close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Клинико-лабораторная и инструментальная характеристика хронической HCV-инфекции с цитопенией

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ВАСИЛЬЕВ Сергей Юрьевич
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ HCV-ИНФЕКЦИИ С
ЦИТОПЕНИЕЙ
14.0Е09 - инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2018
Работа выполнена в Федеральном государственное бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
образования
«Самарский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Попова Лариса Леонидовна
Официальные оппоненты:
Яковлев Алексей Авенирович доктор медицинских наук, профессор,
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
кафедра инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии
медицинского факультета, заведующий
Эсауленко Елена Владимировна доктор медицинских наук, профессор,
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, кафедра
инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, заведующая
Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский
государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
Министерства здравоохранения РФ
Защита состоится «
»
2018 года в
часов на заседании
диссертационного совета Д 215.002.01
на базе ФГБВОУ ВО
«Военномедицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. СанктПетербург, ул. Академика Лебедева, 6)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на
официальном сайте ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М.
Кирова» МО РФ
.
Автореферат диссертации разослан «
» марта 2018 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Пономаренко Геннадий Николаевич
1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. В Мире число больных хроническим
гепатитом С (ХГС) составляет 130-150 млн. человек [WHO, 2017]. Смертность
от связанных с ХГС причин (цирроз и первичный рак печени) составляет
350000-500000 человек в год. [McCombs J., et al., 2016]. В России ХГС входит в
перечень социально значимых заболеваний [Покровский В.И., Жебрун А.Б.,
2013] В Самарской области за последние 15 лет наблюдается устойчивый рост
заболеваемости ХГС с 20,1 до 58,0 на 100 тыс. населения, что превышает
общероссийские показатели. У больных ХГС стадия фиброза печени и наличие
цитопении
определяют особенности
диагностики,
этиотропного
и
патогенетического лечения, прогноз заболевания. [Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д.,
2017; Shiftman M.L., Benhamou Y., 2015].
Степень разработанности темы исследования
В клинической практике одной из сложных проблем является ведение
пациентов с ХГС в сочетании с гематологическими нарушениями. Большинство
исследований последних лет посвящено изучению лекарственной цитопении на
фоне противовирусной терапии (ПВТ) интерфероном и рибавирином [Жданов
К.В. и др., 2011; Емельянова А.Н., Витковский Ю.А., 2013; Донцов Д.В., 2016].
Данных о структуре, распространённости, особенностях эпидемиологии и
клиники цитопении у пациентов, не получавших ПВТ, немного и их выводы
достаточно противоречивы [Жданов К.В. и др., 2007; Корой П.И., 2010; Байкова
Т.А., Лапаткина Т.Н., 2013; Пшеничная Н.Ю., Гопаца Г.В., 2016; Gorka J. et al.,
2008]. Невозможность проведения пункционной биопсии печени при наличии у
пациентов с ХГС цитопении остро ставит вопрос о необходимости уточнения
стадии фиброза с помощью информативных и доступных неинвазивных
методов обследования [Малова Е.С. и др, 2010; Smith J.O., Sterling R.K., 2009].
Пациентам
с
HCV-инфекцией
и
цитопенией
необходимо
безотлагательное проведение противовирусной терапии (ПВТ), для продления
продолжительности и качества жизни [Ющук Н.Д., Знойко О.О. и др., 2017].
Вместе с тем, использование интерферона и рибавирина ограничено наличием
исходных противопоказаний к назначению или развитием нежелательных
явлений, приводящих к их отмене [Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., 2006;
Ferenci Р., et al., 2014]. Схемы безинтерфероновой терапии препаратами
прямого противовирусного действия (I IIII1Д) не обладают миелотоксичным
действием и могут применяться у пациентов даже с тяжелой цитопенией
[Zuckerman Е., et al., 2016]. Однако, в связи с ограниченным доступом и
недавней регистрацией данной группы препаратов, исследований по
эффективности, переносимости и оценке клинико-лабораторных и
инструментальных данных на фоне терапии IIIII1Д и после ее завершения у
пациентов с ХЕС и цитопенией не было. Приведенные выше факты определили
цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Изучить особенности клиники, диагностики и
результаты безинтерфероновой терапии у больных хронической HCVинфекцией с цитопенией.
2
1
2
3
4
Задачи исследования
Оценить распространенность, структуру, эпидемиологические особенности
цитопений у больных хронической HCV-инфекцией.
Разработать способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у
больных хронической HCV-инфекцией.
Дать клиническую, лабораторную и инструментальную характеристику
больным хронической HCV-инфекцией с цитопенией.
Определить эффективность и безопасность этиотропной терапии комплексом
препаратов: омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир при лечении
больных хронической HCV-инфекцией с цитопенией.
Научная новизна исследования
В ходе изучения эпидемиологических, клинико-лабораторных и
инструментальных данных больных хронической HCV-инфекцией с
цитопенией, получены новые данные о структуре, степени тяжести и
распространенности цитопенического синдрома.
Впервые разработан и обоснован метод неинвазивного определения
стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.
Изучена эффективность и безопасность этиотропной терапии комплексом
препаратов: омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир при лечении
больных хронической HCV-инфекцией с цитопенией.
Теоретическая и практическая значимость работы
Разработана дискриминантная модель, позволяющая определять стадию
фиброза печени у больных с хронической HCV-инфекцией на основании
возраста пациента, лабораторных (абсолютное содержание тромбоцитов,
тимоловая проба, относительное содержание альбумина крови) и
ультразвуковых (толщина правой доли печени, длина, ширина и площадь
сечения селезенки, отношение суммы площадей сечений правой и левой долей
печени к площади сечения селезенки, диаметр селезеночной вены) данных.
На основании разработанной дискриминантной модели создана и
внедрена в клиническую практику компьютерная программа, автоматически
вычисляющая стадию фиброза печени у пациентов с хронической HCVинфекцией.
Использование в клинической практике дискриминантной модели
неинвазивного способа определения стадии фиброза у пациентов с хронической
HCV-инфекцией и цитопенией, которым противопоказана пункционная
биопсия, позволяет определять стадию фиброза печени с точностью 83,2-92,6%,
чувствительностью - 88,0% и специфичностью - 96,2%.
Этиотропная терапия HCV-инфекции омбитасвиром/паритапревиром/
ритонавиром + дасабувиром у пациентов с цитопенией приводит к уменьшению
выраженности портальной гипертензии и гиперспленизма, что приводит к
увеличению числа тромбоцитов крови на 62,9%.
Методология и методы исследования
В работе применена методология специального научного познания с
использованием системного подхода, основанного на методах доказательной
3
медицины. В соответствии с поставленной целью и задачами был разработан
план выполнения всех этапов диссертационной работы, выбраны объекты
исследования и подобран комплекс современных методов исследования. В
процессе исследования продуктивно применены клинические, лабораторные,
инструментальные методы, методы доказательной медицины, клинико­
статистические методы оценки состояния пациента. Математическая обработка
данных проводилась с использованием современных компьютерных
технологий.
Положения, выносимые на защиту
1. Цитопенический синдром у больных хронической HCV-инфекцией
встречается в 28,9% случаев, пациенты характеризуются более старшим
возрастом, длительным сроком инфицирования, заражением через медицинские
манипуляции;
выраженными
клиническими,
лабораторными
и
инструментальными признаками поражения печени и преобладанием
тромбоцитопении легкой и средней степени тяжести.
2. Разработанный алгоритм малоинвазивной диагностики фиброза печени
с использованием лабораторных (абсолютное содержание тромбоцитов,
тимоловая
проба,
относительное
содержание
альбумина
крови),
ультразвуковых данных (толщина правой доли печени, длина, ширина и
площадь сечения селезенки, отношение суммы площадей сечений правой и
левой долей печени к площади сечения селезенки, диаметр селезеночной вены)
и возраста пациента позволяет с высокой точностью, чувствительностью и
специфичностью диагностировать стадию фиброза печени без гистологической
верификации.
3. Этиотропная терапия комбинированным противовирусным препаратом
прямого действия омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир больных
хронической HCV-инфекцией с цитопенией хорошо переносится, имеет
высокую эффективность, положительно влияет на клинические и лабораторные
показатели, включая цитопению.
Степень достоверности и апробация работы
Степень достоверности результатов проведенного исследования
определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины,
анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным
объемом выполненных наблюдений с использованием современных
разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы
адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и
практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из
анализа полученных данных.
Результаты исследования доложены на V Ежегодном Всероссийском
Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 25-27 марта 2013г.), XVIII
Российском конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва, 25 - 27 марта 2013г.),
VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г.
Москва, 24-26 марта 2014г.), XIX Российском конгрессе "Гепатология сегодня"
(г. Москва, 24-26 марта 2014 г.), VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по
4
инфекционным болезням (г. Москва, 30 марта-1 апреля 2015г.), XX Российском
конгрессе "Гепатология сегодня" (г. Москва, 30 марта - 1 апреля 2015г.),
юбилейной научно-практической конференции, посвящённой 100-летию
заведующего кафедрой инфекционных болезней КГМУ, профессора А.Е.
Резника “Актуальные проблемы инфекционных болезней” (Казань, 21 октября
2016г.), всероссийской научно-практической конференции «Нерешенные
вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (г. Санкт-Петербург 8-9
декабря 2016г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы
инфекционных болезней» (г. Самара 1 марта 2017г.), XXII Международном
Ежегодном конгрессе "Еепатология сегодня" (г. Москва 17-19 марта 2017г.),
Первой Поволжской Межрегиональной конференции "Инфекционные болезни.
Вызовы времени" (г. Самара 15-16 ноября 2017г.), Ассоциации врачейинфекционистов Самарской области (г. Самара, 2012-2017гг.). По материалам
диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 6 в журналах,
рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования
и науки РФ, получено 2 патента, разработана 1 электронная компьютерная
программа.
Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в
диссертации
Автором осуществлено планирование, организация и проведение
исследований. Клиническое обследование и наблюдение пациентов,
формирование групп исследования, ретроспективный анализ историй болезни
выполнялись
непосредственно
диссертантом.
Обзор
литературы,
статистическая и графическая обработка полученных данных, иллюстративный
материал, публикации по теме диссертации, а также написание диссертации
проведены автором самостоятельно.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного набора, состоит
из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав
результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических
рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений,
списка литературы, включающего 43 отечественных и 111 зарубежных авторов.
Работа иллюстрирована 30 таблицами и 8 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ФЕБОУ ВО
СамЕМУ Министерства Здравоохранения России в период 2011-2017 гг. В
соответствии с поставленной целью и задачами, всем больным, находящимся
под
наблюдением,
проводилось
клиническое,
лабораторное
и
инструментальное обследование.
В соответствии с задачами настоящей работы, среди амбулаторных
пациентов Самарского областного гепатологического центра и стационарных
больных, находившихся на лечении в Клинике инфекционных болезней
СамЕМУ, обследовано 1458 пациентов с хронической HCV-инфекцией (в
5
возрасте от 18 до 72 лет; половой состав: мужчины - 57,9%; женщины - 42,1%).
В исследование не были включены больные, ранее получавшие ПВТ, пациенты
с авиремей HCV, острыми вирусными гепатитами, ко-инфекцией (HBV, ВИЧ,
семейство
герпес-вирусов),
декомпенсированным
циррозом
печени,
желчекаменной болезнью, сахарным диабетом, аутоиммунным и токсикоаллергическим поражением печени, болезнями накопления, метаболическим
синдромом, психическими, онкологическими и лимфопролиферативными
заболеваниями,
системными
заболеваниями
соединительной
ткани,
идиопатической тромбоцитопенией, беременностью и лактацией. Обследование
пациентов проводилось согласно принятым в РФ рекомендациям по гепатиту С
и включало клиническое обследование (анамнестические и физикальные
данные), лабораторное (общеклинический анализ крови и мочи;
биохимическое,
серологическое,
молекулярно-биологическое)
и
инструментальное (УЗИ органов брюшной полости, эластометрия и
пункционная биопсия печени, фиброгастродуоденоскопия). По определенным
показаниям проводился скрининг аутоиммунного и метаболического
поражения гепато-билиарной системы, ИФА и ПЦР крови на наличие других
вирусов: ВИЧ, семейство герпес-вирусов; генетическое исследование HCV
(регионы: NS5A, NS5B, NS3) на мутации устойчивости к действию ПППД.
Результаты исследования и их обсуждение
В результате проведенного эпидемиологического анализа у 422 из 1458
(28,9%) пациентов с HCV-инфекцией выявлены различные варианты
гемоцитопении (рис. 1).
Тромбоцитопения
58,7%
5,4%
6,4%
9,7%
Анемия
9,1%
Лейкопения
00/
8,5%
Рисунок 1 - Структура цитопении у больных хронической HCVинфекцией (п=422)
Одноростковая тромбоцитопения выявлена у 248 человек из 422 (58,7%).
Тромбоцитопения в сочетании с анемией встречалась у 23 больных (5,4%).
Анемия без нарушения других показателей регистрировалась у 38 (9,1%)
больных. Лейкопения выявлена у 36 больных (8,5%). Чаще всего лейкопения
6
встречалась в сочетании с тромбоцитопенией - у 27 человек (6,4 %), реже с
анемией у 9 больных (2,2%). Панцитопения зарегистрирована у 41 человека (9,7
%). Чаще всего встречалась тромбоцитопения легкой и средней тяжести 46,5% и 41,2% соответственно. Тяжелая тромбоцитопения была у 12,3%
пациентов. Анемия регистрировалась только легкой (74,7%) и средней тяжести
(25,2%). Лейкопения в большинстве случаев была легкой и средней степени 51,3% и 48,6% соответственно.
При проведении сравнительного эпидемиологического анализа среди
этих 1458 больных HCV-инфекцией с цитопенией (1 группа, и=422) и без нее (2
группа, п=1036) выявлены следующие особенности. Средний возраст
пациентов с цитопенией (51,2+9,82 лет) был достоверно выше (р <0,001), чем у
больных ХГС без гематологических нарушений (37,3+7,35 лет), они имеют
более длительный срок болезни - (12,6+2,69 и 6,8+3,98 лет соответственно).
Наиболее частый из вероятных путей заражения в группе с цитопенией гемотрансфузии (26,9%), а без цитопении - инъекционное введение
психоактивных веществ (23,9%). Преобладающий генотип HCV - lb (51,2%) с
высокой вирусной нагрузкой (62,6%).
При анализе результатов инструментального обследования больных
хронической HCV-инфекцией с цитопенией, возникла проблема определения
стадии фиброза печени. Учитывая наличие противопоказаний и отказа большей
части больных от пункционной биопсии, нами был разработан собственный
метод неинвазивной диагностики стадии фиброза печени. Для этого проведен
линейный дискриминантный анализ, с использованием пошагового алгоритма с
исключением дискриминирующих переменных, в качестве которых
использовали все регистрировавшиеся антропометрические, лабораторные и
инструментальные данные пациентов с HCV-инфекцией, у которых имелись
результаты пункционной биопсии печени (446). Данные обследования 223
пациентов использовали для построения дискриминантной модели, а остальные
данные, включавшие результаты обследования оставшихся 223 пациентов - для
тестирования точности дискриминации. Указанная модель в целом являлась
статистически значимой (Х=0,496; F=36,683; р <0,00001). Разработанная модель
содержит следующие 4 функции:
KF\ = -804,037 - 0,08 bci+ 0,118.12- 2,465хз+ 2,118.14- 0,402x5+
+ 11,552.16+ 25,894x7- 0,188xs + 17,412x9 - 1,634хю;
KF2 = -834,181 - 0,037xi+ 0,105x2- 1,861хз+ 2,142x4—0,299x5+
+ 11,607x6+ 26,217x7- 0,190x8 + 17,456x9 - 1,003хю;
KF3 =-854,774 + 0,07 lxi+ 0,048x2- 1,806хз+ 1,926x4—0,181x5+
+ 11,837x6+ 26,774x7- 0,194xs + 15,941xg - 0,536хю;
KF4 =-877,644 + 0,184xi+ 0,003x2- 1,803хз+ 1,815x4—0,101x5+
+ 11,913x6+ 26,843x7- 0,194x8 + 13,969x9 + 0,977хю,
где KF\ - значение функции классификации первой стадии фиброза; КЬ\ значение функции классификации второй стадии фиброза; KF3 - значение
функции классификации третьей стадии фиброза; KF4 - значение функции
классификации 4 стадии (цирроза) печени; xi - возраст, лет; х2 - абсолютное
7
содержание тромбоцитов, х109/л; .Хз - тимоловая проба, единиц; Х4 относительное содержание альбумина крови, %;
- толщина правой доли
печени, мм; хв - длина селезенки, мм; xj -ширина селезенки, мм; jcg - площадь
9
сечения селезенки, мм ; хд - отношение суммы площадей сечении правой и
левой долей печени к площади сечения селезенки; х\о - диаметр селезеночной
вены, мм. При этом искомая стадия фиброза печени соответствовала индексу
функции классификации с наибольшим значением. Указанная модель в целом
являлась статистически значимой (Х=0,496; F=36,683; р<0,00001).
В результате тестирования разработанного в данном исследовании метода
и сравнения полученных данных о фиброзе печени с результатами
эластометрии и пункционной биопсии, выяснено, что дискриминантная модель
является универсальной и подходит для определения стадии фиброза у больных
HCV-инфекцией с цитопенией и без нее. Метод обладает высокой
чувствительностью - 88,0% и специфичностью - 96,2%, что позволяет без
проведения биопсии печени по данным общего и биохимического анализов
крови и ультразвукового исследования органов брюшной полости с точностью
не менее 88,8% определять все стадии фиброза печени.
Сравнительный статистический анализ клинических, лабораторных и
инструментальных параметров проводился по результатам исследования
больных HCV-инфекцией с цитопенией (1 группа), представленных
подгруппами: 1.1 - с лейкопенией (и=36), 1.2 - анемией (и=38), 1.3 тромбоцитопенией (и=248) и 1.4 - панцитопенией (и=41) между собой и
больными хронической HCV-инфекцией без цитопении (2 группа, п=150).
Клиническая картина больных HCV-инфекцией характеризовалась
полиморфизмом проявлений. Ведущими синдромами во всех группах стали
астеновегетативный, диспепсический, синдром правого подреберья. У
пациентов с цитопенией данные синдромы встречались достоверно чаще (р
<0,005). Кроме того, у больных с панцитопенией патогномоничными
признаками были: увеличение селезенки более 3 см (70,7%) и бугристый
контур печени (9,7%). Геморрагический синдром достоверно чаще встречался у
пациентов с тромбоцитопенией и панцитопенией (93,9% и 97,5%
соответственно; р<0,001) и чаще всего проявлялся кровоточивостью десен (58%
и 100%) и кровянистыми корочками в носу (42,3% и 95,1% соответственно (таб.
1).
Сопутствующая патология значимо чаще встречалась у больных ХГС с
тромбоцитопенией и панцитопенией. Как правило, это были заболевания
желудочно-кишечного тракта: в группах с тромбоцитопенией и панцитопенией
до 100% случаев, в группах с лейкопенией и анемией до 87%. Для пациентов с
анемией было характерно наличие заболеваний мочеполовой системы (55,2%).
В нашем исследовании характерной чертой больных HCV-инфекцией с
тромбоцитопенией и панцитопенией стала гипотония (58,5% и 78%
соответственно) на фоне гипертонической болезни в анамнезе (58,5% и 65,8%
соответственно).
8
Таблица 1 - Клинические проявления хронической HCV-инфекции, абс. (%)
Клинические
признаки
Астеновегетативны
й синдром
Сниженный
аппетит
Тошнота
Метеоризм
Горечь и сухость во
рту
Синдром правого
подреберья
Синдром желтухи
Увеличение печени
Бугристый контур
печени
Увеличение
селезенки
Пальмарная
эритема
Сосудистые
«звездочки»
Г еморрагический
синдром
Лейкопения
1.1
п=36
Анемия
1.2
п=38
26
(72,0)*#*
9
(25,0)**#*
12
(33,0)**#*
8
(22)*#*
10
(27,7)*#*
18
(50,0)*#*
1
(2,7)*#*
13
(36,1)*#*
0
38
(100,0)*#
32
(84,2)*#*
25
(65,7)*#
5
(13,1)*#*
7
(18,4)#*
14
(36,8)*#*
3
(7,8)#*
13
(34,2)*#*
0
(0)#*
2
(0 Г
3
(7,8)#*
6
(15,7)#*
1
(5,5)#*
7
(19,4)#*
2
(5,5)#*
2
(2,6)#*
(5,5)#*
(5,2)#*
2
Тромбо­
цитопения
1.3
п=248
Пан­
цитопения
1.4
п=41
Без
цитопении
2
п=150
223
(89,9)* 4
129
(52,0)*4
104
(41,9)**
138
(55,6)*
41
(100,0)*
106
(70,6)
17
(41,4)*
25
(16,6)
27
(65,9)*
24
(58,5)*
14
(9,3)
40
(26,6)
109
(43,9)*
208
(83,9)**
35
(14,1)**
213
(85,9)**
9
(3,6)**
193
(77,8)**
213
(85,9)**
69
(27,8)**
233
(93,9)*
20
(48,7)*
31
(20,6)
37
(90)*
12
(29,2)*
39
(95,1)*
4
(9,7)*
36
(87,8)*
41
(100,0)*
79
(52,6)
8
(5,3)
62
(41,3)
0
(0)
6
(4,0)
32
(21,3)
32
(78,0)*
12
(8,0)
6
(4,0)
40
(97,5)*
Примечание: * - указывает на статистически значимые различия (р<0,05) с группой 2; * указывает на статистически значимые различия (р<0,05) с подгруппой 1.2; # - указывает на
статистически значимые различия (р<0,05)
с подгруппой 1.3; *
- указывает на
статистически значимые различия (р<0,05) с подгруппой 1.4.
При сравнении общеклинических показателей крови были получены
достоверные различия. В подгруппах 1.1 и 1.4 отмечается лейкопения
(2,7±0,18х 109/л и 2,24±0,30 х 109/л соответственно) за счет снижения числа
сегментоядерных нейтрофилов, при этом зарегистрирован относительный
лимфоцитоз. Во 2 группе, а также подгруппах 1.2 и 1.3 средние значения
показателей лейкоцитарной формулы соответствуют нормальным значениям.
Уровень гемоглобина и число эритроцитов были снижены умереннно у
больных ХГС с анемией (НЬ - 103,2±2,55 г/л, Эр - 3,5±0,20 х1012/л), и в группе
с панцитопенией (НЬ - 101,3±5,84 г/л, Эр - 3,2±0,24х1012/л), по сравнению с
больными ХГС без цитопении (НЬ - 143,3±0,79 г/л, Эр - 4,4±0,03 х1012/л), с
9
лейкопенией (Hb - 130,1±5,80 г/л, Эр - 4,33±0,17 х1012/л) и тромбоцитопенией
(НЬ - 131,9±1,39 г/л, Эр - 4,1±0,06 х1012/л). Снижение количества тромбоцитов
было значительным в подгруппах 1.3 и 1.4 (86,1±2,44х109/л и 77,0±5,07х109/л
соответственно), достоверно отличаясь от 2-ой группы и подгрупп 1.1 и 1.2
(210,5±2,84хЮ9/л, 180,4±14,68х109/л и 224,8±16,32х109/л соответственно).
Скорость оседания эритроцитов была достоверно выше в подгруппах 1.2 и 1.4
(25,36±5,95 мм/час и 29,50±7,74 мм/час соответственно), чем во 2-ой группе и
подгруппах 1.1 и 1.3 (9,65±0,38 мм/час; 11,6±1,99 мм/час и 15,05±1,25 мм/час
соответственно).
По данным нашего исследования цитолитическая активность у пациентов
с цитопенией была невысокой и редко достигала 5-ти кратного превышения
верхней границы нормы (таб. 2).
Таблица 2 - Сравнительная характеристика биохимических показателей
крови у больных хронической TCV-инфекцией (М±т)
Лейкопения
1.1
п=36
Анемия
1.2
п=38
Тромбо­
цитопения
1.3
п=248
Пан­
цитопения
1.4
п=41
Без
цитопении
2
п=150
15,7±4,94#*
15,2±3,64#*
25,9±2,82*
35,7±9,44*
17,3±1,45
5,4±1,62**
6,7±2,85#4
11,2±1,49
18,9±9,01*
8,4±0,70
АЛТ (<41Е/л)
94,4±24,9*#
40,3±9,55#*
63,1±7,46
101,0±29,07*
55,4±4,13
ACT (< 38Е/л)
61,7±16,32#
53,0±Ю,1#
68,9±6,59
129,2±44,44*
46,7±4,21
ЩФ (<270 Е/л)
171,3±5,42#
191,1±11,48*
253,8±8,65** 298,2±36,30*
173,0±4,59
ГЕТ (11-49 Е/л)
41,1±6,11#*
40,7±9,42#*
81,2±12,42*
98,0±6,47*
40,1±11,83
24,7±2,5*
9,2±3,48*#*
25,8±0,95*
19,2±1,85*
29,2±0,64
5,4±0,35#
5,1±0,22#4
6,2±0,21**
5,7±0,43
5,6±0,12
4,1±0,37
3,8±0,24*
4,8±0,59*
3,4±0,87*
4,9±0,07
Тим. проба (<4 Ед)
7,3±0,483#*
7,3±0,92#*
10,3±0,30**
15,0±0,84*
7,8±0,21
Общий белок
(65-85 г/л)
75,8±3,32
78,1±3,72
80,0±1,12*
75,5±1,58
74,3±0,56
Альбумин (50-70%)
50,8±2,13#*
47,9±2,61#*
37,3±0,83**
29,0±3,26*
49,9±1.39
2,9±0,23
3,4±0,47
3,3±0,10
3,4±0,28
3,3±0,06
8,8±0,50
9,6±0,74*
9,0±0,21*
7,6±0,48*
9,2±0,21
11,4±0,62
11,7±0,62
12,1±0,22
12,0±0,89
10,7±0,12
20,5±1,51#4
20,1±2,37#*
25,9±0,85*
30,3±2,70*
20,8±0,50
99,8±2,13#*
95,2±4,24#*
81,1±1,68*
65,4±7,63*
98,1±0,73
Показатели (норма)
Бил. общий
(<20,5 мкмоль/л)
Бил. прямой
(0-5,1 мкмоль/л)
Сыв. железо
(Ж. 9-22; М. 12-24
ммоль/л)
Елю коза
(4,1-5,9 ммоль/л)
Холестерин
(3,16-7,85 ммоль/л)
Альфа 1-глобулины
(3-6%)
Альфа2-глобулины
(7-13%)
Бета-глобулины
(8-14%)
Е амма-глобулины
(15-22%)
ПТИ (80-110%)
10
Примечание: * - указывает на статистически значимые различия (р<0,05) с группой 2; * указывает на статистически значимые различия (р<0,05) с подгруппой 1.2; #- указывает на
статистически значимые различия (р<0,05)
с подгруппой 1.3; *
- указывает на
статистически значимые различия (р<0,05) с подгруппой 1.4.
Более выраженным цитолиз был у пациентов с панцитопенией (АЛТ 101,0±29,07 Е/л) и лейкопенией (АЛТ - 94,4±24,9 Е/л). Е[ри этом у пациентов с
тромбоцитопенией и панцитопенией был зарегистрирован более высокий
индекс де Ритиса, чем у пациентов с лейкопенией, анемией и без цитопении.
Нарушение обмена билирубина регистрировалось у 100% больных с
панцитопенией и у 90 % пациентов с тромбоцитопенией за счет обеих фракций
со средним уровнем ОБ 35,72± 17,44 и 25,99±2,82 мкмоль/л соответственно, что
достоверно выше, чем у пациентов без цитопении и с лейкопенией и анемией (р
<0.001). Мезенхимальное воспаление печени было также характерно для
пациентов с тромбоцитопенией и панцитопенией. Еепергаммаглобулинемия
регистрировалась у 45% больных ХЕС без цитопении, у 49% с лейкопенией,
47% с анемией, 92% с тромбоцитопенией и у 100% с панцитопенией. Средние
значения фракции гаммаглобулинов у пациентов с тромбоцитопенией и
панцитопенией - 25,91±0,85 и 30,38±2,70% соответственно, что достоверно
выше, чем у пациентов без цитопении и с лейкопенией и анемией (р<0,001).
Средние значения фракции альбумина в сыворотке крови больных с
тромбоцитопенией и панцитопенией были достоверно ниже, чем в других
группах сравнения (р<0,001). Снижение протромбинового индекса менее 80%
было характерно только для больных с панцитопенией со средним значением
65,4±7,63%. У больных с анемией в 45,0% случаев была железодефицитная
анемия (Fe - 9,29±3,48 мкмоль/л). При этом у 75% пациентов с
тромбоцитопенией уровень сывороточного железа был повышен (25,85±0,95
мкмоль/л).
Ультразвуковые параметры у пациентов с ХЕС с панцитопенией и
тромбоцитопенией кардинально отличались от параметров больных из группы
без цитопении и подгрупп с лейкопенией и анемией. Площадь сечения левой
доли печени в подгруппах с тромбоцитопенией и панцитопенией составила
91,62±2,44 см2 и 96,34±6,78 см2 соответственно, что достоверно больше, чем в
группе пациентов без цитопении, у которых данный показатель был 73,72±1,23
см2 (р<0,001). Спленомегалия и диаметр портальной и селезеночной вен были
максимальными у больных с панцитопенией. Площадь сечения селезенки: в
подгруппе 1.1 - 77,2±8,94 см2; подгруппе 1.2 - 58,5±3,30 см2; подгруппе 1.3 89,3±2,39 см2; подгруппе 1.4 - 106,2±4,17 см2 (р<0,001). Диаметр селезеночной
вены был достоверно больше в подгруппах 1.3 и 1.4 (10,8±0,22 и 10,1±0,48 мм
соответственно), чем у подгруппы 1.2 (7,1±0,35 мм; (р<0,001). В нашем
исследовании у 89% пациентов с ХЕС с цитопенией выявлено повышение
давления в системе воротной вены и, как следствие, снижение линейной
скорости воротного кровотока менее 15 см/сек., что в среднем составило
9,3±1,12 см/сек., а у пациентов без цитопении только в 12% случаев с медианой
15,1±1,20 см/сек (р<0,001). Наибольшее повышение давления в системе
11
воротной вены было у пациентов с тромбоцитопенией и панцитопенией со
средней скоростью линейного воротного кровотока 8,1±2,40 и 6,2±1,69 см/сек.
соответственно (таб. 3).
Таблица 3 - сравнительная характеристика данных ультразвукового
исследования у больных хронической HCV-инфекцией (М±т)_______________
Ультразвуковой
параметр
Косовертикальный
размер правой доли
печени (9-15 см)
Толщина правой
доли печени (11-13
см)
Площадь сечения
правой доли печени
(90-195см2)
Кранно-каудальный
размер левой доли
печени (6-10 см)
Толщина левой доли
печени (5-7 см)
Площадь сечения
левой доли печени
(30-70см2)
Длина селезенки
(8-12 см)
Толщина селезенки
(3-5 см)
Площадь сечения
селезенки (40-60 см2)
Лейкопения
1.1
п=36
Анемия
1.2
п=38
Тромбо­
цитопения
1.3
п=248
Пан­
цитопения
1.4
п=41
Без
цитопении
2
п=150
15,9±0,45
14,2±0,66#
15,7±0,12*
15,4±0,51
15,1±0,09
12,8±0,46**
11,4±0,52
12,5±0,11*
12,1±0,47
11,6±0,08
207,5±12,69
*
167,1±14,57
#
198,7±31,11
189,5±12,38
176±22,5
10,3±0,92#
9±0,81*#*
11,5±0,17*
11,9±0,39*
10,4±0,06
6,3±0,43#*
5,9±0,42*#*
7,8±0,12*
7,9±0,38*
6,9±0,08
68,1±8,15#*
56,6±8,01*#
♦
91,6±2,44*
96,3±6,78*
73,7±1,23
13,6±0,95**
10,8±0,32#*
14,8±0,21*
15,2±0,11*
10,8±0,06
5,4±0,36*
5,4±0,22*#*
5,9±0,11*
66,5±4,99*
4,1±0,03
77,2±8,94*
58,5±3,30*#
♦
89,3±2,39*
106,2±4,17*
45,7±5,80
Соотношение
площади сечения
4,0±0,46**
3,9±0,42*
3,5±0,11*
3,4±0,52*
5,5±0,07
печени и селезенки
Диаметр воротной
14,0±0,70*
12,6±0,09
13,7±0,39** 12,3±0,46#* 14,5±0,18*
вены (8-12 мм)
Диаметр
9,0±0,49**#
селезеночной вены
10,8±0,22*
10,1±0,48*
6,7±0,06
7,1±0,35#*
♦
(3-6 мм)
Скорость кровотока в
12,1±2,71*#
воротной вене
6,2 ± 1,69*
15,1±1,20
11,1±0,09*#
8,1± 2,40**
♦
(18-23 см/сек)
Примечание: * - указывает на статистически значимые различия (р<0,05) с группой 2; * указывает на статистически значимые различия (р<0,05) с подгруппой 1.2; # - указывает на
статистически значимые различия (р<0,05)
с подгруппой 1.3; *
- указывает на
статистически значимые различия (р<0,05) с подгруппой 1.4.
12
По результатам разработанного способа малоинвазивного определения
стадии фиброза печени у 100% больных ХГС с панцитопенией и 87,3% с
тромбоцитопенией определена стадия F4, соответствующая циррозу печени
(ЦП). При этом у больных без цитопении, с лейкопенией и анемией ЦП
встречался статистически значимо реже - в 3,0%, 8,3% и 7,1% случаев
соответственно. Выраженный фиброз печени (F3) был у 14,4% больных с
анемией, у 11,0% пациентов с ХГС без цитопении, у 10,0% с тромбоцитопенией
и у 8,5% с лейкопенией. Умеренный фиброз (F2) чаще встречался при ХГС с
лейкопенией - 66,6%, анемией - 57,1%, а также у пациентов без цитопении 52,6%, и только у 2,7% больных ХГС с тромбоцитопенией. Слабо выраженный
фиброз (F1) значимо чаще определялся при ХГС без цитопении - 33,4%. А при
ХГС с лейкопенией и анемией F1 был у 21,4% и 16,6% пациентов
соответственно (рис. 2).
Б с ч ш гт о п с ш ш
3 3 .4
'
П аш ш топ сн п я
Т ромОошпопенпя
А нем и я
Л ей коп ени я
11
2 .6
3
юо
2.7
Ю
8 7 ,3
2 1 .4
57.1
16.0
14.4
6(».й
FI
F2
F3
8.5
7.1
8J
ш F4
Рисунок 2 - Выраженность фиброза печени у пациентов с хронической
HCV-инфекцией с разными видами цитопении, %
Эффективность и переносимость ПВТ комбинацией ПППД дасабувир,
омбитасвир, паритапревир и ритонавир при лечении хронической FICVинфекции с цитопенией (п=58) определялась на основании сравнительного
анализа
результатов
клинико-лабораторного
и
инструментального
обследования больных HCV-инфекцией без цитопении (п=46), получающих это
же лечение. Выяснено, что данная схема ПВТ у пациентов с ХГС с цитопенией
хорошо переносится (серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не
было), имеет высокую эффективность, УВО - 98%, положительно влияет на
динамику клинических проявлений: исчезновение или значительное
уменьшение степени выраженности астеновегетативного и диспепсического
синдромов, улучшение функциональных показателей печени (биохимический
ответ). Через 24 недели после завершения ПВТ достоверно приводит к
уменьшению выраженности портальной гипертензии и гиперспленизма, что
сопровождается повышением числа тромбоцитов на 62,9%. Отсутствие эффекта
на ПВТ у одной пациентки было связано с наличием мутаций в регионах
генома HCV: NS5A (L31M; Y93H), NS5B (L159F), NS3 (D186V) снижающих
активность ПППД.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Дальнейшая разработка и внедрение программ общедоступного,
неинвазивного скрининга прогрессирования фиброза печени позволит врачу
13
1.
2.
3.
4.
5.
оценить динамику инфекционного процесса при ХГС на любой стадии болезни
и подойти индивидуализировано к патогенетической и этиотропной терапии в
каждом конкретном случае заболевания.
Дальнейшего изучения эффективности, переносимости и отдалённых
результатов терапии требуют новые схемы лечения больных хронической HCVинфекцией с цитопенией препаратами прямого противовирусного действия.
Купирование цитопенического синдрома у пациентов с ХГС с циррозом
печени и прогрессирующей портальной гипертензией может быть
подготовительным этапом к проведению хирургического лечения: легированию
вен пищевода, трансъюгулярному интрапеченочному портосистемному
шунтированию или трансплантации печени.
ВЫВОДЫ
Цитопенический синдром у больных хронической HCV-инфекцией встречается
в 28,9% случаев, его структура: одноростковая цитопения у 69,7% больных
(тромбоцитопения 58,7%, анемия 9,1%, лейкопения 8,5%) двухростковая
цитопения - у 14,0%, панцитопения - у 9,7%. Тромбоцитопения была легкой
(46,5%), средней (41,2%) и тяжёлой степени (12,3%), анемия встречалась только
легкой (74,7%) и средней (25,2%) степени тяжести, лейкопения была легкой
(51,3%) и среднетяжелой (48,6%).
Дискриминантная модель неинвазивного определения степени фиброза печени
обладает высокой чувствительностью - 88,0% и специфичностью - 96,2%, что
позволяет без проведения биопсии печени по данным о возрасте пациента,
общеклинического, биохимического анализов крови и ультразвукового
исследования органов брюшной полости с точностью до 83,2-92,6% определять
стадию фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.
Больные хронической HCV-инфекцией с цитопенией характеризовались
старшим возрастом (51,2±12,8 лет), длительным сроком инфицирования
(17,6±8,69 лет), выраженным геморрагическим синдромом (89,1%), высокой
вирусной нагрузкой (РНК HCV>800 000 МЕ/мл - 62,6%) и lb генотипом
(51,2%).
Больные хронической HCV-инфекцией с тромбоцитопенией и панцитопенией
характеризовались снижением белково-синтетической функции печени
(альбумин 37,3±0,83 и 29,0±3,26%), преобладанием мезенхимально­
воспалительного синдрома (тимоловая проба 10,3±0,30 и 15,0±0,84 Ед, гаммаглобулин 25,9±0,85 и 30,3±2,70%), а также более продвинутой стадией фиброза
печени с портальной гипертензией (F4 - 74,3 и 100%). При хронической HCVинфекции с лейкопенией преобладал синдромом цитолиза (АЛТ 94,4±24,9 Е/л)
и умеренный фиброз печени (F2 - 66,6%). Для больных хронической HCVинфекцией с анемией характерны низкий уровень сывороточного железа (Fe
9,2±3,48 мкмоль/л) и умеренный фиброз печени (F2 - 57,1%).
Противовирусная терапия омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром +
дасабувиром при лечении больных хронической HCV-инфекцией с цитопенией
хорошо переносится (серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не
было), имеет высокую эффективность (УВО - 98%), положительно влияет на
14
динамику клинических проявлений: исчезновение или значительное
уменьшение степени выраженности астено-вегетативного и диспепсического
синдромов, сокращение размеров печени, улучшение ее функциональных
показателей, повышает количество тромбоцитов на 62,9%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациентам с хронической HCV-инфекцией и цитопенией с
противопоказаниями к проведению пункционной биопсии печени
рекомендуется определять стадию фиброза малоинвазивным способом на
основании возраста пациента, клинико-лабораторных и ультразвуковых
данных, используя разработанную дискриминантную модель.
2. В связи с хорошей переносимостью и высокой эффективностью,
пациентам с хронической HCV-инфекцией с цитопенией рекомендуется
применение безинтерфероновой схемы ПВТ препаратами прямого
противовирусного действия.
3. У пациентов с хронической HCV-инфекцией с цитопенией динамика
тромбоцитов на фоне ПВТ IIIII1Д может быть использована как критерий
эффективности терапии на ряду с данными о фиброзе печени, виремии и
цитолитической активности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ
1.
Пат. RU 2 425 633 С2 Российской Федерации. Способ
неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим
вирусным гепатитом [Текст] / А.А. Суздальцев, Л.Л. Попова, Д.Ю.
Константинов, Г.В. Недугов, Е.А. Мельникова, Е.В. Семеная, М.В. Комарова,
С.Ю. Васильев. - Заявка № 2008152906/14; заявл. 30.12.2008, опубл. 10.08.2011,
Бюл. № 22. - 7 с.
2.
Попова, Л.Л. Опыт применения комбинации альфаферона и
ронколейкина в комплексном лечении хронического гепатита С [Текст] / Л.Л.
Попова, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов, Е.А. Констанинова, О.О. Еолик,
С.Ю. Васильев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2 0 1 1 , - № 6 . - С . 102-107.
3.
Васильев, С.Ю. Возможности ультразвуковой диагностики при
определении стадии фиброза печени у больных HCV-инфекцией [Текст] / С.Ю.
Васильев. Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А Суздальцев // Материалы V
Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным Болезням. - Москва,
2013.-С . 83.
4.
Васильев, С.Ю. Сравнительная характеристика гистологического и
ультразвукового методов определения фиброза печени у больных хроническим
гепатитом С [Текст] / СЮ. Васильев. Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А
Суздальцев // Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по
инфекционным Болезням. - Москва, 2013. - С. 84.
5.
Васильев, С.Ю. Характеристика стадии фиброза печени у больных
с HCV-инфекцией по результатам инструментального и гистологического
15
обследования [Текст] / С.Ю. Васильев // Аспирантский вестник Поволжья. 2013. - № 1-2.- С . 31-36.
6.
Константинов, Д.Ю. Возможности неинвазивного определения
стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С
[Текст] / Д.Ю. Константинов, Е.А. Константинова, Г.В. Недугов, С.Ю. Васильев
// Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т.123, № 8. - С. 71­
74.
7.
Программа неинвазивного определения стадии фиброза печени у
пациентов с хроническим вирусным гепатитом [Текст]: свидетельство о гос.
per. программы для ЭВМ / Д.Ю. Константинов, Е.А. Кнстантинова, Л.Л.
Попова, А.А. Суздальцев, СЮ. Васильев: ЕБОУ ВПО СамЕМУ Министерства
здравоохранения РФ. - Заявка № 2013615498; заявл. 02.07.2013; зарег.
30.08.2013, опубл. 20.01.2014. -№2013618201. - 2 с.
8.
Васильев, С.Ю. Еистологический анализ гепатобиоптатов у
больных хроническим гепатом С [Текст] / СЮ. Васильев, Д.Ю. Константинов,
Е.А Константинова, А.Ф Новикова, А.А Суздальцев, Е.В.Семеная // Материалы
VI Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным Болезням. Москва, 2014. - С. 142.
9.
Васильев, С.Ю. Ццтопенический синдром у больных HCVинфекцией с выраженным фиброзом печени [Текст] / СЮ. Васильев //
Аспирантский вестник Поволжья. - 2014. - № 1-2. - С. 23-26.
10.
Васильев, С.Ю. Характеристика цитопенического синдрома у
больных хроническим гепатитом С [Текст] / СЮ. Васильев, Л.Л. Попова, Д.Ю.
Константинов // Материалы VII Ежегодного Всероссийского конгресса по
инфекционным Болезням. - Москва, 2015. - С. 68.
11.
Васильев, С.Ю. Характеристика биохимических показателей
сыворотки крови у больных хроническим гепатитом С (РНК HCV +) в
сочетании с цитопеническим синдромом [Текст] / СЮ. Васильев, Л.Л. Попова,
Д.Ю. Константинов // Российский журнал Еастоэнтерологии, Еепатологии,
Колопроктологии. - Прил. № 45. Материалы XX Ежегодного Российского
конгресса «Еепатология сегодня» 30 марта - 1 апреля 2015 г. Москва. - С. 24.
12.
Васильев, С.Ю. Динамика прогрессирования цирроза печени и
портальной гипертензии при хроническом гепатите С на фоне терапии
рекомбинантным интерлейкином-2 человека за 5 лет наблюдения [Текст] / СЮ.
Васильев, Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов // Материалы юбилейной научно­
практической конф., посвящённой 100-летию зав. каф. инфекционных болезней
КГМУ, проф. А.Е. Резника «Актуальные проблемы инфекционных болезней
[вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики]». Казань, 2016. - С. 21.
13.
Васильев, С.Ю. Эффективность и переносимость комбинации
препаратов дасабувир, омбитасвир, паритапревир, ритонавир при этиотропном
лечении пациентов с хроническим гепатитом С [lb генотип] на стадии
компенсированного цирроза печени с тромбоцитопенией [Текст] / СЮ.
Васильев, Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов // Материалы юбилейной научно­
16
практической конф., посвящённой 100-летию зав. каф. инфекционных болезней
КГМУ, профессора А.Е. Резника «Актуальные проблемы инфекционных
болезней [вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и
профилактики]». - Казань, 2016. - С. 22.
14.
Васильев, С.Ю. Эффективность и переносимость комбинации
препаратов дасабувир, омбитасвир, паритапревир, ритонавир в сочетании с
рибавирином при этиотропном лечении пациентов с хроническим гепатитом С
(lb генотип) на стадии компенсированного цирроза печени [Текст] / С.Ю.
Васильев, Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов // Материалы Всерос. научно­
практической конф. «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных
инфекций посвященной 120-летию первой в России кафедры инфекционных
болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова» 8-9 декабря 2016
г. - Санкт-Петербург. - С. 29.
15.
Пат. RU 2 639 432 С1 Российская Федерация. Способ
неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим
вирусным гепатитом [Текст] / С.Ю. Васильев, Л.Л. Попова, Г.В. Недугов, Д.Ю.
Константинов, Е.А. Константинова, О.О. Еолик. - Заявка № 2016145498; заявл.
21.11.16, опубл. 21.12.2017, Бюл. № 36. - 10 с.
16.
Васильев, С.Ю. Анализ результатов пятилетнего комплексного
лечения больных хроническим гепатитом С при выраженном фиброзе печени и
цитопении [Текст] / СЮ. Васильев. Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов // Врач. 2017. -№ 11.- С . 74-78.
17.
Васильев, С.Ю. Возможности этиотропного лечения больных
хроническим гепатитом С с цитопенией [Текст] / С.Ю. Васильев, Л.Л. Попова,
Д.Ю. Константинов // Аспирантский вестник Поволжья. - 2017. - № 5-6. - С.
125-131.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
I.
А Л Т - аланинаминотрансфераза
4.
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
5.
ИФА - иммуноферментный анализ
7.
ОБ - общий билирубин
9.
ПВТ - противовирусная терапия
10.
IIIII1Д - препараты прямого противовирусного действия
II.
ПЦР - полимеразная цепная реакция
12.
РНК - рибонуклеиновая кислота
14.
УВО - устойчивый вирусологический ответ
16.
ХЕС - хронический гепатит С
17.
ЦП - цирроз печени
18.
F 1 - слабый фиброз печени по шкале METAVIR
19.
F2 - умеренный фиброз печени по шкале METAVIR
20.
F3 - тяжелый фиброз печени по шкале METAVIR
21.
F4 - цирроз печени по шкале METAVIR
22.
Fe - сывороточное железо
23.
НЬ - гемоглобин
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
333 Кб
Теги
инфекции, цитопенией, hcv, хроническим, характеристика, лабораторная, инструментальных, клиника
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа