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[5][_]
Molecule
(148/ 537)
[6][_]
dipyrimidine
(70)
[7][_]
ethanol
(29)
[8][_]
water
(28)
[9][_]
thiopyranol
(24)
[10][_]
methanol
(22)
[11][_]
dichloromethane
(16)
[12][_]
chloroform
(14)
[13][_]
H-
(14)
[14][_]
piperazine
(12)
[15][_]
dimaleate
(12)
[16][_]
pyranol
(11)
[17][_]
isopropyl alcohol
(10)
[18][_]
pyrimidine
(9)
[19][_]
PIPERAZINON
(8)
[20][_]
benzene
(8)
[21][_]
potassium carbonate
(8)
[22][_]
magnesium sulfate
(8)
[23][_]
maleate
(7)
[24][_]
ethyl ether
(7)
[25][_]
dihydro-6H-thiopyranol
(7)
[26][_]
7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(6)
[27][_]
2,4-dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(5)
[28][_]
acetic acid
(5)
[29][_]
hydrochloride
(5)
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Dihydrochloride
(5)
[31][_]
maleic acid
(5)
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methylamine
(4)
[33][_]
N,N-dimethylformamide
(4)
[34][_]
N-methylpiperazine
(4)
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n-hexane
(4)
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alloxane
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Buformin
(4)
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Tolbutamide
(4)
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thiopyranopyrimidine
(3)
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Cl
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-NH
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ammonia
(3)
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pyrrolidine
(3)
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morpholine
(3)
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tetrahydrofuran
(3)
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benzyl chloride
(3)
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dimethylsulfoxide
(3)
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sodium
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phosphorus oxychloride
(3)
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OH
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acetone
(3)
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ethanolamine
(2)
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sodium carbonate
(2)
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ethyl 3-oxo-tetrahydropyrane-2-carboxylate
(2)
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hydroxide
(2)
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potassium hydroxide
(2)
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sodium methylate
(2)
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N-formylpiperazine
(2)
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carbonate
(2)
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N,N-dimethylaniline
(2)
[61][_]
methane
(2)
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thiopyranol-3,2-d
(2)
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ethyl acetate
(2)
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4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6-maleate
(2)
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CF
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DES
(1)
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chlorine
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bromine
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2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
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methyl bromide
(1)
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ethyl bromide
(1)
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propyl chloride
(1)
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chlorobenzyl chloride
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bromo chloride
(1)
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fluorobenzyl chloride
(1)
[76][_]
guanidine carbonate
(1)
[77][_]
hydroxy-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[78][_]
aniline
(1)
[79][_]
diethylaniline
(1)
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aminopar
(1)
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furan
(1)
[82][_]
piperidine
(1)
[83][_]
4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[84][_]
sulfuric acid
(1)
[85][_]
2,4-dichlorothiopyranopyrimidine
(1)
[86][_]
ethyl 3-oxotetrahydrothiopyrane-2-carboxylate
(1)
[87][_]
Ethylisothiourea
(1)
[88][_]
potassium
(1)
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sodium hydroxide
(1)
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sodium hydride
(1)
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sodium ethylate
(1)
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2-methylthio-thiopyranopyrimidine
(1)
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sucrose
(1)
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lactose
(1)
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silicic acid
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pyrrolidone
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glycerol
(1)
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calcium carbonate
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sodium bicarbonate
(1)
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cetyl alcohol
(1)
[101][_]
stearic acid
(1)
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calcium stearate
(1)
[103][_]
magnesium stearate
(1)
[104][_]
propyleneglycol
(1)
[105][_]
phosphorus
(1)
[106][_]
chloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[107][_]
2-amino-4-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
[108][_]
ethyl-n-hexane acetate
(1)
[109][_]
amino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[110][_]
2-methylamino dimaleate
(1)
[111][_]
4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[112][_]
7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
[113][_]
2-piperidino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[114][_]
2-dimethylamino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
[115][_]
HI
(1)
[116][_]
fumarate
(1)
[117][_]
dimethylamine
(1)
[118][_]
2-dimethyl dimaleate
(1)
[119][_]
4-amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6-maleate
(1)
[120][_]
thiopyranol-3,2-d1
(1)
[121][_]
dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[122][_]
4-amino-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
[123][_]
4-methylamino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
[124][_]
(o-chlorobenzyl)piperazinol
(1)
[125][_]
chloride
(1)
[126][_]
methaneOn
(1)
[127][_]
pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[128][_]
2-piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6-maleate
(1)
[129][_]
S-methylisothiourea hydrobromide
(1)
[130][_]
methylthio-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
(1)
[131][_]
dichloromethaneOn
(1)
[132][_]
acetate
(1)
[133][_]
N-ethylpiperazin
(1)
[134][_]
4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6-maleate
(1)
[135][_]
4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1
(1)
[136][_]
formamide
(1)
[137][_]
benzyl bromide
(1)
[138][_]
7,8-dihydro dimaleate
(1)
[139][_]
1-thiopyranol
(1)
[140][_]
2-piperazino-4-pyrrolidino-7-maleate
(1)
[141][_]
2-(N-methylpiperazino)-4-pyrrolidino-7,8-maleate
(1)
[142][_]
2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-7-maleate
(1)
[143][_]
biguanide
(1)
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urea
(1)
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Sles
(1)
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o-toluidine
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[147][_]
sodium arachidonate
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[148][_]
ADP
(1)
[149][_]
arachidonic acid
(1)
[150][_]
acetylsalicylic acid
(1)
[151][_]
histamine
(1)
[152][_]
Diphenylhydramine
(1)
[153][_]
R-thiopyranol
(1)
[154][_]
Substituent
(83/ 170)
[155][_]
AMINO
(12)
[156][_]
PIPERAZINO
(11)
[157][_]
thio
(11)
[158][_]
METHYLAMINO
(6)
[159][_]
PYRROLIDINO
(6)
[160][_]
MORPHOLINO
(6)
[161][_]
2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro
(5)
[162][_]
PIPERIDINO
(3)
[163][_]
dimethyl
(3)
[164][_]
2-amino-4-chloro-7,8-dihydro
(3)
[165][_]
2-amino
(3)
[166][_]
2,4-dihydroxy
(3)
[167][_]
ethyl
(3)
[168][_]
dichloro
(3)
[169][_]
8-dihydro
(3)
[170][_]
7,8-dihydro
(3)
[171][_]
2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro
(3)
[172][_]
2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro
(3)
[173][_]
2-chloro-4-(2-hydroxyethylamino)-7,8-dihydro
(3)
[174][_]
hydroxy
(2)
[175][_]
benzyl
(2)
[176][_]
N,N-dimethyl
(2)
[177][_]
2-chloro
(2)
[178][_]
4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro
(2)
[179][_]
dihydro
(2)
[180][_]
2-chloro-4-(N-methylpiperazino)
(2)
[181][_]
chloro
(2)
[182][_]
2-chloro-4-methylamino-7,8-dihydro
(2)
[183][_]
4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro
(2)
[184][_]
2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro
(2)
[185][_]
4-amino
(2)
[186][_]
4-amino-2-piperazino-7,8-dihydro
(2)
[187][_]
HYDROXY-ETHYLAMINO
(1)
[188][_]
DIMETHYLAMINO
(1)
[189][_]
ethylamino
(1)
[190][_]
N-benzyl
(1)
[191][_]
N-formylpiperazino
(1)
[192][_]
methyl
(1)
[193][_]
tetrahydro
(1)
[194][_]
2-chloro-7,8-dihydro
(1)
[195][_]
2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydro
(1)
[196][_]
(N-benzylpiperazino)-7,8-dihydro
(1)
[197][_]
2-chloro-4-(N-formylpiperazino)
(1)
[198][_]
2-methylamino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro
(1)
[199][_]
2-chloro-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro
(1)
[200][_]
2-methyl
(1)
[201][_]
2-morpholino
(1)
[202][_]
2-morpholino-4-piperazino-7,8-dihydro
(1)
[203][_]
2-piperidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro
(1)
[204][_]
2-piperidino-4-(N-formylpiperazino)
(1)
[205][_]
2-dimethylamino
(1)
[206][_]
2-dimethylamino-4-(N-formylpiperazino)
(1)
[207][_]
1a-2-pyrrolidino-4-piperazino-7,8-dihydro
(1)
[208][_]
2-pyrrolidino-4-(N-formylpiperazino)
(1)
[209][_]
2-pyrrolidino-7,8-dihydro
(1)
[210][_]
2-pyrrolidino
(1)
[211][_]
ethylpiperazino
(1)
[212][_]
4-(N-methylpiperazino)-2-morpholino-7,8-dihydro
(1)
[213][_]
4-amino-2-chloro
(1)
[214][_]
4-amino-2-chloro-7,8-dihydro
(1)
[215][_]
2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro
(1)
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4-methylamino-7,8-dihydro
(1)
[217][_]
4-methylamino
(1)
[218][_]
o-chlorobenzyl
(1)
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2-piperazino
(1)
[220][_]
4-hydroxy
(1)
[221][_]
2-chloro-4-pyrrolidino
(1)
[222][_]
2,4-dichloro-7,8-dihydro
(1)
[223][_]
2-(N-benzylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro
(1)
[224][_]
4-morpholino-7,8-dihydro
(1)
[225][_]
2-dimethylamino-4-piperazino
(1)
[226][_]
4-(N-benzylpiperazino)-2-dimethylamino-7,8-dihydro
(1)
[227][_]
4-(2-hydroxyethylamino)-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro
(1)
[228][_]
2,4-dichloro
(1)
[229][_]
4-(2-hydroxyethylamino)-2-piperazino-7,8-dihydro
(1)
[230][_]
4-methylamino-2-piperazino
(1)
[231][_]
1-butyl
(1)
[232][_]
butyl
(1)
[233][_]
tolylsulfonyl
(1)
[234][_]
acetyl
(1)
[235][_]
2-pipErazino-7,8-dihydro
(1)
[236][_]
2-pipErazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro
(1)
[237][_]
4-pyrrolidino-7,8-dihydro
(1)
[238][_]
Physical
(95/ 146)
[239][_]
3 h
(8)
[240][_]
2 h
(7)
[241][_]
50 ml
(5)
[242][_]
3 g
(4)
[243][_]
5 h
(4)
[244][_]
30 min
(3)
[245][_]
11 g
(3)
[246][_]
1 h
(3)
[247][_]
5 g
(3)
[248][_]
2 g
(3)
[249][_]
4 g
(3)
[250][_]
6 g
(3)
[251][_]
30 g
(2)
[252][_]
14 g
(2)
[253][_]
40 g
(2)
[254][_]
2,5 g
(2)
[255][_]
30 ml
(2)
[256][_]
70 ml
(2)
[257][_]
10 g
(2)
[258][_]
4 h
(2)
[259][_]
20 g
(2)
[260][_]
9 g
(2)
[261][_]
15 ml
(2)
[262][_]
de 10 g
(2)
[263][_]
de 6,5 g
(2)
[264][_]
100 mg/kg
(2)
[265][_]
2 d
(1)
[266][_]
10 moles
(1)
[267][_]
10 h.
(1)
[268][_]
6 moles
(1)
[269][_]
10 h
(1)
[270][_]
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(1)
[271][_]
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(1)
[272][_]
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(1)
[273][_]
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(1)
[274][_]
de 6,9 g
(1)
[275][_]
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(1)
[276][_]
65 ml
(1)
[277][_]
de 7 g
(1)
[278][_]
7 g
(1)
[279][_]
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(1)
[280][_]
40 %
(1)
[281][_]
7 h
(1)
[282][_]
200 ml
(1)
[283][_]
87 g
(1)
[284][_]
4 ml
(1)
[285][_]
2,3 g
(1)
[286][_]
10 ml
(1)
[287][_]
3 ml
(1)
[288][_]
12 g
(1)
[289][_]
10 %
(1)
[290][_]
7,3 g
(1)
[291][_]
61 %
(1)
[292][_]
120 ml
(1)
[293][_]
24 g
(1)
[294][_]
de 120 ml
(1)
[295][_]
50 h
(1)
[296][_]
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(1)
[297][_]
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(1)
[298][_]
de 6 g
(1)
[299][_]
1 ml
(1)
[300][_]
83 %
(1)
[301][_]
80 ml
(1)
[302][_]
17 g
(1)
[303][_]
24 %
(1)
[304][_]
25 ml
(1)
[305][_]
72 %
(1)
[306][_]
93 %
(1)
[307][_]
20 ml
(1)
[308][_]
5,5 g
(1)
[309][_]
69 %
(1)
[310][_]
1,6 g
(1)
[311][_]
3,1 g
(1)
[312][_]
82 %
(1)
[313][_]
5 m
(1)
[314][_]
15 g
(1)
[315][_]
de 40 mg/kg
(1)
[316][_]
de 200 mg/kg
(1)
[317][_]
de 150 mg/kg
(1)
[318][_]
de 500 mg/kg
(1)
[319][_]
de 30 mg/kg
(1)
[320][_]
218 g
(1)
[321][_]
300 mg/kg
(1)
[322][_]
de 18 mg/kg
(1)
[323][_]
280 g
(1)
[324][_]
5 x 106 M
(1)
[325][_]
4 M
(1)
[326][_]
5.10-4 g/ml
(1)
[327][_]
350-400 g
(1)
[328][_]
40 ml
(1)
[329][_]
2 N
(1)
[330][_]
7,5 mg
(1)
[331][_]
1,5 g
(1)
[332][_]
0,75 mg
(1)
[333][_]
0,25 g
(1)
[334][_]
Generic
(27/ 90)
[335][_]
ether
(21)
[336][_]
ADDITION salts
(17)
[337][_]
acids
(9)
[338][_]
amine
(7)
[339][_]
THIOpyranOPYRIMIDINES
(6)
[340][_]
salts
(4)
[341][_]
alcohol
(3)
[342][_]
alkyl
(2)
[343][_]
inorganic acids
(2)
[344][_]
tertiary amine
(2)
[345][_]
pharmaceutically acceptable acid addition salts
(1)
[346][_]
pyrimidines
(1)
[347][_]
thienopyrimidines
(1)
[348][_]
N-halogenobenzyl
(1)
[349][_]
halogen
(1)
[350][_]
hydrochlorides
(1)
[351][_]
sulfates
(1)
[352][_]
hydrobromides
(1)
[353][_]
maleates
(1)
[354][_]
fumarates
(1)
[355][_]
tartrates
(1)
[356][_]
benzyl halide
(1)
[357][_]
halogeno halide
(1)
[358][_]
ammonias
(1)
[359][_]
esters
(1)
[360][_]
carboxylate
(1)
[361][_]
methanoi-alcohol
(1)
[362][_]
Gene Or Protein
(6/ 16)
[363][_]
Etre
(8)
[364][_]
DANS
(2)
[365][_]
LEURS
(2)
[366][_]
RMP
(2)
[367][_]
Est-a
(1)
[368][_]
Gne
(1)
[369][_]
Chemical Role
(5/ 12)
[370][_]
ANTIHISTAMINic
(5)
[371][_]
ANTIALLERGic
(3)
[372][_]
excipients
(2)
[373][_]
inhibitory
(1)
[374][_]
antihistamine
(1)
[375][_]
Disease
(4/ 10)
[376][_]
Hypoglycemic
(5)
[377][_]
Allergy
(3)
[378][_]
Platelet Aggregation
(1)
[379][_]
Diabetes
(1)
[380][_]
Organism
(3/ 8)
[381][_]
rats
(6)
[382][_]
alca
(1)
[383][_]
Eris
(1)
[384][_]
Polymer
(4/ 4)
[385][_]
Starch
(1)
[386][_]
Carboxymethylcellulose
(1)
[387][_]
Cellulose
(1)
[388][_]
Polyethyleneglycol
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2522000A1
Family ID 29344569
Probable Assignee Maruko Pharmaceutical Co
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVELLES THIOpyranOPYRIMIDINES, UTILES NOTAMMENT COMME
AGENTS HYPOGLYCEMIANTS, ET LEUR FABRICATION
Abstract
_________________________________________________________________
Novel thiopyranopyrimidine compounds and the pharmaceutically
acceptable acid addition salts thereof having excellent hypoglycemic
activity, platelet aggregation inhibitory activity, antihistamine
activity and anti-allergy activity useful for prevention and treatment
of various disorders caused by diabetes, allergy and the like are
disclosed.
<P>L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE
GENERALE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE AMINO, METHYLAMINO,
HYDROXY-ETHYLAMINO, PYRROLIDINO, MORPHOLINO, PIPERAZINO OU
PIPERAZINON-SUBSTITUE, ET R REPRESENTE UN GROUPE AMINO, METHYLAMINO,
DIMETHYLAMINO, PIPERAZINO, PIPERAZINON-SUBSTITUE, PYRROLIDINO,
PIPERIDINO OU MORPHOLINO; ET LEURS ADDITION salts
D'ACIDES.</P><P>APPLICATION: LES COMPOSES DE FORMULE (I) ET LEURS
ADDITION salts D'ACIDES NON TOXIQUEacids ACCEPTABLES EN PHARMACIE SONT
INTERESSANTS COMME HYPOGLYCEMIANTS, INHIBITEURS D'AGGLUTINATION DES
PLAQUETTES, ANTIHISTAMINic ET ANTIALLERGic.</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention concerne de nouvelles thiopyranno-
pyrimidines et leurs addition salts d'acidsacceptables en pharmacie
ayant une excellente activite hypoglycemiante, une excellente activite
inhibitrice de l'agglutination des plaquettes, une excellente activite
antihistaminic et une excellente activite antiallergic, et qui sont
donc interessantes pour la prevention et le traitement de divers
troubles provoques par le diabete, les allergies, etc. Jusqu'a
present, diverses etudes ont ete faites sur les activites
pharmacologiques de thienopyrimidines,comme decrit par exemple dans
les brevets des EtatsUnis d'Amerique n 3 272 811, n 3 318 881 et n 3
318 883 et le brevet britannique n" 1 048 986, etc Cependant, la
pharmacologie des thiopyranopyrimidines n'a pas
ete etudiee de maniere approfondie dans la technique.
A la suite de recherches sur la synthese et l'utilite de npuveaux
derives de thiopyranopyrimidine, la demanderesse a decouvert que les
thiopyranopyrimidines representees par la formule
(I) ci-apres et leurs addition salts d'acidsacceptables en phar-
macie presentent d'excellentes activites pharmaceutiques: activite
hypoglycemiante, inhibition de l'agglutination des plaquettes,
activite antihistaminic et activite antiallergic.
Les thiopyranopyrimidines de la presente invention sont representees
par la formule generale R 2 KY t (I) -s " N R 1
danq laquelle R 1 represente un groupe amino, methylamino, hydroxy-
ethylamino, pyrrolidino, morpholino, piperazino ou piperazinoN-
substitue, et R 2 represente un groupe amino, methylamino, dimethyl-
amino, piperazino, piperazinoN-substitue, pyrrolidino, piperidino
ou morpholino.
Des exemples de groupes piperazinoN-substitues R 1 et
R 2 comprennent les groupes N-(alkyl en Cl-C 4)-piperazino, N-benzyl-
piperazino et N-formylpiperazino et les groupes N-halogenobenzyl-
piperazino dans lesquels l'halogen est le chlorine ou le bromine.
Les addition salts d'acidsdes composes de formule (I) acceptables en
pharmacie comprennent les addition salts d'inorganic acids ou
organiques non toxiques Des exemples preferes des
salts sont les hydrochlorides, sulfates, hydrobromides, methanesulfo-
nates, maleates, fumarates, tartrates, etc On notera que les composes
de formule (I) peuvent etre monobasiques ou dibasiques et que, par
consequent, leurs salts peuvent etre des sels de monsalts ou
di-addition d'acides. Les composes de formule (I) selon l'invention
peuvent
etre prepares par les procedes suivants.
On peut preparer les composes de formule (I), dans laquelle R 2
represente un groupe amino (-NH 2) par reaction'd'un
nouveau produit de depart, la 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine de formule
(II)
SN Ci o 1 avec un exces molaire (environ 2 d 10 moles) d'une amine (R
1 H) qui correspond au groupe amino R, par exemple ammonia,
methylamine, ethanolamine, pyrrolidine, morpholine, piperazine ou une
piperazine Nsubstituee, en l'absence ou en presence d'un solvant
organique inerte, tel que dichloromethane, chloroform, benzene,
methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc, a une temperature d'environ O
a environ 100 "C, pendant une duree d'environ 30 min a environ 10 h.
On peut purifier le produit ainsi obtenu,de preference par des
procedes chimiques bien connus de l'homme de l'art, par exemple
recristallisation ou chromatographie sur colonne, pour obtenir
un produit (I) purifie.
On peut egalement preparer lea composes de formule (I), dans laquelle
R 2 est un groupe amino (-NH 2) et R 1 est un groupe
piperazinoN-substitue par reaction du compose piperazino (R) cor-
respondant, la 2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimidine que l'on obtient comme decrit ci-dessus avec un haloge-
nure d'alkyl, tel que methyl bromide, ethyl bromide, propyl chloride
et analogues (alkylation), un benzyl halide tel
que le benzyl chloride (benzylation) ou un halogeno halide-
benzyl tel que le chlorobenzyl chloride, le bromo chloride-
benzyl, le fluorobenzyl chloride, etc (halogenobenzylation), en
presence d'une base telle que potassium carbonate, sodium carbonate,
etc dans un solvant tel que N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide,
tetrahydrofuran, etc. On peut preparer les nouveaux produits de depart
de formule (II) par reaction du ethyl
3-oxo-tetrahydropyrane-2-carboxylate de formule
COOC 2 H 5
avec le guanidine carbonate en presence d'une base telle
sodiumhydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, ethylate de
sodium, etc dans un solvant tel que methanol, dthanol, alcoholiso-
propylique,etc pour produire un nouveau compose, la 2-amino-4-
hydroxy-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine de formule H s N
et reaction du compose resultant avec l'phosphorus oxychloride en
chauffant en presence d'une tertiary amine telle que N,N-dimethyl-
aniline ou diethylaniline.
On peut preparer les composas de formule (I), dans laquelle R est un
substituant autre qu'un groupe aminopar reaction de la
2,4-dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine de formule t
A Xq Cl(TI Sv N Cl avec un exces molaire (par exemple 2 a 6 moles)
d'une amine (R 1 H)
qui correspond au substituant R 1, par exemple ammonias methyl-
amine, ethanolamine, morpholine, piperazine ou une piperazine N-
substituee, en l'absence ou en presence d'un solvant, tel que
dichloromethane, chloroform, benzene, methanol, ethanol, tetrahydro-
furan, water, etc, and une temperature d'environ O a environ 1000 C,
pendant une duree d'environ 30 min a environ 10 h, purification du
produit de reaction resultant par une technique classique de puri-
fication chimique, telle que recristallisation ou chromatographie
sur colonne,pour obtenir une nouvelle 2-chloro-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine 4-substituee de formule generale N c l I (IV)
R 1 et ensuite reaction du compose (IV) resultant avec une amine (R H)
qui correspond au substituant R, par exemple methylamine, dimethyl-
amine, piperazine, piperazine N-substituee, pyrrolidine, piperidine ou
morpholine,dans les conditions de reaction decrites ci-dessus pour la
reaction entre le compose (III) et l'amine Le produit resultant peut
etre purifie par une technique classique de purification chimique
telle que recristallisation ou chromatographie sur colonne, pour
obtenir un produit de formule (I) purifie.
On peut egalement preparer les composes de formule (I), dans laquelle
R est un groupe piperazino par reaction d'un compose
de formule (III) avec la N-formylpiperazine pour obtenir la 2-chloro-
4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine,
reaction du compose resultant avec une amine correspondant au substi-
tuant R pour obtenir une 4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine 2-substituee et de-formylation du
compose resultant par un inorganic acid, tel qu'acide chlorhy-
drique, sulfuric acid, etc. On peut egalement preparer les composes de
formule (I), dans laquelle R 2 est un groupe piperazinoN-substitue a
partir du compose piperazino correspondant de la meme maniere que
decrit precedemment pour les composes (I), dans lesquels R est un
groupe piperazinoN-substitue et R est un groupe -NH 2 c'est-a-dire par
alkylation, benzylation, halogenobenzylation, etc. La
2,4-dichlorothiopyranopyrimidine de depart de formule (III) est un
compose nouveau et peut Etre preparee selon le schema reactionnel
suivant:
+ CH 3 S -C -R
es S COOC 2 H 5 NH 2 oo 2 5
N SC N OH
4 1 (I Iy D'apres les equations de reaction ci-dessus, on fait reagir
le ethyl 3-oxotetrahydrothiopyrane-2-carboxylate avec la S-m
Ethylisothiourea en presence d'un catalyseur basique, tel
potassiumhydroxide, sodium hydroxide, carbonate de potacarbonate-
sium, sodium carbonate, sodium hydride, sodium ethylate, sodium
methylate, etc, dans un solvant tel que methanol, ethanol, isopropyl
alcohol, N,N-dimethylformamide, pour produire la
2-methylthio-thiopyranopyrimidine (V), et on chauffe ensuite le
compose (V) resultant en conditions acides, de preference dans un
melange d'acetic acid et d'water, pour produire la 2,4-dihydroxy-
thiopyranopyrimidine (VI) Ensuite, on fait reagir le compose
2,4-dihydroxy (VI) resultant avec l'phosphorus oxychloride en
l'absence ou en presence d'une tertiary amine, telle que
N,N-dimethylaniline, N,Ndiethylaniline, etc pour obtenir le
produit de depart de formule (III).
Le compose de formule (I) ainsi obtenu est une base
libre et peut etre facilement transforme en un sel de monsalt ou di-
addition par une technique classique, par exemple par reaction de la
base avec n'importe quel acide non toxiquacid souhaite dans un
solvant, tel que l'water, le methanol, l'ethanol, l'isopropyl alcohol,
le dichloromethane, le chloroform, etc. Les composes selon l'invention
peuvent etre administres aux mammiferes, y compris l'homme, par voie
orale ou parenterale, par exemple par voie intraveineuse, seuls ou en
melange avec des supports pharmaceutiques, des excipients, des liants,
des lubrifiants, etc sous des formes de dosage,telles que tablettes,
granules,
poudres ou capsules, preparations injectables et les analogues.
Des exemples de supports, excipients, liants, lubrifiants appropries,
etc pour la mise sous les formes de dosage ci-dessus comprennent
l'starch, la dextrine, le sucrose, le lactose, l'silicic acid,
la carboxymethylcellulose, la cellulose, la gelatine, la polyvinyl-
pyrrolidone, le glycerol, la gelose, le calcium carbonate, le sodium
bicarbonate, la par 4 ffine, l'cetyl alcohol, les esters d'stearic
acid, le kaolin, la bentonite, le talc, le calcium stearate, le
magnesium stearate, le polyethyleneglycol, l'water, l'ethanol,
l'isopropyl alcohol, le propyleneglycol, etc. La dose ou teneur en
composes de formule (I) et de leurs addition salts d'acidsacceptables
en pharmacie est ordinairement comprise dans l'intervalle d'environ
0,1 a 20 mg/kg de poids corporel et par Jour en administration orale
et de 0,01 a 3 mg/kg de poids corporel et par jour par injection
intraveineuse, soit en une dose unique, soit en doses multiples, mais
la dose peut bien entendu etre reduite ou augmentee de maniere
convenable selon la gravite de l'etat a traiter, l'age des patients et
divers autres facteurs. Les exemples suivants illustrent l'invention
sans
toutefois en limiter la portee.
EXEMPLE 1
On dissout 11 g de 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine dans 150 ml de benzene et on y ajoute a
chaud 30 g de piperazine anhydre Apres chauffage pendant 3 h, on
concentre le melange sous pression reduite et on y ajoute de l'water.
On alcalinise le melange par le potassium carbonate et on extrait par
le chloroform On seche la couche organique sur magnesium sulfate et on
distille le solvant pour obtenir des cristaux On transforme les
cristaux resultants en hydrochloride correspondant dans le methanol
et, apres traitement par le charbon actif, on transforme a nouveau le
hydrochloride en base libre On recristallise la base libre dans un
melange chloroform-ether ethylique pour
obtenir 11 g de 2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-djpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 176-178 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,80 ( 1 H, s, 1); 1,96-2,40 ( 2 H, m);
2,60-3, 15 ( 8 H, m); 3,22-3,53 ( 4 H, m);
4,99 ( 2 H, s, 1).
On transforme une portion de la base libre ainsi obtenue en maleate
dans l'ethanol et on recristallise dans le melange
methanol-eau-alcohol isopropylique pour obtenir le
2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-dimaleate H-thiopyranol
3,2-dipyrimidine,
F 185-187 C.
Dihydrochloride: recristallise dans le melange
mithanol-alcohol isopropylique Aiguilles incolores F 231-234 C.
On prepare la 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine de depart de la maniere suivante On ajoute 56,4 g
de ethylcarboxylate a une solution de 6,9 g de sodium metallique dans
300 ml d'ethanol a la temperature ambiante en agitant Apres agitation
pendant une nuit, on ajoute de l'water au melange et on acidifie par
l'acetic acid On filtre les cristaux precipites, on lave a l'water et
ensuite avec une faible isopropyl alcohol et on seche a l'air pour
obtenir g de 2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6 Hthiopyranno l
3,2-dipyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F &#x003E; 300 C
Spectre de RM (CDC 13) i: 1,70-2,25 ( 2 H, m); 2,30-2,66 ( 2 H, m);
2,69-3,03 ( 2 H, m); 6,10-6,83 ( 2 H, m).
On chauffe 14 g du produit ci-dessus, 65 ml d'oxychlo-
rure de phosphorus et 10 mit de N,N-dimethylaniline a une temperature
de bain de 135 C pendant 1 h et, apres refroidissement, on decompose
le milange de reaction en le versant sur de la glace On ajuste le
melange a un p H d'environ 4 par l'ammoniaquammonia aqueuse et on
separe les cristaux precipites par filtration, on les lave a l'water
et ensuite avec une faible ethyl ether et on seche a l'air pour
obtenir 14 g de cristaux bruns On recristallise dans le
chloroform
une portion des-cristaux ainsi obtenus pour obtenir la 2-amino-4-
chloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine sous forme de
prismes incolores, F 196-198 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-2,50 ( 2 H, m); 2,60-3,30 ( 4 H, m);,32
( 2 H, s, 1).
EXEMPLE 2
De la meme maniere que decrit a l'exemple 1, on prepare
la 2-amino-4-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimildine que l'on recristallise dans le melange dichloromethane-
diethyl ether Prismes incolores F 156-159 C.
Spectre de RNM (CDC 13): 1,90-3,05 ( 10 H, m); 2,33 ( 3 H, s);
3,20-3,70
( 4 H, m); 5,10 ( 2 H, s, 1).
Dimaleate: recristallise dans le methanol aqueux.
Prismes incolores F 180-185 C (decomposition).
EXEMPLE 3
On dissout 3 g de 2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine obtenue comme decrit a l'exemple 1 dans
ml de N,N-dimethylformamide et on chauffe la solution en presence de 7
g de potassium carbonate en agitant On ajoute ensuite goutte a goutte
5 g de benzyl chloride et on fait reagir le melange pendant 3 h Apres
refroidissement, on ajoute de l'
ethyl ether
et de l'water au melange que l'on acidifie ensuite par l'acidchlorhy-
drique On separe la couche aqueuse, on l'alcalinise par le potassium
carbonate et on extrait par le chloroform On lave la couche organique
par l'water, on seche sur magnesium sulfate et on distille le solvant
On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans
le melange benzene-ether ethylique pour obtenir 3 g de 2-amino-4-
(N-benzylpiperazino)-7,8-dihydro-6 H-thtopyrannol 3,2-dipyrimidine
sous forme de paillettes incolores, F 124-127 C. Spectre de R/N (CDC
13): 2,032,46 ( 2 H, m); 2,47-3,06 ( 8 H, m); 3,30-3,65 ( 4 H, m);
3,56 ( 2 H, s); 4,81
( 2 H, s, 1); 7,16-7,50 ( 5 H, m).
Dihydrochloride: recristallise dans le melange methanol-
isopropyl alcohol Prismes incolores F 215-217 C.
EXEMPLE 4
On dissout 7 g de 2-chloro-4-(N-formylpiperazino)-7,8-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine dans 100 ml d'un melange
methanol-ethanol ( 1:1 en volume) et on y ajoute 50 ml de solution
aqueuse de methylamine a 40 %, puis on agite doucement en chauffant
pendant 7 h On ajoute une grande water au melange que l'on extrait
ensuite par le chloroform On lave la couche organique par l'water et
on seche sur magnesium sulfate On distille le solvant et on purifie le
residu resultant par chromatographie sur colonne de gel de silice
(eluant: ethyl-n-hexane acetate, 1:1 en volume)
pour obtenir 3 g de 2-methylamino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine sous forme de prismes incolores,
F 149-151 C.
Spectre de RMN (CDC 13)3: 1,95-2,43 ( 2 H, m); 2,63-3,08 ( 4 H, m);
2,96 ( 3 H, m); 3,25-3,85 ( 8 H, m); 4,97
( 1 H, m); 8,10 ( 1 H, s).
On prepare la 2-chloro-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine de depart de la maniere suivante On
dissout 40 g de 2,4-dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dlpyrimi-
dine dans 200 ml de chloroform et on ajoute goutte a goutte a la
solution 87 g de N-formylpiperazine en refroidissant par la glace,
puis on agite pendant 2 h On ajoute alors de l'water au melange et on
separe la couche chloroformique, on la lave a l'water et on seche sur
magnesium sulfate On distille ensuite le solvant et on recris-
tallise le produit dans le melange dichloromethane-ether de petrole
dichloromethaneetherpour obtenir 40 g du produit desire, F 138-140 C.
Spectre de RIH (CDC 13): 2,05-2,53 ( 2 H, m); 2,76-3,20 ( 4 H, m);
3,36-3,86 ( 8 H, m); 8,12 ( 1 H, s).
EXEMPLE 5
On chauffe pendant 2 h au bain-marie 2,5 g de 2-methyl-
amino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dlpyri-
midine obtenue a l'exemple 4, 50 ml d'ethanol et 4 ml d'hydrochloric
acid concentre Apres refroidissement, on ajoute de l'water et on
alcalinise le melange par le potassium carbonate et on extrait par le
chloroform On lave la couche chloroformique par l'water et on seche
sur magnesium sulfate On distille le solvant et on transforme le
residu en -aleate correspondant dans 50 ml
d'ethanol On recristallise le maleate dans le melange methanol-
isopropyl alcohol pour obtenir 2,5 g de 2-methylamino dimaleate-
4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine sous forme
d'aiguilles incolores, F 162-165 C.
EXEMPLE 6
De la meme maniere que decrit a l'exemple 4, on prepare
la 2-mrpholino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine que l'on recristallise ensuite dans le melange
dichloromdthane-ether de petrolether Aiguilles incolores F 131-134 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,90-2,40 ( 2 H, m); 2,52-3,06 ( 4 H, m);
3,23-3,90 ( 16 H, m); 8,06 ( 1 H, s).
EXEMPLE 7
On chauffe pendant 30 min au bain-marie 2,3 g de
2-morpholino-4-(Nformylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimidine obtenue comme decrit a l'exemple 6, 10 ml d'ethanol et 3 ml
d'hydrochloric acid concentre et, apres refroidissement, on
ajoute de l'water On alcalinise le melange par le carbonate de
potacarbonate-
sium et on extrait par le chloroform On sache l'extrait sur magnesium
sulfate et on distille le solvant pour obtenir 2 g de
2-morpholino-4-piperazino-7,8-dihydro-6 H-thtopyrannol 3,2-dlpyrimi-
dine sous forme d'une huile Jaune.
Spectre de R}E (CD Ci 3): 1,86 ( 1 H, s); 2,00-2,45 ( 2 H, m);
2,63-3,18
( 8 H, m); 3,23-3,56 ( 4 H, m); 3,72 ( 8 H, s).
Maleate: recristallise dans le methanol aqueux.
Aiguilles incolores F 202-204 C.
EXEMPLE 8
De la meme maniere que decrit a l'exemple 4, on prepare
la 2-piperidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-djpyrimidine que l'on recristallise dans le melange dichloro-
methane-ether de petrolmethaneether Aiguilles incolores F 103-105 C.
Spectre de RMN (CDC 13) 1,40-1,83 ( 6 H, m); 2,00-2,46 ( 2 H, m);
2,60-3, 13 ( 4 H, m); 3,20-3,90 ( 12 H, m);
8,06 ( 1 H, s).
EXEMPLE 9
De la meme maniere que decrit a l'exemple 7, on obtient
la 2-piperidino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dlpyri-
midine a partir de la 2-piperidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine obtenue a l'exemple 8.
Huile incolore.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,46-1,80 ( 6 H, m); 1,86 ( 1 H, s);
2,03-2,46 ( 2 H 1, m); 2,63-3,16 ( 8 H, m); 3,23-3,53
( 4 H, m); 3,53-3,90 ( 4 H, m).
2522000 O
Dimaleate:recristallise dans le melange methanol-eau-
isopropyl alcohol Aiguilles incolores F 198-2000 C. Er EMPLE 10 De la
meme maniere que decrit a l'exemple 4, on prepare la
2-dimethylamino-4-(Nformylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol
3,2-djpyrimidine On la recristallise dans le melange dichloromethane
ether de petrolether Prismes incolores F 132-133 e C. Spectre de RM
(CDC 13) and 195-2,47 ( 2 H, mi); 2, 62-3,05 ( 4 H, ni);
3,09 ( 6 H, s); 3,23-3,85 ( 8 H, mi); 8,08 ( 1 H, s).
EXEMPLE il De la meme maniere que decrit a l'exemple 7 on prepare
la 2-dimethylamino-4-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1 -
pyrii 4 dine a partir de la 2-dimethylamino-4-(N-formylpiperazino)
7 8-dihydro-6 H thiopyranno( 3,2 -d Jpyrimi Ldine obtenue a l'exemple
10.
Recristallisee dans le melange dichloromethane-ether de
petroldichloromethaneether.
Prismes incolores.
Spectre de RHN (CDC 1 3 and 1,92 ( 1 H, s); 1,% 97-2,43 ( 2 H 1, m);
2,62-3, 20
( 8 H, mi); 3,09 ( 6 H, s); 3,25-3,65 ( 4 HI n).
On trans forme la base libre resultante en fumarate
correspondant Recristallise dans l'ethanol aqueux Prismes incolores.
P 155-157 C.
E?; 8 $ 08,(l H, s).
EXCEM Po LE 13 De la meme maniere que decrit a l'exemple 7, on prepare
1a-2-pyrrolidino-4-piperazino-7,8-dihydro-,6 H-thiopyranol-3,2-d J-
pyrimidine a partir de la 2-pyrrolidino-4-(N-formylpiperazino)-7,8-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine obtenue a l'exemple 12.
Recristallisee dans le melange benzene-ether de petrolbenzeneether
Prismes
incolores F 130-132 C.
Spectre de RMN (CD C 13): 1,77-2,40 ( 7 H, m); 2,60-3,13 ( 8 H, m);
3,203,75 ( 8 H, m). Dimaleate: recristallise dans l'ethanol aqueux
Prismes incolores F 166-169 O C.
EXEMPL 9 14
De la meme maniere que decrit a l'exemple 5, on prepare
la 4-(N-benzylpipdrazino)-2-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine a partir de la 2-pyrrolidino-4-piptrazino-7,38-
dihydro-6 H-thiopyrannolt 3,2-d)pyrimidine obtenue a l'exemple 13.
Paillettes incolores F 137-1390 C. Spectre de RMN (CDC 13) &:
1,80-2,42 ( 6 H, m); 2,45-3,02 ( 8 H, m),
3,30-3,70 ( 10 H, m); 7,18-7,50 ( 5 H, m).
Dihydrochloride: recristallise dans le melange acetone-
methanol Prismes jaune pale F 193-195 C.
EXEMPLE 15
On dissout 4 g de 2-chloro-4-(N-methylpiperazino)-7,8-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine dans 50 ml d'ethanol et on
chauffe la solution resultante avec 30 ml d'une solution aqueuse de
dimethylamine en tube scelle a une temperature de 90 a 100 C
pendant 5 h On concentre le melange et on l'extrait par le chloro-
forme On lave l'extrait par l'water et on seche sur magnesium sulfate
On distille le solvant et on transforme la substance huileuse
resultante en maleate dans le melange dthanol-ether
ethylique On recristallise le maleate dans le melange ethanol-
isopropyl alcohol pour obtenir 6 g de 2-dimethyl dimaleate-
amino-4-(N-,ethylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dlpyri-
midine sous forme de prismes incolores, F 143-144 C Un alcalinise une
portion du dimaleate par le potassium carbonate et on extrait par le
dichloromethane pour obtenir la base libre sous forme d'une
huile jaune.
Spectre de RMN (CDC 13) 3: 1,95-3,05 ( 10 H, m); 2,32 ( 3 H, s);
3,12 ( 6 H, s); 3,30-3,70 ( 4 H, m).
On prepare la 2-chloro-4-(N-methylpiperazino)-7,8-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine de depart a partir de la
2,4-dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine et de la
N-methylpiperazine selon le mode operatoire decrit a l'exemple 4.
Prismes incolores F 81-84 C. Spectre de RMN (CDC 13): 2,00-2,70 ( 6 H,
m); 2,37 ( 3 H, s); 2,73-3,16
( 6 H, m); 2,34-3,80 ( 4 H, m).
EXEMPLE 16
De la meme maniere que decrit a l'exemple 15, on prepare
la 4-(N-methylpiperazino)-2-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine Recristallisee dans le melange ethyl ether-
ether de petrolether Aiguilles incolores F 114-115 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-3,06 ( 1 OH, m); 2,35 ( 3 H, s);
3,33-3,60
( 4 H, m); 3,70 ' ( 8 H, s, 1).
Dimaldate: recristallise dans le melange methanol-
isopropyl alcohol Aiguilles incolores F 150-151 C.
*EXEMPLE 17
On dissout 12 g de piperazine anhydre dans 70 ml de
benzene et on ajoute a chaud and la solution 5 g de 4-amino-2-chloro-
7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine Apres chauffage du
melange pendant 3 h, on concentre sous pression reduite, on alca-
linise par le potassium carbonate et on extrait par le chloroform.
On lave l'extrait par l'hydrochloric acid a 10 % et on alcalinise la
couche aqueuse et on l'extrait par le chloroform On sache l'extrait
sur magnesium sulfate et on distille le solvant On transforme le
residu en maleate dans l'ethanol et on le recristallise
dans le melange methanoi-alcohol isopropylique pour obtenir 4 g de
mono-
4-amino-2-piperazino-7,8-dihydro-6-maleate H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 163-165 C On trans-
forme en base libre une portion du maleate resultant et on recris-
tallise dans le melange dichloromethane-ether de
petroldichloromethaneether pour obtenir
des prismes incolores, F 110-112 C.
Spectre de RU (CDC 13): 1,90-2,43 ( 3 H, m); 2,56-3,16 ( 8 H, m);
3,55-3,87 ( 4 H, m); 4,93 ( 2 H, s, 1).
On prepare la 4-amino-2-chloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine de depart en chauffant en tube scelle la 2,4-
dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine, de
l'ammoniaquammonia aqueuse et de l'ethanol a une temperature de bain
d'environ 100 C pendant plusieurs heures et en recristallisant le
produit resultant
dans l'ethanol F 196-197 C.
EXEMPLE 18
De la meme maniere que decrit a l'exemple 17, on obtient
la 4-amino-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimidine que l'on recristallise ensuite dans le melange dichloro-
methane-ether de petrolmethaneether Aiguilles incolores F 140-141 OC.
Spectre de RMN (CD C 13) S: 1,90-3,10 ( 1 OH, m); 2,28 ( 3 H, s);
3,47-3, 83
( 4 H, m); 4,98 ( 2 H, s, 1).
Dimaleate: recristallise dans le methanol Aiguilles
incolores F 168-170 'C.
EXEMPLE 19
De la meme maniere que decrit a l'exemple 17, on prepare
la 4-methylamino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimidine a partir de la 2-chloro-4-methylamino-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine et de piperazine anhydre Recristallisee
dans le melange benzene-ether de petrolbenzeneether Aiguilles
incolores.
F 105-107 C.
Spectre de RMP (CDC 13): 1,88 ( 1 H, s); 1,95-2,40 ( 2 H, m);
2,50-3,06 ( 8 H, m); 2,95 ( 3 H, d); 3,60-3,80
( 4 H, m); 4,68 (l H, m). Dimaleate: recristallise dans le melange
methanol-
isopropyl alcohol Aiguilles incolores F 172-174 C,
On prepare la 2-chloro-4-methylamino-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine de depart en chauffant en tube scelle la
2,4-dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine, une solution
aqueuse de methylamine et du tetrahydrofuran a une tempetrature de
bain d'environ 100 C pendant plusieurs heures, en traitant le melange
de reaction de la maniere habituelle et en
recristallisant le produit resultant dans l'ethanol F 171-172 C.
Spectre de RMN (CDC 13) 8: 1,93-2,47 ( 2 H, m); 2,53-3,20 ( 7 H, m);
4,67-5,07 ( 1 H, m).
EXEMPLE 20
De la meme maniere que decrit a l'exemple 18, on prepare la
4methylaminto-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-6 H-thtopyranno- l
3,2dlpyrimidine, que l'on recristallise ensuite dans le melange
dichloromethane-n-hexane Aiguilles incolores F 171-173 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 2,00-3,17 ( 13 H, m); 2,33 ( 3 H, s);
3,67-3,97 ( 4 H, m); 4,43-4,83 ( 1 H, m).
EXEMPILE 21
De la meme maniere que decrit a l'exemple 3, on prepare
la 2 lN-(o-chlorobenzyl)piperazinol-4-methylamino-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine a partir de la 4-methylamino-2-pipera-
zino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannot 3,2-d Jpyrimidine et du chloride de
o-chlorobenzyl Recristallisee dans le melange dichloromethane-
ethyl ether Aiguilles incolores F 82-85 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-2,36 ( 2 H, m); 2,42-3,08 ( 8 H, m);
2,93 ( 3 H, d); 3,60-3,95 ( 4 H, m); 3,64
( 2 H, s); 4,60 ( 1 H, m); 7,07-7,65 ( 4 H, m).
Dihydrochloride: recristallise dans le melange methanol-
acetone Aiguilles incolores F 195-198 C.
EXEMPLE 22
On chauffe 10 g de 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dlpryimidine, 10 g de piperazine et 50 ml de
benzene a une temperature de bain de 70-80 C pendant 4 h On distille
ensuite le solvant et on dissout le residu resultant dans le dichloro-
methaneOn lave la solution par l'water et on seche On distille le
solvant et on lave vigoureusement les cristaux resultants par l'ether
ethylique pour obtenir 7,3 g (rendement 61 %) de 2-piperazino-4-
pyrrolidino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine.
Spectre de RN (CDC 13): 1,57-2,30 ( 6 H, m); 1,83 ( 1 H, s);
2,40-2,97 ( 8 H, m); 3,37-3,83 ( 8 H, m).
On fait ensuite reagir les cristaux ainsi obtenus avec un leger exces
d'maleic acid a chaud et on recristallise les cristaux resultants dans
un melange ethanol-ether ethylique pour
obtenir le 2-piperazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6-maleate H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 183 C.
On prepare la 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine de depart de la maniere suivante.
On ajoute 20 g de ethyl 3-oxo-tetrahydropyrane-2-carboxylate a 120 ml
d'une solution methanolique contenant 9 g d'potassium hydroxide a la
temperature ambiante en agitant On ajoute ensuite au melange une
faible S-methylisothiourea hydrobromide et on continue a agiter
pendant 2 h On verse ensuite la solution reactionnelle dans l'water
glacee et on acidifie le melange par l'acetic acid On separe les
cristaux precipites par filtration et on
recristallise dans l'acetic acid pour obtenir la 4-hydroxy-2-
methylthio-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine sous forme
d'aiguilles incolores, F 248 C.
Spectre de RMN (DMSO-d 6): 1,90-3,10 ( 6 H, m); 2,50 ( 3 H, m).
On ajoute 24 g des cristaux ainsi obtenus and un melange de 120 ml
d'acetic acid et 70 ml d'water et on chauffe le melange
au reflux pendant 50 h Apres refroidissement, on separe par filtra-
tion les cristaux precipites et-on les recristallise dans le N,N-
dimethylformamide pour obtenir 19 g (rendement 92 %/) de
2,4-dihydroxy-
7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine, F &#x003E; 300 C.
Spectre de RMN (DMSO-d 6) &: 1,80-2,23 ( 2 H, m); 2,30-2,67 ( 2 H, m);
2, 70-3,00 ( 2 H, m); 10,84 ( 1 H, s, 1);
11,50 ( 1 H, s, 1).
On chauffe ensuite au reflux pendant 3 h un melange de 6 g des
cristaux ainsi obtenus, 15 ml d'phosphorus oxychloride et 1 ml de
NNdimethylaniline Apres refroidissement, on verse la solution
reactionnelle dans l'water glacee et on extrait le melange
par le dichloromethaneOn lave l'extrait par l'water et on le seche.
On distille le solvant et on recristallise les cristaux resultants
dans un melange dichloromethane-n-hexane pour obtenir 6 g (rendement
83 %) de 2,4-dichloro-7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine
sous forme de prismes incolores, F 110 C.
Spectre de RN (CDCI 3): 2,07-2,60 ( 2 H, m); 2,78-3,37 ( 4 H, m).
On dissout 20 g des cristaux ainsi obtenus dans 80 ml de
dichloromethane et on y ajoute goutte a goutte 20 mi de pyrrolidine en
refroidissant par l'water glacee, puis on agite pendant 3 h On lave la
solution reactionnelle par l'water, on seche et on distille le solvant
On recristallise le residu resultant par l'acetate
d'ethyl pour obtenir 17 g (rendement 24 %) de 2-chloro-4-pyrrolidino-
7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine sous forme de prismes
incolores, F 76 C.
Spectre de RM (d DC 13): 1,50-2,43 ( 6 H, m); 2,50-3,10 ( 4 H, m);
3,53-4,03 ( 4 H, m).
EXEMPLE 23
On chauffe pendant 5 h a une temperature de bain de
A 80 C un milenge de 10 g de 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine et 25 ml de N-methylpiperazine Apres
refroidissement, on ajoute du chloroform puis de l'water a la solution
reactionnelle, et on separe et on seche la couche chloroformique.
On distille le solvant et on purifie le residu par chromatographie sur
colonne d'alumine (tluant: ethyl acetate pour obtenir 9 g
(rendement 72 %) d'une substance huileuse jaune pale.
On dissout ensuite la substance huileuse resultante dans l'ethanol et
on y ajoute un faible exces d'maleic acid pour faire reagir le melange
a chaud On recristallise les cristaux rdsultants dans un melange
ethanolether ethylique pour obtenir le
maleate de 2-(N-ethylpiperazin,)-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6-maleate
H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 191 C.
EXEMPLE 24
De la meme maniere que decrit a l'exemple 22, on obtient
11 g (rendement 93 %) de 4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine a partir de 10 g de 2-chloro-4-morpho-
lino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannpl 3,2-dipyrimidine et 30 g de
piperazine.
Poudre cristalline jaune pale.
Spectre de RM (CDC 13) 3: 1,80 ( 1 H, s); 1,93-2,33 ( 2 H, m);
2,53-3,02 ( 8 H, m); 3,17-3,50 ( 4 H, m);
3,52-3,87 ( 8 H, m).
On fait ensuite reagir la poudre cristalline ainsi obtenue avec
l'maleic acid dans l'ethanol et on recristallise les cristaux
resultants dans un melange ethanol-ether ethylique pour
obtenir le 4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6-maleate H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 161 C.
On prepare la 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine de depart de la mame maniere que decrit a
l'exemple 22 par reaction de 6,5 g de 2,4-dichloro-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine avec 20 ml de morpboline et recristalli-
sation des cristaux resultants dans un melange dichloromethane-
n-hexane Prismes incolores F 91 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 1,90-2,40 ( 2 H, m); 2,60-3,10 ( 4 H, m);
3,27-3,93 ( 8 H, m).
EXEMPLE 25
On chauffe pendant 3 h a une temperature de bain de 70 a
C un melange de 6,5 g de 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine et 15 ml de N-methylpiperazine Apres
refroidissement, on extrait la solution reactionnelle par le chloro-
forme et on lave l'extrait par l'water et on seche On distille le
solvant et on recristallise les cristaux resultants dans un melange
dichloromethane-n-hexane pour obtenir 5,5 g (rendement 69 %) de
2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannor
3,2-dj-
pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 100 C.
Spectre de RMN (CDC 13): 2,00-2,60 ( 6 H, m); 2,30 ( 3 H, s);
2,62-3,03 ( 4 H, m); 3,27-3,57 ( 4 H, m);
3,63-3,97 ( 8 H, m).
On fait ensuite reagir les cristaux ainsi obtenus avec l'maleic acid
dans l'ethanol et on recristallise ensuite les cristaux resultants
dans un melange ethanol-ether ethylique pour
obtenir le 2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol-3,2-d Jpyrimidine sous forme de prismes incolores,
F 169 C.
EXEMPLE 26
On ajoute goutte a goutte 1,6 g de
benzyl chloride
a 3 g de 4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6H-thiopyranol-3,2-d1-
pyrimidine, 4 g de potassium carbonate et 30 ml de N,N-dimethyl-
formamide a la temperature ambiante en agitant, puis on agite pendant
5 h On extrait la solution reactionnelle par l'ethyl acetate, on lave
l'extrait par l'water et on le seche On distille ensuite le solvant et
on recristallise les cristaux resultants dans un melange ethyl
etherpetrolether pour obtenir 3,1 g
(rendement 82 %) de 2-(N-benzylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine sous forme de prismes jaune pale,
F 125 C.
Spectre de RIM (CDC 13) 3: 1,82-3,03 ( 10 H, m); 3,08-3,93 ( 12 H, m);
3,47 ( 2 H, s); 6,95-7,40 (SH, m).
On fait ensuite reagir les cristaux ainsi obtenus avec l'maleic acid
dans l'ethanol et on recristallise les cristaux resultants dans un
melange ethanol-ether ethylique pour obtenir le
malmate de 2-(N-benzylpip 4 razino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 197 C.
EXEMPLEN 27
On fait reagir la 2-dimethylamino-4-piperazino-7,8-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine obtenue a l'exemple 11 avec le
benzyl bromide de la meme maniere que decrit a l'exemple 3
pour obtenir la 4-(N-benzylpiperazino)-2-dimethylamino-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine que l'on recristallise ensuite dans
le melange dichloromethane-ether diethylique Prismes incolores.
F 106-1086 C.
Spectre de RMP (CDC 13) 3 1,95-2,40 ( 2 H 5 m); 2,45-3,02 ( 8 H, m);
3,09 ( 6 H, s); 3,33-3,65 ( 4 H, m);
3,54 ( 2 H, s); 7,13-7,45 ( 5 H, m).
Dihydrochloride: recristallise dans le melange methanol-
acetone Prismes incolores; F 199-205 C.
EXEMPLE 28
De la meme maniere que decrit a l'exemple 20, on fait
reagir 6 g de 2-chloro-4-(2-hydroxyethylamino)-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine avec 15 g de N-methylpiperazine pour obtenir
7, 2 g de 4-(2-hydroxyethylamino)-2-(N-methylpiperazino)-7,8-dihydro-
6 Hthiopyrannol 3,2-dipyrimidine,que l'on recristallise ensuite dans
le melange methanol-ether ethylique Prismes incolores F 162-164 C.
Spectre de RMN (CDC 13) C: 1,93-3,20 ( 10 H, m); 2,35 ( 3 H, s);
3,42-3,96 ( 9 H, m); 5,00-5,35 ( 1 E, m).
Dimaleate: recristallise dans l'ethanol aqueux.
Prismes incolores F 169-172 "C.
On prepare la 2-chloro-4-(2-hydroxyethylamino)-7,8-dihydro-
6 H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine de depart a partir de la
2,4-dichloro-
7,8-dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine et de l'4thanolamine de la
meme maniere que decrit a l'exemple 4 Recristallisee dans le
methanol Aiguilles incolores F 139-140 C.
EXEMPLE 29
De la meme maniere que decrit a l'exemple 17, on fait
reagir la 2-chloro-4-(2-hydroxyethylamino)-7,8-dihydro-6
H-thiopyrannro-
l 3,2-djpyrimidine avec la piperazine anhydre pour obtenir la
4-(2-hydroxyethylamino)-2-piperazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine que l'on recristallise ensuite dans l'ethanol.
Aiguilles incolores F 116-120 e C. Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-2,43
( 2 H, m); 2,56-3,22 ( 10 R, m);
3,43-3,97 ( 8 H, m); 5,00-5,33 ( 1 H, m).
Dimaleate: recristallise dans le melange methanol-
ethyl ether Aiguilles incolores F 169-171 "C.
On decrit'ci-apres en detail les activites pharmacolo-
giques et la toxicite aigul d'exemples caracteristiques des composes
(I) de l'invention, en comparaison avec quelques composes
de la technique anterieure Les composes utilises dans l'experimen-
tation sont les suivants: Compose A:
4-amino-2-(Nmethylpiperazino)-7,8-dihydro dimaleate 6 H-thiopyranol
3,2-dipyrimidine (exemple 18)
2522000 O
Compose B compose C Compose D Compose E Compose F Compose G Compose
H':15
4-methylamino-2-piperazino-dimaleate,&#x003E; 8-dihydro-
6 H 1-thiopyranol 3,2-dipyrimidine (exemple 19)
2-amino-4-piperazino-7,8-dihydro-dimaleate H 1-
thiopyranol 3 &#x003E; 2-dipyrimidine (exemple 1)
4-amino-2-piperazino-7,8-dihydro-dimaleate H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine (exemple 17)
2-piperazino-4-pyrrolidino-7-maleate; 8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-djpyrimidine (exemple 22)
2-(N-methylpiperazino)-4-pyrrolidino-7,8-maleate-
dihydro-6H-thiopyranol 3,2-dipyrimidine (exemple 23)
4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6-maleate H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine (exemple 24)
2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-7-maleate,&#x003E; 8-
dihydro-6 H 1-thiopyranno 13,2-d)pyrimnidine (exemple 25) Activite
hypoglycemic a) Effet sur les souris atteintes de-diabete_ 2 r 2
yogue_Ear l'a Illoxane on administre de l'alloxane par voie
intraveineuse a une dose de 40 mg/kg dans la veine caudale de souris
dd Y mglespesan t 28,12 A 29 &#x003E; 5 g Sept jours apres
l'administration, on administre par voie orale le compose essaye aux
souris et on determine la,
glycemie avant et 2 h apres l'administration du compose essaye.
Les resultats obtenus sont indiques dans le tableau I. Compose essaye
Temoin Compose E Compose G "l Buformin"f
&#x003C; 1-butyl-
biguanide) "Tolbutamide"
(I'butyl-3-(p-
tolylsulfonyl-
urea)
TABLEAU I
Dose Nombre de (mg/kg, souris p.o)
8
7
8
500 7
Glycemie, mg/dl, ' moyenne C
322,6 30,'3
205,5 1 t 29,3 *,2 k 39,7 *
273,3 28,7
278,4 25,7
Variation de la glycemie, 7 * 36,3 39,5,3 13,7 (Essai t de Student) Il
ressort des resultats du tableau I que les composes E et G presentent
une activite hypoglycemic significative a une dose de 200 mg/kg Par
contre, la Buformin et le Tolbutamide utilises comme temoin presentent
une faible activite hypoglycemic a une dose de 150 mg/kg et de 500
mg/kg, respectivement, mais l'activite n'est pas significative, en
comparaison avec les composes
de l'invention.
b) Effet sur les rats atteint de diabete provoque par l'alloxane ( 1)
On administre l'alloxane par voie intraveineuse a une dose de 30 mg/kg
dans la veine caudale de rats Wistar males pesant 200 a 218 g Trois
Jours apres l'administration, on administre oralement aux rats le
compose essaye et on determine la glycemie avant et 2 h apres
l'administration du compose essaye Les resultats
obtenus sont indiques dans le tableau II.
TABLEAU II
Compose essaye Dose Nombre de Glycemie, Variation (mg/kg, rats mg/dl,
+ de la p.o) moyenne C glycemie, %
Temoin 5 34,47 13,6 -
Compose G 100 6 286,3 + 76 * 30,2 Buformin 100 6 275,5 + 6, 22,9
Tolbutamide 300 6 285,2 2,89 18,6
P&#x003C; 0,01 **P &#x003C; 0,001
(Essai t de Student) Comme on le voit dans le tableau II, le compose G
(a 100 mg/kg), la buformin (a 100 mg/kg) et le Tolbutamide ( a
300 mg/kg) presentent chacun une activite hypoglycemic significa-
tive, mais le compose G a la plus forte activite.
( 2) On administre l'alloxane par voie intraveineuse a une dose de 18
mg/kg a des rats m Sles Wistar de 9-10 semaines pesant 240 a 280 g
Trois jours apres l'administration, on administre oralement le compose
essaye aux rats (apres 4 h de je Gne) et on determine la glycemie
252200 O-
avant l'administration et 1 h, 2 h et 3 h apres l'administration du
compose essaye, sur des echantillons de sang preleves par la veine
jugulaire, par la methode o-toluidine-acide borique Les resultats
obtenus sont indiques dans le tableau III.
TABLEAU III
Glycemie (mg/kg), moyenne +-o-
Compose Dose Avant Apres 1 h Apres 2 h Apres 3 h essaye (mg/kg, p o)
Temoin 187,5-9,8 207,5 + 12,1 189,2 + 17,0 183,3 +-24,7 pocl O 19,5 +
9 i 4,+-*o + *+ * Compose G 100 189,5-9,4 141,3 + 10,4 130,6-12,6
130,3-10,3
*P &#x003C; 0,05 ** P concentration finale 5 x 106 M), une solution
d'sodium arachidonate (concentration finale 5 x 10 '4 M) ou une
solution de collagene On determine le pourcentage d'agglutination des
plaquettes en utilisant un appareil de mesure de l'agglutination et on
calcule l'inhibition de l'agglutination des plaquettes par le compose
essaye Les resultats obtenus sont indiques dans -le
tableau V.
TABLEAU V
Compose essaye ADP Ci 50 (M) F G H
acidacetyl-
salicylique 1,5 x 104 1,0 x 10 '3 2,0 x 103 arachidonic acid c I 50
(M) 3,0 x 105 7,5 x 10-4 8,4 x 10 '6 1,8 x 104 Col lagene ( 5.10-4
g/ml) Inhibition, % Les resultats du tableau V indiquent que les
composes de l'invention presentent une forte inhibition de
l'agglutination des plaquettes par chacun des agents agglutinant les
plaquettes,
en comparaison avec l'acetylsalicylic acid.
Activite antihistaminic On extrait l'ileum d'un cobaye male Hartley
(poids corporel 350-400 g) dans un tube de Magnus contenant 40 ml de
solution de T Yxodis et on enregistre le mouvement musculaire sur un
papier fume par l'intermediaire d'une solution de Hebel isotonique La
solution dans le tube de Magnus est maintenue a 25 0,5 C pendant
l'essai et le compose essaye est ajoute prealablement a la solution.
On ajoute de l'histamine apres 5 h et on calcule la valeur de p A 2
par la methode de la technique cumulative Les resultats obtenus
sont indiques dans le tableau VI.
TABLEAU VI
Compose essaye p A 2 Compose E 7,37 Compose F 7,69 "Diphenylhydramine"
7, 40 Les resultats du tableau VI indiquent que les composes E et F
ont une activite antihistaminic sensiblement egale a celle
de la diphenydramine.
Toxicite ai Rue On administre le compose essaye oralement (p o) ou par
voie intraveineuse (i v) dans la veine caudale de souris males dd Y
pesant 24 T 2 g On calcule les valeurs de DL 50 par la methode de
Behrens- K Urber lArch exp Path Pharmak, 177, page 379 ( 1935)l
dtapres la mortalite une semaine apres l'administration Les resultats
obtenus sont indiques dans le tableau VII.
TABLEAU VII
Compose essaye A B C D E F G H DL 50 (mg/kg) iv p R. 1 450 1 400
1 170
1 250
960
1 580
Il est entendu que l'invention n'est pas limitee aux modes de
realisation preferes decrits ci-dessus a titre d'illustration et que
l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans
sortir du cadre de l'invention.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
i Nouvelles thiopyranopyrimidines, caracterisees en ce qu'elles sont
representees par la formule generale R 2 N R 1
dans laquelle R reprdsente un groupe amino, methylamino, hydroxy-
ethyl&aino, pyrrolidino, morpholino, pipdrazino ou pipdraztino N-
substitue, et R represente un groupe amino, methylamino, dimethyl-
amino, pipErazino, pip 4 razino N-substitu E, pyrrolidino, piperidino
ou morpholino; et leurs addition salts d'acides.
2 Compose selon la revendication 1, caracterise en ce
qu Iilconsiste en 4-amino-2-(N-methylpipera:ino)-7,8-dihydro-6 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
3 Compos E selon la revendication 1, caracterise en ce
qu'il consiste en 4-mdthylamino-2-pipErazino-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
4 Compose selon la revendication 1, caract Eris E en ce
qu'il consiste en 2-amino-4-pipErazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
Compose selon la revendication 1, caractdrisd en ce
qu'il consiste en 4-amino-2-pipErazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
6 Compose selon la revendication 1, caracterise en ce
qu'il consiste en 2-pipErazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thio-
pyranol 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
7 Compos 6 selon la revendication 1, caracterise en ce
qu'il consiste en 2-(N-m Ethylpipdrazino)-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-
6 R-thiopyranol 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
8 Compose selon la revendication 1, caracterise en ce
qu'il consiste en 4-morpholino-2-piperazino-7,8-dihydro-6
H-thiopyranno-
l 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
9 Compose selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il consiste
en 2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-611 H-
thiopyranol 3,2-dipyrimidine ou un de ses addition salts d'acides.
Nouveaux medicaments, utiles notamment comme hypoglyce-
miants, caracterises en ce qu'ils consistent en thiopyranopyrimidines
de formule (I) selon la revendication 1 et leurs
addition salts
d'acides non toxiqueacids, acceptables en pharmacie.
11 Compositions pharmaceutiques, caracterisees en ce qu'elles
contiennent comme ingredient actif au moins un medicament
selon la revendication 10.
12 Formes d'administration des compositions selon la reven-
dication 11 par voie orale, caracterisees en ce qu'elles se presentent
en tablettes, granules, poudres ou capsules contenant 7,5 mg a 1,5 g
d'ingredient actif, en une ou plusieurs prises Journalieres.
13 Formes d'administration des compositions selon la reven-
dication 11 par voie parenterale, caracterises en ce qu'elles se
presentent en preparations pour injection intraveineuse contenant 0,75
mg a 0,25 g d'ingredient actif, en une ou plusieurs doses
Journalieres.
? ?
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the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [391][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [392][_]
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