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[5][_]
Molecule
(25/ 160)
[6][_]
GLUTARALDEHYDE
(56)
[7][_]
daunorubicin
(56)
[8][_]
N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate
(4)
[9][_]
hydrochloride
(4)
[10][_]
bicine
(4)
[11][_]
DES
(3)
[12][_]
daunomycin
(3)
[13][_]
succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl) butyrate
(3)
[14][_]
Methotrexate
(2)
[15][_]
suspen
(2)
[16][_]
-NH
(2)
[17][_]
lysine
(2)
[18][_]
cysteine
(2)
[19][_]
hydrogen
(2)
[20][_]
doxorubicin
(2)
[21][_]
adriamycin
(2)
[22][_]
daunorubicinOne
(2)
[23][_]
glutaral
(2)
[24][_]
sodium borohydride
(1)
[25][_]
Li
(1)
[26][_]
Chlorambucil
(1)
[27][_]
Mitomycin
(1)
[28][_]
IO-
(1)
[29][_]
butyrate
(1)
[30][_]
daunomycine
(1)
[31][_]
Physical
(48/ 76)
[32][_]
4 mg/kg
(8)
[33][_]
2 h
(5)
[34][_]
de 0,27 %
(4)
[35][_]
0,027 %
(4)
[36][_]
0,5 mg/kg
(4)
[37][_]
de 0,027 %
(3)
[38][_]
1 mg/kg
(3)
[39][_]
0,25 mg/kg
(3)
[40][_]
de 2,7 %
(2)
[41][_]
1 mg/ml
(2)
[42][_]
de 100 %
(1)
[43][_]
0,27 %
(1)
[44][_]
2,7 %
(1)
[45][_]
100 % de
(1)
[46][_]
de 0,108 %
(1)
[47][_]
de 4 mg/kg
(1)
[48][_]
de 1 mg/kg
(1)
[49][_]
1 V
(1)
[50][_]
7 M
(1)
[51][_]
1 g
(1)
[52][_]
0,02 %
(1)
[53][_]
0,5 mg/ml
(1)
[54][_]
0,0027 %
(1)
[55][_]
5 m
(1)
[56][_]
1 K
(1)
[57][_]
11 l
(1)
[58][_]
0,108 %
(1)
[59][_]
0,054 %
(1)
[60][_]
0,216 %
(1)
[61][_]
5 J
(1)
[62][_]
6 J
(1)
[63][_]
8 J
(1)
[64][_]
121 J
(1)
[65][_]
131 J
(1)
[66][_]
4 m
(1)
[67][_]
2 M
(1)
[68][_]
30 %
(1)
[69][_]
69,2 J
(1)
[70][_]
10 %
(1)
[71][_]
20 %
(1)
[72][_]
25 mg/kg
(1)
[73][_]
4 J
(1)
[74][_]
10 g
(1)
[75][_]
109 g
(1)
[76][_]
69 J
(1)
[77][_]
48,1 l
(1)
[78][_]
16,4 V
(1)
[79][_]
0 %
(1)
[80][_]
Gene Or Protein
(14/ 43)
[81][_]
Lmg
(11)
[82][_]
Etre
(9)
[83][_]
Img
(6)
[84][_]
Smn
(5)
[85][_]
Ris
(3)
[86][_]
Cer
(1)
[87][_]
Lectin
(1)
[88][_]
Trai
(1)
[89][_]
Protein
(1)
[90][_]
Pect
(1)
[91][_]
RASI
(1)
[92][_]
RAS 3
(1)
[93][_]
Vante
(1)
[94][_]
Ves
(1)
[95][_]
Generic
(5/ 13)
[96][_]
aldehyde
(8)
[97][_]
amines
(2)
[98][_]
oxide
(1)
[99][_]
hydrazides
(1)
[100][_]
sulfides
(1)
[101][_]
Chemical Role
(4/ 8)
[102][_]
cytostatic
(5)
[103][_]
toxins
(1)
[104][_]
Chemotherapeutic Agents
(1)
[105][_]
Cross-linking Reagents
(1)
[106][_]
Disease
(1/ 8)
[107][_]
Cancer
(8)
[108][_]
Polymer
(1/ 3)
[109][_]
Dextran
(3)
[110][_]
Substituent
(1/ 1)
[111][_]
succinimidyl-4-(p-maleimidophenyl)
(1)
[112][_]
Organism
(1/ 1)
[113][_]
gluta
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2522269A1
Family ID 5152436
Probable Assignee Pasteur Inst
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title AGENTS ANTITUMORAUX, TELS QUE LA DAUNORUBICINE, A EFFICACITE
AMELIOREE, LEUR OBTENTION ET PROCEDE POUR AUGMENTER L'EFFICACITE DES
AGENTS ANTITUMORAUX
Abstract
_________________________________________________________________
<P>SELON L'INVENTION, ON MET EN PRESENCE L'AGENT ANTITUMORAL TEL QUE
LA DAUNORUBICINE ET UNE QUANTITE BIEN DETERMINEE D'UN AGENT DE PONTAGE
BIFONCTIONNEL, TEL QUE LE GLUTARALDEHYDE. ON ABOUTIT A UNE FORME DE
PRODUIT POLYMERE, INSOLUBLE EN MILIEU AQUEUX EN L'ABSENCE DE
GLUTARALDEHYDE, LIBERE PROGRESSIVEMENT L'AGENT ANTITUMORAL SOUS UNE
FORME SOLUBLE, EN CONSERVANT SON ACTIVITE ANTITUMORALE. AMELIORATION
DES CONDITIONS DE TRAITEMENT A L'AIDE DES AGENTS ANTITUMORAUX.</P>
Description
_________________________________________________________________
L'invention concerne le domaine des agents
antitumoraux Dans la presente description,l'expression
"agents antitumoraux" est synonyme de l'expression "agents cytostatic"
La presente invention a pour objet une forme de presentation amelioree
de tels agents, qui permet de leur
conferer une efficacite augmentee L'invention concerne egale-
ment l'obtention des nouvelles formes de presentation des agents en
cause et, d'une facon generale, un procede pour augmenter l'efficacite
d'emploi des agents antitumoraux ou
cytostatic.
On sait que l'utilisation pratique des agents antitumoraux actuels
souleve de nombreuses difficultes A des doses suffisantes pour etre
efficaces, de tels agents sont extremement toxiques Leur emploi se
justifie cependant en raison de la gravite des affections contre
lesquelles il
faut lutter Par ailleurs, les conditions memes d'un traite-
ment clinique sont loin d'etre optimales car, dans de nombreux cas,
les agents actifs s'eliminent tres vite de l'organisme,
de sorte qu'il est necessaire de les appliquer plus frequem-
ment, ce qui augmente encore les risques de toxicite et, en
tout cas,rend le traitement tres inconfortable pour le malade.
Dans des travaux recents, diverses tentatives
ont ete faites pour remedier a ces inconvenients, en particu-
lier en fixant l'agent antitumoral, par exemple la
daunomycin
(ou daunorubicin) sur divers supports solubles ou insolubles.
On peut citer a cet egard l'article de A Bernstein et al, J.Natl
Cancer Inst 1978, 60, 379-384 Les auteurs proposent de fixer la
daunomycin sur du dextran pour augmenter l'efficacite antitumorale En
vue de la fixation, le dextran, prealablement oxide, est mis en
presence de la
daunomycin
et l'ensemble est ensuite reduit par le sodium borohydride.
Lors de l'administration, les -auteurs constatent un certain
nombre d'effets secondaires indesirables, en raison de la pre-
sence du dextran comme support.
A titre de reference bibliographique, on peut citer egalement
l'article de Hurwitz E, Wilchek M and Pitha J.
Soluble Macromolecules as Carriers for Daunorubicin J Appl.
Biochem 2,25-35 ( 1980) Selon ces auteurs, la daunorubicin
est fixee par son groupe cetonique sur des hydrazides macro-
moleculaires solubles, et cela d'une maniere reversible, La
fixation a lieu, par consequent, par des liaisons sulfides.
Les difficultes rencontrees sont que le produit ne possede plus ses
proprietes cytotoxiques ou encore que le conjugue devient
progressivement insoluble, ce qui le rend impropre
a l'application.
L'article de Sjur Olsnes "Directing toxins to cancer cells" dans
Nature Vol 290 12 mars 1981, decrit
bien les problemes lies a l'administration des agents anti-
tumoraux dont la toxicite est tres elevee Il evoque un cer-
tain nombre de moyens pour essayer d'ameliorer les condi-
tions d'application, et en particulier pour permettre une
action plus directe de l'agent actif sur la cellule cance-
reuse en ameliorant sa selectivite Il est propose, par exemple, de
fixer l'agent antitumoral sur une toxine capable
d'agir directement sur la cellule.
On peut citer egalement l'article de Jung-Yaw Lin, Jiann-Shyong Li and
TaCheng Tung "Lectin Derivatives of Methotrexate and Chlorambucil as
Chemotherapeutic Agents' JNCI Vol 66, No 3,Mars 1981 Les auteurs
proposent de fixer les agents sur une lectine, par liaison covalente,
de maniere a preparer un produit conjugue ayant une efficacite
superieure
a l'agent actif utilise separement.
D'une maniere generale on connait divers pro-
cedes, surtout ces dernieres annees, ayant pour but de trans-
porter des medicaments, de retarder leur elimination, de dimi-
nuer leur toxicite, d'augmenter leur activite, notamment Ces etudes
ont entre autres fait l'objet d'un ouvrage recent
Drug Carriers in Biology and Medicine, G Gregoriadis ed.
Academic Press 1979, qui resume les resultats obtenus avec des
macromolecules naturelles, des cellules et des composants
synthetiques (tels que les liposomes).
D'autres voies ont fait l'objet de publica-
tions recentes: la chimioembolisation arterielle avec des
microcapsules contenant un anticancereux (T Kato et al JAMA 1981, 245,
1123-1127), les anticorps porteurs de toxines ou d'agents
anticancereux (H E Blythman et al, NATURE 1981, 290
3 2522269
-146; S Olsnes, NATURE 1981, 290, 84; E Hurwitz et ai Europ 3 Cancer
1978, 14, 1213-1220), l'utilisation de pompes
implantables ( 3 AMA 1981, 246, 925-926).
Les problemes poses par l'administration des agents antitumoraux ou
cytostatic sont rendus particulierement difficiles par la nature de la
maladie et la toxicite tres elevee du produit actif L'invention a pour
objet un moyen
general pour ameliorer l'efficacite d'emploi d'agents antitu-
moraux, de maniere a permettre une liberation progressive de ceux-ci
dans l'organisme, ce qui ameliore nettement leur
efficacite et le confort du malade.
L'invention concerne des agents antitumoraux a efficacite amelioree,
caracterisee en ce qu'ils se presentent sous une forme autopolymerisee
apres mise en contactd'une quantite efficace d'un agent de pontage
bifonctionnel et d'au moins un agent antitumoral porteur de groupes
capables de reagir avec l'agent de pontage considere, ladite quantite
etant capable de fournir un produit insoluble en milieu aqueux, lequel
produit, apres elimination de l'agent de pontage eventuel en exces,
permet, mis en suspension dans un milieu aqueux, de liberer
progressivement l'agent actif sous une forme
soluble en conservant son activite antitumorale.
L'agent de pontage bifonctionnel prefere est le gluta-
raldehyde Cependant l'invention n'est pas limitee a l'utili-
sation du glutaraldehyde et d'autres agents peuvent etre mis en
oeuvre, tels que le N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate
(N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate) ou le succinimidyl
4-(p-maleimidophenyl) butyrate (succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl)
butyrate) L'homme de l'art trouvera dans la notice de la Societe
PIERCE Chemical Company publiee en 1981, volume 2, intitulee "Pierce
Bio-research products technical bulletin Double-agents Bifunctional
Cross-linking Reagents" une liste d'agents bifonctionnels de pontage
ou de reticulation qui peuvent egalement etre utilises conformement a
la presente invention La notice distribuee par la Societe Pierce
Chemical Company, Box 117 Rockford, IL USA 61105 contient egalement la
liste des references bibliographiques fournissant les definitions et
les caracteristiques respectives des agents de
4 -2522269
pontages La notice Pierce est introduite dans la presente
description a titre de reference et l'homme de l'art pourra
s'y reporter, si besoin est.
Sous sa forme preferee, l'invention concerne des agents antitumoraux
caracterises en ce qu'ils se presentent sous une forme autopolymerisee
apres mise en contact d'au moins un agent antitumoral porteur de
groupes capables de reagir avec un aldehyde, avec une quantite
efficace de glutaraldehyde, ladite quantite etant capable de fournir
un produit insoluble en milieux aqueux, lequel produit, apres
elimination du glutaraldehyde eventuel en exces, permet, mis
en suspension dans un milieu aqueux, de liberer progressive-
ment l'agent actif sous une forme soluble en conservant
son activite antitumorale.
L'invention a egalement pour objet un procede pour l'obtention des
nouveaux agents antitumoraux precites, caracterise en ce qu'il
consiste a mettre en contact l'agent antitumoral a traiter avec une
quantite efficace d'un agent de pontage bifonctionnel, capable de
reagir avec l'agent antitumoral, et a recuperer un produit sous une
forme autopolymerisee insoluble en milieu aqueux, ladite quantite
d'agent de pontage etant capable de fournir un produit
insoluble en milieu aqueux, lequel produit, apres elimina-
tion de l'agent de pontage eventuel en exces, permet, mis
en suspension dans un milieu aqueux, de liberer progressive-
ment l'agent actif sous une forme soluble en conservant son
activite antitumorale.
Sous un aspect prefere, l'invention a pour objet un procede consistant
a mettre en contact l'agent antitumoral a traiter avec une quantite
efficace de glutaraldehyde et a recuperer un produit sous forme
autopolymerisee insoluble en milieu aqueux, ledit agent a traiter
etant porteur de groupes capables de reagir avec un aldehyde et ladite
glutaraldehyde etant capable de fournir un produit insoluble en
milieux aqueux, lequel produit, apres elimination eventuel du
glutaraldehyde/en exces permet, mis en suspension dans un milieu
aqueux, de liberer progressivement l'agent actif sous
une forme soluble en conservant son activite antitumorale.
Sous un autre aspect encore, l'invention concerne un procede pour
ameliorer l'efficacite d'emploi d'agents antitumoraux, ledit procede
consistant a mettre en contact l'agent a traiter avec une quantite
efficace d'un agent de
pontage bifonctionnel capable de reagir avec l'agent anti-
tumoral et a recuperer un produit sous une forme autopolyme-
risee insoluble en milieu aqueux,ladite quantite d'agent de pontage
etant capable de fournir un produit insoluble en milieu aqueux, lequel
produit, apres elimination de
l'agent de pontage eventuel en exces permet, mis en suspen-
sion dans un milieu aqueux, de liberer progressivement l'agent actif
sous une forme soluble en conservant son
activite antitumorale.
Sous un aspect prefere, l'invention concerne un procede pour ameliorer
l'efficacite d'emploi d'agents antitumoraux porteurs de groupes
capables de reagir avec des aldehydes, ledit procede consistant a
mettre en contact l'agent a traiter avec une quantite efficace de
glutaraldehyde et a recuperer un produit sous forme autopolymerisee
insoluble en milieu aqueux, ladite glutaraldehyde etant capable de
fournir un produit insoluble en milieu aqueux, lequel produit, apres
elimination du glutaraldehyde eventuel en exces, permet, mis en
suspension dans un milieu aqueux, de liberer progressivement l'agent
actif sous une forme
soluble en conservant son activite antitumorale.
Dans tous les aspects de l'invention mentionnes ci-dessus, il est
essentiel que l'agent de pontage soit capable de reagir avec l'agent
antitumoral a traiter Bien entendu les groupes reactifs de celui-ci
dependront de la nature de l'agent de pontage L'agent antitumoral peut
comporter par exemple des groupements -NH 2, des groupes epsilon
amines des residus de lysine, des groupes sulfhydryles
des residus cysteine, et autres groupes reactifs semblables.
Lorsqu'on utilise le glutaraldehyde comme agent de pontage,
l'invention est applicable aux agents antitumoraux les plus divers des
qu'il sont porteurs de groupes capables de reagir avec des aldehydes
Ces groupes sont par exemple
des atomes d'hydrogen reactifs ou des groupes -NH 2.
A titre d'exemples d'agents antitumoraux particuliers,
on peut citer la daunorubicin, egalement denommee dauno-
mycine (voir Merck Index n O 2815 annee 1976) ainsi que des derives
similaires, tels que la doxorubicin ou adriamycin (Merck Index N O
3428 annee 1976) On peut egalement citer les produits methotrexate
(Merck Index n O 5858, annee 1976) et Mitomycin I (Merck Index n 6060,
annee 1976) Il va
sans dire que ces exemples ne sont que purement illustratifs.
Dans la description qui suit, on illustrera l'invention
en se referant a l'agent de pontage prefere, a savoir le
glutaraldehyde, mais on notera que, ainsi qu'on l'a
mentionne precedemment de nombreux autres agents bifonction-
nels peuvent egalement etre utilises pour les besoins de l'invention.
Selon un mode prefere de realisation de l'invention, l'agent
antitumoral a traiter est mis en contact avec
le glutaraldehyde dans des conditions bien definies.
Ainsi qu'on l'a mentionne precedemment, l'agent antitumoral doit etre
du type capable de reagir avec le glutaraldehyde et plus generalement
avec n'importe quel aldehyde Selon l'art anterieur, et notamment dans
les articles mentionnes
au debut de la presente description, la fixation des
agents antitumoraux sur certains supports se faisait par des reactions
organiques ou d'affinite Selon la presente invention la reaction avec
le glutaraldehyde conduit a une autopolymerisation de l'agent actif Au
sens de
la presente description, l'expression "autopolymerisation"
designe une forme oligomere ou polymere de l'agent tumoral d'origine,
laquelle, contrairement a l'agent de depart, est insoluble dans les
milieux aqueux, en
particulier les fluides biologiques ou -les soiutee 'hysio IO-
giques La nature -des reactions M-ises en jeu dans la technique
anterieure ne permettait pas d'aboutir a une telle autopolymerisation.
Les conditions de mise en presence de l'agent antitumoral et du
glutaraldehyde doivent non seulement conduire a un produit
autopolymerise insoluble, mais egalement etre telles que ledit
produit, etant ensuite, en l'absence de glutaraldehyde,mis en
suspension dans un milieu aqueux, soit a meme de se depolymeriser, en
liberant l'agent actif sous
une forme soluble, en conservant son activite antitumorale.
On doit donc choisir les conditions de reaction et en particu-
lier la glutaraldehyde mis en oeuvre, de facon a satisfaire aux
exigences sus-mentionnees Si l'on utilise un exces de glutaraldehyde,
on aboutit a une saturation des groupements reactifs de l'agent
antitumoral sur lesquels se
fixent les groupes de glutaraldehyde et l'on obtient en defi-
nitive un produit soluble dans les milieux aqueux Au contrai-
re,si l'on utilise une quantite trop faible de glutaraldehyde,
celui-ci n'est pas capable de fixer tous les groupes reactifs de
toutes les molecules de l'agent antitumoral, de sorte qu'il subsiste
des molecules libres de cet agent qui n'ont pas reagi L'homme de l'art
comprendra que le juste milieu a adopter pour choisir la
glutaraldehyde a mettre en oeuvre dependra de la nature de l'agent
antitumoral, en particulier du nombre de groupes reactifs qu'il
possede Des
essais prealables permettent de determiner les quantites op-
timales de glutaraldehyde, celles-ci devant se situer entre deux
extremes, d'une part celles en' exces * qui conduisent a un produit
soluble en milieu aqueux et,d'autre part, celles
en defaut, qui laissent dans le milieu reactionnel des quan-
tites residuelles non reagies d'agent antitumoral.
Il va sans dire egalement que la duree de reaction peut jouer un
certain r Ole La reaction doit etre poursuivie entre l'agent
antitumoral et le glutaraldehyde
jusqu'a ce que les exigences ci-dessus soient satisfaites.
Dans les exemples qui suivent on a illustre la reaction entre le
glutaraldehyde et la daunorubicinOne
a essaye trois concentrations en glutaraldehyde, respective-
ment de 0,027 % en poids, de 0,27 % et de 2,7 % par rapport au milieu
reactionnel qui contenait 1 mg/ml de daunorubicin Avec des temps de
contact a la temperature ambiante de 15 mn et de 30 mn, les conditions
de reaction qui convenaient auxbesoinsde l'invention impliquaient
l'utilisation de concentrations en glutaraldehyde de 0,27 Y v)ec une
telle concentration en effet, la quantite de produit autopolymerise
atteignait pres de 100 % En revanche, a la concentration en
glutaraldehyde
de 0,027 % la quantite de produit autopolymerise etait insuf-
fisante et il demeurait de la daunorubicin libre non reagie.
De meme a des concentrations de 2,7 % en glutaraldehyde, la quantite
de produit restant soluble dans le milieu aqueux
etait devenue importante, ce qui n'etait pas-satisfaisant.
Les indications qui precedent sont donnees a l'homme de l'art qui
pourra dans chaque cas particulier, et par des essais prealables,
definir les conditions optimales pour la reaction selon l'invention
entre l'agent antitumoral et le
glutaraldehyde, ou tout autre agent de pontage bifonctionnel.
Une autre caracteristique tres importante de l'invention est que le
produit autopolymerise est capable, apres elimination du
glutaraldehyde eventuel en exces, et une fois mis en suspensioxdans un
milieu aqueux, de liberer
progressivement l'agent actif sous une forme soluble en conser-
vant l'activite antitumorale de celui-ci Ainsi, l'agent
cytostatic actif se libere progressivement lorsque le pro-
duit insoluble est mis en solute physiologique, comme cela est le cas
en application therapeutique Les conditions reactionnelles mentionnees
cidessus permettent de ne pas inhiber l'effet therapeutique et, au
contraire, d'augmenter
l'efficacite d'emploi des agents antitumoraux.
La fixation du glutaraldehyde sur l'agent anti-
tumoral peut s'effectuer directement ou indirectement Le
moyen le plus simple consiste a mettre en presence, en par-
ticulier a temperature ambiante, l'agent antitumoral a trai-
ter avec la quantite' convenable de glutaraldehyde et a pour-
suivre la reaction jusqu'a ce que le produit insoluble soit forme et
que l'on ne decele plus, ou sensiblement plus,
d'agent antitumoral non reagi.
En variante,on peut egalement fixer au prea-
lable le glutaraldehyde sur un support et faire ensuite reagir
l'ensemble sur un agent antitumoral, Pour les besoins de l'in- vention
on utilise de preference, a titre de support, des cellules et plus
particulierement des lymphocytes Cette technique de fixation est
notamment decrite dans la demande
de brevet francais n 80 06537 du 24 mars 1980 au nom du pre-
sent demandeur ayant pour titre "Preparations cellulaires applicables
en therapeutique humaine, procede d'obtention et applications" On peut
se reporter egalement a la demande de brevet suisse 5429/80 du 15
juillet 1980, correspondant a la demande de brevet francais precitee
D'autres details sur cette technique se trouvent dans la publication
de E H Relyveld et S Ben-Efraim Preparation of highly immunogenic
protein conjugates by direct coupling to glutaraldehyde-treated cells:
comparison with commonly used preparations J Immunol Methods
1981, 40, 209-217 Ces preparations cellulaires sont consti-
tuees de cellules sur lesquelles sont fixees, a leur surface, des
substances ayant une activite pharmacologique A titre de cellules on
fait appel de preference a des lymphocytes normaux ou leucemiques La
fixation est effectuee en presence d'un
agent de pontage, lequel est de preference le glutaraldehyde.
Selon cette variante de mise en oeuvre de l'invention, le produit
insoluble se presente sous la forme d'une preparation cellulaire, de
preference lymphocytaire,
portant l'agent antitumoral sous forme couplee De la me-
me maniere que dans le cas d'une fixation directe du glutaral-
dehyde sur l'agent antitumoral, le produit insoluble obtenu
conformement a ladite variante, peut, s'il est mis en suspen-
sion dans un milieu aqueux en absence de glutaraldehyde,comme
cela peut etre le cas, par exemple, dans l'organisme, liberer
progressive-
ment l'agent antitumoral en conservant acelui-ci son activite
cytostatic.
Les experiences rapportees ci-apres concer-
nent la daunorubicin Les resultats obtenus suivant les pro-
tocoles classiques pour mesurer l'effet therapeutique de la
daunorubicin ont montre que les produits de l'invention a base de
daunorubicin sont plus toxiques que la daunorubicin libre Cependant,
ils permettent d'obtenir avec des quantites moindres, par exemple de
l'ordre de la moitie des quantites correspondantes de daunorubicin
libre, des resultats therapeutiques sensiblement equivalents L'effet
therapeutique de la daunorubicin polymerisee est egalement meilleur si
on le compare a celui de la meme quantite du medicament injecte par
doses successives, comme cela est le cas dans les traitements
habituels, ou en une seule fois L'effet "retard" procure par
les produits de l'invention permet donc d'ameliorer tres sen-
siblement les conditions du traitement et en particulier le
confort du malade.
Les produits de l'invention ont les memes
applications que les agents antitumoraux dont ils derivent.
Ils se pretent a toutes les formes de mise en oeuvre de tels agents
tumoraux, par exemple l'injection du derive cytotoxique in situ, en
particulier dans des tumeurs solides ou encore
dans les traitements mentionnes au debut de la presente descrip-
tion impliquant la chimioembolisation ou des pompes implanta-
bles. Dans les exemples qui suivent, on a illustre l'invention avec la
daunorubicin (ou son hydrochloride) comme
agent antitumoral.
EXEMPLE 1
Obtention d'un produit polymere par action du glutaraldehyde sur la
daunorubicinOne met en contact a la temperature ambiante lmg/ml de
daunorubicin (hydrochloride) en solution aqueuse avec du
glutaraldehyde a diverses concentrations,a savoir 0,027 %, 0,27 % et
2,7 % en poids respectivement, pendant mn ou 30 mn Les resultats sont
rassembles dans le
Tableau 1.
Les resultats du Tableau 1 montrent que la concentration de 0,27 % en
poids de glutaraldehyde est, parmi les trois concentrations essayees,
la seule qui convienne selon l'invention pour obtenir pratiquement 100
% de produit
polymere insoluble.
EXEMPLE 2
Fixation de la daunorubicin sur cellules On a effectue le couplage de
la daunorubicin (hydrochloride) aux cellules leucemiques L 1210 de la
souris C 57 BL/6 XDBA/2 F 1 Les conditions de reaction et les
resultats obtenus sont rassembles au Tableau 2 On constate que la
daunorubicin se fixe sur les cellules et se polymerise.
Les resultats du Tableau 2 montrent encore l'importance de la
concentration en glutaraldehyde Avec
2 x 10 i 7/m de cellules et lmg/ml de daunorubicin, on n'obtient pas
de'poly-
mere fixe a la concentration de 0,027 %, quelle que soit la duree de
reac-
tion, alors que la concentration de 0,27 % fournit' un polymere De
meme la concentration de 0,108 % en glutaialdehyde pour 8 x 10
cellules/il et 1 mg/ml
de daunorubicin ne fburn It pas de produit preciite, si l'action du
glu'a-
raldehyde est intibie par une dilution rapide apres la periode de
contact.
Dans la description qui suit, on a rassemble
dans les Tableaux 3 a 7 ci-apres, les resultats obtenus dans des
essais pharmacologiques permettant de mesurer de facon
comparee la toxicite et l'activite antitumorale de la dauno-
rubicine libre, de la daunorubicin polymere (produit de l'invention
obtenu par traitement direct de la daunorubicin au glutaraldehyde) et
de la daunorubicin greffee sous forme
polymere (produit de l'invention obtenu par fixation preala-
ble de la daunorubicin sur les cellules L 1210 et polymeri-
sation) Les conditions des essais sont indiquees dans les
Tableaux, avec les resultats et les observations.
Les produits essayes sont injectes par voie i.p a des souris Pour les
essais rapportes dans le Tableau 4,
on a prepare la daunorubicin polymere conformement a l'Exem-
ple 1 a partir d'une lmg/ml de daunorubicin et
d'une concentration en glutaraldehyde de 0,27 % en poids.
Les conditions de traitement etaient les suivantes: daunorubicin
libre: i injection de lmg/kg aux jours 3 1 2 3 4, une fois par jour
daunorubicin polymere: 1 injection de lmg/kg aux jours 3 1 2 3 4, une
fois par jour daunorubicin polymere: 1 injection de 4 mg/kg a 3 1. Au
jour 3 O les souris etaient inoculees par 105 de cellules
leucemiques L 1210.
Il en est de meme pour le Tableau 5 o les traitements ont eu lieu
comme suit:
daunorubicin libre: 1 mg/kg 3 1 2 3 4.
daunorubicin polymere:1 mg/kg 3 1 4 7.
0,25 mg/kg 3 1 3 5 7 9.
0,25 mg/kg 3 1 2 3 4.
Dans le tableau 6, apres injection a 3 0 de 105 cellules leucemiques,
on a compare les resultats obtenus par les traitements suivants:
daunorubicin libre 1 mg/kg 3 1 2 3 4.
daunorubicin polymere 0,5 mg/kg 3 1 2 3 4.
daunorubicin polymere 4 mg/kg 3 1.
daunorubicin polymere greffee 0,5 mg/kg 3 1 2 3 4.
Dans le Tableau 7 on a compare les resultats des traitements par
chimiotherapie dans les cas suivants: Temoins epreuve injection de 105
cellules leucemiques a 3 O
Temoins daunorubicin libre lmg/kg 3 1 2 3 4.
daunorubicin libre 4 mg/kg J 1 daunorubicin polymere 4 mg/kg 3 1 Les
resultats des Tableaux 3 a 7 montrent que, d'une maniere generale, les
agents antitumoraux selon l'invention consistant en daunorubicin
polymere, greffee ou non, sont plus toxiques que la daunorubicin libre
Mals dans le traitement chimiotherapeutique, on obtient des resultats
equivalents a ceux de la daunorubicin libre en utilisant une quantite
quatre fois moindre de daunorubicin polymere, greffee ou non ou en
injectant en une seule fois une quantite egale a la daunorubicin libre
injectee successivement
( 4 mg/kg au jour 1, au lieu de 1 mg/kg aux jours 1 2 3 4).
13 2522269
Le traitement a la daunorubicin polymere conduit a un nombre de souris
survivantes au moins egal a celui obtenu avec de la daunorubicin libre
L'efficacite d'emploi de
la daunorubicin est donc nettement amelioree par l'invention.
Il va sans dire que l'invention n'est pas limitee aux exemples qui
precedent, lesquels sont relatifs a la daunorubicin (hydrochloride)
L'invention est en effet
applicable d'une maniere generale a tous les agents anti-
tumoraux porteurs de groupes capables de reagir avec les agents de
pontage bifonctionnels et specialement avec le glutaraldehyde De meme
le greffage de produit polymere
n'est pas limite aux lymphocytes, normaux ou leucemiques.
On peut en effet utiliser diverses preparations cellulaires
conformement a l'enseignement de la demande de brevet
francais 80 06537 precitee.
TABLEAU i
Temps de concen Quantit __ da-undrubicine liberee contact tration
polyrn&' 2 h -+ 2 h + 2 h + 2 h + 2 h + i nuit avec glu glutara risee
a tempe-a 4 C taraldehyd E Idehyde rature 370 C 370 C 37 *C 370 C+ O
___ __ __ Z __ __ am biante _ _ __ _ _
0,027 68,75 10,9 6,5 4,9 3,8 3 8,1
0,7 97,4 7,2 7,3 8,6 4,9 4,1 11,3
inn
2 7 57,4 6,5 7,8 52,2 3,9 6,9
mn 0,027 9,4 I,1 4,2 I 3,75 i,25 0,27 97, i 4,61 1514,6 j 4,6 j 8, 2,7
73,5,6 4,5 4,6,6 3.9,6
1 V_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
TABLEAU 2
concentra concen concen emps de temps Aspect des cellules Z daunoru-
tion glu tration tration ontact de bicine fi-
taraldehyde cellu daunoru-)reala contact au xee sur lei les bicine)le
avec total microscope cellules et _____ellules Polymerisg E 0,27 Z 2 x
O 7/MI l Mg/mlO 15 mn cellules incolores
presence de dauno-
rubicine polymerisee o 15 mn cellules oranges + ________ pas de
polymere ___ 0,07 Z XIO 7 M 1 g/1 5 UM 15 mn cellules oranges ++ 0,02
% 2 x O /m lmgml ______ _____pas de polymere _____ Imnm 15 =i cellules
oranges+++ ________ pas de polymere _ _ _ _ _ 0,5 mg/ml O I 5 mn 0,027
% 2 x 1107/ml 0,250 mgj 15 in quelques cellules ml colorees 0,125 mgj
O 1 S Dmnclre _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _m l _ _ _ _ O 15 mn 0,0027 %
2 x 10 /ml lmg/Ml 5 m 1 K 1 Smn cellules non _________ _______ 15 mn
15 Dmcolories 0,027 % 2 x 107/ml lmg/ml Smn I 5 mn -59,4 0,054 Z 2 x
10 7/m 11 l/ml5 mn 15 Dm 81, 8 0,108 Z j 2 x 10 /ml Img/ml5 mn 15 mn
84,8 0,108 % 2 x 107/ml Img/ml 5 mn 15 mn o 15 mn quelques cellules 7
colorees 0,027 % 8 xlb /ml Img/ml 5 mn 15 mu quelques cellules
colorees lomn 1 Smn quelques cellules 3, ____ ___ _ _ ___ ___ ___ ___
___ ___ __ __ co lor ies_ _ _ _ _ _
0,054 %
8 X 107 /ml i mg /ml o mn l Omn Dm l 5 mn quelques cellules colories
cellules bien colorees
cellules faible-
ment colorees 68,8 47,5 mn TABLEAU 2 (suite) concen-' tration
cellu-
l es
zoncen-
tration
Jaunoru-
bicine 8 X 107/m 11 Img/ml temnps de contact
preala-
ble avec r-el lul es o t ezp s d e contact total I Smn As 5 pect des
cellules au -microscope quelques cellules colorees
*Z daunoru-
bicine fi-
xtee sur e.
cellules el polymeri se mn f 5 mnjcellules bien I 87 I 1 colorees l
Omn I Smn cellules bien colorees,3 0,108 Z 8 x 10 /ml lmg/ml 5 mn I 5
mnw 84,8 0,216 % 8 x 107/ml lmE/ml 5 mn 15 mn 80,5 432 8 x I O /ml
Img/ml5 mn 15 mn 86,5 0, 108 Z18 x 10 /ml l mg/ml 5 mn 151 mn164,4
concentra-
tion glu-
taraldefydi
0, 108 Z
TABLEAU 3 -
Daunorubicin libre Daunoru'icine polymflre Daunorubieine greffee i **
temps moyen de aurvie "I* M mort io I ymre Injections et observations
J 2
2 eme m In.
RAS J 3
3 eme inj.
RAS J.4 4 eme inj RAS J 5 J 6 J 7 Observations J.8 J 101 i 121 J 131 J
3 te teeij3 mN 4 m N M M M 4 +t; 7 2 ee RASI-maigre -magrea*a i 1 II I
2diarrhei 2-diarrhee III _____ __ _ _____ ____ ente RAS Ij reste RAS
NTS * toutes
aurv ivan-
2 eme inj.
(malades +
diarrh Ne-.
2 eme inj.
RAS 3 eme inj, plus de diarrhee maigres 3 eme inj, I -diarrhe reste
RAS f inie maigres 4 eme inj RAS 2 H 3 H m 6,3 Toutes
survivan-
ted RAS (maigres malades 2 M 8 H 6,8 2 eediarrhee) maigres
____________ diarrhee II
ere inj.
2 eme inj.
(malades diarrhee++)
2 eme inj.
RAS
2 eme inj.
RAS 2 eme inj (malades dia rrheel') pas de 3 erie min.
diarrhee++-
tres malade
3 ene inj.
RAS
3 eme inj.
2-maigres diarrhee ( 9 souris&#x003E; 3 eeinj 4 eme min. 1-m algre
__diarrhee 4 ee minj lm malades maigres pas 3 e inj J 3 eme inj,
diarrheef*++ maigres tres malad Ja diarrhee lm 8 H lm lm 3 H
_ 4 HT
4H 1
4,8
9 survi-
vantes 6,75
Il survi-
vante),55
(J survi-
tvante)&#x003E; I.-J Lfl r&#x003E;Q quantites iflject 6 ea (mg/kg) J I
I ere inj le 1 ere min. 0.0 Io " 0. 04 J rs:1 O r.4 oo c 9 C lm
TABLEAU 4 _
Preparations souris survivantes ars l' epreuve MS IS 8 j 3 TJTTTZ 15
17 19 120 21 24 126 r &#x003E; 6-0 MIL Temoins Io/' IO/ IO/ 7/ 6/ 3/
1/ O/ 12,8
10 10 10 10 10 10 10
Daunorubicin 6 19 libre 10/8/ 8/ 6/ 6/ 6/ I/ gue ( 4 sou 40,6 Img/kg
10 10 10 10 10 10 10 ries ris&#x003E;
J 1 2 3 4.
Daunorubicin 9/ 7/ 6/ 4/ 4/ 4/ 41 3/ 3/ 2/ 2/ 2/ 2/ I/ 1 12,8 O
polymere 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 gue ( 9 sou-
lmg/kg rie ris)
J 1 2 3 4.
Daunorubicin 6 21 polymere O/ 8/ 8/ 8/ 7/ 6/ 6/ gue ( 4 sou 64 4 mg/kg
10 10 10 10 10 10 10 ries ris) J.1 I '% d'augmentation de survie
TABLEAU 5
Souris survivantes apres l 'epreuve
_ _ _ _ _ _-_ _ _ MTSILS
Jours 5 10 il 14 15 16 17 18 19 23 27 32 56
Temoins 8/10 7/10 1/10 1/10 0/10 9,1 -
Daunorubicin 30 % libre lmg/kg 10/10 10/10 1 Q'10 9/10 8/10 6/10 4/10
3/10 3/10 3/10 3/10 /10 ue 15,4 69,2 J 1 2 3 4 ries )aunorubicine 10 %
polymere 9/10 9/10 9/10 9/10 6/10 6/10 4/10 '3110 2/10 2/10 2/10 1/10
ge lmglkg ries 12,9 41,7
J.1 4 7.
Daunorubicin polymere 20 %_ 15,5 70,3 0,25 mg/kg 10/10 10/10 Q'10 1
Q'10 6/10 5/10 4/10 4/10 3/10 2/10 2/10 2/10 guee 1.2 3 4 ries )
aunorubicine o 1 ymere ),25 mg/kg 10/10 10/10 1 Q'10 1 O'I O9/10 6/10
4/10 1/10 1/10 1/10 0/10 16,8 84,6
1.1 3 5 7 9.
-.W % O r 1 jf NO
TABLEAU 6
Temoins epreuve
Temoins daunoru-
Il bre k biciie l' m/k
J 1 2 3 4.
Daunorubicin polymere 0,5 mg/kg
J.I 1 2 3 4.
j.4 /10 9/10 /10 9/10 8/10 9/10 I 11 6/10 4 J
9/1019/
/10 11 o/10 110/1019/1019/ Survivantes apres l'epreuve
2 13 14 15 16 17 18 19 21 22 23
O/Io
9/10 9/10 7/10 3/10 3/10 3/10 3/10 2/10 2/10 2/10
9/10 7/10 7/10 5/10 -5/10 4/10 3/10 3/10 2/10 1/10
r 24 125 k 4 16611 2/1 O 1/to 2/10 1/Ic,8 2/11 2/l O O 13,2 1/loi MI/o
16 Daunorubicin 4 polymere 4 mg/kg 10/10 10/10 10/10 10 g/109 g/10
9/10 8/10 8/10 6/10 4/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/10 3/I O 3/10 2/IC 2/IC
18,2 c 69 J I Daunorubicin 2 greffee 0,5 mg/kg Io/Io 9/10 9/10 9/10
8/10 7/10 7/10 6/10 4/10 4/10 4/10 4/10 2/10 2/10 I/I 01 17,96,
J 1 2 3 4.
o O b O 22,2 48,1 l ut 1 r% w '
TABLEAU 7
Il 11213 141 116 117 118 19 20 21 122 1231 ILS il 1 13 14 15 T t 2,TSI
Iz
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Temoins epreuve
Daunorubi-
cine libre I mg/kg
J 1 2 3 4.
/ 10 11/10
0/ 10 /10 9/10
9/1018/1017/1015/1015/10
/1013/1011 I
/10 O/ 10 P 5
18,2173,
cine polymere 10/10 9/10 8/10 8/10 6/10 5/ 10 4/10 3/10 3/10 2/101/0
20,6 96,2 4 mg/kg
Daunorubi-
cine libre 4 mg/kg j 1 10/10 8/10 4/10 2/10 0/10 16,4 V 58,2
r'.&#x003E; Lni 0 % No
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1 Agents antitumoraux a efficacite amelioree, carac-
terises en ce qu'ils se presentent sous une forme autopoly-
merisee apres mise en contact d'une quantite efficace d'un agent de
pontage bifonctionnel et d'au moins un agent anti- tumoral porteur de
groupes capables de reagir avec l'agent de pontage considere, ladite
quantite etant capable de fournir un produit insoluble en milieu
aqueux, lequel produit, apres elimination de l'agent de pontage
eventuel en exces, permet, mis en suspension dans un milieu aqueux, de
liberer progressivement l'agent actif sous une forme soluble en
conservant son activite antitumorale.
2 Agents antitumoraux selon la revendication 1, carac-
terise en ce que l'agent de pontage bifonctionnel est le
glutaraldehyde, le N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate
(N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) propionate) ou le
succinimidyl-4-(p-maleimidophenyl)
butyrate (succinimidyl 4-(p-maleimidophenyl) butyrate).
3 Agents antitumoraux selon l'une des revendications
1 ou 2, caracterises en ce qu'ils se presentent sous une forme
autopolymerisee apres mise en contact d'au moins un agent antitumoral,
porteur de groupes capables de reagir
avec un aldehyde, avec une quantite efficace de glutaral-
dehyde, ladite quantite etant capable de fournir un produit insoluble
en milieu aqueux, lequel produit, apres elimination du glutaraldehyde
eventuel en exces, permet, mis en suspension dans un milieu aqueux, de
liberer progressivement l'agent actif sous une forme soluble en
conservant son activite antitumorale.
4 Agents antitumoraux selon la revendication 1 caracte-
rises en ce que l'agent antitumoral a traiter comporte des groupements
NH 2, des groupes epsilon-amines des residus lysine, des groupes
sulfhydryles des residus cysteine, et
autres groupes reactifs semblables.
Agents antitumoraux selon la revendication 3, caracterises en ce
qu'ils sont formes a partir d'agents comportant des atomes d'hydrogen
reactifs ou des groupes NH 2.
23 2522269
6 Agents antitumoraux selon l'une quelconque des
revendications 1 a 5, caracterises en ce qu'ils sont formes
a partir de la daunorubicin (ou daunomycine) ou de la
doxorubicin (ou adriamycin).
7 Procede pour l'obtention des agents antitumoraux
selon l'une quelconque des revendications 1 a 6,caracterise
en ce qu'il consiste a mettre en contact l'agent antitumoral a traiter
avec une quantite efficace d'un agent de pontage bifonctionnel,
capable de reagir avec l'agent antitumoral, et a recuperer un produit
sous une forme autopolymerisee insoluble en milieu aqueux, ladite
quantite d'agent de pontage etant capable de fournir un produit
insoluble en milieu aqueux, lequel produit, apres elimination de
l'agent de pontage eventuel en exces, permet, mis en suspension dans
un milieu aqueux,de liberer progressivement l'agent actif sous une
forme soluble en conservant son activite antitumorale. 8 Procede selon
la revendication 7 caracterise en ce qu'il consiste a mettre en
contact l'agent antitumoral a traiter avec une quantite efficace de
glutaraldehyde et a recuperer un produit sous forme autopolymerisee
insoluble en milieu aqueux, ledit agent a traiter etant porteur de
groupes capables de reagir avec un aldehyde et ladite glutaraldehyde
etant capable de fournir un produit insoluble en milieu aqueux, lequel
produit, apres elimination du glutaraldehyde eventuel en exces permet,
mis en suspension dans un milieu aqueux, de liberer progressivement
l'agent actif sous une forme soluble en conservant son activite
antitumorale. 9 Procede pour ameliorer l'efficacite d'emploi d'agents
antitumoraux, ledit procede consistant a mettre en contact l'agent a
traiter avec une quantite efficace d'un agent de
pontage bifonctionnel capable de reagir avec l'agent antitu-
moral et a recuperer un produit sous une forme autopolymerisee
insoluble en milieu aqueux, ladite quantite d'agent de pontage etant
capable de fournir un produit insoluble en milieu aqueux, lequel
produit, apres elimination de l'agent de
24 2522269
pontage eventuel en exces permet, mis en suspension dans un milieu
aqueux, de liberer progressivement l'agent actif sous
une forme soluble en conservant son activite antitumorale.
Procede selon la revendication 9, caracterise en ce qu'on traite un
agent antitumoral porteur de groupes capables de reagir avec les
aldehydes, en ce qu'on met en contact l'agent a traiter avec une
quantite efficace de glutaraldehyde et en ce qu'on recupere un produit
sous forme autopolymerisee insoluble en milieu aqueux, ladite
glutaraldehyde etant capable de fournir un produit insoluble en milieu
aqueux, lequel produit, apres elimination du glutaraldehyde eventuel
en exces, permet,
mis en suspension dans un milieu aqueux, de liberer progres-
sivement l'agent actif sous une forme soluble en conservant
son activite antitumorale.
11 Procede selon l'une quelconque des revendications
7 A 10, caracterise en ce qu'on choisit les conditions de reaction
entre l'agent antitumoral et l'agent de pontage bifonctionnel, tel que
le glutaraldehyde, et specialement la quantite d'agent de pontage, en
utilisant une quantite minimale d'agent de pontage, superieure a celle
qui laisse dans le milieu reactionnel des quantites residuelles non
reagies d'agent tumoral, sans depasser les quantites excessi-
ves d'agent de pontage susceptibles de conduire a un produit soluble
en milieu aqueux par saturation des groupements
reactifs de l'agent antitumoral.
12 Procede selon l'une quelconque des revendications
7 A 11, caracterise en ce que la formation de la forme polymere de
l'agent antitumoral s'effectue directement en mettant en presence, en
particulier a temperature ambiante, l'agent antitumoral a traiter et
la quantite convenable d'agent de pontage bifonctionnel, tel que le
glutaraldehyde, et en poursuivant la reaction Jusqu'a la formation
d'un
produit insoluble.
13 Procede selon l'une quelconque des revendications
7 A 11, caracterise en ce qu'on fixe au prealable l'agent de pontage
bifonctionnel tel que le glutaraldehyde sur un support, tel que des
cellules et plus particulierement des lymphocytes et en ce qu'on fait
ensuite reagir l'ensemble
sur l'agent antitumoral.
14 Application a titre de medicaments des agents
antitumoraux selon l'une quelconque des revendications
1 a 6, ou des produits obtenus par le procede selon l'une
quelconque des revendications 7 a 13, la liberation
progressive de l'agent antitumoral actif a partir de la forme
polymerisee de celui-ci procurant un effet-retard et permettant
d'obtenir des resultats equivalents a ceux realises par administration
de l'agent antitumoral libre, a l'aide d'une quantite moindre de la
forme polymerisee
dudit agent.
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11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
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