7 - 8,2 (2H, m).
Le hydrochloride est prepare a partir de la base comme il est indique
a l'exemple 1. F = 292-295 C. (ethanol - eau).
Analyse centesimale C11H12ClN3O2S
C percent H percent CI percent N percent S percent
Calcule 46,23 4,23 12,41 14,71 11,22
Trouve 46,13 4,22 12,28 14,71 11,04
B) 7 g de tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 sont
ajoutee par portions a 70 cm3 d'nitric acid concentre (d = 1,49) tout
en maintenant la temperature entre 0 et 5 C. On laisse reagir 1 h a
50C et verse sur de la glace. Le melange est alcalinise par addition
d'ammoniaquammonia. Le precipite forme est filtre, lave a l'water et
seche. Apres recristallisation dans l'acetone on obtient un produit en
tout point identique a celui obtenu dans la methode A.
Exemple 17
Amino-8-tetrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzondiazepine-1,3
diohlorhydrate
Une solution de 6 g de
nitro-8-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1, 3 dans 600
om3 de butanone-2 est hydrogenee en presence de 1 g de nickel de
Raney. Apresabsorption du volume theorique d'hydrogen le catalyseur
est elimine par filtration. L'evaporation du filtrat fournit un residu
solide que l'on dissout dans 100 cm3 d'ethanol. A cette solution on
ajoute 5cm3 d'hydrochloric acid concentre et evapore a sec sous
pression reduite.
Le amino-8-dihydrochloride
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 est purifie par
recristallisation dans un melange methanol--water. F = 307 - 309 C.
Analyse centesimale C11H15CI2N3S
C percent H percent CI percent N percent
Calcule 45,21 5,17 24,27 14,38 10,97
Trouve 45,27 5,20 24,22 14,48 10,82
Exemple 18
Dinitro-8,10-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3
Un melange de 10cm3 d'sulfuric acid concentre et de 5 cm3 d'nitric
acid (d = 1,49) est ajoute goutte a goutte a une solution de 5 g de
tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3 dans 50cm
d'sulfuric acid concentre, tout en maintenant la temperature entre
O et 5 C. On laisse reagir 30 minutes a 5 C, jette le melange sur de
la glace et alcalinise par addition d'ammoniaquammonia. Le precipite
est filtre, lave a l'water et seche.
Apres purification par recristallisatior. dans l'acetone on obtient la
dinitro-8,10-tetrahydro-2,3,5,6-thiazolo[2,3-b]benzodiazepine-1,3
F = 215-247 C
Analyse centesimale C11H10N4O4S
C percent H percent N percent S percent
Calcule 44,89 3,43 19,04 10,90
Trouve 44,81 3,36 19,10 10,83
R.M.N. (D.M.S.O. d6)
6= 3,1 - 4,3 (8H, m) t 8,12 (1H, d, J# 2Hz); 8,40 (1H, d,J#2Hz).
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Benzodiazepines-1,3 condensees caracterisees par la formule Idans
laquelle X1 et X2 sont l'hydrogen, un halogen, un radical alcoyle
inferieur, un groupe hydroxy, nitro ou amino; R est l'hydroge- ne, un
radioal alcoyle inferieur ou phenyl; R1 et R2 sont l'hydrogen, un
radical alcoyle inferieur ou phenyl, R1 et R2 ne pouvant pas etre
simultanement differents de l'hydrogen; Y est un atome de sulfur ou
d'oxygen, n est 0 ou 5 et leurs sels d'acidesalts.
2. Benzodiazepines-1,3 condenses selon la revendication 1,
caracterisees en oe que n est 0.
3. Benzodiazepines-1,3 condensees selon la revendication 2,
caracterisees en ce que R est l'hydrogen.
4. Benzodiazepines-1,3 condensees selon la revendication 3,
caracterisees en ce que R1 et R2 sont l'hydrogen.
5. Benzodiazepines-1,3 condensees selon la revendication 4,
caracterisees en ce que Y est un atome de sulfur.
6. Procede de preparation des composes de formule I pour lesquels Y
est un atome de sulfur, X1 et X2 sont l'hydrogen, un halogen ou un
radical alkoxy inferieur; R est l'hydrogen ou un radical alcoyle
inferieur ou phenyl, R1 et R2 sont l'hydrogen, un radical alooyle
inferieur ou phenyl, R1 et R2 ne pouvant pas etre simultanement
differents de lfhydrogene, n est 0 ou 1, caracterise en ce qu'en
effectue la cyclisation d'une benzodiazepine-1,3-thione-2 de
formuledans laquelle X1, X2, R, R1, R2 et n ont les significations
precedemment precisees, a aide d'un organic acid ou mineral.
7. Procede de preparation des composes de formule I pour lesquels Y
est un atome d'oxygen, X1 et X2 sont l'hydrogen, un halo gene ou un
radical alkoxy inferieur, R est l'hydrogen ou un radical alooyle
inferieur ou phenyl, R1 et R2 sont l'hydrogen, un radical alcoyle
inferieur ou phenyl, R1 et R2 ne pouvant pas etre simultanement
differents de l'hydrogen, n est 0 ou 1, caracterise en ce qu'on
effectue la cyclisation d'une benzodiazepine-1,3-thione-2 de formule
sdans laquelle X1, X2, R, R1 et R2 et n ont les significations
precedemment precisees, par l'methyl iodide.
8. Procede de preparation des composes de formule I pour lesquels l'un
au moins des substituants X1 et 12 represente le groupe hydroxy
caracterise en oe qu'on traite un derive de formule I pour lequel l'un
au moins des substituants X1 et 12 est un groupe methoxy par de
l'acidbrom"ydriqae.
9. Procede de preparation des composes de formule I pour lequels l'un
au moins des substituants X1 et X2 represente le groupe nitro, R, R1,
R2 etant l'hydrogen ou un groupe alcoyle inferieur, R1 et R2 n'etant
pas simultanement differents de lthydrogene et n etantO ou 1
caracterise en ce qu'on traite les composes de formule I pour lesquels
l'un au moins des substituants X1 et X2 est l'hydrogen par un agent de
nitration tel que l'nitric acid, le potassium nitrate ou le melange
sulfonitrique.
10. Procede de preparation des composes de formule X pour lesquels
l'un au moins des substituants X1 et X2 represente le groupe amino, R
etant l'hydrogen ou un groupe alcoyle inferieur, caracterise en ce
qu'on reduit catalytiquement les composes de formule I pour lesquels
l'un au moins des substituants Xi et X2 est le groupe nitro.
11. Medicament contenant comme principe actif une benzodiazepine-1,3
condensee representee par la formuledans laquelle X1 et X2 sont
l'hydrogen, un halogen, un radical alkoxy inferieur, un groupe
hydroxy, nitro ou amino t R est l'hydro- gene, un radical alooyle
inferieur ou phenyl; R1 et R2 sont lthydro- gene, un radical alcoyle
inferieur ou phenyl, R1 et R2 ne pouvant pas etre sixultanement
differents de l'hydrogen; Y est un atome de sulfur ou d'oxygen, n est
0 ou 1 et ses sels d'acides mineraux ou organic acidssalts acceptables
therapeutiquement.
? ?
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in order.
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Try these out to best understand how they work, and to discover if
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