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[5][_]
Molecule
(77/ 146)
[6][_]
methylene chloride
(10)
[7][_]
methanol
(7)
[8][_]
lysergic acid
(6)
[9][_]
isoleucine
(5)
[10][_]
ergocryptine
(5)
[11][_]
hydrogen
(5)
[12][_]
hydrochloric acid
(4)
[13][_]
sodium sulfate
(4)
[14][_]
water
(4)
[15][_]
lactose
(4)
[16][_]
magnesium stearate
(4)
[17][_]
COOH
(3)
[18][_]
L-proline
(3)
[19][_]
-H
(3)
[20][_]
sodium
(3)
[21][_]
co-dergocrine
(3)
[22][_]
CO
(2)
[23][_]
chloride
(2)
[24][_]
oxalyl chloride
(2)
[25][_]
pyridine
(2)
[26][_]
dimethylformamide
(2)
[27][_]
tetrahydrofuran
(2)
[28][_]
palladium
(2)
[29][_]
hexane
(2)
[30][_]
isopro
(2)
[31][_]
3,6-dioxo-8H-oxazolol
(2)
[32][_]
potassium bicarbonate
(2)
[33][_]
ethanol
(2)
[34][_]
carbon
(1)
[35][_]
sulfuric acid
(1)
[36][_]
acetamide
(1)
[37][_]
thionyl chloride
(1)
[38][_]
phosgene
(1)
[39][_]
chloroform
(1)
[40][_]
acetonitrile
(1)
[41][_]
cyclol
(1)
[42][_]
methanesulfonic acid
(1)
[43][_]
Cl
(1)
[44][_]
L-allo-isoleucine
(1)
[45][_]
potassium carbonate
(1)
[46][_]
2-H
(1)
[47][_]
carbonyldiimidazole
(1)
[48][_]
piperazine
(1)
[49][_]
prazine
(1)
[50][_]
nitrogen
(1)
[51][_]
3-(2R-butyl)-hexahydro-pyrrolol
(1)
[52][_]
piperazine-1,4-dione
(1)
[53][_]
dioxane
(1)
[54][_]
propylamine
(1)
[55][_]
ethyl benzyloxy-2-chloroformyl-3-methyl-butyrate
(1)
[56][_]
oxazolol
(1)
[57][_]
sodium hydroxide
(1)
[58][_]
2-carbohydrazide
(1)
[59][_]
formamide
(1)
[60][_]
monter
(1)
[61][_]
dioxo-8H-oxazolol
(1)
[62][_]
carbohydrazide
(1)
[63][_]
benzyl alcohol
(1)
[64][_]
Monohydrochloride
(1)
[65][_]
carbamate
(1)
[66][_]
glucose
(1)
[67][_]
2-desoxyglucose
(1)
[68][_]
carbon14
(1)
[69][_]
calcium carbonate
(1)
[70][_]
stearic acid
(1)
[71][_]
polyoxyethylene stearate
(1)
[72][_]
mono-oleate
(1)
[73][_]
para-hydroxybenzoate
(1)
[74][_]
tartaric acid
(1)
[75][_]
benzyl alcohol aluminium Silicate
(1)
[76][_]
magnesium
(1)
[77][_]
sorbitol
(1)
[78][_]
OH
(1)
[79][_]
5-(2R-butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxazolol
(1)
[80][_]
ergoline-8-carboxamide
(1)
[81][_]
-S-
(1)
[82][_]
-CH
(1)
[83][_]
Physical
(108/ 141)
[84][_]
10 %
(4)
[85][_]
10 mg/kg
(4)
[86][_]
0,1 mg
(4)
[87][_]
de 5 %
(3)
[88][_]
de 2 %
(3)
[89][_]
de 1 %
(3)
[90][_]
360 M
(3)
[91][_]
600 ml
(3)
[92][_]
500 ml
(3)
[93][_]
1 N
(2)
[94][_]
30 mg
(2)
[95][_]
1 l
(2)
[96][_]
5 ml
(2)
[97][_]
300 ml
(2)
[98][_]
100 M
(2)
[99][_]
800 ml
(2)
[100][_]
2,1-cl
(2)
[101][_]
15 minutes
(2)
[102][_]
1 mg/kg
(2)
[103][_]
9 mg
(2)
[104][_]
0,3 mg
(2)
[105][_]
4,53 ppm
(1)
[106][_]
4,50 ppm
(1)
[107][_]
1,30 ppm
(1)
[108][_]
1,50 ppm
(1)
[109][_]
17,5 ppm
(1)
[110][_]
30 g
(1)
[111][_]
229 m
(1)
[112][_]
6,8 N
(1)
[113][_]
0,81-1,01 ppm
(1)
[114][_]
4 Hz
(1)
[115][_]
40,35 g
(1)
[116][_]
161,5 m
(1)
[117][_]
26,15 g
(1)
[118][_]
5 minutes
(1)
[119][_]
de 22,95 g
(1)
[120][_]
158,3 m
(1)
[121][_]
155 ml
(1)
[122][_]
de 12,0 g
(1)
[123][_]
de 64 g
(1)
[124][_]
170 m
(1)
[125][_]
757 mm Hg
(1)
[126][_]
2,9 litres
(1)
[127][_]
8,66 g
(1)
[128][_]
27,4 g
(1)
[129][_]
0,80 ppm
(1)
[130][_]
6,5 Hz
(1)
[131][_]
7 Hz
(1)
[132][_]
21 g
(1)
[133][_]
200 ml
(1)
[134][_]
57,3 ml
(1)
[135][_]
334 m
(1)
[136][_]
53,32 g
(1)
[137][_]
178,6 m
(1)
[138][_]
1 litre
(1)
[139][_]
de 10 g
(1)
[140][_]
2,6 litres
(1)
[141][_]
2 l
(1)
[142][_]
28,64 g
(1)
[143][_]
20 ml
(1)
[144][_]
172 ml
(1)
[145][_]
103,2 ml
(1)
[146][_]
2 N
(1)
[147][_]
de 9,04 ml
(1)
[148][_]
132 ml
(1)
[149][_]
de 8,37 ml
(1)
[150][_]
33 ml
(1)
[151][_]
23,36 g
(1)
[152][_]
65,8 m
(1)
[153][_]
30 minutes
(1)
[154][_]
de 4 minutes
(1)
[155][_]
de 42,9 g
(1)
[156][_]
204 ml
(1)
[157][_]
900 ml
(1)
[158][_]
420 ml
(1)
[159][_]
43,6 m
(1)
[160][_]
110 ml
(1)
[161][_]
13,52 ml
(1)
[162][_]
130,8 m
(1)
[163][_]
35 minutes
(1)
[164][_]
20 l
(1)
[165][_]
16 g
(1)
[166][_]
34,8 m
(1)
[167][_]
8 g
(1)
[168][_]
1,12 litre
(1)
[169][_]
112 m
(1)
[170][_]
0,1 mg/kg
(1)
[171][_]
50 d
(1)
[172][_]
84 mg/kg
(1)
[173][_]
3 mg/kg
(1)
[174][_]
133-136 l
(1)
[175][_]
0,001 mg/kg
(1)
[176][_]
4 mg
(1)
[177][_]
0,01 mg
(1)
[178][_]
0,1 %
(1)
[179][_]
15 mg
(1)
[180][_]
0,1 mg/ml
(1)
[181][_]
2 mg/ml
(1)
[182][_]
3 mg
(1)
[183][_]
1 mg
(1)
[184][_]
2 mg
(1)
[185][_]
299,9 mg
(1)
[186][_]
70 %
(1)
[187][_]
1 ml
(1)
[188][_]
30 mg/kg
(1)
[189][_]
de 10 mg/kg
(1)
[190][_]
de 30 mg/kg
(1)
[191][_]
112 N
(1)
[192][_]
Generic
(17/ 117)
[193][_]
addition salts
(38)
[194][_]
acid
(27)
[195][_]
ether
(16)
[196][_]
alkaloidS
(15)
[197][_]
salt
(4)
[198][_]
methyl ester
(3)
[199][_]
tripeptides
(2)
[200][_]
benzyl ester
(2)
[201][_]
lecithin
(2)
[202][_]
peptide
(1)
[203][_]
acid addition salts
(1)
[204][_]
Ergot alkaloids
(1)
[205][_]
Organic Compounds
(1)
[206][_]
amine
(1)
[207][_]
hydrazide
(1)
[208][_]
ester
(1)
[209][_]
alcohol
(1)
[210][_]
Substituent
(30/ 61)
[211][_]
R-butyl
(10)
[212][_]
S-butyl
(7)
[213][_]
ethyl
(5)
[214][_]
dihydro
(5)
[215][_]
methyl
(3)
[216][_]
isopropyl
(3)
[217][_]
hydroxy
(3)
[218][_]
butyl
(2)
[219][_]
amino
(2)
[220][_]
5'S-(2R-butyl)
(1)
[221][_]
2R-BUTYL
(1)
[222][_]
2-butyl
(1)
[223][_]
C-2R-butyl
(1)
[224][_]
trifluoro
(1)
[225][_]
triethyl
(1)
[226][_]
R-butyl-hexahydro
(1)
[227][_]
methylene
(1)
[228][_]
S-benzyloxycarbonyl
(1)
[229][_]
R-butyl-12-octahydro
(1)
[230][_]
2-carboxyl
(1)
[231][_]
N-ethyl
(1)
[232][_]
octahydro
(1)
[233][_]
dimethyl
(1)
[234][_]
chloro
(1)
[235][_]
2-amino
(1)
[236][_]
octahydro-12-hydroxy
(1)
[237][_]
propyl
(1)
[238][_]
carboxymethyl
(1)
[239][_]
l-c1-pyrazinyl
(1)
[240][_]
R-(2R-butyl)
(1)
[241][_]
Gene Or Protein
(8/ 40)
[242][_]
ETRE
(29)
[243][_]
Prolactin
(5)
[244][_]
CES
(1)
[245][_]
Mrl
(1)
[246][_]
Ral
(1)
[247][_]
Uty
(1)
[248][_]
IOR
(1)
[249][_]
CHH
(1)
[250][_]
Disease
(7/ 13)
[251][_]
Senile Dementia
(6)
[252][_]
Hypertension
(2)
[253][_]
Stroke
(1)
[254][_]
Tic
(1)
[255][_]
Gout
(1)
[256][_]
Salivation
(1)
[257][_]
Cardiotoxic
(1)
[258][_]
Polymer
(8/ 11)
[259][_]
Starch
(2)
[260][_]
Polyvinylpyrrolidone
(2)
[261][_]
Methylcellulose
(2)
[262][_]
Alginic Acid
(1)
[263][_]
Polyoxyethylene
(1)
[264][_]
Cellulose
(1)
[265][_]
Polysorbate 80
(1)
[266][_]
Tween 80
(1)
[267][_]
Chemical Role
(5/ 8)
[268][_]
excipients
(3)
[269][_]
colorants
(2)
[270][_]
inhibitor
(1)
[271][_]
anti-hypertensive
(1)
[272][_]
emetic
(1)
[273][_]
Organism
(1/ 4)
[274][_]
rat
(4)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2522663A1
Family ID 8268126
Probable Assignee Sandoz Ltd
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX alkaloidS ERGOPEPTIDIQUES, LEUR PREPARATION ET LEUR
UTILISATION COMME MEDICAMENTS
Abstract
_________________________________________________________________
An ergot 5'S-(2R-butyl) peptide alkaloid and its acid addition salts
is a useful pharmaceutical for use as a prolactin secretion inhibitor,
for increasing vigilance or for the treatment of senile dementia,
hypertension, or stroke.
L'INVENTION CONCERNE LES alkaloidS 5S-(2R-BUTYL)ERGOPEPTIDIQUES.
CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet de nouveaux alkaloids
ergopeptidiques,
un procede pour leur preparation et leur utilisation en therapeutique
a titre de principes actifs de medicaments.
L'invention concerne en particulier les alkaloids 5 'S-( 2
R-butyl)ergopeptidiques, et leurs
addition salts d'acides.
Ces alkaloids 5 'S-( 2 R-butyl)-ergopeptidiques,
designes: dans la presente description comme composes
de l'invention, sont des epimeres totalement inconnus jusqu'a present
d'alkaloids ergopeptidiques obtenus par synthese chimique ou, dans
certains cas, d'alkaloids ergopeptidiques existant dans la nature ou
prepares par fermentation Ils peuvent porter les substitutants
habituels dans la chimie des alkaloids ergopeptidiques.
De plus, ils peuvent exister sous forme d'isomeres,
par exemple sous forme d'isomeres 8 R ou 85.
La chimie des alkaloids ergopeptidiques a fait l'objet recemment d'une
mise au point par J Rutschmann et P Stadler dans le livre de B Berde
et H O Schild "Ergot alkaloids and related compounds".
1978, Springer Verlag, Berlin, pages 29 a 85 On admet que les derives
connus 5 'S-( 2-butyl), comme par exemple la -ergocrgptine, ont la
configuration S dans la chaine laterale butyl secondaire (voir page 37
de l'ouvrage mentionne ci-dessus et egalement page 2468 du Dictionary
of Organic Compounds, 5 eme edition, volume 3, Chapman and Hall, New
York, 1982) Dans le 8th Collective Index des Chemical Abstracts,
l'atome de carbon en position 2 du reste butyl secondaire ayant la
configuration S, est numerote 13 '.
Plus particulierement, la presente inven-
tion concerne les composes de formule I l O ? ' o HJL o CH O O C-NH
N-CH HH 16 ' CH 3
N 3 H 3 CO
H J
(I)
dans laquelle R 1 signifie un groupe methyl, ethyl ou isopropyl,
dt leurs addition salts d'acides.
Conformement au procede de l'invention,
pour preparer les alcalo Mdes 5 'S-( 2 R-butyl)ergopepti-
dique de l'invention, et leurssels d'addition d'acides,
on condense un addition salt d'acidd'un 5 'S-C-2R-butyl)-
aminocyclol correspondant, ou l'un de ses precurseurs,
avec un derive reactif d'un lysergic acid correspon-
dant, ou l'un de ses precurseurs, et on recueille les composesainsi
obtenus sous forme de base libre ou sous
forme d'un addition salt d'acide.
Par "aminocyclol" on entend des tripeptides caracteristiques qui
comportent un groupe hydroxy et qui sont utilises dans la synthese des
alkaloids ergopeptidiques Ce sont en particulier des tripeptides
cycliques comportant un groupe amino en position 2 '
et un groupe hydroxy en position 12 '.
On peut en particulier preparer un compose de formule I tel que defini
cidessus; ou un addition salt d'acidde ce compose, par un procede qui
se caracterise en ce qu'on condense un addition salt d'acidd'un
compose de formule II (II) dans laquelle R 1 a la signification donnee
precedemment, ou un precurseur d'un tel compose, avec un derive
reactif d'un acidde formule III' k COOH
I N-CH 3 (III)
ou un precurseur d'un tel compose, et on recupere le compose de
formule I ainsi obtenu,
a l'etat de base libre ou sous forme d'un sel d'addsalt-
tion d'acide.
Le procede de condensation selon l'inven-
tion peut etre effectue selon les methodes connues pour la preparation
d'alkaloids ergopeptidiques analogues. Comme addition salt d'aciddu 5
'S-( 2 R-butyl)-
aminocyclol, on peut citer par exemple le chlorhy-
drate Comme derive reactif de l'lysergic acid,
on utilise par exemple le acidouchloridel'anhy-
dride mixte avec l'sulfuric acid ou l'acidtrifluoro-
acetique On peut egalement utiliser le produit d'addi-
tion de l'lysergic acid avec (i) le dimethylforma-
mide ou l'acetamide et (ii) le thionyl chloride, le phosgene ou le
oxalyl chloride De preference,
la condensation est effectuee en presence de triethyl-
amine ou de pyridine Les solvants appropries sont par exemple le
chloroform, le methylene chloride, le dimethylformamide ou
l'acetonitrile La reaction peut etre effectuee a des temperatures
comprises
par exemple entre environ -30 et + 20.
Comme on l'a precise ci-dessus, on peut
utiliser un precurseur de l'lysergic acid ou de l'ami-
nocyclol Un tel precurseur peut consister en un compose qui peut etre
converti en produit de depart selon
les methodes connues Lorsqu'on a procede a la condensa-
tion, le produit obtenu peut etre converti selon
les methodes connues en compose de l'invention desire.
C'est ainsi, par exemple, que le derive de l'lysergic acid et/ou de
l'amino-cyclol peuveh-t etre provisoirement proteges. Les bases libres
de l'invention peuvent etre converties en addition salts d'acidsselon
les methodes connues, et inversement Les acidsappropries pour la
formation de sels comprennent par exemple
l'hydrochloric acid et l'methanesulfonic acid.
Les produits de depart sont connus ou peuvent etre prepares selon des
methodes connues a partir de composes connus C'est ainsi que les
composes de formule II peuvent etre prepares selon les methodes
connues a partir des composes de formule IV C 2 H 5 oo 00 C (IV) dans
laquelle R 1 a la signification donnee precedemment, par exemple en
passant par l'intermediaire de l'hydrazide et de l'benzyl ester conmme
decrit dans les exemples Les composes de formule IV peuvent etre
prepares par reaction des composes de formule V R 1
C 2 H 500 C
COol (v) dans laquelle R 1 a la signification donnee precedemment,
avec un compose de formule VI (VI)
et hydrogenation subsequente du produit obtenu.
Le compose de formule VI peut etre prepare par exemple selon le schema
reactionnel suivant a partir de composes optiquement actifs:
1 N COQH
113 c CH H ( x) - Vieo H/H Cl H 2 fi COOCH H,
113 C 5;
H (lx)
HOOC 417
lHi H H 3 C ( Vil) I ( VI) ( Viii) chai eur Les composes de formule
II, IV, VI, VII, VIII et IX sont nouveaux et font partie de la
presefte invention. Les aminocyclols sont de preference prepares sous
une forme optiquement pure a partir de composes
optiquement actifs, comme decrit ci-dessus.
On peut egalement utiliser certains produits de depart
comme l'isoleucine sous forme racemique ou de diastereo-
isomeres et, apres reaction avec un produit de depart optiquement
actif comme la L-proline, separer les diastereoisomeres selon les
methodes connues, par exemple par chromatographie C'est ainsi par
exemple que le compose de formule VI peut etre separe de ses
diastereoisomeres obtenus par exemple a partir d'isoleucine contenant
le compose de formule X. Les composes de l'invention peuvent etre
isoles selon les methodes connues et etre purifies par exemple par
chromatographie liquide a haute pression ou par toute autre methode
chromatographique, ou
par cristallisation.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un alkaloid 5 'S-( 2
R-butyl) -ergopeptidique, ayant moins de 5 %, ou moins de 2 %, ou
moins de 1 % d'epimere 'S-( 2 S-butyl) correspondant, comme par
exemple la
dihydro-f-ergocryptine.
La presence d'un epimere peut etre detectee selon les methodes
analytiques habituelles, par exemple par chromatographie liquide a
haute pression
ou par resonance magnetique nucleaire.
Le compose de formule I o R signifie un groupe isopropyl lc'ompose 5
'S( 2 R-butyl)lpeut etre
distingue de l'epimere correspondant la dihydro-f-
ergocryptine lcompose 5 'S-( 2 S-butyl)l,par le depla-
cement des pics r m n Dans le spectre RMNI au proton ( 360 M Hz;
solvant: CDC 13), les deux composes presentent les deplacements
suivants: Compose 5 'S-( 2 R-butyl) Compose 5 'S-( 2 S-butyl) C-5 '-H
4,53 ppm f = 4,50 ppm C-13 '-H f = 1,30 ppm of 1,50 ppm Dans le
spectre RMN au 13 C ( 360 M Hz, 30 mg/1 l,5 ml; p D = 3,4) les
composes presentent les deplacements suivants: Compose 5 'S-( 2
R-butyl) Compose 5 'S-( 2 S-butyl) CH 3 sur C13 ' of = 17,5 ppm d ( 3
S,8 a S #x003E;:3:{ 2 R-butyl-hexahydro-pyrrolo El,2-ajpipe-
razine-1,4-dione (compose de formule VI) i) ester methylique de
lamethyl ester( 2 S, 3 R)-L-allo-isoleucine
On dissout 30 g ( 229 m M) de ( 2 S,3 R)-L-allo-
isoleucine(l"l 2 = + 45 2, lc = 5 dans HC 1 6 Ml) dans 300 ml
d'hydrochloric acid 6,8 N dans le
methanol et on agite pendant 18 heures a la tempe-
rature ambiante On evapore le solvant et on repartit le residu
d'evaporation entre 300 ml d'une solution aqueuse saturee de potassium
carbonate et 600 ml d'etherOn extrait la phase aqueuse a 3 reprises
avec chaque fois 600 ml d'etherOn combine les phases organiques, ll on
seche la phase globale sur sodium sulfate, on la filtre, on l'evapore
et on seche le residu jusqu'a poids constant sous vide pousse, ce qui
donne l'ester methylique de lamethyl ester( 2 S,3 R)-L-allo-
isoleucine sous forme d'une huile limpide, jaune clair Par extraction
de la phase aqueuse avec du methylene chloride, on peut obtenir des
quantites supplementairesde produit lalD O + 45 o (c = 3 dansle
chloride de
methylene).
Spectre RMN ( 100 M Hz, CDC 13): 0,81-1,01 ppm ( 6 H,4 pics, CH 3-C-3,
CH 3-CH 2-C-3), 3,46 (l H,d,J =
4 Hz, C-2-H), 3,71 ( 3 H, s, COOCH 3).
ii)Condensation avec la CBO-L-proline
A 40,35 g ( 161,5 m M) de 2 S-benzyloxycarbonyl-
L-proline dans 600 ml de tetrahydrofuran, on
ajoute sous agitation 26,15 g ( 161,5 mrl), de N,N-
carbonyldiimidazole solide Apres 5 minutes, le degagement de CO est
termine et le melange est colore en jaune pale On agite le melange
pendant encore 1 heure a la temperature ambiante et on ajoute goutte a
goutte une solution de 22,95 g
( 158,3 m M) d'ester methylique de lamethyl ester( 2 S,3 R)-L-allo-
isoleucine dans 155 ml de tetrahydrofuran.
On agite le melange pendant 2 heures a la temperature ambiante et on
l'extrait avec un litre d'etherOn lave la phase organique a deux
reprises avec de l'water, et on extrait les phases aqueuses de lavage
avec de l'etherOn reunit les phases organiques, on seche la phase
globale sur sodium sulfate, on la filtre, on l'evapore et on seche le
residu a 30 sous vide pousse, ce qui donne le compose de formule VIII
sous forme d'une huile 252266 t
limpide, jaune clair.
iii)'Elimination du groupe protecteur CBO A un melange pre-hydrogen
constitue de 12,0 g de palladium a 10 % sur charbon dans 500 ml de
methanol, on ajoute une solution de 64 g ( 170 m M) du compose de
formule VIII dans 800 ml de methanol On hydrogen le melange pendant
2.heures et demie a la temperature ambiante et sous 757 mm
Hg;l'absorption d'hydrogen est de
2,9 litres On filtre ensuite le melange reac-
tionnel sur Hyflo, on le lave avec un melange a parts egales de
methylene chloride et de methanol et on le seche Apres evaporation, on
obtient le compose de formule VII sous forme
d'une huile jaune.
iv) Cyclisation en diceto-piperazine (compose de formule VI) On
chauffe le compose de formule VII pendant
deux heures et demie a 120 sous vide pousse.
On agite dans de l'etherle melange partiellement cristallise ainsi
obtenuet on ajoute hexane,ce qui donne un compose cristallise ( 8,66
g) et un compose huileux ( 27,4 g) Le
compose huileux est soumis a nouveau a la cycli-
sation.
Le compose cristallise, qui est le compose du titre, est recristallise
dans un melange d'etheret d'hexane On obtient ainsi des aiguilles
incolores-fondant a 132-135; ral 2 D -156
(c = 1 dans le methylene chloride).
Spectre RMN ( 360 M Hz, CDC 13):J'0,80 ppm ( 3 H,d,J 6,5 Hz, CH 3
-C-9), 0,98 ( 3 H, t,J = 7 Hz, CH 3-CH 2-C-9), 1,42 ( 2 H, m), 1,92
(IH,m), 252266 t 2,45 ( 2 H,m), 2,38 ( 2 H,m), 3,52 A 3,59
( 2 H,m), 4,08 ( 2 H,m).
b)( 2 R,5 Sll S,12 Sl:-5 _: ( 2 R-butyl-12-octahydro- 12-hydrox:-2-
isopro 9 yl:3,6-dioxo-8H-oxazolol 3,2-al-pyrroloe 2,l -cl-
prazine-2-carboxyl ate d'ethyl i) Sous atmosphere d'nitrogen, on
melange 21 g ( 100 m M)
de ( 3 S,8 a S)-3-(2R-butyl)-hexahydro-pyrrolol 1,2-al-
piperazine-1,4-dione avec 200 ml de dioxane anhydre, 57,3 ml ( 334 m
M) de N-ethyl-N,N-diiso-:
propylamine et 53,32 g ( 178,6 m M) de-S-(+)-2-
ethyl benzyloxy-2-chloroformyl-3-methyl-butyrate et on chauffe au
reflux pendant 3
heures Apres avoir refroidi le melange reaction-
nel, on le repartit entre 1 litre d'etheret de l'hydrochloric acid IN
froid On lave la phase organique a deux reprises avec une solution
aqueuse saturee de potassium bicarbonate et
on re-extrait la phase aqueuse avec de l'ether.
On combine les phases organiques, on seche la phase globale sur sodium
sulfate, on la filtre et on la concentre, ce qui donne une huile
jaune. ii) Ce produit est traite par un melange pr'-e-lydroghene-de 10
g depa Tladium a 10 % sur charbon dans 2,6 litres d'ethanol absolu On
hydrogen le melange pendant 18 heures sous pression normale, on le
filtre sur Hyflo et on l'evapore On seche le residu sous vide pousse,
ce qui donne une huile jaune que l'on fait cristalliser dans un
melange -d'etheret d'ether de petrolether On obtient ainsi le compose
du titre; F = 95-96; lal 2 D: + 9 (c = 1 dans
1 'ethanol).
c) acid_ 2 R,5 S,ll S,12 S-:5-:2 R-butyll-octahydro-12-
hydroy:?:isoe 2 eyl-36-dioo-8 H-oxazolol 3,2-al-
pyrrolo 2 l 2,1-cl 2 vrazine-2-carboxvligue A 28,64 g de l'esterobtenu
a l'etape b) en suspension dans 20 ml de methanol, on ajoute 172 ml
d'sodium hydroxide 1 N. On agite la solution incolore resultante
pendant 19 heures a la temperature ambiante et on la lave ensuite a
deux reprises avec 500 ml d'etherOn combine les extraits organiques de
lavage et on les extrait a l'water On reunit les phases aqueuses et on
alcalinise a O la phase aqueuse globale avec 103,2 ml d'hydrochloric
acid 2 N,ce qui fait precipiter le compose desire sous forme d'une
huile On obtient un produit cristallise apres traitement dans un bain
a ultra-son On seche ensuite le produit a 50 pendant 24 heures, ce qui
donne le compose du titre sous forme de
cristaux incolores.
F = 114-1150; deuxieme forme de cristalli-
sation: F= 172-173; lalD 20 = -11,7 (c=l,5 dans D
la pyridine).
d) { 2 R,5 S,l l l,_ 2 S) -5-_ _ 2 R
butyll#x003E;-octahdro:12:_hdrox-e:
isopro 2 Xl-3,6-dioxo-8H-oxazolol 3,2-al-eyrrolol 2,1-cl-
e yrazine-2-carbohydrazide
A une solution de 9,04 ml de dimethyl-
formamide dans 132 ml de methylene chloride, on ajoute a -l O une
solution de 8,37 ml de oxalyl chloride dans 33 ml de methylene
chloride, ce qui donne une suspension blanche que l'on agite
pendant encore 15 minutes a -10 o.
On ajoute ensuite 23,36 g ( 65,8 m M) de l'acidobtenu a l'etape c)
sous forme solide, ce qui fait monter la temperature du melange a -6
La solution jaune brillant resultante est agitee pendant encore 30
minutes a -10 ' On ajoute ensuite en l'espace de 4 minutes une
solution de 42,9 g d'azidure de sodium dans 204 ml d'water La
temperature du melange s'eleve a + 5 et le melange devient rougeatre
On agite le melange pendant encore 15 minutes a -l O et on l'extrait
avec 900 ml de methylene chloride On agite la phase organique avec 420
ml d'une solution aqueuse saturee de potassium bicarbonate refroidie
par de la glace et on extrait la phase aqueuse a
deux reprises avec 800 ml de methylene chloride.
On combine les phases organiques, on seche la solution globale sur
sodium sulfate, on la filtre,
on l'evapore et on seche le residu sous vide pousse.
Apres recristallisation du residu dans un melange d'etheret de
methylene chloride, on obtient le compose du titre sous forme de
cristaux incolores;
le produit fond au-dessus de 175 (avec decomposi-
tion).
e) benzyl ester _de_ l'acid_ 2 R,5 S,ll S,125-1:5-
l 2 _R-_b uty li-octa hdro_ 12:hydroxy:2-1 sorol -3,6 _-
dioxo-8H-oxazolol 3,2-a J 2 rrolol 2,l-cl-:2 yra zie-2-
carbamique A 16,54 9 ( 43,6 m M) du carbohydrazide obtenu
sous d) en solution dans 110 ml de chloro-
forme, on ajoute 13,52 ml ( 130,8 m H) d'benzyl alcohol anhydre et on
chauffe au reflux pendant 35 minutes On obtient ainsi une solution
limpide jaunatre Les parties facilement volatiles sont eliminees par
distillation et l'exces d'
alcohol
benzylique est elimine a 120 sous vide pousse.
On triture le residu cristallin jaune dans de l'etherpour le purifier
et on le recristallise dans un melange de methylene chloride et
d'etherF = 197-199; l 20 l 20 = + 40 (c= 0,6 dans D le methanol).
f) Monochlorhydrate de lMonohydrochloride 2 RS,,2 S)-2-amino-5-
12 R-butyi)-octahydro-12-hydroxy -2-i S o ro Uyl -3,6-
(compose de formule II) On melange 16 g ( 34,8 m M) du carbamate
obtenu sous e), 8 g de palladium a 10 % sur charbon,
1,12 litre de methanol et 112 m M d'acidchlorhy-
drique et on hydrogen a 19 sous pression normale.
On filtre le melange, on concentre le filtrat a 30 jusqu'a ce qu'il
commence a cristalliser, on le melange avec 500 ml d'etheret on agite
On filtre le produit, on le lave a l'etheret on le
seche a poids constant sous vide pousse.
F = superieur a 145 (avec decomposition);
lal + 55 (c = 0,15 dans le dimethylformamide).
D Les composes de l'invention et leurs addition salts d'acides
acceptables du point de vue pharmaceutiquacids, n'ont pas ete decrits
jusqu'a present dans la litterature Dans les essais effectues sur les
animaux, ils se signalent par d'interessantes proprietes
pharmacologiques et peuvent par consequent
etre utilises comme medicaments.
En particulier, les composes de l'invention exercent une action
inhibitrice sur la secretion de la prolactin, comme il ressort des
essais standard effectues sur les animaux C'est ainsi par exemple que
dans l'essai effectue selon la methode decrite par E Fl Uckiger et
coll dans Experienta 34, 1330-1332, ( 1978), l'administration
sous-cutanee des composes de l'invention a une dose comprise entre
environ 0,1 mg/kg a environ 10 mg/kg,provoque une inhibition
des implantationschez le rat.
Dans cet essai, le compose de l'exemple 1 possede une DE 50 d" environ
1, 84 mg/kg par voie sous-cutanee Le compose est donc 5 fois plus
actif
que la co-dergocrine dans cet essai.
Grace a cette propriete, les composes de l'invention peuvent etre
utilises en therapeutique comme inhibiteur de la secretion de la
prolactin, par exemple pour le traitement de la lactation, de la
galactorrhee,de l'hypogonadisme hyperprolactinique,
de l'acromegalie ou des prolactinomes.
Les composes de l'invention exerce egalement une action
serotoninenergique comme il ressort des essais classiques effectues
sur les animaux C'est ainsi par exemple que dans l'essai sur le cycle
sommeil/eveil effectue sur le rat implante chroniquement
selon le principe decrit par J M Vigouret et coll.
dans Pharmacology, 16, ( 1), 156-173 ( 1978), les composes de
l'invention provoquent une inhibition de la phase de sommeil paradoxal
et une prolongation de
la phase eveil apres administration par voie intra-
peritoneale a des doses comprises entre environ 0,3 et environ 10
mg/kg ou par voie orale a des doses comprises
entre environ 1 et environ 10 mg/kg.
L'activite serotoninenergique des composes de l'invention a ete
confirmee par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome
reserpinique dans le modele des potentiels EEG PGO chez les chats
implantes
selon la methode decrite par J M Vigouret et coll.
dans l'article mentionne ci-dessus, apres administration par voie
intraveineuse a des doses comprises entre environ 0,01 et environ 1
mg/kg Dans cet essai, le compose de l'exemple 1 possede une DI 50 de
0,11 rlg/kg apres administration par voie intra-veineuse et peut donc
etre considere comme trois fois plus actif que
la co-dergocrine dans cet essai.
En outre, les composes de l'invention augmentent l'utilisation du
glucose cerebral local dans le cortex sensomotor, l'hippocampe et le
Nucleus
habenula, comme il ressort de la technique autoradio-
graphique au 2-desoxyglucose marque au carbon14 sur
le cerveau du rat apres administration par voie intra-
peritoneale a des doses comprises entre environ 0,01 et environ 3
mg/kg lpour le mode operatoire, voir par exemple L Solokoff, Journal
of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, ( 1), 7-36; H E Savaki et
coll, Brain Research 1982, 233, 347-358 et J Mc Culloch et coll,
Journal of Cerebral
Blood Flow and Metabolism, 1981, 1, 133-136 l.
Grace a ces proprietes, les composes de l'invention peuvent etre
utilises en therapeutique
egalement pour le traitement des insuffisances cere-
brales, par exemple de la demence senile, en particu-
lier dans ses stades precoces, et pour accroitre la vigilance. Par
ailleurs, les composes de l'invention exercent une action
asympatholytique comme il ressort des essais classiques C'est ainsi
par exemple chez le chat, les composes de l'invention exercent une
action asympatholytique par infusion intraveineuse a des
doses comprises entre environ 0,01 et environ 1 mg/kg.
Les composes exercent egalement un effet anti-hyperten-
seur comme il ressort des essais effectues chez le chien normotendu
sous anesthesie selon la methode decrite par D Chu, et coll dans
NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol ( 1975), Suppl 287, R 18, apres
administration par voie intraveineuse a des doses
comprises entre environ 0,001 mg/kg et environ 10 mg/kg.
L'action anti-hypertensive a ete observee egalement chez le rat
spontanement hypertendu,apres administra- tion par voie sous-cutanee
des composes de l'invention a des doses comprises entre environ 0,01
et environ
mg/kg.
En general, le compose de l'exemple 1 l O est environ 1 a 3 fois plus
actif que la co-dergocrine
dans ces essais.
Grace a ces proprietes, les composes de l'invention peuvent etre
utilises en therapeutique comme agents anti-hypertenseurs,
specialement en
geriatrie.
L'invention comprend donc egalement l'uti-
lisation en therapeutique des composes de l'invention comme
medicaments, notamment comme inhibiteurs de la secretion de prolactin,
comme agents accroissant la vigilance, comme agents pour le traitement
de la demence senile et comme agentsanti-hypertenseurs Les indications
preferees sont le traitement de la demence senile et le traitement de
l'hypertension Le compose
de l'exemple 1 est le compose prefere.
Pour chacune des utilisations therapeutiques indiquees ci-dessus, la
dose quotidienne de compose de l'invention a administrer est comprise
entre environ 0,3 et environ 30 mg, en particulier comprise entre 2 et
4 mg, avantageusement administree en doses fractionnees 2 a 4 fois par
jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme a liberation
retardee. En general, les doses unitaires contiennent au moins 0,01 mg
ou au moins 0,1 mg de compose de l'invention ou l'un de ses addition
salts d'acides acceptable du point de vue pharmaceutiquacids, et au
moins 0,1 % en poids, par exemple jusqu'a 90 z en poids, notamment de
1 a 10 % en poids de compose de l'invention ou l'un de ses addition
salts d'acides
acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les doses unitaires appropriees par exemple pour l'administration par
voie orale ou rectale, contiennent entre environ 0,1 et 15 mg, en
particulier de 0,1 a 9 mg d'un compose de l'invention ou l'un de ses
addition salts d'acides acceptable du point de vue pharmaceutiquacids
Les doses unitaires peuvent etre par exemple sous forme de comprimes,
de capsules,
de dragees ou de suppositoires.
* Les solutions liquides, par exemple les solutions pour
l'administrationpar voie orale, peuvent contenir au moins 0,1 mg/ml,
en particulier
de 0,5 a 2 mg/ml de compose de l'invention.
Les doses unitaires appropriees par exemple
pour l'administration par voie parenterale, comme-:-
par exemple les suspensions steriles injectables, contiennent entre
environ 0,01 et environ 3 mg,
en particulier de 0,03 a 1 mg de compose de l'inven-
tion ou l'un de ses addition salts d'acidsacceptable
du point de vue pharmaceutique.
Les composes de l'invention peuvent, si on le desire, etre administres
sous forme d'un addition salt d'acide acceptable du point de vue
pharmaceutiquacid De tels salts ont une activite du meme ordre que
celle des bases libres Les composes de l'invention sont administres de
preference sous forme
de base libre.
L'invention comprend egalement les medicaments contenant, a titre de
principe actif, un compose selon l'invention a l'etat de base libre
ou sous forme d'un addition salt d'acide.
L'invention comprend egalement les compositions pharmaceutiques
contenant, en temps que substance active, un compose selon l'invention
a l'etat de base libre ou de addition salt d'acide
acceptable du point de vue pharmaceutique, en asso-
ciation avec des vehiculesou diluantsacceptablesdu point de vue
pharmaceutique De telles compositions
peuvent etre preparees selon les methodes connues.
Pour preparer les compositions pharmaceu-
tic destinees a l'administration par voie orale rectale ou
parenterale, on melange la substance active avec les vehicules et
diluants acceptables du point de vue pharmaceutique et, le cas
echeant, avec d'autres excipients C'est ainsi qu'on peut preparer des
comprimes, des granules, des poudres dispersables, des dragees, des
capsules, des sirops, des suspensions, des solutions et des elixirs
destines a l'administration par voie orale On peut egalement preparer
des suppositoires destines a l'administration par voie rectale et des
solutions et suspensions destinees a l'administration par voie
parenterale Les compositions pharmaceutiquesdestines al'administration
par voie
orale peuvent con-tenirun ou plusieurs excipients.
comme par exemple des agents edulcorants, des aromati-
sants, des colorants et des agents de conservation afin de produire
des compositions acceptables et
agreables au gout.
Les comprimes peuvent contenir la substance active en melange avec des
diluants, comme par exemple le calcium carbonate ou le lactose, des
agents de dispersion tels que le talc et l'alginic acid, des liants
tels que l'starch, la polyvinylpyrrolidone ou la gelatine, des
lubrifiants tels que le magnesium stearate, l'stearic acid ou le talc
Les comprimes peuvent etre revetus selon les techniques habituelles
afin de retarder la desintegration et l'absorption dans le tractus
gastrointestinal et
de produire ainsi une longue duree d'action.
Les capsules peuvent contenir la substance active en melange avec un
diluant solide tel que le lactose ou l'amidon,et un lubrifiant comme
par exemple le
magnesium stearate.
Les suspensions, les sirops et les elixirs peuvent contenir la
substance active en melange avec des excipients habituels pour
de-telles compositions comme par exemple des agents de suspension tels
que la methylcellulose, la gomme adragante et l'algi-
sodium, des agents tensio-actifs tels que la lecithin, le
polyoxyethylene stearate ou le polyoxyethylenemono-oleate sorbitane,
et des agents de conservation tels que le para-hydroxybenzoate
de methyl, d'ethyl ou de propyl.
Les compositions injectables, les supposi-
toires et autres compositions pharmaceutiques peuvent comme indiquees
precedemment, etre preparees selon
les methodes habituelles.
Du fait de leur facilite de preparation et d'administration, les
formes solides sont preferees,
comme par exemple les comprimes ou les capsules.
On donne ci-apres des exemples de composi-
tions pharmaceutiques qui peuvent etre preparees selon les methodes
habituelles: Comprimes Consti t'uant Compose de l'invention, par
exemple le compose de l'exemple 1 tartaric acid Lactose starch de mais
Gelatine magnesium Stearate Talc Capsules Compose de l'invention, par
exemple le compose de l'exemple 1 Diluants et lubrifiants (lactose,
amidon, stearate de magnesium stearate) Compositions liquides Compose
de l'invention, par exempl le compose de l'exemple 1 Poids en mg
suspension sterile suspension injectable liquide pour
l'administra-
tion par voie le orale
0,05 0,1
salt sodium de la carboxymethyl-
cellulose Methylcellulose Polyvinylpyrrolidone lecithin benzyl alcohol
aluminium Silicate et de magnesium Aromatisant Colorant Poids 0,1 mg
0,1 mg,9 mg mg 0,3 mg 0,3 mg 2 mg 0,1 mg 299,9 mg 12,5 1,25 0,4 0,01
47,5 q.s. q.s. Poids en mg Suspension sterile Suspension liquide
injectable administrable
2 par voie orale-.
Methylparabene 4,5 Propylparabene 1,0 Polysorbate 80 (par exemple
Tween 80) 5 Solution de sorbitol a 70 % 2,500
Tampon stabilisant q s q s.
water q s p 1 ml q s p 5 ml
La composition ci-dessus peut-etre adminis-
tree-, par exemple, une fois par jour pour le traite-
ment de la demence senile.
Les composes de l'invention, a l'etat de base libre ou sous forme d'un
addition salt d'acide acceptable du point de vue pharmaceutiquacid,
font preuve d'une bonne tolerance generale chez le chien: a une dose
comprise entre environ 1 et 30 mg/kg administree quotidiennement
pendant 4 semaines A titre d'exemple, le compose de l'exemple 1
lorsqu'il est administre pendant 4 semaines par voie orale a une dose
quotidienne de 10 mg/kg ne provoque que de tres faibles effets
secondaires caracteristiques des alcalo Ydesergopeptidiques, par
exemple un effet emetic, une salivation, une perte de poids et une
reduction dans la consommation
de nourriture seulement faibles.
A une dose de 30 mg/kg parivoie orale, on n'observe aucun effet
cardiotoxic Le compose de l'exemple 1 peut donc etre considere comme
possedant
une bonne tolerance.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS1. Les alkaloids 5 'S-( 2 R-butyl)ergo-peptidiques et
leurs addition salts d'acides.
2. Les composes repondant a la formule I o R 1 H F- OH ' '14 ' CH 3
(I) 3 fi HH Hdans laquelle R 1 represente un groupe methyl, ethyl ou
isopropyle,et leurs addition salts d'acides.
3. Un compose selon la revendication 1 ou 2 ou l'un de ses addition
salts d'acides, caracterise en ce qu'il contient moins de 5 % en poids
de l'epimere 'S-( 2 S-butyl) correspondant.
4. Un compose selon la revendication 1 ou 2 ou l'un de ses addition
salts d'acides, caracte-rise en ce qu'il contient moins de 2 % en
poids del'epimere 5 'S-( 2 S-butyl)correspondant.
5. Un compose selon la revendication 1ou 2 ou l'un de ses addition
salts d'acides, caracte-rise en ce qu'il contient moins de 1 % en
poids del'epimere 5 'S-( 2 S-butyl) correspondant. 6 Le ( 5 R,8
R,IOR)-N-{( 2 R,5 S,ll
S,125)-5-(2R-butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H-oxaz
olol 3,2-alpyrrolol 2,1 l-c1-pyrazinyl-2
-6-mnithyl-ergoline-8-carboxamide et ses sels d'addition d'acides. 7.
Le compose selon la revendication 6 ou l'un de ses addition salts
d'acides, caracteriseen ce qu'il contient moins de 5 % en poids de
dihydro--ergocryptine ou l'un de ses addition salts d'acides. 8 Le
compose selon la revendication 6 ou l'un de ses addition salts
d'acides, caracteriseen ce qu'il contient moins de 2 % en poids de
dihydro-B-ergocryptine ou'l'un de ses addition salts d'acides. 9. Le
compose selon la revendication 6 ou l'un de ses addition salts
d'acides, caracteriseen ce qu'il contient moins de 1 % en poids de
dihydro--ergocryptine ou l'un de ses addition salts d'acides.O Un
procede de preparation d'un alkaloid 5 'R-(2R-butyl) ergopeptidique et
de ses addition salts d'acides, caracterise en ce qu'on condense un
addition salt d'acidd'un 5 '-S-( 2 R-butyl) aminocyclol correspondant,
ou l'un de ses precurseurs,avec un derive reactif d'un lysergic acid
corres-pondant, ou l'un de ses precurseurs, et on recueille le produit
obtenu sous forme de base libre ou sousforme d'un addition salt
d'acid-ll. Procede de preparation des composes de formule I specifies
a la revendication 2, et de leurs addition salts d'acides, caracterise
en ce qu'on condense un addition salt d'acidd'un compose de formule II
(II)dans laquelle R a la signification donnee a la reven-dication 2,
ou un precurseur d'un tel compose, avec un derive reactif d'un acidde
formule III 14 COOH* N -CH 3 (III)ou un precurseur d'un tel compose,
et on recupere le compose de formule I ainsi obtenu,a l'etat de base
libre ou sous forme d'un sel d'addi-tiosalt d'acide. 12. Un compose
selon l'une quelconquedes revendications 1 a 9, a l'etat de base libre
ousous forme d'un addition salt d'acide acceptable du point de vue
pharmaceutiquacid, pour l'utilisationcomme medicament. 13. Un compose
selon l'une quelconquedes revendications 1 a 9, a l'etat de base libre
ousous forme d'un addition salt d'acide acceptable du point de vue
pharmaceutiquacid, pour l'utilisation comme inhibiteur de la secretion
de prolactin, comme agentaccroissant la vigilance, comme agent pour le
traite-ment de la demence senile et comme agent antihyperten-seur. 14
Un medicament contenant, a titre de principe actif, un compose selon
l'une quelconque desrevendications 1 a 9, a l'etat de base libre ou
sousforme d'un addition salt d'acide acceptable du pointde vue
pharmaceutiquacid. 15. Une composition pharmaceutique, caracterisee en
ce qu'elle contient un compose selonl'une quelconque des
revendications 1 a 9, a l'etatde base libre ou sous forme d'un
addition salt d'acide -acceptable du point de vue pharmaceutiquacid,
en asso- ciation avec des vehicules ou diluants acceptablesdu point de
vue pharmaceutique. 16. Un compose, caracterise en ce qu'il est choisi
parmi i) un 5 'S-( 2 Rbutyl)aminocyclol, ii) un compose de formule Ri
H 2 Nt (II)Hdans laquelle RF reprsete ungroupe thyle, ethyl ou
isopropyl, ou l'un de ses precurseurs, a l'e -tat de base libre ou
sous forme d 'un addition salt d'acide, iii) un compose de formule 112
N COOCH 3H 3 CH (IX)iv) un compose de formule (formule voir page
suivante) 252266 -H v).un compose de formule 1 H 1 (Vil)H 3vi) un
compose de formule o fi(VI) Ili et vii) un compose de formule 1 O 13 C
CHH
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [277][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [278][_]
[static.png]
[close.png]
Discovery Preview
(Mouse over discovery items)
[textmine.svg] textmine Discovery
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TextMine: Publication Composition
FR2522663
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1. Welcome to TextMine.
The TextMine service has been carefully designed to help you
investigate, understand, assess and make discoveries within patent
publications, quickly, easily and efficiently.
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Please use the "Next" button in each case to move to the next step
of the tour (or you can use [Esc] to quit early if you don't want
to finish the tour).
2. The main menu (on the left) contains features that will help you
delve into the patent and better understand the publication.
The main feature being the list of found items (seperated into
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3. Click the Minesoft logo at any time to reset TextMine to it's
initial (start) state.
4. You can select which part of the document you'd like to view by
using the pull down menu here.
You can select "Full Text" to view the entire document.
5. For non-latin languages, (in most cases) full text translations
are available, you can toggle them on and off here.
You can also toggle the inline discovery translations between
English and their original language.
6. The pie chart icon will open a basic statistical breakdown of the
publication.
7. The sort icon allows you to sort the listed categories based on
the number of instances found.
Click to toggle between ascending and descending.
8. You can use the refine box to refine the discovered items in the
sections below.
Simply type what you are looking for, any items that do not match
will be temporarily hidden.
9. The publication has been analysed and we have identified items
within it that fit into these categories.
The specific items found are listed within the category headings.
Click the section header to open that section and view all the
identitfied items in that section.
If you click the checkbox all items in that section will be
highlighted in the publication (to the right).
The best thing to do is to experiment by opening the sections and
selecting and unselecting checkboxes.
10. The main output window contains the publication full text (or part
thereof if selected).
11. The Tools section contains tools to help you navigate the
"discovered" (highlighted) items of interest.
The arrows and counter let you move through the highlighted items
in order.
12. Other tools include a "Preview" option [ [preview.png] ] and the
ability to mark the relative locations of highlighted items by
using the "Marker" option [ [marker.png] ].
Try these out to best understand how they work, and to discover if
they are of use to you.
13. Items selected from the menu on the left will be highlighted in
the main publication section (here in the middle of the screen).
Click them for further information and insights (including
chemical structure diagrams where available).
14. Please experiment with TextMine - you cannot make any permanent
changes or break anything and once your session is closed (you've
log out) all your activity is destroyed.
Please contact Minesoft Customer Support if you have any questions
or queries at: support@minesoft.com
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