close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Кардиоваскулярная патология и факторы риска ее развития у женщин климактерического периода клинико-функциональные взаимосвязи особенности течения и лечения

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Толстов Сергей Николаевич
КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
ЕЕ РАЗВИТИЯ У ЖЕНЩИН КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО ПЕРИОДА:
КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ,
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ
14.01.04 Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Саратов-2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения
Российской Федерации.
Ребров Андрей Петрович, доктор медицинских
наук, профессор, ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ
им. В.И. Разумовского Минздрава России; кафедра
госпитальной терапии лечебного факультета;
заведующий кафедрой;
Салов Игорь Аркадьевич, доктор медицинских
наук, профессор, ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ
им. В.И. Разумовского» Минздрава России; кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета;
заведующий кафедрой
Официальные оппоненты: Олейников Валентин Эливич, доктор медицинских наук, профессор; ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет» Минобрнауки России;
кафедра терапии; заведующий кафедрой;
Тарловская Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор; ФГБОУ ВО «ПИМУ»
Минздрава России; кафедра внутренних болезней;
заведующий кафедрой;
Чесникова Анна Ивановна, доктор медицинских
наук, профессор; ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава
России; кафедра внутренних болезней № 1
Научные консультанты:
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «___» __________ 2018 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.094.05 ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки по адресу:
г. Саратов ул. 53 Стрелковой Дивизии 6/9, к. 5, и на сайте
(http://www.sgmu.ru/sci/dissov) ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
Автореферат разослан «___» __________ 2018 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, доцент
2
Т. Е. Липатова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Сохранение высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности
у женщин диктует необходимость поиска новых концепций для уточнения у
них роли сердечно-сосудистого риска и оптимизации путей его снижения
[Оганов Р.Г., 2012]. Представляет интерес изучение изменений основных факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в разные фазы репродуктивного старения, особенностей формирования и последующего течения
ССЗ у женщин в климактерическом периоде. Период менопаузального перехода и ранняя постменопауза являются оптимальными периодами для начала лечения климактерического синдрома (КС) и назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ), при этом до сих пор отношение к МГТ врачей различных специальностей, в том числе и акушеров-гинекологов весьма неоднозначное [Baber R.J., 2016; Юренева С.В., 2016]. В настоящее время нет четких рекомендаций о времени начала проведения гормональной терапии и длительности
ее использования, остаются открытыми и вопросы сердечно-сосудистой безопасности такой терапии. Важным представляется оценка изменений основных
сердечно-сосудистых факторов риска и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в климактерическом периоде на фоне различных подходов к их ведению.
Степень разработанности проблемы
Изучению проблемы развития ССЗ у женщин разных возрастных групп в
последние годы посвящено немало работ. Однако остаются открытыми вопросы частоты встречаемости основных ФР ССЗ на ранних стадиях климактерия,
характера ранних сосудистых изменений и их прогрессирования, развития и
прогрессирования дисфункции эндотелия. Несмотря на высокую распространенность и прогностическую значимость метаболического синдрома (МС) у
женщин в климактерическом периоде, недостаточно данных об особенностях
формирования МС в зависимости от массы тела и характера распределения жировой ткани. Недостаточно освящен вопрос о суточной изменчивости сосудистой
жесткости и центрального артериального давления (ЦАД) как важных маркеров
ремоделирования сосудистой стенки. Как и прежде, нет четких рекомендаций о
времени начала проведения гормональной терапии, длительности ее использования и сердечно-сосудистой безопасности ее проведения.
Таким образом, в настоящий момент существует недостаток информации о
встречаемости, структуре, развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой
патологии и факторах риска у женщин в климактерическом периоде, остаются
спорными тактика лечения и ведения женщин в период климактерия, не разра3
ботаны подходы к назначению МГТ женщинам с сопутствующими метаболическими и сосудистыми нарушениями, что определяет актуальность изучения
данной проблемы.
Цель исследования: на основе изучения клинико-функциональных взаимосвязей выявить особенности формирования и прогрессирования сердечнососудистой патологии и факторов риска ее развития у женщин в разные фазы
климактерического периода и оценить возможности коррекции выявленных нарушений различной терапией и разными подходами к ее ведению.
Задачи исследования:
1. Изучить встречаемость, особенности и структуру сердечно-сосудистой
патологии и факторов риска ее развития у женщин в разные фазы
климактерического периода.
2. Установить встречаемость и особенности факторов, ассоциирующихся
с дисфункцией эндотелия у женщин в разные фазы климактерического периода.
3. Оценить наличие и особенности сердечно-сосудистого ремоделирования
у женщин в разные в разные фазы климактерического периода и факторы,
с ним ассоциирующиеся.
4. Выявить особенности клинико-функциональных взаимосвязей между
вариабельностью артериального давления, дисфункцией эндотелия, сердечнососудистым ремоделированием и клинико-лабораторными особенностями
у женщин в климактерическом периоде.
5. Оценить в динамике сердечно-сосудистое ремоделирование, изменения
функции эндотелия у женщин в климактерическом периоде при различных
режимах менопаузальной гормональной терапии.
Научная новизна
В работе проведена комплексная оценка частоты встречаемости
и особенности основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
у женщин в разные фазы климактерического периода. Установлено, что
увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения, изменение
чувствительности тканей к инсулину и метаболические нарушения,
развивающиеся в период менопаузального перехода существенно возрастают
после наступления менопаузы и становятся основой для формирования
менопаузального МС. У женщин в климактерическом периоде проявления МС
могут присутствовать не только при ожирении и абдоминальном типе
распределения жировой ткани, но и при нормальной массе тела. Особенностями
МС с избыточной массой тела являются более выраженные метаболические и
гормональные нарушения, тяжелое течение артериальной гипертензии (АГ).
4
В работе проведено сопоставление результатов суточного мониторирования центрального и периферического артериального давления (АД) и установлен ряд особенностей течения АГ у женщин в климактерическом периоде. Выявлены высокая частота встречаемости нарушений суточного профиля АД,
взаимосвязи между уровнем систолического АД (САД) в ночные часы и выраженностью вазомоторных проявлений КС, отмечена высокая частота сопутствующих АГ метаболических нарушений.
В работе впервые проведено сопоставление вариабельности АД на плечевой артерии и вариабельности центрального АД (ЦАД) у женщин в климактерическом периоде. Установлена взаимосвязь между повышенной вариабельностью АД и поражением органов-мишеней. Повышенная вариабельность АД у
женщин в климактерическом периоде может рассматриваться как дополнительный фактор повреждения органов-мишеней уже на ранних стадиях климактерия.
В работе изучены особенности структурно-функциональных изменений
сосудистой стенки у женщин в разные фазы климактерического периода. Установлено, что функциональные изменения эндотелия происходят уже на самых
ранних стадиях репродуктивного старения, нарастающие как в количественном,
так и в качественном выражении у женщин в раннем постменопаузальном периоде. Выявлена взаимосвязь между тяжестью КС и выраженностью эндотелиальной дисфункции (ЭД).
Впервые проведено исследование суточной изменчивости ЦАД и артериальной ригидности у женщин в климактерическом периоде и установлено у
женщин в раннем постменопаузальном периоде более высокое центральное АД
на протяжении суток, сочетающееся с более выраженной сосудистой жесткостью, чем у женщин в переходном периоде.
В работе впервые проведена оценка суточного профиля амплификации и
аугментации пульсового АД (ПАД) у женщин в различные фазы климактерического периода. При сопоставлении уровня ПАД в плечевой артерии и аорте выявлена меньшая его амплификация и более высокие значения аортального индекса аугментации в ночное время, чем в дневное. Данная закономерность более выражена у женщин в постменопаузальном периоде и у женщин с повышенной артериальной ригидностью.
Впервые в ходе открытого нерандомизированного одноцентрового сравнительного в параллельных группах исследования проведена комплексная
оценка долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов и безопасности длительной комбинированной гормональной терапии при различных режимах ее
использования. Обоснован выбор дроспиренона (ДРСП) в составе комбинированной гормональной терапии у женщин в климактерическом периоде с
наличием ФР ССЗ.
5
Проведено первое пилотное исследование, в котором оценивали изменения
сердечно-сосудистых ФР и структурно-функционального состояния сосудистой
стенки у женщин в постменопаузальном периоде на фоне ультранизкодозовой
дроспиренонсодержащей МГТ. Установлено, что сердечно-сосудистые эффекты МГТ варьируют в зависимости от времени начала гормональной терапии и
ее продолжительности. Раннее и длительное применение комбинированной
дроспиренонсодержащей гормональной терапии у женщин в климактерическом
периоде при наличии показаний и отсутствии противопоказаний не только эффективно устраняет проявления КС, но и способствует профилактике поздних
осложнений менопаузы.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение комплексной оценки ФР ССЗ у женщин в климактерическом периоде. Показана целесообразность выделения двух вариантов МС в зависимости от массы тела и типа
распределения жировой ткани. С учетом полученных в работе данных о важной
роли андрогении в формировании метаболических нарушений в дополнение к
исследованию гормонального статуса у женщин в климактерическом периоде
определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), – основного фактора биоактивности андрогенов может дополнить картину метаболического и гормонального дисбаланса.
Выявление повышенной вариабельности АД при суточном мониторировании АД (СМАД) позволит выделять женщин в климактерическом периоде с более высоким риском развития поражений органов-мишеней.
Изучение характера и выраженности сосудистого ремоделирования имеет
важное значение при оценке сердечно-сосудистого риска у женщин в климактерическом периоде. Полученные в работе данные указывают на целесообразность использования комплексного подхода в оценке сосудистой жесткости с
определением показателей, характеризующих различные аспекты артериальной
ригидности. Оценка показателей центральной пульсовой волны может иметь
дополнительные преимущества для характеристики состояния сердечнососудистой системы перед определением жесткости сосудистой стенки.
Продемонстрировано благоприятное соотношение сердечно-сосудистой
безопасности и эффективности применения дроспиренонсодержащей МГТ.
Практическое значение применения МГТ определяется не только ее эффективностью, но и простотой использования в реальной клинической практике.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для женщин в раннем постменопаузальном периоде в отличие от
женщин в периоде менопаузального перехода характерно нарастание частоты
6
встречаемости и выраженности основных факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний (артериальной гипертонии, атерогенных дислипидемий,
избыточной массы тела и ожирения, инсулинорезистентности и нарушений
углеводного обмена, гиперурикемии, метаболического синдрома). Для женщин
в раннем постменопаузальном периоде в отличие от женщин в периоде
менопаузального перехода характерны более высокая частота встречаемости и
выраженность нарушений липидного обмена, изменение композиции тела с
перераспределением жировой ткани и формированием неблагоприятного
абдоминального ожирения, встречаемости инсулинорезистентности.
2. Особенностью формирования метаболического синдрома у женщин в
климактерическом периоде является наличие двух его типов: с повышенной
массой тела и метаболическое ожирение при нормальной массе тела.
Метаболический синдром с избыточной массой тела характеризуется более
выраженными метаболическими нарушениями, тяжелым течением АГ, более
низким уровнем SHBG.
3. У женщин в климактерическом периоде выявлена высокая частота
встречаемости АГ: у 49,2% женщин в климактерическом периоде, у 38,1%
женщин в периоде менопаузального перехода и у 61,9% женщин в раннем постменопаузальном периоде. У женщин в периоде ранней постменопаузы отмечены преимущественное повышение систолического АД на аорте и плечевой
артерии в течение суток, в периоды бодрствования и сна, повышение величины
утреннего подъема АД, более частые нарушения циркадного ритма АД с преобладанием суточных кривых типа «over-dipper» и «night-picker» в отличие от
женщин в периоде менопаузального перехода.
4. Повышенная вариабельность АД у женщин в климактерическом периоде
может рассматриваться как дополнительный фактор повреждения органовмишеней. Для женщин с более повышенной вариабельностью АД характерны
бóльшая выраженность метаболических нарушений, высокое центральное артериальное давление, более частое нарушение суточного профиля АД. Повышение
вариабельности АД ассоциируется с более выраженными морфофункциональными изменениями сердца, структурно-функциональными изменениями сосудов, повышением сосудистой жесткости и субклиническим поражением почек.
5. Структурно-функциональные изменения сосудов (нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, дисбаланс между продукцией вазоконстрикторных и вазодилатирующих эндотелиальных факторов), повышение сосудистой
жесткости, структурные изменения сонных артерий у женщин в климактерическом периоде выявляются на ранних стадиях репродуктивного старения. Значительно более выраженные изменения, как в количественном, так и в качественном выражении, установлены у женщин в раннем постменопаузальном перио7
де. Тяжесть климактерического синдрома ассоциируется с нарушением функциональной активности эндотелия.
6. Для женщин в климактерическом периоде характерно уменьшение различий между центральным и периферическим АД в ночные часы (меньшая амплификация периферического АД в ночные часы, чем в дневной период), что
связано с большей аугментацией центрального САД в этот период суток. Данная закономерность более выражена у женщин в постменопаузальном периоде
и у женщин с повышенной артериальной ригидностью.
7. Комбинированная гормональная терапия, содержащая дроспиренон, может рассматриваться как преимущественная у женщин с климактерическим синдромом и наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин в периоде менопаузального перехода и раннего постменопаузального периода с климактерическим синдромом установлены благоприятные изменения
сердечно-сосудистых факторов риска, процессов сердечно-сосудистого ремоделирования и центрального АД при удовлетворительной переносимости и безопасности дроспиренонсодержащей комбинированной гормональной терапии.
8. Длительная дроспиренонсодержащая комбинированная гормональная
терапия, начатая в период менопаузального перехода, обладает более благоприятным характером изменений факторов сердечно-сосудистого риска, структурно-функционального состояния сосудистой стенки и центрального АД, чем менопаузальная гормональная терапия, назначенная в раннем постменопаузальном периоде.
Степень достоверности и апробация диссертации
Диссертационная работа соответствует инициативному плану, комплексной теме кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России «Фундаментальные и
клинические аспекты этиопатогенеза, профилактика, создание новых технологий диагностики, лечения и организации специализированной помощи больным
терапевтического профиля» (регистрационный номер 115021010145).
Степень достоверности полученных результатов достигнута за счет использования адекватного объема исследования, современных методов диагностики и длительности мониторинга состояния женщин.
Основные положения диссертации доложены на Всемирном кардиологическом конгрессе (The World Congress of Cardiology, Дубай, 18–21 апреля
2012 г.); ХV Всемирном конгрессе гинекологической эндокринологии
(15th World Congress of Gynecological Endocrinology, Флоренция, 7–10 марта
2012 г.); VI Региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Ростов-на-Дону,
26–28 июня 2012 г.); Московском Международном форуме кардиологов (Моск8
ва, 14–15 июня 2012 г.); III Международном форуме кардиологов и терапевтов
(Москва, 24–26 марта 2014г.); VII Региональном научно-образовательном форуме
«Мать и Дитя» (Геленджик, 25–27 июня 2014 г.); научно-практической конференции «Реализация программы "Качество жизни (здоровья)" в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Форум «Дитя и Мама», Саратов, 8–9 апреля 2015 г.);
I Кардиологическом форуме Приволжского федерального округа «Практическая
кардиология: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 9–10 февраля
2017 г.); научно-практической конференции – XXI неделе здорового сердца «Клинические рекомендации – в реальную практику» (Нижний Новгород, 21–22 марта
2017 г.); IV Съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 20–21 апреля 2017 г.); X Юбилейном региональном научнообразовательном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 28–30 июня 2017 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, отражающих ее основное содержание, в том числе 24 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК
Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертационного исследования, и 5 научных работ в иностранных журналах; получено два патента на изобретения («Способ персонифицированной профилактики
эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами
сердечно-сосудистого риска в возрасте 45–60 лет» и «Способ оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин перименопаузального периода»).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница № 1 им. Ю.Я. Гордеева», в педагогический процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им.
В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Изданы методические рекомендации для врачей «Индивидуальный подход к
профилактике социально значимых заболеваний у женщин в разных возрастных периодах жизни (алгоритм обследования и лечения)».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 446 страницах машинописного текста и состоит
из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав
собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических
рекомендаций. Библиографический указатель включает 423 источника (107 –
отечественных, 316 – иностранных авторов). Работа иллюстрирована 91 таблицей и 27 рисунками.
9
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследования
Научная работа была выполнена в два этапа. Первый этап посвящен изучению частоты встречаемости факторов сердечно-сосудистого риска и структуры сердечно-сосудистых заболеваний, особенностей сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин в климактерическом периоде. На втором этапе изучены изменения частоты встречаемости и выраженности сердечно-сосудистых
факторов риска, структурно-функционального состояния сосудистой стенки
при различных режимах гормональной терапии.
В исследование включали женщин с нарушением менструальной функции
и проявлениями КС различной выраженности и продолжительности, отнесенных согласно критериям старения репродуктивной системы женщин
STRAW+10 к позднему периоду менопаузального перехода и раннему постменопаузальному периоду [Harlow S.D., 2012].
Критериями невключения в исследование явились наличие клинически
манифестного атеросклероза, развитие сахарного диабета I и II типа и АГ в репродуктивном периоде, симптоматические формы АГ, нарушения ритма сердца, онкологические заболевания, синдром поликистозных яичников, преждевременная и ранняя менопауза, гистеровариэктомия, тяжелые соматические заболевания, курение на момент исследования и в анамнезе, применение препаратов половых гормонов в течение 6 месяцев до начала исследования.
Все женщины подписывали согласие на участие в исследовании. На первом этапе работы в исследование было включено 384 женщины климактерического периода, которые с учетом менопаузального статуса были разделены
на две группы – в 1-ю группу вошло 168 женщин позднего в периоде менопаузального перехода, во 2-ю группу – 216 женщин в периоде ранней постменопаузы. Для решения отдельных задач работы из числа включенных в исследование женщин формировали выборки пациенток, получавших различные режимы комбинированной гормональной терапии, отвечающие целям и задачам
конкретного анализа.
Каждой женщине была предоставлена информация о возможных последствиях гормонального дисбаланса, противопоказаниях и побочных эффектах гормональной терапии. Решение о назначении комбинированной гормональной терапии или отказе от нее принималось индивидуально и было отдано на усмотрение хорошо информированной пациентки и врача с учетом объективной
оценки индивидуального баланса пользы и риска согласно существующим рекомендациям.
10
Из числа обследованных 384 женщин в климактерическом периоде в открытое нерандомизированное одноцентровое сравнительное в параллельных
группах исследование было включено 330 женщин – 168 женщин в периоде менопаузального перехода и 162 женщины периода ранней постменопаузы.
У женщин в периоде менопаузального перехода с целью купирования КС применяли комбинацию 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. В дальнейшем частью пациенток, находящихся в периоде менопаузального перехода,
после достижения ими менопаузы в связи с сохраняющимися симптомами КС
был осуществлен переход с комбинированного орального контрацептива на
низкодозовую комбинированную МГТ (1-я группа). Женщинам раннего постменопаузального периода с целью коррекции КС гинекологомэндокринологом назначалась комбинированная МГТ (2-я группа). Для проведения МГТ использовалась комбинация 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг дроспиренона
(1мг E2/2 мг ДРСП).
Оценка
изменений
сердечно-сосудистых
ФР
и
структурнофункционального состояния сосудистой стенки у женщин в раннем постменопаузальном периоде осуществлялась через 12 месяцев наблюдения и по окончании исследования. Длительность терапии составила 5,2 (от 4,8 до 5,7) года.
По окончании данного этапа исследования частью женщин, принимавших
МГТ, в связи с сохраняющимися симптомами КС был осуществлен переход на
ультранизкодозовую комбинированную МГТ. Использовалась комбинация
0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП. Длительность терапии у женщин обеих групп составила 1,0 (0,9; 1,2) год.
В контрольную группу были включены женщины климактерического периода, не получавшие гормональную терапию на протяжении всего периода
наблюдения.
Диссертационное исследование и отдельные его части были одобрены локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
Методы исследования
Всем женщинам проводили общеклиническое исследование. Совместно
с гинекологом-эндокринологом проводили оценку гинекологического анамнеза
и уточнение фазы климактерического периода согласно критериям старения
репродуктивной системы женщин STRAW+10 [Harlow S.D., 2012]. Степень тяжести КС (нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных
нарушений) оценивали в баллах модифицированного менопаузального индекса
Куппермана – Уваровой.
11
Проводили определение биохимических показателей крови: показателей
липидного обмена – общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов
низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности
(ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), отношения триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности (ТГ/ЛПВП), холестерина не липопротеинов
высокой плотности (ХС не-ЛПВП). Определяли уровень мочевой кислоты
(МК). Для оценки степени избыточной массы тела или ожирения вычисляли
индекс массы тела (ИМТ) – масса тела / рост2 (кг/м²). Выраженность АО определяли по величине окружности талии (ОТ) и коэффициенту окружность талии/окружность бедер (ОТ / ОБ). Состояние углеводного обмена оценивали по
уровню тощаковой глюкозы венозной плазмы и по результатам перорального
глюкозотолерантного теста. Для определения степени инсулинорезистентности
(ИР) определяли концентрацию иммунореактивного инсулина (ИРИ) и
С-пептида в плазме венозной крови утром натощак методом иммуноферментного анализа, рассчитывали гомеостатический индекс ИР – HOMA-IR.
Методом твердофазного иммуноферментного анализа в плазме венозной
крови натощак и определяли уровень SHBG, фолликулостимулирующего гормона; лютеинизирующего гормона; дигидроэпиандростерона сульфата; эстрадиола. Альдостерон в плазме крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Суточное мониторирование артериального давления и исследование ригидности артерий проводили осциллометрическим методом при помощи аппарата МнСДП-2 и программного обеспечения BPLab в расширенной редакции
«Vasotens» (ООО «Петр Телегин», Россия). Анализировали среднесуточные показатели САД, диастолического АД (ДАД) и ПАД. По усредненной форме
пульсаций в восходящей аорте вычисляли показатели ЦАД – центрального
(аортального) систолического давления (САДао), центрального (аортального)
диастолического давления (ДАДао), центрального (аортального) пульсового
давления (ПАДао), аортального индекса аугментации (Aix ао), амплификация
пульсового давления (PPA). Проводили оценку времени распространения отраженной волны по аорте (RWTT); индекса аугментации на плечевой артерии
(Aix па), индекса ригидности артерий (ASI); амбулаторного индекса жесткости
артерий (AASI); максимальной скорости нарастания АД (dP/dt)max. Для уменьшения зависимости показателей ригидности от АД и ЧСС вычисляли их нормированные значения – расчет величин, приведенных к САД = 100 мм рт. ст. и
ЧСС = 60 уд./мин для RWTT, ASI и ЧСС = 75 уд./мин для Aix. Анализ изменчивости указанных показателей проводили в течение суток.
Для оценки морфофункциональных изменений сердца выполняли эхокардиографию.
12
Для оценки локальной ригидности рассчитывали индекс жесткости β восходящей аорты на расстоянии 3 см от кольца аортального клапана. Исследовали
аортальную скорость распространения пульсовой волны (аоСРПВ) ультразвуковым методом на ультразвуковом сканере «Vivid 7» (GE Health care). Вычисляли толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) дуплексным методом и рассчитывали среднее арифметическое значение между
ТИМ правой и левой ОСА (ТИМ средняя).
Для оценки функционального состояния эндотелия использовали неинвазивный метод определения вызванной потоком эндотелийзависимой вазодилатации
(ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (РГ) с применением
ультразвука высокого разрешения на аппарате «MEDISON EKO 7». Исследование
уровней маркеров ЭД эндотелина-1 (ЭТ-1), оксидов азота (NO2 / NO3) и суммарное
содержание стабильных метаболитов оксида азота (NOx), ассиметричного диметиларгинина (ADMA) и антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag) проводили в плазме крови высокочувствительным количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя наборы ELISA (США).
Для оценки безопасности проводимой МГТ исследовали показатели гемостаза – АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов при помощи лазерного анализатора агрегации «Биола» (г. Москва), уровень фибриногена, прогрессивную
активность антитромбина III (АТIII) и фибринолитическую активность (стимулированный XII-а зависимый эуглобулиновый лизис) плазмы с помощью набора реактивов фирмы «Технология-Стандарт».
Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы
«Statistica 10.0». Применяли методы описательной статистики, корреляционного и
дисперсионного анализа. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые факторы риска и заболевания у женщин
в разные фазы климактерического периода
Клиническая характеристика женщин, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Нарушения липидного обмена установлены у 51 (30,4%)
женщины в периоде менопаузального перехода и у 145 (67,1%) женщин в раннем менопаузальном периоде (χ2 = 49,6, p < 0,0001). Повышение уровня общего
холестерина крови более 5,0 ммоль/л выявлено у 51 (30,4%) женщины в периоде менопаузального перехода и у 145 (67,1%) женщин в постменопаузе (χ2 =
49,6, p < 0,0001). Увеличение уровня ХС ЛПНП выше 3 ммоль/л установлено у
51 (30,4%) женщин в периоде менопаузального перехода и у 124 (57,4%) женщин в ранней постменопаузе (χ2 = 27,8, p < 0,0001). Повышение уровня ТГ бо13
лее 1,7 ммоль/л выявлено у 37 (22%) женщин в периоде менопаузального перехода и у 137 (63,4%) женщин в периоде постменопаузы (χ2 = 65,3, p < 0,0001).
Снижение антиатерогенного ХС ЛПВП менее 1,3 ммоль/л установлено
у 25 (14,9%) женщин в переходном периоде и у 62 (28,7%) женщин в раннем
постменопаузальном периоде (χ2 = 10,3, p = 0,001).
Таким образом, нарушения липидного обмена у женщин в климактерическом периоде выявлены уже в периоде менопаузального перехода, но наибольшей выраженности они достигали в периоде ранней постменопаузы: у женщин
в раннем постменопаузальном периоде установлены более высокая частота
встречаемости нарушений липидного обмена и более выраженные нарушения
липидного обмена.
Наиболее типичными изменениями в климактерический период являлись быстрая прибавка массы тела у всех обследованных женщин и изменение композиции тела – перераспределение жировой ткани с формированием неблагоприятного
АО, более выраженное у женщин в постменопаузальном периоде (табл. 1).
У обследованных женщин нарушения углеводного обмена чаще встречались
в ранней постменопаузе: у 3 (1,8%) женщин в переходном периоде и у 50 (23,1%)
женщин в раннем постменопаузальном периоде (χ2 = 34,4, р < 0,0001). Нарастание
массы тела с формированием АО у женщин в ранней постменопаузе ассоциировалось с увеличением ИР. Значимые различия установлены в величине индекса ИР
HOMA-IR у женщин в переходном периоде (1,53 (0,89; 2,2) у. е.) и ранней постменопаузы (2,49 (1,5; 3,5) у. е.) (р < 0,05) и в повышении тощаковой (р = 0,001) и
постпрандиальной глюкозы крови (р = 0,002). Медиана значения тощаковой глюкозы у женщин в раннем постменопаузальном периоде соответствовала критериям МС: 4,8 (4,5; 5,2) ммоль/л у женщин в переходном периоде и 5,6 (4,9; 5,9)
ммоль/л у женщин в раннем постменопаузальном периоде (р = 0,001).
Таблица 1
Клиническая характеристика женщин, включенных в исследование
Показатели
1-я группа, n = 168 2-я группа, n = 216
р1-2
возраст больных, лет
48,7(48,0; 50,0)
53,0 (50,0; 55,0)
< 0,0001
продолжительность менопаузы, лет
–
3,5 (2,0; 5,0)
–
артериальная гипертония, абс/%
72/38,1
117/61,9
0,02
ИМТ, кг/м²
25,6(24,0; 26,5)
28,6(25,9; 33,2)
< 0,0001
ИМТ > 25 кг/м², абс./%
87 (51,8%)
170 (78,7%)
< 0,0001
ОТ, см
87,0(74,0; 94,0)
94,0(87,0; 108,0)
< 0,0001
ОТ > 80 см, абс./%
84 (50%)
191 (88,4%)
< 0,0001
ОТ / ОБ, у. е.
0,81 (0,77; 0,86)
0,86 (0,82; 0,92)
< 0,0001
Метаболический синдром, абс./%
39/23,2
116/54
< 0,0001
Примечание. Данные представлены в форме M ± SD и Ме (25%; 75%); качественные показатели в форме абсолютных и относительных частот; р1-2 – значимость отличий между жен14
щинами 1-й и 2-й групп; ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии; ОТ / ОБ – отношение окружности талии к окружности бедер.
Инсулинорезистентность чаще встречалась у женщин в ранней постменопаузе, чем у женщин в периоде менопаузального перехода: ИР на основании
значений ИРИ и индекса НОМА выявлена у 60 (35,7%) женщин в периоде менопаузального перехода и у 147 (68%) женщин в раннем постменопаузальном
периоде (χ2 = 39,7, р < 0,0001). Частота и выраженность АО и нарушений липидного обмена (уровни ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП и ТГ) у женщин с ИР были
значимо больше, чем у женщин без ИР.
У женщин в климактерическом периоде проявления МС присутствовали не
только при ожирении и абдоминальном типе распределения жировой ткани, но
и при нормальной массе тела – у 16 (10,3%) женщин с МС. Особенностями МС
с избыточной массой тела по сравнению с метаболическим ожирением при
нормальной массе тела являются более высокие уровни ТГ, ХС не-ЛПВП и соотношения ТГ/ЛПВП, большая выраженность ИР. Несмотря на одинаковую
частоту встречаемости АГ у женщин с разными вариантами МС, результаты
СМАД свидетельствуют о более тяжелом ее течении у женщин с МС и повышенной массой тела – для них характерна стабильная, преимущественно систолическая, АГ.
В работе установлены значимо более низкие значения SHBG у пациенток с
МС и избыточной массой тела, чем у женщин с метаболическим ожирением:
230,5 (110,4; 455,0) нмоль/л и 387,7 (319,7; 517,0) нмоль/л соответственно,
р < 0,05. Установлены взаимосвязи между уровнем SHBG и САД (r = –0,26,
р < 0,01), ОТ (r = –0,45, р < 0,001), уровнем ЛПНП (r = –0,36, р < 0,01) и ТГ
(r = –0,30, р < 0,01), уровнем МК (r = –0,29, р < 0,05), значением индекса
HOMA-IR (r = –0,28, р < 0,01).
При первичном обследовании у 189 (49,2%) женщин в климактерическом
периоде установлена АГ, чаще выявляемая у женщин в раннем постменопаузальном периоде (табл. 1), при этом у 77 (40,7%) женщин диагноз АГ был установлен впервые.
Проведено сопоставление результатов суточного мониторирования центрального и периферического АД, позволившее установить особенности течения АГ у женщин в климактерическом периоде. Для женщин в постменопаузальном периоде характерно преимущественное увеличение САД на аорте и
плечевой артерии в течение суток, в периоды бодрствования и сна. Выявленные
изменения у женщин в раннем постменопаузальном периоде сочетались с повышением величины утреннего подъема и вариабельности АД, более частыми
нарушениями циркадного ритма АД с преобладанием суточных кривых типа
«over-dipper» и «night-picker». У женщин в периоде менопаузального перехода
15
преобладающим было нарушение суточного профиля АД с недостаточно выраженным снижением АД в ночные часы. У 14 (17,9%) женщин в постменопаузальном периоде выявлено неблагоприятное сочетание чрезмерного снижения
АД в ночные часы с повышенной вариабельностью АД, что является фактором,
существенно увеличивающим риск сердечно-сосудистых осложнений.
Установлены взаимосвязи между уровнем САД в ночные часы и нейровегетативными нарушениями (r = 0,57, р = 0,001), психоэмоциональными составляющими КС (r = 0,58, р = 0,05) и тяжестью КС (r = 0,36, р = 0,004): выраженность климактерических проявлений может отражаться на качестве сна и способствовать повышению САД в ночные часы. У пациенток с АГ значимо чаще
встречались нарушения углеводного обмена (χ2 = 12,6, р < 0,001), АО (χ2 = 21,8,
р < 0,01), дислипидемии (χ2 = 7,63, р < 0,01).
Нарушения вариабельности АД чаще встречались у женщин в раннем постменопаузальном периоде: у 39 (81,3%) женщин выявлено повышение вариабельности САД. Женщины с повышенной вариабельностью АД характеризовались более высокими значениями САДао в течение суток, в периоды бодрствования и сна; у них чаще встречались нарушения суточного ритма АД с преобладанием профиля типа «non dipper». Сочетание повышенной вариабельности
АД и отсутствие должного ночного снижения АД отмечено у половины женщин: нарушения суточного профиля САД типа «non dipper» выявлено
у 24 (50%) женщин с повышенной вариабельностью АД и у 36 (33,9%) женщин
с нормальной вариабельностью (χ2 = 3,57, p = 0,058). Нарушения суточного
профиля ДАД типа «non dipper» выявлено у 23 (47,9%) и у 24 (22,6%) женщин
соответственно (χ2 = 9,95, p = 0,002).
Повышение вариабельности АД ассоциировалось с более выраженными
морфофункциональными изменениями сердца, ремоделированием сосудистой
стенки и признаками субклинического поражения почек. У женщин с АГ и повышенной вариабельностью АД установлена бóльшая ТИМ ОСА, чем у женщин с
АГ и нормальной вариабельностью АД (р = 0,02). Увеличение ТИМ ОСА было
выявлено у 33 (68,7%) женщин с повышенной вариабельностью АД и у
42 (39,6%) женщин с нормальной вариабельностью АД (χ2 = 11,2, p < 0,0001), атеросклеротические бляшки по данным дуплексного исследования сонных артерий
встречались у 12 (25%) и у 8 (7,5%) женщин соответственно (χ2 = 8,91, p = 0,002).
Нарушение функционального состояния почек выявлено у 16 (33,3%)
женщин с АГ и повышенной вариабельностью АД и у 27 (25,4%) женщин с
нормальной вариабельностью АД (χ2 = 1,01, p = 0,3)). У женщин с АГ и повышенной вариабельностью АД установлены более высокий уровень альбуминурии (р = 0,04) и меньшая скорость клубочковой фильтрации (СКФCKD-EPI) (р =
0,06), чем у женщин с АГ и нормальной вариабельностью АД.
16
Повышение вариабельности АД у женщин климактерического возраста
при наличии АГ ассоциировалось с нарушением вазореактивности плечевой артерии (ЭЗВД плечевой артерии составила 7,0 (2,5–11,0)% и 8,6 (6,9–15,8)% у женщин с повышенной и нормальной вариабельностью АД соответственно, р = 0,12) и
более выраженным дисбалансом вазоактивных медиаторов (значимое повышение уровня ADMA и более выраженный дефицит NO), чем у женщин с АГ и
нормальной вариабельностью АД.
У женщин с АГ и повышенной вариабельностью АД отмечена более высокая аоСРПВ, чем у женщин с нормальной вариабельностью АД: 7,6 (6,9; 11,0)
м/с и 6,9 (6,1; 7,5) м/с соответственно, р = 0,03. Превышение показателя
аоСРПВ выше установленной прогностической величины чаще встречалось у
женщин с АГ и повышенной вариабельностью АД (75%), чем у женщин с АГ и
нормальной вариабельностью АД (60,4%) (χ2 = 3,10, p = 0,07). Повышение
AASI ≥ 0,7 у. е. было выявлено у 9 (18,7%) женщин с АГ и повышенной вариабельностью АД и у 4 (3,7%) женщин с нормальной вариабельностью АД (χ2 =
7,75, p = 0,006). У женщин с повышенной вариабельностью АД выявлены более
высокие величины ASI, чем у женщин с нормальной вариабельностью АД:
151,5 (124,5; 163,5) у. е. и 121,0 (112,0; 136,0) у. е. соответственно, р = 0,04.
У пациенток с АГ и повышенной вариабельностью АД достоверно чаще
встречались изменения геометрии левого желудочка (ЛЖ) с преобладанием концентрического ремоделирования ЛЖ (р = 0,002), значимо чаще выявлялись нарушения диастолической функции ЛЖ с преобладанием релаксационного типа
нарушений (p = 0,02), чем у женщин с АГ и нормальной вариабельностью АД.
Особенности сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин
в разные фазы климактерического периода
Структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки
Изменения функционального состояния эндотелия установлены уже на самых ранних стадиях репродуктивного старения – нарушения вазорегулирующей функции эндотелия выявлены у 43 (25,5%) женщин в переходном периоде.
Значительно более выраженные изменения как в количественном, так и в качественном выражении установлены у женщин в раннем постменопаузальном периоде – у 97 (44,9%) женщин выявлено нарушение вазореактивности плечевой
артерии (χ2 = 15,2, p < 0,0001).
Выявлен ряд особенностей изменений вазорегулирующей функции эндотелия у женщин в периоде менопаузального перехода и в период ранней постменопаузы. У всех женщин в периоде менопаузального перехода установлена положительная реакция плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гипереми17
ей в отличие от женщин в периоде ранней постменопаузы. У женщин в переходном периоде ЭЗВД плечевой артерии составила 13,0 ± 5,9%, что существенно
больше, чем у женщин в периоде ранней постменопаузы – 9,3 ± 5,7% (р < 0,05).
У 24 (11,1%) женщин в раннем постменопаузальном периоде выявлена парадоксальная реакция плечевой артерии при выполнении пробы с РГ, заключающаяся в
отсутствии изменений диаметра артерии или его уменьшении по сравнению с исходным уровнем. Помимо ЭЗВД, проведено изучение активности различных механизмов формирования ЭД у женщин в разные фазы климактерического периода. Результаты исследования маркеров ЭД представлены в табл. 2.
Для установления контрольных значений лабораторных маркеров функции
эндотелия были обследованы практически здоровые женщины (n = 24) в возрасте 36,5 (35,5–39,0) лет.
У обследованных женщин выявлен дисбаланс между продукцией вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов: установлено повышение концентрации ЭТ-1 в плазме крови (более чем в 3 раза у женщин в постменопаузе),
снижение уровня метаболитов NO, повышение концентрации vWF:Ag. У женщин в периоде ранней постменопаузы выявлено значимое повышение концентрации ЭТ-1, отмечена тенденция к снижению уровня метаболитов NO (значимые отличия по уровню NO3) и повышению концентрации vWF:Ag, чем у женщин в периоде менопаузального перехода. У женщин с выраженным нарушением вазореактивности плечевой артерии выявлен и более выраженный дисбаланс вазоактивных медиаторов с преобладанием выработки вазоконстрикторов
и более выраженный дефицит оксида азота. Установлена взаимосвязь между
выраженностью нейровегетативных проявлений КС и ЭЗВД плечевой артерии
(r = –0,25; р = 0,03).
У обследованных женщин тяжесть КС ассоциировалась с нарушением
функциональной активности эндотелия. У женщин с умеренным и тяжелым
проявлением КС отмечено более выраженное снижение ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO, чем у женщин с легким течением КС. Выявлены
взаимосвязи между ЭЗВД плечевой артерии и возрастом (r = –0,36; p < 0,05),
длительностью АГ (r = –0,39; p < 0,05), ИМТ (r = –0,62; p < 0,01), ОТ (r = –0,50;
p < 0,001), значением индекса НОМА-IR (r = –0,58; p < 0,001), уровнем постпрандиальной глюкозы (r = –0,38; р < 0,001). Установлены взаимосвязи между
ЭЗВД и уровнем ХС ЛПНП (r = –0,26, p = 0,05), уровнем ХС ЛПВП (r = 0,40;
р < 0,001), уровнем ХС не-ЛПВП (r = –0,50; р < 0,05), уровнем ТГ (r = –0,25;
р < 0,05), значением соотношения ТГ/ЛПВП (r = –0,35; р < 0,01).
18
Таблица 2
Значения лабораторных показателей эндотелиальной функции у женщин
в разные фазы климактерического периода
Период менопаузального
Постменопауза,
Референсные
р1-2
Здоровые, n = 24
р
перехода, n = 165
n = 212
значения
1,16 ± 0,7
0,81 ± 0,29
0,36
ЭТ -1, фМоль/мл
< 0,0001
< 0,0001
0,26
####
****
1,0
(0,7–1,3)
0,80 (0,6–1,0)
(0,29–0,43)
NO2, мкмоль/л
14,1 (12,3–15,0)****
13,4 (12,1–15,4)####
0,34
15,5 (14,9–17,0)
< 0,0001
–
##
NO3, мкмоль/л
26,8 (25,5–28,0)
25,4 (22,3–27,5)
0,03
29,5 (25,5–30,6)
0,003
–
NOx, мкмоль/л
41,0 (35,0–42,0)***
39,2 (35,4–43,7)###
0,63
45,0 (42,1–46,0)
0,0009
35 ± 0,3
0,42
0,43 ± 0,12
0,44 ± 0,12
0,27
0,45 ± 0,19
0,12
ADMA, мкмоль/л
(0,36–0,46)
0,42 (0,39–0,45)
0,44 (0,40–0,47)
vWF:Ag, Ед/мл
0,812 (0,769–0,872)****
0,835 (0,760–0,990)####
0,62
0,601 (0,557–0,615)
< 0,0001
0,5–1,5
Примечание. Данные представлены в виде M ± SD и Ме (25%; 75%); р – ранговый анализ вариаций по методу Краскела – Уоллиса; р1-2 –
значимость отличий между женщинами 1-й и 2-й групп (с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни); * – р < 0,05,
**
– р < 0,01, *** – р < 0,001, **** – р < 0,0001 – значимость отличий (с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни) между
здоровыми женщинами и пациентками 1-й группы; # – р < 0,05, ## – р < 0,01, ### – р < 0,001; #### – р < 0,0001 – значимость отличий
(с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни) между здоровыми женщинами и пациентками 2-й группы; ЭТ-1- эндотелин-1;
NO2 – нитрит азота; NO3 – нитрат азота; NOx – суммарное содержание стабильных метаболитов оксида азота; ADMA – ассиметричный диметиларгинин; vWF:Ag – антиген фактора Виллебранда.
Показатели
19
Результаты исследования функциональной активности эндотелия у женщин с различной тяжестью КС представлены в табл. 3.
Таблица 3
Значения показателей эндотелиальной функции у пациенток с различной
тяжестью климактерического синдрома
Показатели
КС умеренный и тяжелой
КС легкой степеР
степени, n = 115
ни, n = 269
ММИ, баллы
38,0 ± 6,5
24,4 ± 4,6
< 0,0001
ЭЗВД,%
10,1 ± 5,2
12,2 ± 6,5
0,002
ЭТ-1, фМоль/мл
0,9 (0,7-1,2)
0,8 (0,7–1,3)
0,59
NO2, мкмоль/л
12,1 (10,3–13,8)
13,8 (12,2–15,3)
0,04
NO3, мкмоль/л
23,8 (21,6–25,8)
26,4 (23,7–27,4)
0,09
NOx, мкмоль/л
36,4 (34,4–40,7)
40,3 (35,4–43,0)
0,06
ADMA, мкмоль/л
0,44 (0,43; 0,50)
0,43 (0,39–0,46)
0,37
vWF:Ag, Ед/мл
0,846 (0,762–0,950)
0,830 (0,761–0,941)
0,50
Примечание. Данные представлены в виде M ± SD и Ме (25%; 75%); р – уровень значимости различий между женщинами обследованных групп; КС – климактерический синдром,
ММИ – модифицированный менопаузальный индекс; ЭТ-1 – эндотелин-1; NO2 – нитрит азота; NO3 – нитрат азота; NOx – суммарное содержание стабильных метаболитов оксида азота;
ADMA – ассиметричный диметиларгинин; vWF:Ag – антиген фактора Виллебранда; ЭЗВД –
эндотелийзависимая вазодилатация.
У женщин в период ранней постменопаузы установлена большая ТИМ
ОСА (0,84 ± 0,19 мм), чем у женщин в периоде менопаузального перехода
(0,76 ± 0,12 мм), р < 0,0001. Увеличение ТИМ ОСА выше нормативных величин
выявлено у 25 (14,9%) женщин в периоде менопаузального перехода
и у 65 (30%) женщин в ранней постменопаузе (χ2 = 12,1, p < 0,0001), причем
атеросклеротические бляшки выявлены только у 25 (11,6%) женщин в постменопаузальном периоде.
У женщин в постменопаузе выявлены большие значения САД и ПАД как
на плечевой артерии, так и в аорте в течение суток, в дневной и ночной периоды, чем у женщин в периоде менопаузального перехода. У женщин в климактерическом периоде при сопоставлении уровня ПАД в плечевой артерии и аорте
выявлена меньшая его амплификация ночью по сравнению с дневным периодом, что отражает диспропорционально более высокий уровень ЦАД в ночные
часы относительно дневных и связано с большей аугментацией центрального
САД в этот период суток (табл. 4).
Данная закономерность более выражена у женщин в постменопаузальном
периоде и у женщин с повышенной артериальной ригидностью.
Для женщин с повышенной артериальной ригидностью характерен более
высокий уровень ПАДао в течение суток, в дневной и ночной периоды. Различия средних значений ПАДао связаны с более высоким уровнем САДао: более
20
высокие среднесуточные САДао и САДао в дневные часы у женщин с повышенной артериальной ригидностью при сопоставимом уровне ДАДао. Женщины с повышенной артериальной ригидностью характеризовались более высокой
вариабельностью ЦАД (ПАДао и САДао в дневной и ночной периоды, ДАДао в
ночной период) в отличие от женщин с нормальной жесткостью сосудистой
стенки. Однако выявленные различия в суточных колебаниях амплификации и
аугментации ПАД у женщин могут быть связаны с возрастом, различиями в
частоте встречаемости АГ и МС, с различным положением тела в дневное и
ночное время.
Таблица 4
Суточный профиль амплификации ПАД и индекса аугментации у женщин
в различные фазы климактерического периода
Показатели, %
1 группа, n = 168
2 группа, n = 216
р 1-2
PPA сутки
128 (122–132)
124 (120–129)
0,04
PPA день
130 (126–134)
127 (122–133)
0,07
PPA ночь
124 (118–128)*
119 (114–123)**
0,02
Aix ао сутки
22 (15–28)
28 (20–35)
0,004
Aix ао день
20 (12–25)
27,5 (22–35)
0,01
Aix ао ночь
23,5 (17–28)*
32 (22–38)*
0,001
Примечание. Данные представлены в форме Ме (25%; 75%); р1-2 – значимость отличий между женщинами обследованных групп; * – уровень значимости различий между дневным и
ночным периодами мониторирования (*– р < 0,05; **– р < 0,01); Aix ао – аортальный индекс
аугментации; PPA – амплификация пульсового давления.
У женщин в раннем постменопаузальном периоде выявлена большая жесткость сосудистой стенки, чем у женщин в периоде менопаузального перехода. Исходное повышение аоСРПВ было установлено у 30 (17,8%) женщин
в периоде менопаузального перехода и у 76 (35,1%) женщин в раннем постменопаузальном периоде (χ2 = 14,2, p < 0,001), что сочеталось у них с более
высокой аоСРПВ (средние значения аоСРПВ составили 6,1 ± 1,2 м/с и
7,2 ± 1,7 м⁄с соответственно, р = 0,001). У женщин в периоде ранней постменопаузы выявлено повышение локальной жесткости аорты – увеличение индекса жесткости β аорты по сравнению с женщинами в периоде менопаузального перехода (10,3 ± 7,2 у. е. и 8,4 ± 6,3 у. е. соответственно, р = 0,01),
увеличение значения ASI (132,5 (114,0–151,5) у. е. и 114 (105–134) у. е. соответственно, р = 0,001), уменьшение времени распространения отраженной
пульсовой волны (103 (98–116) мс и 125 (116–138) мс соответственно, р <
0,0001) и отчетливая тенденция к повышению значения AASI (0,379 (0,294–
0,471) у. е. и 0,346 (0,210–0,454) у. е. соответственно, р = 0,08), чем у женщин
в периоде менопаузального перехода.
21
Структурно-функциональное состояние миокарда
У женщин в раннем постменопаузальном периоде установлено преобладание нарушений геометрии ЛЖ и более выраженные нарушения релаксации, чем
у женщин в периоде менопаузального перехода. Изменения геометрии ЛЖ обнаружены у 35 (16,2%) пациенток в раннем постменопаузальном периоде
и у 13 (7,7%) женщин в периоде менопаузального перехода (χ2 = 6,1, p = 0,01).
У женщин в периоде ранней постменопаузы выявлены более выраженные нарушения релаксации ЛЖ: нарушение диастолической функции ЛЖ установлено
у 38 (22,6%) женщин в периоде менопаузального перехода и у 98 (45,3%) женщин в раннем постменопаузальном периоде (χ2 = 21,3, p < 0,0001). Преобладало
концентрическое ремоделирование ЛЖ и релаксационный вариант нарушений
диастолической функции.
Установлены клинико-функциональные взаимосвязи между морфофункциональными изменениями ЛЖ, структурно-функциональными изменениями
сосудистой стенки, артериальной ригидностью и показателями ЦАД. У женщин
с измененной геометрией ЛЖ выявлялся диспропорционально более высокий
уровень ЦАД в ночные часы относительно дневных показателей за счет большей аугментации центрального САД. Дополнительное повреждающее воздействие на миокард ЛЖ может оказывать повышенная вариабельность ЦАД, выявляемая у женщин с измененной геометрией ЛЖ. У женщин при наличии ремоделирования ЛЖ в отличие от пациенток с нормальной геометрией ЛЖ чаще
встречались нарушение вазореактивности плечевой артерии, увеличение ТИМ
ОСА и повышение артериальной ригидности (увеличение аоСРПВ, более высокие значения ASI и отчетливая тенденция к увеличению значения AASI), нарушения функционального состояния почек (более высокий уровень альбуминурии, значимое снижение СКФ).
Различные режимы ведения женщин в климактерическом периоде
В ходе открытого нерандомизированного одноцентрового сравнительного в
параллельных группах исследования нами была проведена комплексная оценка
изменений факторов сердечно-сосудистого риска, структурно-функционального
состояния сосудистой стенки, артериальной ригидности и показателей ЦАД при
различных режимах комбинированной гормональной терапии у женщин с КС.
Проведено сравнение эффективности различных режимов использования МГТ.
Возраст женщин, включенных в обследование, был сопоставим. У пациенток 1-й
группы была меньшая выраженность КС, АО и частота встречаемости МС, что
возможно обусловлено предшествующим приемом этими пациентками комбинированного орального контрацептива (табл. 5).
22
Таблица 5
Клиническая характеристика женщин, включенных в исследование
Показатели
Возраст больных, лет
1-я группа,
n = 48
50,6
(50,4; 51,3)
2-я группа,
n = 84
51,8
(49,0; 55,0)
49,8
(47,0; 52,5)
Группа контроля, n = 78
53,1
(50,0; 55,5)
51,5
(50,0; 53,5)
р1-2
р1
0,62
0,84
Возраст наступления
–
–
–
менопаузы, лет
Артериальная гипер23/47,9
45/53,5
45/57,6
0,53
–
тония, абс./%
ИМТ > 25 кг/м²,
20/41,7***
58/69,0
54/69,2
0,01
–
(абс./%)
ОТ, см
87,0 ± 12,9***
95,7 ± 13,8
96,4 ± 13,6
< 0,001
< 0,0001
ОТ / ОБ, у. е.
0,80 ± 0,04***
0,86 ± 0,07
0,86 ± 0,06
< 0,0001
< 0,001
Метаболический син13/27,1***
42/50,0
43/55,1
< 0,001
–
дром, абс./%
1
Примечание. Данные представлены в виде M ± SD и Ме (25%; 75%); р – ранговый анализ
вариаций по методу Краскела – Уоллиса; р1-2 – значимость отличий между женщинами 1-й и
2-й групп; * – р < 0,05, ** – р < 0,01, *** – р < 0,001 – значимость отличий женщин 1-й и
2-й групп от пациенток группы контроля; ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии;
ОТ / ОБ – отношение окружности талии к окружности бедер.
У женщин контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения
установлено нарастание встречаемости и выраженности основных факторов
сердечно-сосудистого риска: АО, сочетающегося с повышением ИР, увеличением атерогенности плазмы крови и неблагоприятными изменениями углеводного обмена. Отмечена отчетливая тенденция к повышению частоты встречаемости АГ, выявлены более высокий уровень АД на плечевой артерии и ЦАД,
уменьшение частоты встречаемости нормального суточного профиля АД и увеличение встречаемости недостаточного ночного снижения АД и ночной АГ.
У женщин группы контроля без МГТ выявленные нарушения ассоциировались
с более выраженными изменениями структурно-функционального состояния
сосудистой стенки: установлено существенное снижение метаболитов NO и
стабильное повышение вазоконстрикторных эндотелиальных факторов, уровня
vWF:Ag, снижение ЭЗВД плечевой артерии на протяжении всего периода наблюдения. У женщин контрольной группы отмечено повышение сосудистой
жесткости и более выраженные структурные изменения сонных артерий, чем у
женщин на фоне МГТ.
За весь период наблюдения за женщинами, получавших МГТ, серьезных
осложнений комбинированной гормональной терапии, включающих развитие
венозного тромбоза и эмболий, ишемического инсульта и случаев острого коронарного синдрома, онкологических заболеваний не выявлено, переносимость
различных режимов терапии была удовлетворительной.
23
У женщин 1-й группы значимых изменений липидного обмена крови за
весь период наблюдения не отмечено, за исключением повышения уровня ХС
ЛПНП. К окончанию исследования у женщин 1-й группы уровень ХС не-ЛПВП
был значимо ниже, чем у женщин 2-й группы (р = 0,004) и у женщин группы
контроля (р < 0,001), отмечены более низкий уровень ТГ крови (р < 0,01 для
женщин 2-й группы и группы контроля) и более высокий уровень ХС ЛПВП
(р = 0,05 для женщин 2-й группы и р < 0,001 для женщин группы контроля).
У женщин 1-й группы значимых изменений выраженности АО на протяжении всего периода наблюдения не выявлено, к окончанию исследования
ИМТ, ОТ и отношения ОТ / ОБ у женщин 1-й группы были меньше, чем
у женщин 2-й группы и группы контроля. К окончанию исследования ИМТ
у женщин 1-й группы составил 26,3 ± 3,6 кг/м2, у женщин 2-й группы – 27,6 ±
4,5 кг/м2 (р < 0,05 по сравнению с женщинами 1-й группы) и 32,0 ± 6,0 кг/м2
у женщин группы контроля (р < 0,01 по сравнению с женщинами 1-й
и 2-й групп). Величина ОТ к окончанию исследования у женщин 1-й группы
составила 88,2 ± 11,8 см, у женщин 2-й группы – 91,2 ± 11,5 см (р = 0,03 по
сравнению с женщинами 1-й группы) и 100,9 ± 16,5 см у женщин группы контроля (р < 0,001 по сравнению с женщинами 1-й группы и р < 0,05 по сравнению с женщинами 2-й группы).
К окончанию исследования у женщин обеих групп на фоне длительной
МГТ установлено снижение ИР – уменьшение уровня ИРИ и С-пептида, снижение индекса НОМА-IR, сочетающиеся со снижением уровней базальной и
постпрандиальной глюкозы крови. При этом у женщин 1-й группы отмечены
более низкие значения С-пептида, чем у женщин 2-й группы (р = 0,02).
Таким образом, на фоне длительной комбинированной МГТ 1 мг E2/2 мг
ДРСП у женщин обеих групп установлены положительные изменения углеводного обмена и ИР, уменьшение выраженности АО. У женщин с предшествующей комбинированной гормональной терапией к окончанию исследования выявлена меньшая выраженность АО при сопоставимых изменениях углеводного
обмена и ИР.
Изменения центрального аортального давления
и артериальной ригидности у женщин в раннем постменопаузальном
периоде при различных режимах ведения
Частота встречаемости АГ у женщин 1-й и 2-й групп к окончанию исследования не отличалась (χ2 = 0,22, p = 0,64). У женщин обеих групп на фоне длительной МГТ отмечено снижение АД у женщин с повышенным его уровнем и
отсутствие изменений уровня АД у женщин при его исходном нормальном
уровне. У женщин 1-й группы достоверных изменений САДао и ДАДао в тече24
ние суток, в дневной и ночной периоды за все время наблюдения не отмечено.
У женщин 2-й группы выявлено снижение величин изучаемых показателей, за
исключением ДАДао в ночные часы. У женщин 1-й группы в отличие от пациенток 2-й группы и женщин группы контроля установлена более низкая вариабельность САД в дневные и ночные часы на плечевой артерии и аорте.
К окончанию наблюдения у женщин трех групп установлено повышение
аортальной ригидности, максимально выраженное у женщин группы контроля.
Существенно меньшая ригидность выявлена у пациенток 1-й группы, начавших
комбинированную гормональную терапию в период менопаузального перехода
(табл. 6). У них к окончанию исследования выявлена отчетливая тенденция к
более низкому ПАД на плечевой артерии (р = 0,06) и центральному ПАД (р =
0,08), чем у женщин 2-й группы и особенно у женщин группы контроля.
У женщин на фоне МГТ отмечено снижение амплификации ПАД без изменений индекса прироста пульсовой волны в плечевой артерии и аорте. К окончанию исследования установлено более низкое значение Aix ао у женщин
1-й группы, чем у женщин 2-й группы (р < 0,01). У женщин группы контроля
отмечено снижение амплификации ПАД, сочетающееся с увеличением амплитуды отраженной пульсовой волны, на протяжении всего периода наблюдения.
У женщин на фоне МГТ отмечено снижение величины ASI и AASI на протяжении всего периода наблюдения, а у женщин группы контроля, напротив,
значимое увеличение значения ASI к окончанию исследования.
Таким образом, установлены позитивные изменения ЦАД и жесткости сосудистой стенки у женщин в раннем постменопаузальном периоде на фоне длительной МГТ 1 мг E2/2 мг ДРСП. К окончанию исследования величина ЦАД у
женщин, получающих МГТ, была значимо меньше, чем у женщин группы контроля, за исключением ДАДао в течение суток и в ночные часы. У женщин
1-й группы к окончанию исследования были меньше значения аоСРПВ
и RWTT, индекса ригидности β аорты, Aix ао, чем у женщин 2-й группы.
Изменения ТИМ у женщин в раннем постменопаузальном периоде
при различных режимах ведения
У женщин трех групп отмечена однотипные изменения – значимое увеличение ТИМ к окончанию исследования, однако у пациенток на фоне МГТ ТИМ
была меньше. ТИМ ОСА у женщин 1-й группы составила исходно 0,77 ±
0,12 мм, 0,81 ± 0,12 мм к окончанию исследования (р = 0,04). У пациенток
2-й группы ТИМ ОСА составила 0,82 ± 0,17 мм и 0,87 ± 0,16 мм соответственно, р = 0,01. У женщин группы контроля ТИМ составила 0,87 ± 0,18 мм исходно
и 0,92 ± 0,15 мм к окончанию наблюдения, р < 0,001.
25
Изменения функциональной активности эндотелия у женщин
в раннем постменопаузальном периоде при различных режимах ведения
У женщин 1-й группы и женщин группы контроля существенных изменений величины ЭЗВД плечевой артерии за весь период наблюдения не выявлено.
У женщин 2-й группы с исходно более низкой величиной ЭЗВД, чем у женщин
1-й группы, отмечено значимое возрастание ЭЗВД плечевой артерии на протяжении всего периода наблюдения, однако к окончанию исследования величина
ЭЗВД у женщин 1-й группы была существенно большей, чем у женщин
2-й группы (р = 0,09) и женщин группы контроля (р < 0,001): 12,5 ± 5,1%,
11,1 ± 6,8% и 6,2 ± 5,0% соответственно.
Изменения функциональной активности эндотелия у женщин обследованных групп носили различный характер (табл. 7). У женщин 1-й группы отмечено возрастание суммарного уровня метаболитов NO к 12 месяцам наблюдения,
однако к окончанию исследования отмечено значимое снижение уровня метаболитов NO относительно исходного уровня. У женщин 2-й группы за время
наблюдения установлено повышение уровня NO относительно исходного уровня, наиболее выраженное к 12 месяцам наблюдения, но к окончанию исследования уровень метаболитов NO у них был значимо ниже, чем у женщин
1-й группы.
Установлены схожие, но менее выраженные изменения уровней вазоконстрикторных эндотелиальных факторов. У пациенток 1-й группы достоверных
изменений уровня ЭТ-1 к 12 месяцам наблюдения не установлено, но к окончанию исследования отмечено значимое его повышение по сравнению с исходным уровнем. Изменений уровня ADMA за весь период наблюдения не выявлено. У женщин 2-й группы к окончанию наблюдения значимых изменений уровней ЭТ-1 и ADMA по сравнению с исходными значениями не выявлено, отличий уровней ЭТ-1 и ADMA у женщин 1-й и 2-й групп к окончанию исследования не отмечено.
Таким образом, установлены позитивные изменения функциональной активности эндотелия на фоне длительной комбинированной МГТ 1 мг E2/2 мг
ДРСП. К окончанию исследования у женщин 1-й группы выявлено отчетливое
увеличение ЭЗВД плечевой артерии, более высокий уровень метаболитов NO,
чем у пациенток 2-й группы.
У женщин на фоне МГТ не отмечено увеличения риска развития венозного
тромбоза и эмболий, ишемического инсульта и случаев острого коронарного
синдрома. У женщин, получавших МГТ, не выявлено значимых изменений
уровня vWF:Ag на протяжении всего периода наблюдения, но установлено
уменьшение концентрации фибриногена крови.
26
Изменения сердечно-сосудистых факторов риска
и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин
в постменопаузальном периоде на фоне ультранизкодозовой
менопаузальной гормональной терапии
Менопаузальные симптомы у отдельных женщин имеют значительную вариабельность и могут сохраняться длительное время, возобновляться после отмены МГТ, существенно ухудшая качество жизни и увеличивая риск поздних
осложнений менопаузы. Это диктует необходимость длительного применения
МГТ, что требует исследования безопасности таковой терапии. Проведено первое пилотное исследование, посвященное изучению сердечно-сосудистых факторов риска и структурно-функционального состояния сосудистой стенки
у женщин в постменопаузальном периоде на фоне ультранизкодозовой МГТ,
содержащей 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП.
По возрасту, частоте встречаемости АГ и нарушений углеводного обмена,
величине ИМТ женщины двух групп были сопоставимы. Отличия касались
большей выраженности АО и частоты встречаемости МС у женщин контрольной группы.
У женщин группы контроля отмечено значимое повышение уровней ХС
крови, ХС не-ЛПВП, отчетливая тенденция к повышению уровня ХС ЛПНП
(р = 0,07) и снижение уровня ХС ЛПВП. У женщин на фоне МГТ значимых изменений липидного обмена не установлено, но к окончанию исследования
у них выявлены более низкие уровни ТГ (р = 0,01) и ХС не-ЛПВП (р = 0,08),
более высокий уровень ХС ЛПВП (р = 0,04).
У женщин группы контроля к окончанию исследования отмечено увеличение показателя ОТ / ОБ, сочетающееся со значимым увеличением уровней
ИРИ, С-пептида, индекса НОМА-IR. У женщин на фоне МГТ существенных
изменений массы тела и выраженности АО, маркеров ИР не выявлено, но ОТ,
уровень постпрандиальной глюкозы крови, ИРИ и индекса НОМА-IR были
значимо меньше.
В работе не выявлено дополнительных преимуществ ультранизкодозовой
МГТ, содержащей 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП, в снижении АД у женщин в постменопаузальном периоде. Видимо, ДРСП, являясь антагонистом альдостерона,
в применяемой в данной комбинации дозе 0,25 мг, не оказывает существенного
влияния на уровень АД у женщин в постменопаузальном периоде.
Изменения сосудистой жесткости у женщин в постменопаузе при различных режимах ультранизкодозовой МГТ представлены в табл. 8.
27
Таблица 6
Результаты исследования сосудистой жесткости у женщин в раннем постменопаузальном периоде
при различных режимах МГТ
Показатели
ПАДао сутки, мм
рт. ст.
ПАДпа сутки, мм
рт. ст.
Aix ао сутки, %
PPA сутки, мм рт. ст.
RWTT сутки, мс
Aix па сутки, %
ASI сутки, у. е.
AАSI, у. е.
dP/dtmax сутки, мм
рт. ст./сек
аоСРПВ, м/с
Индекс жесткости β
аорты, у. е.
исходно,
n = 48
1-я группа
12 мес.,
n = 47
2-я группа
Группа контроля
окончание исследования, n = 43
окончание исследования, n = 69
окончание исследования, n = 66
р1-2
р1
33,8 ± 6,1
34,3 ± 6,4
34,4 ± 6,6***
35,3 ± 4,1***
40,9 ± 9,8
0,08
< 0,001
41,7 ± 6,8
42,8 ± 7,1
41,9 ± 6,6***
43,8 ± 5,6***
52,7 ± 8,8
0,06
< 0,001
28,0
(20,0; 33,0)**
125,1 ± 4,5***
99,9 ± 11,6
–19,5
(–34,0; –2,5)**
127,0
(115,5; 137,0)***
0,264
(0,203; 0,329)***
480,8
(446,1; 516,3)*
7,53 ± 1,3
33,0
(29,0; 37,0)
120,6 ± 4,4
98,1 ± 10,2
–14,0
(–20,5; –10,0)
148,0
(134,2; 171,0)
0,370
(0,310; 0,476)
533,8
(492,9; 648,0)
7,95 ± 1,9
0,01
< 0,01
0,23
< 0,001
< 0,01
0,05
0,42
0,03
0,21
0,02
0,340 (0,226;
0,456)
490,0 (428,0;
600,0)#
6,18 ± 1,1
23,0
(19,0; 24,0)***
125,8 ± 5,7***
115,9 ± 9,3***
–21,9
(–35,0; –11,0)***
119
(100; 132)***
0,235
(0,200; 0,300)***###
482,1
(460,0; 530,2)*#
6,41 ± 1,2***
0,61
< 0,01
0,68
0,04
< 0,001
< 0,001
7,60 ± 4,5
8,40 ± 5,3***
11,0 ± 5,4**
12,6 ± 5,7
0,01
< 0,001
21,5
(17,0; 29,0)
127,2 ± 6,6
116,7 ± 12,0
–25,3
(–33,0; –22,0)
125
(115; 130)
0,346
(0,305; 0,401)
530,0 (460,0;
545,0)
6,21 ± 1,2
8,24 ± 5,1
20,0 (15,0; 25,0)
128,4 ± 5,9
119,0 ± 11,9
–26,5
(–36,5; –20,5)
117 (100; 136)#
Примечание. Данные представлены в виде M ± SD и Ме (25%; 75%); р1 – ранговый анализ вариаций по методу Краскела – Уоллиса; р1-2 – значимость
отличий между женщинами 1-й и 2-й групп к окончанию исследования; * – р < 0,05, ** – р < 0,01, *** – р < 0,001 – значимость отличий женщин 1-й и
2-й групп от пациенток группы контроля к окончанию исследования; # – р < 0,05, ## – р < 0,01, ### – р < 0,001 – значимость отличий по сравнению с исходными значениями у женщин 1-й группы; ПАДао – пульсовое аортальное давление; ПАДпа – пульсовое давление на плечевой артерии; Aix ао – аортальный индекс аугментации; Aix па – индекс аугментации на плечевой артерии; PPA– амплификация пульсового давления; RWTT – время распространения
отраженной волны по аорте; ASI – индекс ригидности артерий; AASI – амбулаторный индекс жесткости артерий; dр/dtmax – максимальная скорость нарастания артериального давления; аоСРПВ – скорость распространения пульсовой волны по аорте.
28
Таблица 7
Функциональная активность эндотелия у женщин в раннем постменопаузальном периоде
при различных режимах МГТ
исходно,
n = 48
0,79 ± 0,19
1-я группа
12 мес.,
n = 47
0,81 ± 0,22
окончание исследования, n = 43
1,02 ± 0,21***###
2-я группа
окончание исследования, n = 69
1,08 ± 0,4***
NO2, мкмоль/л
14,6 (13,8; 15,2)
14,9 (13,8; 15,6)
13,9 (13,5; 18,6)***
13,4 (12,8–15,4)***
NO3, мкмоль/л
29,6 (26,5; 31,0)
29,4 (25,8; 30,0)
26,8 (24,0; 29,9)***##
25,6 (23,6–30,0)***
NOx, мкмоль/л
42,8 (40,6; 46,0)
43,9 (42,4; 45,4)#
41,1 (37,9; 46,2)***###
39,3 (36,5–46,9)***
0,42 ± 0,10
0,816 (0,760; 0,843)
0,42 ± 0,14
0,820 (0,701; 0,845)
0,43 ± 0,11*
0,839 (0,705; 0,938)*
0,43 ± 0,12*
0,841 (0,718–0,995)*
Показатели
ЭТ-1, фМоль/мл
ADMA, мкмоль/л
vWF:Ag, Ед/мл
Группа контроля
окончание исследования, n = 66
1,49 ± 0,9
11,6
(10,3–13,0)
22,3
(21,1–23,6)
34,4
(32,7–35,6)
0,48 ± 0,14
0,861 (0,768–0,960)
р1-2
р1
0,18
< 0,001
0,02
< 0,001
0,07
< 0,001
0,67
< 0,001
0,50
0,58
< 0,001
0,24
Примечание. Данные представлены в виде M ± SD и Ме (25%; 75%); р1 – ранговый анализ вариаций по методу Краскела – Уоллиса; р1-2 –
значимость отличий между женщинами 1-й и 2-й групп к окончанию исследования; * – р < 0,05, ** – р < 0,01, *** – р < 0,001 – значимость отличий женщин 1-й и 2-й групп от пациенток группы контроля к окончанию исследования; # – р < 0,05, ## – р < 0,01, ### – р < 0,001 – значимость отличий по сравнению с исходными значениями у женщин 1-й группы; ЭТ-1 – эндотелин-1; NO2 – нитрит азота; NO3 – нитрат азота;
NOx – суммарное содержание стабильных метаболитов оксида азота; ADMA – ассиметричный диметиларгинин; vWF:Ag – антиген фактора
Виллебранда.
29
Таблица 8
Результаты исследования сосудистой жесткости у женщин
в постменопаузальном периоде на фоне терапии 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП
Показатели
ПАДао сутки,
мм рт. ст.
ПАДпа сутки,
мм рт. ст.
Aix ао сутки, %
Aix па сутки, %
PPA сутки, мм
рт. ст.
RWTT сутки, мс
аоСРПВ, м/с
Индекс жесткости
β аорты, у. е.
ASI сутки, у. е.
AАSI, у. е.
dP/dtmax сутки,
мм рт. ст./сек
1-я группа
окончание
исходно,
исследования,
n = 25
n = 23
2-я группа
окончание
исходно,
исследования,
n = 31
n = 28
Группа контроля
окончание
исходно,
исследования,
n = 59
n = 56
р1-2
р1
32,7 ± 6,8
31,4 ± 5,7***
34,8 ± 4,6
36,3 ± 4,1***
34,1 ± 6,6
40,6 ± 8,8###
< 0,001
< 0,001
42,6 ± 7,2
41,8 ± 7,0***
43,2 ± 7,8
44,5 ± 7,9***
43,6 ± 9,8
49,3 ± 10,2###
0,08
< 0,001
26,4
(20,0; 34,0)
–21,7
(–29,0; –14,0)
25,0
(22,0; 32,0)***
–23,1
(–28,0; –18,0)***
29,8
(23,0; 34,5)
–20,2
(–30,0; –11,0)
32,2
(24,0; 34,0)*
–18,0
(–30,0; –10,0)*
31,1
(26,0; 36,0)
–15,2
(–26,0; –6,0)
35,3
(29,0; 40,0)###
–12,7
(–22,0; 1,0)##
0,07
0,04
0,36
0,03
130,0 ± 5,7
132,4 ± 6,8***
124,1 ± 5,9
122,8 ± 5,6
127,9 ± 6,1
121,4 ± 4,8###
0,01
< 0,001
108,7 ± 14,6
6,56 ± 1,3
112,7 ± 15,2
6,74 ± 1,2***
106,1 ± 12,3
7,32 ± 1,4
104,3 ± 12,1
7,86 ± 1,6
100,2 ± 11,6
7,67 ± 1,4
93,1 ± 12,1
8,30 ± 1,8##
0,01
0,001
0,004
0,02
8,2 ± 2,3
8,3 ± 2,2***
10,2 ± 2,1
10,4 ± 2,7***
11,6 ± 3,3
12,5 ± 3,4
0,002
0,03
124
(115,0; 139,0)
0,339
(0,252; 0,428)
494,0
(403,1; 563,0)
129,7
(120,0; 140,0)**
0,344
(0,213; 0,430)
482,0
(420,5; 530,0)
130,0
(118,0; 142,0)
0,346
(0,283; 0,432)
489,2
(393,4; 521,1)
138,0
(121,0; 151,0)**
0,362
(0,275; 0,456)
479,0
(414,2; 533,0)
141,7
(128,5; 175,4)
0,368
(0,313; 0,400)
520,0
(425,0; 554,0)
156,1
(133,9; 194,0)
0,40
(0,320; 0,520)
492,1
(438,0; 541,0)
0,54
0,02
0,47
0,32
0,98
0,74
Примечание. Данные представлены в виде M ± SD и Ме (25%; 75%); р1 – ранговый анализ вариаций по методу Краскела – Уоллиса; р1-2 – значимость отличий между женщинами 1-й и 2-й групп к окончанию исследования; * – р < 0,05, ** – р < 0,01, *** – р < 0,001 – значимость отличий женщин 1-й и 2-й групп от
пациенток группы контроля к окончанию исследования; # – р < 0,05, ## – р < 0,01, ### – р < 0,001 – значимость отличий по сравнению с исходными значениями в каждой из групп; ПАДао – пульсовое аортальное давление; ПАДпа – пульсовое давление на плечевой артерии; Aix ао – аортальный индекс аугментации; Aix па – индекс аугментации на плечевой артерии; PPA – амплификация пульсового давления; RWTT – время распространения отраженной
волны по аорте; ASI – индекс ригидности артерий; AASI – амбулаторный индекс жесткости артерий; dр/dtmax – максимальная скорость нарастания артериального давления; аоСРПВ – скорость распространения пульсовой волны по аорте.
30
На фоне ультранизкодозовой МГТ значимых изменений артериальной ригидности не выявлено, к окончанию исследования аоСРПВ, величина индекса
жесткости β и ASI существенно отличались от аналогичных показателей
у женщин группы контроля. Наиболее благоприятные изменения ЦАД и сосудистой жесткости установлены у женщин 1-й группы – к окончанию исследования установлены более низкое ПАДао в сочетании с более высоким значением амплификации ПАД и снижением его аугментации. Изменения ригидности
аорты по данным оценки аоСРПВ, времени возврата отраженной пульсовой
волны и индекса жесткости β также в меньшей степени изменялись у женщин
1-й группы, чем у женщин 2-й группы.
У женщин обеих групп к окончанию исследования не выявлено существенных изменений ЭЗВД плечевой артерии, но у женщин 1-й группы ЭЗВД
плечевой артерии была несколько больше, чем у женщин 2-й группы (р = 0,09).
У женщин к окончанию исследования установлено снижение уровня метаболитов NO, выраженное у женщин группы контроля, и увеличение уровней
вазоконстрикторных эндотелиальных факторов. У женщин 1-й группы к окончанию исследования выявлено достоверное увеличение уровней ЭТ-1 и
vWF:Ag. Более выраженные изменения отмечены у женщин 2-й группы – повышение уровня ЭТ-1, vWF:Ag и отчетливая тенденция к увеличению концентрации ADMA (р = 0,07). К окончанию исследования у женщин обеих групп
уровни этих показателей существенно не различались. Женщины 1-й группы,
начавшие МГТ в период менопаузального перехода, в отличие от пациенток
2-й группы, начавших МГТ в раннем постменопаузальном периоде, характеризовались более высоким уровнем метаболитов NO.
Таким образом, сердечно-сосудистые изменения на фоне МГТ варьируют в
зависимости от времени начала гормональной терапии и ее продолжительности. Различные режимы МГТ оказывают дополнительное положительное влияние на сердечно-сосудистые факторы риска, структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у женщин в ранней постменопаузе с КС при удовлетворительной переносимости и безопасности используемых режимов терапии.
ВЫВОДЫ
1. У женщин в раннем постменопаузальном периоде установлено
нарастание частоты встречаемости основных факторов риска сердечнососудистых заболеваний (артериальной гипертонии, нарушений липидного
обмена, избыточной массы тела и ожирения, инсулинорезистентности и
нарушений углеводного обмена, гиперурикемии, метаболического синдрома) и
их выраженности по сравнению с женщинами в периоде менопаузального
перехода.
31
2. У женщин в климактерическом периоде проявления метаболического
синдрома могут присутствовать не только при ожирении и абдоминальном типе
распределения жировой ткани, но и при нормальной массе тела. У женщин с
метаболическим синдромом с избыточной массой установлены более выраженные метаболические нарушения и более тяжелое течение артериальной гипертонии.
3. Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, – основного фактора биоактивности андрогенов у женщин в постменопаузальном периоде – вносит определенный вклад в формирование абдоминального ожирения
и синдрома инсулинорезистентности и наиболее полно отражает тяжесть гормональных и метаболических нарушений у женщин в климактерическом периоде с метаболическим синдромом и избыточной массой тела.
4. Функциональные изменения эндотелия установлены уже на самых ранних стадиях репродуктивного старения (у четверти женщин в переходном периоде существуют нарушения вазорегулирующей функции эндотелия), и они
ассоциированы с дисбалансом между продукцией вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов. У женщин в раннем постменопаузальном периоде установлены наиболее значимые количественные и качественные изменения.
5. У женщин в климактерическом периоде с выраженным нарушением
вазореактивности плечевой артерии выявлен и более выраженный дисбаланс
вазоактивных медиаторов с преобладанием выработки вазоконстрикторов и
существенным дефицитом оксида азота. Установлена взаимосвязь между тяжестью климактерического синдрома и выраженностью эндотелиальной
дисфункции.
6. У женщин в раннем постменопаузальном периоде установлены более
высокое центральное АД и большая его вариабельность в дневной и ночной периоды, сочетающиеся с более выраженными изменениями сосудистой жесткости (повышением аортальной скорости распространения пульсовой волны,
уменьшением времени распространения отраженной пульсовой волны, увеличением локальной жесткости аорты и артериального индекса ригидности), повышением толщины комплекса интима-медиа, чем у женщин в периоде менопаузального перехода.
7. У женщин в климактерическом периоде выявлена меньшая амплификация пульсового АД и бóльшая его аугментация ночью по сравнению с дневным
периодом, что отражает диспропорционально более высокий уровень центрального АД в ночные часы относительно дневных. Данная закономерность
более выражена у женщин в постменопаузальном периоде и у женщин с повышенной артериальной ригидностью.
32
8. У женщин в раннем постменопаузальном периоде установлено преобладание нарушений геометрии левого желудочка и более выраженные нарушения
релаксации, чем у женщин в периоде менопаузального перехода.
9. У женщин с ремоделированием левого желудочка в отличие от женщин
с нормальной геометрией левого желудочка установлены более выраженные
структурно-функциональные изменения сосудистой стенки (нарушение функциональной активности эндотелия, повышение артериальной ригидности,
структурные изменения сонных артерий) и нарушения функционального состояния почек.
10. Повышение вариабельности АД у женщин в климактерическом периоде ассоциируется с более выраженными морфофункциональными изменениями
сердца, структурно-функциональным ремоделированием сосудистой стенки и
повышением артериальной ригидности, признаками субклинического поражения почек. Повышенная вариабельность АД у женщин в климактерическом периоде может рассматриваться как дополнительный фактор повреждения органов-мишеней.
11. Сердечно-сосудистые эффекты менопаузальной гормональной терапии
варьируют в зависимости от времени инициации гормональной терапии и ее
продолжительности. На фоне длительной дроспиренонсодержащей менопаузальной гормональной терапии отмечены дополнительные положительные изменения сердечно-сосудистых факторов риска, структурно-функционального
состояния сосудистой стенки у женщин в ранней постменопаузе с климактерическим синдромом при удовлетворительной переносимости и безопасности используемой комбинации.
12. Ранняя и длительная дроспиренонсодержащая комбинированная гормональная терапия, начатая в периоде менопаузального перехода, обладает более благоприятным характером изменений сердечно-сосудистых факторов риска, структурно-функционального состояния сосудистой стенки и центрального
АД, чем менопаузальная гормональная терапия, начатая в раннем постменопаузальном периоде.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении комплексной оценки факторов риска сердечнососудистых заболеваний у женщин в климактерическом периоде целесообразно
изучать не только традиционные факторы риска, но и определять структурнофункциональное состояние сосудистой стенки (оценка эндотелиальной функции, сосудистой жесткости и структурных изменений сонных артерий).
2. У женщин в климактерическом периоде целесообразно в дополнение к
исследованию гормонального статуса определять уровень глобулина, связы33
вающего половые гормоны, – основного фактора биоактивности андрогенов,
что позволит уточнить характер и выраженность метаболического и гормонального дисбаланса.
3. У женщин в климактерическом периоде целесообразно рассматривать
повышенную вариабельность АД как дополнительный фактор повреждения органов-мишеней уже на ранних стадиях климактерия. Выявление повышенной
вариабельности АД при суточном мониторировании АД позволит выделять
женщин в климактерическом периоде с более высоким риском развития поражений органов-мишеней.
4. Для дополнительной стратификации женщин по риску сердечнососудистых осложнений целесообразно использование комплексного подхода в
оценке сосудистой жесткости с определением показателей, характеризующих
различные аспекты артериальной ригидности (оценка локальной жесткости
аорты, артериального индекса жесткости и амбулаторного индекса ригидности
артерий).
5. При выполнении параллельного мониторирования АД в плечевой артерии и аорте для характеристики суточного профиля центрального АД рекомендуется дополнительный анализ амплификации пульсового АД в разное время
суток.
6. При назначении комбинированной гормональной терапии целесообразен
дифференцированный подход: использование дроспиренонсодержащей комбинированной гормональной терапии может рассматриваться в качестве метода
выбора лечения климактерических расстройств у женщин со множественными
факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и артериальной гипертензии I–II степени.
7. Раннее и длительное назначение комбинированной дроспиренонсодержащей гормональной терапии у женщин в климактерическом периоде при наличии показаний и отсутствии противопоказаний может не только эффективно
устранить проявления климактерического синдрома, но и способствовать профилактике поздних осложнений менопаузы при удовлетворительной переносимости и безопасности такой терапии.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования определяются важностью продолжения изучения в долгосрочной перспективе особенностей сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин в климактерическом периоде на ранних стадиях репродуктивного старения. Особенно
перспективным представляется направление, связанное с изучением суточной
34
изменчивости сосудистой жесткости и анализом центральной пульсовой волны
как важных маркеров ремоделирования сосудистой стенки.
Продолжение настоящей работы может стать основой для разработки
индивидуальных алгоритмов ведения женщин в климактерическом периоде с
учетом профиля факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний с
достижением высокой эффективности и сердечно-сосудистой безопасности
лечения и будет способствовать профилактике поздних осложнений менопаузы,
высокому качеству жизни и ее продолжительности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Менопаузальный метаболический синдром и заместительная гормональная терапия / И.А. Салов, С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, М.Ю. Кириллова,
Н.А. Войченко, Ю.В. Жернакова, И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 2. – С. 24–31.
2. Основные принципы ведения женщин в пременопаузе / С.Н. Толстов,
И.А. Салов, В.Б. Мычка, М.Ю. Кириллова, Н.А. Войченко, И.В. Кузнецова //
Российский кардиологический журнал. – 2011. – № 6. – С. 98–104.
3. Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
у женщин и роль половых гормонов / С.В. Юренева, В.Б. Мычка, Л.М. Ильина, С.Н. Толстов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. –
Т. 10 (№ 4). – С. 128–131.
4. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в перии постменопаузе / Н.А. Войченко, И.В. Кузнецова, В.Б. Мычка, М.Ю. Кириллова, С.Н. Толстов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. –
Т. 10 (№ 3). – С. 123–131.
5. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия и антитромбогенной активности сосоудистой стенки у женщин с различным менопаузальным
статусом / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, И.А. Салов, В.А. Вышиванюк // Врач
скорой помощи. – 2011. – № 8. – С. 28–36.
6. Кардиоренальные взаимоотношения у женщин переходного менопаузального периода / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, И.А. Салов, Ю.В. Прохорова, В.А. Вышиванюк // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012.
– Т. 11 (№ 3). – С. 16–29.
7. Проблемы «женской» кардиологии / В.Б. Мычка, И.В. Кузнецова,
М.Ю. Кириллова, Н.А. Войченко, С.В. Юренева, С.Н. Толстов // Медицинский алфавит. Больница – все для ЛПУ. – 2012. – Т. 1 (№ 6). – С. 36–44.
8. Сравнительная эффективность различных подходов в коррекции
нарушений структурно-функционального состояния сосудистой стенки
у женщин в постменопаузе / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, И.А. Салов,
35
Ю.В. Прохорова, В.А. Вышиванюк // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11 (№ 4). – С. 23–35.
9. Суточная
динамика
артериального
давления
и
структурнофункциональное состояние сосудистой стенки у постменопаузальных женщин на
фоне заместительной гормональной терапии / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка,
И.А. Салов, М.Ю. Кириллова // Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация
(Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»). – 2012. –
Т. 11 (153). – С. 67.
10. Толстов, С.Н. Суточная динамика артериального давления и сосудистой жесткости у женщин с различным менопаузальным статусом / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, И.А. Салов // Врач скорой помощи. – 2012. – № 2. –
С. 13–20.
11. Возможности комбинированной гормональной терапии 1 мг 17-β
эстрадиола и 2 мг дроспиренона в коррекции метаболических и гемодинамических нарушений у женщин в ранней постменопаузе / И.А. Салов, С.Н.
Толстов, В.Б. Мычка, К.М. Карагезян // Медицинский альманах. – 2013. –
№ 6 (30). – С. 98–99.
12. Особенности
метаболического
профиля
и
структурнофункционального состояния артерий у женщин в различные фазы климактерического периода / И.А. Салов, С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, Д.Т. Ташуходжаева, К.М. Карагезян // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2013. –
№ 3. – С. 20–26.
13. Суточная изменчивость показателей центрального аортального давления и жесткости сосудистой стенки у женщин в климактерическом периоде /
И.А. Салов, С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, К.М. Карагезян, Д.Т. Ташуходжаева //
Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2013. – № 5. – С. 21–31.
14. Вариабельность артериального давления и состояние органовмишеней у женщин в климактерическом периоде / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, И.А. Салов // Российский кардиологический журнал. – 2014. – № 6 (110). –
С. 62–70.
15. Влияние 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона на жесткость сосудистой стенки у женщин в периоде менопаузального перехода / С.Н. Толстов,
В.Б. Мычка, И.А. Салов, К.М. Карагезян // Мать и Дитя: материалы VII Регионального научного форума. – Геленджик, 2014. – С. 294.
16. Влияние менопаузальной гормональной терапии на кардиометаболические риски у женщин в постменопаузе / В.Б. Мычка, С.Н. Толстов,
Ю.В. Прохорова, И.А. Салов, К.М. Карагезян, И.В. Слупская // Врач скорой
помощи. – 2014. – № 9. – С. 36–46.
36
17. Женщина на амбулаторном приеме: что должен знать терапевт?
/ В.Б. Мычка, С.Н. Толстов, Ю.В. Прохорова, И.А. Салов, А.Л. Верткин // Амбулаторный прием. – 2014. – № 5 (9). – С. 67–75.
18. Индивидуальный подход к профилактике социально значимых заболеваний у женщин в разных возрастных периодах жизни (алгоритм обследования и
лечения): методические рекомендации для врачей / В.Б. Мычка, А.Л. Верткин,
И.А. Салов, С.Н. Толстов. – М., 2014. – 34 с.
19. К вам обратилась женщина за медицинской помощью — что должен
знать врач? / В.Б. Мычка, С.Н. Толстов, Ю.В. Прохорова, И.А. Салов // Врач
скорой помощи. – 2014. – № 12. – С. 42–51.
20. Субклиническое поражение артерий у женщин в разные периоды репродуктивного старения / С.Н. Толстов, В.Б. Мычка, И.А. Салов, К.М. Карагезян // Врач скорой помощи. – 2014. – № 7. – С. 39–49.
21. Мычка, В.Б. Особенности формирования метаболического синдрома у женщин в разные фазы климактерического периода / В.Б. Мычка,
С.Н. Толстов, И.А. Салов // Российский кардиологический журнал. – 2015.
– № 4 (120). – С. 73–78.
22. Толстов, С.Н. Возможности снижения сердечно-сосудистого риска у
женщин в климактерическом периоде / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров //
Практическая кардиология: достижения и перспективы: материалы I Кардиологического форума Приволжского федерального округа. – Н. Новгород, 2017. –
С. 115.
23. Толстов, С.Н. Выраженность абдоминального ожирения и нарушений углеводного обмена у женщин в ранней постменопаузе и возможности
коррекции выявленных нарушений / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров //
Фарматека. – 2017. – № 3. – С. 36–40.
24. Толстов, С.Н. Изменения жесткости сосудистой стенки и центрального аортального давления у женщин в раннем постменопаузальном периоде
и возможности коррекции выявленных нарушений / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2017. –
Т. 13 (1). – С. 34–41.
25. Толстов, С.Н. Кардиометаболические факторы риска у женщин в
климактерическом периоде, возможности коррекции выявленных нарушений / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров // Дневник казанской медицинской школы. – 2017. – № 11 (XVI). – С. 25–32.
26. Толстов, С.Н. Нарушения функциональной активности эндотелия и
возможности их коррекции у женщин в ранней постменопаузе / С.Н. Толстов,
И.А. Салов, А.П. Ребров // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. –
2017. – Т. 13 (2). – С. 191–196.
37
27. Влияние длительной комбинированной менопаузальной гормональной
терапии на функциональное состояние эндотелия у женщин в ранней постменопаузе / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров, Е.О. Бобровникова, К.М. Карагезян // XII Международный конгресс по репродуктивной медицине: материалы
конгресса. – М., 2018. – С. 174–176.
28. Влияние низкодозированной циклической гормональной терапии этинилэстрадиолом и дроспиреноном на метаболические факторы риска и функциональное состояние эндотелия у женщин в периоде менопаузального перехода /
С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров, К.М. Карагезян // XII Международный
конгресс по репродуктивной медицине: материалы конгресса. – М., 2018. –
С. 177–178.
29. Салов, И.А. Оценка сердечно-сосудистой безопасности менопаузальной гормональной терапии у женщин в ранней постменопаузе / И.А. Салов,
С.Н. Толстов, А.П. Ребров // Акушерство и гинекология. – 2018. – № 1. –
С. 69–76.
30. Толстов, С.Н. Изменения кардиометаболических факторов риска на
фоне раннего и длительного использования менопаузальной гормональной
терапии у женщин в климактерическом периоде / С.Н. Толстов, И.А. Салов,
А.П. Ребров // Сибирский медицинский журнал. – 2018. – Т. 33 (№ 2). –
С. 28–34.
31. Толстов, С.Н. Структурно-функциональные изменения сосудов
у женщин в ранней постменопаузе, возможности коррекции выявленных нарушений / С.Н. Толстов, И.А. Салов, А.П. Ребров // Кардиология. – 2018. –
Т. 58 (S1). – С. 56–64.
32. Способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в
возрасте 45-60 лет / В.Б. Мычка, А.Л. Верткин, И.А. Салов, С.Н. Толстов // Информационная база данных. – Рег. номер 2527357. 08 июля 2014.
33. Способ оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин перименопаузального периода / В.Б. Мычка, И.А. Салов, С.Н. Толстов, А.Л. Верткин
// Информационная база данных. – Рег. номер 2527356. 08 июля 2014.
34. 24-Hour Dynamics of Blood Pressure and Vascular Stiffness in Women with
Different Menopausal Status / V.B. Mychka, S.N. Tolstov, I.А. Salov, M.Yu. Kirillova
// Circulation. – 2012. – Vol. 125, № 19. – P. e137 (Abstract P616).
35. Mychka, V.B. Influence of combined oral contraceptive pill containing
drospirenone 3 mg and ethinylestradiol 20 mcg on circadian arterial stiffness indicators
in perimenopausal women / V.B. Mychka, S.N. Tolstov, I.A. Salov // Journal of Hypertension. – 2012. – Vol. 30. – (e-Supp. A.). – P. 17.69 e331.
38
36. Influence of Combined Oral Contraceptive Pill Containing Drospirenone 3 mg
and Ethinylestradiol 20 mcg on Circadian Arterial Stiffness Indicators in
Perimenopausal Women / V.B. Mychka, S.N. Tolstov, I.A. Salov, M.Yu. Kirillova //
Proceedings volume «Gynecological Endocrinology 2012». – 2012. – Vol. XXXIV
(№ 1). – P. 260–261.
37. The Condition of Vasoregulating Function and Antithrombogenic Activity of
the Vascular Wall in Women with Different Menopausal Status / S.N. Tolstov,
V.B. Mychka, I.А. Salov, M.Yu Kirillova // Circulation. – 2012. – Vol. 125, № 19. –
P. e168–169 (Abstract P764).
38. Cardiovascular and metabolic effects of hormone therapy in perimenopausal
women / V.B. Mychka, S.N. Tolstov, I.A. Salov, M.Yu. Kirillova // International Journal of Gynecology & Obstetrics. – 2013. – Vol. XXXV (№ 1). – Р. 288–289.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АО – абдоминальное ожирение
аоСРПВ – аортальная скорость распространения пульсовой волны
АТIII – активность антитромбина III
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДАДао – центральное (аортальное) диастолическое давление
ДРСП – дроспиренон
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
ИРИ – иммунореактивный инсулин
КС – климактерический синдром
ЛЖ – левый желудочек
МГТ – менопаузальная гормональная терапия
МК – мочевая кислота
МС – метаболический синдром
ОБ – окружность бедер
ОТ – окружность талии
ПАД – пульсовое артериальное давление
ПАДао – центральное (аортальное) пульсовое давление
РГ – реактивная гиперемия
РРА – амплификация пульсового давления
САД – систолическое артериальное давление
39
САДао – центральное (аортальное) систолическое давление
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ТГ – триглицериды
ТИМ ОСА – толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии
ФР – факторы риска
ХС – холестерин
ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности
ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности
ХС не-ЛПВП – холестерин не липопротеинов высокой плотности
ЦАД – центральное аортальное давление
ЭД – эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация
ЭТ-1 – эндотелин-1
AASI – амбулаторный индекс жесткости артерий
ADMA – ассиметричный диметиларгинин
Aixао – аортальный аугментационный индекс
Aixпа – индекс аугментации, измеренный на плечевой артерии
ASI – индекс ригидности артерий
dр/dtmax – максимальная скорость нарастания АД
HOMA-IR – гомеостатический индекс инсулинорезистентности
NO – оксид азота
NO2 – нитрит азота
NO3 – нитрат азота
NOx – суммарное содержание стабильных метаболитов оксида азота
PPA – амплификация пульсового давления
RWTT – время распространения отраженной волны по аорте
SHBG – глобулин, связывающий половые гормоны
vWF:Ag – антиген фактора Виллебранда.
_______________________________________
Подписано в печать 07.06.2018 г.
Объем 2,0 печ. л. Тираж 100. Заказ №
Отпечатано с готового оригинал-макета
410003, Саратов, ул. Радищева, 89. СГСЭУ.
40
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа