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[5][_]
Molecule
(32/ 98)
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BICYCLO(2.2.2)OCTANE
(12)
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MEQUITAZINE
(11)
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methanol
(10)
[9][_]
phenothiazine
(7)
[10][_]
carbon
(6)
[11][_]
chloroform
(6)
[12][_]
(S)l
(5)
[13][_]
pyrilamine
(4)
[14][_]
OH
(3)
[15][_]
xylene
(3)
[16][_]
ethanol
(3)
[17][_]
magnesium sulfate
(3)
[18][_]
toluene
(2)
[19][_]
thionyl chloride
(2)
[20][_]
ammonia
(2)
[21][_]
hydrochloride
(2)
[22][_]
water
(2)
[23][_]
1-azabicyclo[2.2.2]octane
(1)
[24][_]
CF
(1)
[25][_]
thiazine
(1)
[26][_]
tartaric acid
(1)
[27][_]
methanesulfonic acid
(1)
[28][_]
sodium hydroxide
(1)
[29][_]
nitrogen
(1)
[30][_]
potassium tert-butylate
(1)
[31][_]
hexamethylphosphorotriamide
(1)
[32][_]
diethylamine
(1)
[33][_]
acetic acid
(1)
[34][_]
acetone
(1)
[35][_]
histamine
(1)
[36][_]
quinuclidinol-3
(1)
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benzilate
(1)
[38][_]
Physical
(24/ 30)
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3 l
(4)
[40][_]
20 ml
(3)
[41][_]
1 percent
(2)
[42][_]
100 ml
(1)
[43][_]
27,9 g
(1)
[44][_]
50 ml
(1)
[45][_]
400 ml
(1)
[46][_]
15 ml
(1)
[47][_]
200 ml
(1)
[48][_]
3 percent
(1)
[49][_]
99 percent
(1)
[50][_]
10 l
(1)
[51][_]
6 g
(1)
[52][_]
9 g
(1)
[53][_]
3 ml
(1)
[54][_]
de 2,4 g
(1)
[55][_]
30 ml
(1)
[56][_]
5 g
(1)
[57][_]
2,4 g
(1)
[58][_]
1,15 g
(1)
[59][_]
0,7 g
(1)
[60][_]
97,5 percent
(1)
[61][_]
de 50 percent de
(1)
[62][_]
200 mg
(1)
[63][_]
Gene Or Protein
(8/ 29)
[64][_]
Laza
(17)
[65][_]
Etre
(3)
[66][_]
DANS
(2)
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Est-a
(2)
[68][_]
Tre
(2)
[69][_]
Aur
(1)
[70][_]
GROB
(1)
[71][_]
Esat
(1)
[72][_]
Generic
(8/ 20)
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acid
(7)
[74][_]
salts
(4)
[75][_]
oxide
(4)
[76][_]
aromatic hydrocarbon
(1)
[77][_]
esters
(1)
[78][_]
alcohol
(1)
[79][_]
addition salt
(1)
[80][_]
mineral acid
(1)
[81][_]
Substituent
(6/ 19)
[82][_]
chloromethyl
(7)
[83][_]
bicyclo(2.2.2)octyl
(4)
[84][_]
methyl
(4)
[85][_]
chloro
(2)
[86][_]
hexamethyl
(1)
[87][_]
octyl
(1)
[88][_]
Chemical Role
(3/ 8)
[89][_]
ANTI-HISTAMINic
(6)
[90][_]
antihistamine
(1)
[91][_]
Resolving Agents
(1)
[92][_]
Disease
(2/ 2)
[93][_]
Allergies
(1)
[94][_]
Constipation
(1)
[95][_]
Organism
(1/ 1)
[96][_]
rat
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2522660A1
Family ID 2026982
Probable Assignee Pharmuka Lab
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title ISOMERE LEVOGYRE DE LA MEQUITAZINE, SON PROCEDE DE
PREPARATION ET MEDICAMENTS LE CONTENANT
Abstract
_________________________________________________________________
Compound useful particularly as an antihistamine medication, of
formula: in which the absolute configuration of the carbon atom in
position 3 of the 1-azabicyclo[2.2.2]octane ring is sinister (S).
<P>COMPOSE, PARTICULIEREMENT UTILE COMME MEDICAMENT ANTI-HISTAMINic,
DE FORMULE:
(CF DESSIN DANS BOPI)
DANS LAQUELLE LA CONFIGURATION ABSOLUE DE L'ATOME DE carbon EN
POSITION 3 DU CYCLE AZA-1 BICYCLO(2.2.2)OCTANE EST SINISTER (S).</P>
Description
_________________________________________________________________
La presente invention a pour objet l'isomere levogyre corres-
pondant a i' l(aza-I bicyclo(2.2.2)octyl-3)methyl I-10 1
OHphenothiazine
racemique ou Mequitazine (denomination commune internationale), son
pro-
cede de preparation, et son utilisation comme medicament, en
particulier comme medicament antihistaminic. La Mequitazine, qui
repond a la formule: est un antihistaminic particulierement utile pour
le traitement des allergies La Requitazine a ete decrite en
particulier dans le brevet
frangais ne 2 034 605.
La formule (I) comportant un atome de carbon asymetrique
(carbon en position 3 du cycle aza-1 bicyclo(2.2.2)octane), la Mequi-
tazene est dedoublabla an deux inverses optiques ou enantiomeres.
Le compose salon la presente invention, qui est l'enantiomere
levogyre, repond a la formule: N I (la) dans laquelle la configuration
absolue de l'atome de carbon en position 3 du cycle aza-1
bicyclo(2.2.2)octane est sinister (S), et porte donc la
denomination l(aza-1 bicyclo(2.2.2)octyl-3 (S)) methyl I-10 1
OH-pheno-
thiazine.
Le compose (Ia) peut Otre prepare par condensation du chloro-
methyl-3 (S) laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel sur la phenothiazine, au
sein d'un solvant inerte (par exemple un aromatic hydrocarbon comme
le toluene ou le xylene, ou un solvant polaire tel que l'hexamethyl-
phoephorotriamide, ou encore un melange de ces composi, en presence
d'un agent de condensation alcalin, selon un procede analogue a celui
decrit dans le brevet francais n 2 034 605 pour la preparation de la
Mequitazine a partir du chloromethyl-3 laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel
racemique et de la phenothiazine.
Le chloromethyl-3 (S) laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel peut etre obtenu
par action du thionyl chloride aur l'Eaza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3
(S)l methanol, selon un procede identique a celui decrit par C A GROB
et E RENK, Helv Chit Acta, 37, (1954), 1689-1698 pour la preparation
du chloromethyl-3 laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel racemique a
partir de l'laza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3 l methanol racemique.
L' laza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3 (S)l methanol peut etre obtenu par
dedoublement de l'laza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3 l methanol racemique
Un tel dedoublement peut itrs realise par exemple en faisant reagir
l'laza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3 l methanol racemique avec un acid
optiquement actif ou un derive d'acidoptiquement actif de facon a for-
mer un melange de salts ou d'esters diastereoisomeres, puis en
separant lesdits diastereoisomeres a partir de leur melange par des
procedee classiques (par exemple par recristallisation) et en
regenerant a partir
de chaque dlaeetereoisomere la base ou l'alcoholde depart sous forme
opti-
quement pure, c'est-a-dire sous forme d'un enantiomere pur Comme
acidset derives d'acidoptiquement actifs utilisables on peut citer
ceux
decrits dans S H WILEN, Tables of Resolving Agents and Optical Resolu-
tions, Univereity of Notre-Dame press, Notre-Dame, Indiana (1972).
Le compose (Ia) obtenu a l'etat brut par le procede decrit
precedemment peut 8 tre purifie par des methodes classiques, physiques
(cristallisation, chromatographie) ou chimiques (formation de sel et
regeneration de la base par traitement du salt en milieu alcalin).
252266 G
Le compose (Ia) sous forme de base libre peut 9 tre trans-
forme en addition salt avec un mineral acid ou organique par action
d'un tel acidau sein d'un solvant approprie.
Le compose (Ia) presente une activite antihistaminic superieure a
celle de la Mequitazine et une activite cholinolytique nettement
inferieure a celle de la Mequitazine Il en resulte que, a dose
antihistaminic dquiactive, le compose (Ia) produira moins d'effets
cholinolytiques, donc moins d'effets secondaires (mydriase, secheresse
de la bouche, constipation) que la Mequitazine, ce qui est
un avantage certain Un tel resultat etait parfaitement inattendu.
L'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter.
EXEMPLE: Prejaration de 1 ' Raza-1 bicyolo(2 2 2) octyl-3 (S)) mdthv
10 1 OH-phenothiazine 1) Preparation de l'laza-1 bicyclo(2,2,2)
octane3 (S)l
methanol.
A 26,2 9 d'laza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3 l methanol racemi-
que dans 100 ml d'un melange ethanol-H 20 80/20 (parties en volume) on
ajoute 27,9 g d'tartaric acid naturel (L) On porte a l'ebullition
pous dissoudre les rdactifs, puis laisse refroidir Les cristaux obte-
nus sont separes par filtration, laves avec deux fois 20 ml d'un
melan-
ge dthanol-H 20 80/20, puis avec 50 ml d'oxide diethylique On obtient
ainsi 24 9 de produit que l'on recristallias deux fois dans un melange
ethanol-H 20 80/20 Les 8,6 9 de produit ainsi obtenus sont repris dans
400 ml de chloroform et 15 ml d'une solution concentree
d'ammoniaquammonia.
La phase organique est sechee sur du magnesium sulfate et le chloro-
forme est elimine par evaporation sous pression reduite Le residu est
repris dans 200 ml d'oxide didthylique, la solution est filtree et
evaporee a sec sous pression reduite On obtient ainsi 3,55 9 d'laza-1
bicyclo(2.2.2)octane-3 (S)l methanol, qui fond h 56-580 C et dont le
pouvoir rotatoire specifique (mesure sur une solution a 3 percent du
produit dans une solution aqueuse N d'methanesulfonic acid) est
= 24 65,8
D
252266 C
La purete optique du produit obtenu, determinee par la
methode de J A DALE et Coll J Org Chem 34, (1969), 2543, est 99
percent.
) Preparation du chloromethyl-3 (S) laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel. Par
action du thionyl chloride sur l'laza-1 bicyclo(2.2.2)octane-3 (S)l
methanol au sein du chloroform on prepare le hydrochloride
de chloromethyl-3 (S) laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel, qui fond e tempe-
rature superieure a 260 C et dont le pouvoir rotatoire specifique
(mesu-
re sur une solution aqueuse a 1 percent du produit) esat
24
o D = 58,70 En traitant le hydrochloride ci-dessus en milieu aqueux
par une base minerale telle que l'sodium hydroxide, puis en extrayant
le produit forme avec de l'oxide diethylique et en eliminant l'oxide
diethylique par evaporation, on obtient le chloromethyl-3 (S) laza-1
bicyclo(2,2,2) octanel.
) Preparation de l'laza-1 bicyclo(2.2.2)octyl-3 (S))
methyl I-10 l OH-phenothiazine.
On place sous atmosphere d'nitrogen 6 g de phenothiazine, 2,9 9 g de
potassium tert-butylate, 3 ml d'hexamethylphosphorotriamide et ml de
xylene anhydre On porte le melange a l'ebullition, distille ml de
solvant et ajoute, en l'espace d'une heure, une solution de 2,4 g de
chloromethyl3 (S) Eaza-1 bicyclo(2,2,2) octanel dans 30 ml
de xylene anhydre On maintient l'ebullition pendant une heure, refroi-
dit le melange reactionnel, ajoute 20 ml d'water, separa la phase
aqueuse par decantation et l'extrait avec trois fois 20 ml de
chloroform La phase chloroformique est sechee sur du magnesium
sulfate, puis le chloroform est elimine par evaporation sous pression
reduite On obtient ainsi 10 9 d'un produit brut qui est fixe sur une
colonne de gel de silice On elue avec un melange de 95 parties en
volume de toluene et parties en volume de diethylamine Les fractions
contenant le produit
recherche (ces fractions sont reperees a l'aide d'un test par
chromato-
graphie en couche mince sur silice, la presence du produit recherche
dans une fraction etant mise en evidence dans ce test par une tache
situee au meme endroit que celle donnee par le produit de reference
Mequitazine) sont evaporees On recupere ainsi 5 g de produit que l'on
fixe a nouveau sur une colonne de gel de silice On elue avec un me-
lange de 90 parties en volume de chloroform, 5 parties en volume de
methanol et 5 parties en volume d'acetic acid On evapore les fractions
contenant le produit recherche (fractions reperees comme indique
precedemment) On obtient ainsi 2,4 g de produit que l'on dissout dans
l'water La solution aqueuse est alcalinisee par addition d'une
solution concentree d'ammoniaquammonia et l'insoluble est extrait au
chloroform La phase chloroformique est sechee sur du magnesium sulfate
et evaporee sous pression reduite On obtient ainsi 1,15 g de produit
que l'on recristallise dans l'acetone, ce qui fournit 0,7 g d' l(aza-1
bicyclo(2.2.2)octyl-3 (S))methyll-1 O 10 H-phenothiazine, qui fond a
139-140 C et dont le pouvoir rotatoire (mesure sur une solution a 1
percent du produit dans l'ethanol) est
I D = 39,8 "
La purete optique du produit obtenu, determinee par la
methode calorimetrique decrite par C FOUQUEY et J JACQUES, Tetra-
hedron, 23, (1967), 4009, est 97,5 percent.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'activite antihistaminic des composes lcompose (Ia) et Mequitazinel a
ete evaluee en mesurant leur affinite pour les recepteurs
H 1 de l'histamine Cette affinite a ete mesuree par l'aptitude des
pro-
duits a deplacer la pyrilamine tritiee (H pyrilamine) de son site de
liaison et est exprimee par une valeur IC 50 qui est la concentration
de produit (en nanomoles par litre) necessaire pour obtenir une
inhibition de 50 percent de la liaison de la H pyrilamine Les produits
ont ete testes selon le protocole de V T TRAN et Coll, Proc Nat Acad
Soi, (USA),
75, 6290 (1978), en utilisant des membranes de cerveau de cobaye.
L'activite cholinolytique des composes a ete evaluee en me-
surant leur affinite pour les recepteurs muscariniques de l'acetylcho-
line Cette affinite a ete mesuree par l'aptitude des produits a
deplacer
252266 C
le quinuclidinol-3benzilate tritie (H QNB) de son site de liaison et
est exprimee par une valeur IC 50 qui est la concentration de produit
(en nanomoles par litre) necessaire pour obtenir une inhibition de
percent de la liaison du H QN 8 Les produits ont ete testes selon la
protocole de H I, YAMAMURA et Coil, Proc Nat Acad Sci, (USA) 71,
1725, (1974), en utilisant des membranes de striatum de cerveau de
rat.
Les resultats obtenus sont rassembles dans le tableau suivant:
Le compose de formule (Ia) est donc 1,4 fois plus antihis-
taminique et 4 fois moins cholinolytique que la Mequitazine racemique,
c'est-a-dire que, a doses equiactives, le compose (Ia) est environ
fois moins cholinolytique que le racemique. Les toxicite aiguas du
compose (Ia) et de la Mequitazine
determinees chez la souris sont sensiblement identiques.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
Le compose de formula (Ia) et ses salts avec un acidpharma-
ceutiquement acceptable peuvent etre utilises en therapeutique humaine
comme matiere active de medicament, en particulier de medicament anti-
histaminique.
Un tel medicament contient, outre la matiere active, un vehicule
pharmaceutiquement acceptable tel que ceux communement utilisee IC 50
(n M/l) Composes 3 H _ QNB H-pyrilamine Mequitazine 30 37 racemique
Compose (Ia) 120 27 Compose (Is)102
252266 C
dans le domaine pharmaceutique et peut se presenter sous forme de
comprimes, capsules, gelules, suppositoires, solution ingerable ou
injectable, etc La posologie depend des effets recherches et de la
voie d'administration utilisee Par exemple, par voie orale, elle se
situe
en general pour un adulte entre 10 et 200 mg par jour du substance
active.
252266 O O
R E Y E N D I C A T I O N S
1. Compose de formule:
dans laquelle la configuration absolue de l'atome de carbon en posi-
tion 3 du cycle aza-1 bicyclo(2.2.2)octane est sinister (S).
2 Procede de preparation du compose selon la revendication 1,
caracterise en ce que l'on condense, au sein d'un solvant inerte, en
presence d'un agent de condensation alcalin, le chloromethyl-3 (S)
laza-1 bicyclo(2,2,2) octanel avec la phenothiazine.
3 Medicament, particulierement utile comme medicament anti-
histaminique, contenant une substance active et un vehicule pharmaceu-
tiquement acceptable, caracterise en ce que la substance active est le
compose selon la revendication 1 ou un sel de csalt compose avec un
acid
pharmaceutiquement acceptable.
<
? ?
Display vertical position markers.<br/><br/>This option will display
the relative positions of currently selected key terms within the full
document length.<br/><br/>You can then click the markers to jump to
general locations within the document, or to specific discoveries if
you know whereabouts in the document they occur. [99][_]
Open a preview window.<br/><br/>This window will provide a preview of
any discovery (or vertical marker) when you mouse over
it.<br/><br/>The preview window is draggable so you may place it
wherever you like on the page. [100][_]
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