close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Иммунологическая неэффективность антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Олейник Альфия Фаридовна
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ
АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
14.01.09 – инфекционные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург, 2017
2
Диссертация выполнена в
образовательном
Федеральном государственном бюджетном
учреждении
высшего
образования
«Казанский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Фазылов Вильдан Хайруллаевич
Официальные оппоненты:
Степанова Елена Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, СПб
ГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными
заболеваниями», заместитель главного врача по медицинской части
Тимченко Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор,
ФГБОУ
ВО
«Санкт-Петербургский
государственный
педиатрический
медицинский университет», заведующий кафедрой инфекционных заболеваний
у детей им. профессора М.Г. Данилевича
Ведущая организация: ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени
С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации.
Защита состоится «___» 2017 г. в ____ час. на заседании диссертационного
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.02 при
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский
университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
(197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12, зал
заседаний ученого совета, 6 этаж).
С
диссертацией
Петербургского
можно
ознакомиться
государственного
в
библиотеке
медицинского
Первого
Санкт-
университета
имени
академика И.П. Павлова по адресу: Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6-8.
Автореферат разослан «___»____________ 2017 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
Александров Альберт Леонидович
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. В настоящее время распространение
инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) приобрело
характер широкомасштабной эпидемии. Согласно данным объединенной
программы Организации Объединенных наций по ВИЧ/СПИДу в мире
зарегистрировано 36,7 [34,0 – 39,8] млн. ВИЧ-инфицированных человек
[UNAIDS,
2016].
Общее
число
россиян,
инфицированных
ВИЧ,
зарегистрированных в Российской Федерации на 30.06.16. достигло 1062476
человек. Очевиден и тот факт, что истинные цифры распространения эпидемии
значительно выше, и указывает на ухудшение эпидемической ситуации по
ВИЧ-инфекции: сохраняется высокий уровень заболеваемости, увеличивается
общее число и число смертей ВИЧ-инфицированных, активизируется выход
эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [Покровский В.В.,
2015].
Средняя
продолжительность
ВИЧ-инфекции
при
отсутствии
антиретровирусного лечения от момента инфицирования до смерти составляет
10 - 11 лет [Бартлетт Дж., 2010]. При помощи антиретровирусной терапии
(АРВТ) появилась возможность перевести ВИЧ-инфекцию в контролируемое
хроническое заболевание [Volberding P.A. et al., 2010]. Особенностями
эпидемии ВИЧ-инфекции в России в настоящее время является наличие
коморбидных и тяжелых форм заболевания [Беляков Н.А. и др., 2016; Леонова
О.Н., Степанова Е.В., 2017], быстрое увеличение числа больных на
продвинутых стадиях инфекции, требующих назначения АРВТ [Ладная и др.,
2008; Рахманова А.Г. и др., 2012].
Улучшение показателей выживаемости среди ВИЧ-инфицированных
пациентов, находящихся на высокоактивной антиретровирусной терапии
(ВААРТ), обусловлено снижением вирусной нагрузки рибонуклеиновой
кислоты (РНК) ВИЧ, что приводит к приросту количества CD4+-лимфоцитов.
Однако нередко наблюдаются дискордантные изменения показателей. По
данным
некоторых
исследований
частота
развития
иммунологической
4
неэффективности (ИН) АРВТ может достигать 15% [Moore D.M. et al., 2005].
Стабильно низкие показатели количества CD4+-лимфоцитов связаны с
повышенным
риском
наступления
стадии
синдрома
приобретенного
иммунодефицита (СПИД). Также в этой группе пациентов отмечается
небольшое увеличение показателей смертности, не связанной со СПИДиндикаторными
заболеваниями
[Gilson
R.J.
et
al.,
2010].
Причины
иммунологической неэффективности АРВТ до сих пор недостаточно ясны.
Отсутствуют четкие рекомендации ведения пациентов с неэффективным
восстановлением CD4+-лимфоцитов на фоне терапии.
Степень разработанности темы. Известно, что наиболее значимым
фактором риска развития ИН АРВТ, является низкий уровень CD4+лимфоцитов перед началом АРВТ [Hocqueloux L. et al., 2013]. Накапливается
все больше данных о преимуществах более раннего назначения АРВТ, в том
числе для сохранения функции иммунной системы [Oxenius A. et al., 2000]. На
восстановление CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ влияют генетическая
предрасположенность к стертому ответу [Yong Y.K. et al., 2016], возраст
пациента
[Blanco
J.R.
et
al.,
2012].
Вопрос
влияния
длительности
инфицирования ВИЧ до назначения АРВТ на развитие ее иммунологической
неэффективности малоизучен [Шмагель Н.Г., 2011]. Наличие
вторичных и
сопутствующих заболеваний может оказывать негативное влияние на
восстановление
CD4+-лимфоцитов,
что
связывают
с
гиперактивацией
иммунной системы [Hunt P.W., 2012]. Неэффективное восстановление CD4+лимфоцитов на АРВТ может быть ассоциировано с микробной транслокацией
[Merlini E. et al., 2011]. Среди различных антиретровирусных препаратов,
удалось констатировать неблагоприятное влияние на иммунологический
прирост только комбинации тенофовира с диданозином
[Negredo E. et al.,
2004]. Отмечено также, что зидовудин-содержащие схемы вызывают худший
иммунологический ответ [DeJesus E. et al., 2004]. Неясно, эффективна ли
замена зидовудина в составе схемы АРВТ в качестве способа коррекции ИН
5
лечения. Применение интерлейкина-2 для стимуляции восстановления CD4+клеток на фоне АРВТ признано неэффективным [Levy Y. et al., 2009].
Цель
исследования:
Установить
роль
отдельных
факторов
прогрессирования болезни при естественном течении инфекционного процесса
и
риска
формирования
антиретровирусной
терапии
иммунологической
с
поиском
неэффективности
рациональных
подходов
ее
терапевтической коррекции при ВИЧ-инфекции.
Задачи исследования:
1.
Представить динамику клинико-иммунологических и вирусологических
показателей ВИЧ-инфицированных пациентов при естественном течении
инфекционного процесса в зависимости от длительности инфицирования ВИЧ,
возраста, пола, пути инфицирования и наличия коморбидности вторичных и
сопутствующих заболеваний.
2.
Выявить долю пациентов с ВИЧ-инфекцией, достигших оптимальных
иммунологических показателей (CD4+ >800клеток/мкл или CD4+ >500
клеток/мкл, ИРИ >1) и клинической ремиссии на фоне вирусологически
эффективной АРВТ.
3.
Определить
возможные
факторы
риска
формирования
клинико-
иммунологической и вирусологической неэффективности АРВТ, их частоту с
учетом исходных показателей длительности инфицирования, лабораторного
уровня
CD4+-лимфоцитов
и
вирусной
нагрузки
РНК
ВИЧ,
степени
коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний у пациентов с ВИЧинфекцией.
4.
Изучить особенности влияния различных схем антиретровирусной
терапии на процесс восстановления числа CD4+-лимфоцитов и разработать
возможные
подходы
терапевтической
коррекции
иммунологической
неэффективности АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Научная новизна:
1.
Впервые в регионе установлена частота развития иммунологической (14-
15,9% - за один год лечения, 22% - за три года терапии в целом) и клинической
6
(9%) неэффективности антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных
пациентов с полной супрессией ВИЧ и продемонстрирована взаимосвязь
иммунологической неэффективности АРВТ с неблагоприятным клиническим
исходом (прогрессирование ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ, смерть пациента).
2.
Впервые в регионе определена доля пациентов (68,6%), достигших
оптимальных
параметров
иммунной
системы
в
течение
трех
лет
вирусологически эффективной АРВТ, подтверждена ограниченная способность
иммунной системы к восстановлению на ВААРТ, когда наиболее значимым
предиктором адекватного восстановления является стартовый уровень CD4+лимфоцитов >350 клеток/мкл перед началом лечения.
3.
Впервые доказано, что длительность инфицирования ВИЧ более 8 лет до
начала
АРВТ
является
независимым
фактором
риска
развития
иммунологической неэффективности лечения среди пациентов, начавших
прием антиретровирусных препаратов с уровня СD4+-лимфоцитов более 200
клеток/мкл.
4.
Впервые продемонстрирована зависимость между величиной индекса
коморбидности пациента (по Charlson) и риском развития иммунологической
неэффективности АРВТ.
5.
Разработан способ коррекции иммунологической неэффективности
АРВТ; показано, что замена зидовудина на абакавир в составе схемы АРВТ на
любом сроке иммунологически неэффективного лечения приводит к более
выраженному
приросту
протективный
эффект
СD4+-лимфоцитов
в
отношении
через
1-2
развития
года,
оказывая
иммунологической
неэффективности АРВТ, особенно у пациентов с лейкопенией.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные
результаты
расширяют
представления
о
предикторах
быстрого
прогрессирования ВИЧ-инфекции, о факторах риска и сроках развития
иммунологической, вирусологической и клинической неэффективности АРВТ.
Наличие предикторов быстрого прогрессирования заболевания позволяет
индивидуализировать
диспансерные
мероприятия,
прогнозировать
7
оптимальное время для начала ВААРТ. Определение факторов риска
иммунологического «неответа» позволяют прогнозировать эффективность
АРВТ с целью подбора оптимального режима мониторинга и лечения.
Разработанный
критерий
определения
случая
иммунологической
неэффективности служит для своевременного распознавания указанного
феномена.
Анализ
причинных
факторов
клинико-иммунологической
и
вирусологической неэффективности АРВТ позволяет разработать мероприятия
по повышению их эффективности, используя метод рациональной коррекции
АРВТ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Предикторами темпов быстрого прогрессирования естественного течения
ВИЧ-инфекции являются возраст пациента старше 45 лет и коморбидность
вторичных и сопутствующих заболеваний.
2. Клинико-иммунологическая
пропорциональна
эффективность
АРВТ
ограничена
и
уровню CD4+-лимфоцитов перед началом лечения;
возможен дискордантный ответ, когда на фоне полного подавления вирусной
нагрузки РНК ВИЧ не происходит увеличения числа CD4+-лимфоцитов.
3. Иммунологическая неэффективность АРВТ ассоциирована с клиническим
прогрессированием
ВИЧ-инфекции
на
фоне
лечения
и
изначальными
факторами риска: длительный период инфицирования ВИЧ, низкий уровень
CD4+-лимфоцитов перед началом терапии, наличие СПИД-индикаторных
заболеваний, особенно туберкулеза, а также высокий индекс коморбидности.
4. Рационально подобранные и патогенетически обоснованные схемы АРВТ
способствуют выраженности прироста числа СD4+-лимфоцитов, что является
эффективной
тактикой
терапевтической
коррекции
феномена
Материалы
диссертации
иммунологического «неответа».
Внедрение
результатов
исследования.
используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ФГБОУ
ВО Казанский ГМУ Минздрава России; внедрены в практику работы врачей
ГАУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ».
8
Степень
достоверности
достоверности
результатов
и
апробация
проведенного
результатов.
исследования
Степень
определяется
достаточным объёмом наблюдений с использованием современных методов
исследования,
применением
статистических
методов,
адекватных
поставленным задачам.
Материалы диссертации представлены на 87-ой, 88-ой, 89-ой, 90-ой, 91ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых
ученых (Казань, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017); III Конгрессе Евро-Азиатского
общества по инфекционным болезням (Екатеринбург, 2014); VI, VII, VIII, IX
Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке»
(Казань, 2014, 2015, 2016, 2017); VII, VIII Ежегодном Всероссийском Конгрессе
по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2015, 2016);
Международной
научно-практической
конференции,
посвященной
Международному дню борьбы с гепатитами (28 июля) на тему: «Актуальные
вопросы инфекционных болезней и гастроэнтерологии» в Иссык-Кульской
области (Бишкек, Киргизия, 2015); XXII Всемирном конгрессе по клинической
патологии и реабилитации в медицине (Дубай, ОАЭ, 2016); Юбилейной
научно-практической конференции, посвященная 100-летию профессора А.Е.
Резника
«Актуальные
вопросы
инфекционной
патологии
(вопросы
эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики)» (Казань,
2016).
По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 6
статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора в проведенное исследование включал в себя
разработку
дизайна
исследования,
участие
в
лечебно-диагностическом
процессе, сбор данных, статистическую обработку и обобщение результатов,
формулирование основных положений и оформление диссертации. Внедрение
результатов в практику принадлежит автору.
Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском
языке, изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из введения, 5
9
глав,
обсуждения
полученных
результатов,
выводов
и
практических
рекомендаций, списка литературы, включающего 191 источник, в том числе 34
работы
отечественных
и
157
иностранных
источников).
Работа
иллюстрирована 33 таблицами и 29 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обсервационное когортное ретропроспективное исследование было
проведено в 2010-2016 гг. в рамках научного направления кафедры
инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России на
базе ГАУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ» (г. Казань).
В исследование включен 401 взрослый пациент с ВИЧ-инфекцией на
основании следующих критериев: естественное течение заболевания; прием
АРВТ не менее одного года с уровнем РНК ВИЧ в плазме крови ниже порога
определения через 6 месяцев от ее начала и в дальнейшем периоде наблюдения;
начало АРВТ на стадиях 3 и 4 (здесь и далее используется классификация ВИЧинфекции, утвержденная Приказом Минздравсоцразвития России от 17 марта
2006 г. № 166). Пациенты с определяемой вирусной нагрузкой РНК ВИЧ в
плазме крови, развившейся после ранее достигнутой супрессии, приняли
участие в этапе исследования по оценке вирусологической эффективности
АРВТ.
Мужчины составили 60,8% исследуемой группы; медиана возраста - 35
[32;40] лет. Стаж наблюдения в СПИД-центре был равен 10 [5;14] годам, от
момента обнаружения ВИЧ-инфекции до назначения АРВТ проходило 6 [2;9]
лет. Заражение ВИЧ в 56,8% случаев произошло инъекционным путем в
результате употребления психоактивных веществ. По стадиям ВИЧ-инфекции
пациенты распределились следующим образом: 3 - 40,6%; 4А – 27,9%; 4Б –
24,9%;
4В
–
6,6%.
Наиболее
часто
регистрируемыми
заболеваниями являлись кандидоз кожи и слизистых (40,3%),
вторичными
волосистая
лейкоплакия языка (ВЛЯ) (20,4%), туберкулез (17,7%), герпетическая инфекция
(10,5%). 14,5% пациентов, принявших участие в исследовании, имели СПИД-
10
индикаторные заболевания, 60,6% - сочетанную инфекцию ВИЧ/ВГС, 46,1% сопутствующие заболевания, в структуре которых превалировали заболевания
нервно-психической сферы (55,1%), инфекции, передаваемые половым путем
(50,8%), заболевания пищеварительной и мочеполовой систем (20,5% и 17,3%,
соответственно). Медиана исходного абсолютного и относительного уровней
CD4+-лимфоцитов
составила
208
[131;309]
клеток/мкл
и
15
[10;21],
соответственно, а уровень вирусной нагрузки (ВН) РНК ВИЧ был средним 76450 [15900;255300] копий/мл.
60 человек на момент исследования находились на естественном течении
заболевания (группа «Естественное течение ВИЧ-инфекции») и 341 человек
получали АРВТ не менее одного года (группа «АРВТ»). Пациенты обеих групп
были сопоставимы по возрасту и полу. Группа «Естественное течение ВИЧинфекции» по сравнению группой «АРВТ» характеризовалась меньшей
длительностью учета в СПИД-центре (6 [4;9] против 11 [6;14] лет),
преобладанием полового пути инфицирования (56,7% против 39,9%), более
сохранной стадией заболевания (доля лиц в 3 стадии 75% против 34,6%), более
высоким уровнем CD4+-лимфоцитов (414 [252;581] против 186 [120;278]
клеток/мкл) и более низкой ВН РНК ВИЧ (18000 [4900; 156159] против 93000
[22750;280625] копий/мл).
Методы исследования. До начала исследования произведен расчет
необходимой выборки по формуле n=t²*(I*q)/ƛ² (n=307).
341 пациент начал прием АРВТ, за ходом которой проводилось
наблюдение в течение 1-3 лет. В качестве АРВТ первой линии назначали
препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
(НИОТ): зидовудин+ламивудин (AZT+3TC) - 78% или абакавир+ламивудин
(ABC+3TC) - 18%, в сочетании с ненуклеозидными ингибиторами обратной
транскриптазы (ННИОТ) - 58% или ингибиторами протеазы (ИП) - 36%. В
зависимости от уровня прироста CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ пациенты
были разделены на две группы: 1) иммунологические «неответчики» (прирост
CD4+-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл за год); 2) пациенты с приростом
11
CD4+-лимфоцитов более 50 клеток/мкл за год. Оценка прироста CD4+лимфоцитов проводилась в двух повторных измерениях с разницей в 3 месяца.
Критерием вирусологической неэффективности являлось повышение уровня
РНК ВИЧ выше порога определения теста. Кратковременный подъем уровня
РНК ВИЧ не более 1000 копий/мл («blip») не принимали за вирусологическую
неэффективность АРВТ. Клиническая неэффективность определялась как
развитие эпизода новой оппортунистической инфекции через 3-6 месяцев от
начала АРВТ. Синдром восстановления иммунной системы не являлся
признаком неэффективности терапии.
Длительность
инфицирования ВИЧ устанавливалась на основании
данных об отрицательном результате иммуноферментного анализа на антитела
к ВИЧ в течение одного года до первого положительного результата; за дату
заражения
принималась
положительным
тестом.
срединная
Кроме
дата
того,
между
отрицательным
длительность
и
инфицирования
устанавливалась на основании лабораторных признаков незавершенной
сероконверсии
методом
иммунного
блоттинга
с
учетом
клинико-
эпидемиологических данных; за дату инфицирования принималась точка,
соответствующая 12 месяцам до первого положительного/сомнительного
результата иммунного блоттинга.
Коморбидность больных оценивалась при помощи модифицированного
индекса Charlson. При распределении больных по возрасту использована
классификация ВОЗ: 18-44 лет – молодой, 45-59 лет – средний, 60-74 лет –
пожилой, 75-90 лет – старческий.
Лабораторные
методы
исследования.
Пациенты
обследовались
в
соответствии со стандартами медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией
[Приказ Минздрава РФ от 09.07.2007 №474]. Исследования проводились в
лабораториях ГАУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ». Количественное определение
РНК ВИЧ в плазме крови выполнялось методом полимеразной цепной реакции
в режиме реального времени при помощи тестов Cobas Amplicor HIV-1 Monitor
v.1.5 (Hoffman-La-Roche, Швейцария) и LCx HIV RNA Quantitative assay (Abbott
12
Laboratories, США) на анализаторах COBAS TaqMan 48 (Hoffman-La-Roche,
Швейцария),
Abbott
m2000rt
(Abbott
Biosystems,
США)
с
порогом
чувствительности 400 коп/мл до 2010г., 150 коп/мл – в более поздний период.
Резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам определяли методом
секвенирования
при
помощи
теста
ViroSeq
HIV-1
GenotypingSystem
(AppliedBiosystems, США) на генетическом анализаторе AppliedBiosystems 3100
и 3130 (AppliedBiosystems, США). Количество CD4+-Т-лимфоцитов определяли
методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных
антител. Фенотипирование лимфоцитов проводили методом прямой реакции
иммунофлуоресценции с Multitest 6-color TBNK Reagent (Becton Dickinson,
США), содержащий мкАТ CD3+, CD4+, CD8+, CD16/56+, CD19+, с учетом
реакции иммунофлуоресценции на проточном цитофлуориметре FACSCanto II
(Becton Dickinson). Временные точки обследования: для группы «Естественная
ВИЧ-инфекция» - при постановке на учет в СПИД-центр, далее ежегодно; для
группы «АРВТ» - перед началом лечения, через 6 и 12 месяцев АРВТ, далее
ежегодно на протяжении всего периода наблюдения.
Статистическая обработка результатов проведена при помощи программ
STATISTICA 10.0, Excel 2003 и OpenEpi 3.01. Оценивалась нормальность
распределения признака в вариационном ряду (критерий Шапиро-Уилка),
равенство дисперсий распределения признаков
(критерий Левена). При
распределении признака отличном от нормального данные представлены в виде
медианы
и
межквартильного
размаха
(Me
[Q1;Q3]),
использованы
непараметрические методы статистического анализа (критерии Манна-Уитни,
Вилкоксона,
H-критерий
Краскела-Уоллиса,
корреляционный
анализ
Спирмена). Сравнение категорийных данных проведено при помощи критерия
χ2 и точного критерия Фишера. При помощи четырехпольных таблиц
рассчитаны показатели абсолютного и
относительного рисков и 95%
доверительные интервалы (ДИ). Отклонение нулевой гипотезы происходило
при пороговом уровне статистической значимости p=0,05.
13
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-иммунологическая
и
вирусологическая
характеристика
пациентов с ВИЧ-инфекцией при естественном течении инфекционного
процесса. В ходе изучения естественного течения ВИЧ-инфекции (n=149)
установлено наличие различных темпов прогрессирования заболевания: низкий
(медленный), типичный (умеренный), быстрый. В динамике 7-летнего
наблюдения пациенты с типичным темпом прогрессирования заболевания
демонстрировали более высокие значения количества CD4+-лимфоцитов (493
[406;955] клеток/мкл, n=9) по сравнению с пациентами с быстрым темпом
прогрессирования (220 [133;311] клеток/мкл, n=55) (p<0,0001). Пациенты с
длительностью инфицирования ВИЧ более 8 лет и медленным темпом
прогрессирования заболевания характеризовались статистически значимо более
высоким значением уровня CD4+-лимфоцитов (444 [254;453] клетки/мкл, n=5)
по сравнению с больными с такой же длительностью заражения и типичным
темпом прогрессирования (157 [70; 218] клеток/мкл, n=34) (p=0,004). Не
обнаружено
статистически
значимых
различий
между
группами
с
длительностью инфицирования ВИЧ 1-7 лет (n=9) и 8 и более лет (n=5), как
исходных показателей CD4+-лимфоцитов (p=0,373), их относительного
количества (p=0,691), ИРИ (p=0,621), РНК ВИЧ (p=0,35), так и через год
наблюдения (p=0,437; p=1; p=0,898; p=0,06, соответственно). Отсутствие
различий было обусловлено медленным темпом прогрессирования заболевания
у пациентов из группы «≥8 лет» инфицирования ВИЧ и типичным - из группы
«1-7 лет» заражения.
Выявлены статистически значимые различия в иммунологических
показателях между пациентами разного возраста: лица от 18 до 44 лет (n=52)
демонстрировали
более
высокие
показатели
абсолютного
(p=0,028)
и
относительного (p=0,022) количества CD4+-лимфоцитов, ИРИ (p=0,029), чем
пациенты в возрасте от 45 до 59 лет (n=8) на всех этапах наблюдения, что,
возможно, связано с дистрофическими изменениями тимуса у пациентов более
старшего возраста [Blanco J.R. et al., 2012]. Обнаружены достоверные различия
14
в
иммунологических
показателях
(p=0,012)
между
женщинами
с
коморбидностью вторичных и сопутствующих заболеваний (n=8) по сравнению
с пациентками без коморбидности (n=12). Одновременно с этим группы
пациентов разного возраста, а также с наличием/отсутствием коморбидности не
имели статистически значимых различий по уровню РНК ВИЧ (p=0,128 и
p=0,25, соответственно). Не выявлено статистически значимых различий в
иммунологических и вирусологических показателях среди пациентов разного
пола и пути заражения ВИЧ.
Во всех случаях наблюдения зафиксировано снижение в динамике
абсолютного
и
относительного
уровней
CD4+-лимфоцитов,
ИРИ,
что
закономерно в условиях естественного течения ВИЧ-инфекции. При этом
динамика РНК ВИЧ носила разнонаправленный характер, демонстрируя,
вероятно, колебания в пределах «установочной точки».
Вероятность достижения оптимальных иммунологических параметров на
АРВТ. Достижение оптимальных иммунологических параметров (CD4+ >800
или >500 клеток/мкл, ИРИ>1) за три года АРВТ с полной супрессией вируса
зарегистрировано у 68,6% пациентов (n=118). Выявлено различие по
количеству CD4+-лимфоцитов через 6 месяцев (p<0,001), один (p<0,001), два
(p<0,001) и три года АРВТ (p=0,138) между группами со стартовым уровнем
CD4+-клеток перед началом АРВТ 0-99 (n=15), 100-199 (n=51), 200-350 (n=43) и
>350
клеток/мкл
(n=9).
Доля
пациентов,
достигших
оптимальных
иммунологических параметров, минимальна в группе со стартовым уровнем
CD4+-лимфоцитов 0-99 клеток/мкл - 13,3% пациентов достигли CD4+ >500
клеток/мкл (p<0,05); ни один пациент не достиг CD4+ >800 клеток/мкл или
ИРИ>1. Количество достигших «нормы» пациентов, увеличивалось в группах
со стартовым уровнем CD4+-лимфоцитов 100-199 клеток/мкл (3,9% достигли
CD4+ >800 и 29,4% - >500 клеток/мкл; 11,8% - ИРИ>1) и 200-350 клеток/мкл
(20,9% достигли CD4+ >800 и 53,5% -
>500 клеток/мкл; 25,6% - ИРИ>1),
достигая максимума значений в группе со стартовым уровнем CD4+лимфоцитов более 350 клеток/мкл (55,6% достигли CD4+ >800 и 22,2% - >500
15
клеток/мкл; 66,7% - ИРИ>1) (p<0,001). Достижение двух целей одновременно
(CD4+ >800 клеток/мкл + ИРИ>1 или CD4+ >500 клеток/мкл + ИРИ>1)
демонстрирует лишь часть пациентов со стартовым уровнем CD4+-лимфоцитов
200-350 клеток/мкл (2,3% и 18,6%, соответственно) и более 350 клеток/мкл
(33,3% и 44,4%, соответственно). В группе со стартовым уровнем CD4+лимфоцитов >350 клеток/мкл наибольшее в сравнении с другими группами
(p<0,001) количество пациентов (78%), достигших оптимальных параметров
иммунной системы и клинической ремиссии (100%). При адекватном
восстановлении
CD4+-лимфоцитов
на
фоне
АРВТ
сроки
достижения
оптимальных параметров составляли у большинства пациентов 2 года (75%
пациентов достигли CD4+-лимфоцитов более 800 клеток/мкл; 74% - более 500
клеток/мкл; 69,5% - ИРИ>1).
Клинико-иммунологические
и
вирусологические
эффективности АРВТ на разных сроках лечения.
показатели
Частота развития
иммунологической неэффективности АРВТ составила 14,0 - 15,9% при
расчете показателя для одного года терапии и 22% - для трехлетнего периода.
Из 195 человек, наблюдавшихся в исследовании без выбытия, у 12 (6%)
пациентов
наблюдали
иммунологическую
неэффективность
АРВТ
на
протяжении всех трех лет терапии (абсолютные «неответчики»). Частота ИН
АРВТ умеренно возрастала от первого (14%) к третьему году лечения (15,9%),
однако в значительной степени определялась количеством «неответивших»
после первого года АРВТ (66,7%). Установлено, что для последующего
адекватного восстановления CD4+-лимфоцитов необходим прирост в первый
год терапии более 100 клеток/мкл (p<0,001).
Вирусологическая эффективность АРВТ за 3 года составила 92,7%.
Полная супрессия ВИЧ в течение первого года лечения являлась критерием
включения в исследование. В течение второго года терапии вирусологическая
неэффективность зарегистрирована у 5,3%, в третий – у 2% пациентов. 80%
случаев вирусологической неэффективности было ассоциировано с низкой
приверженностью пациента к лечению, 8% - с фармакорезистентностью ВИЧ
16
к антиретровирусным препаратам (АРВП) (множественная резистентность к
НИОТ/ННИОТ). Резистентность вируса к препаратам до начала АРВТ
обнаружена у 15% исследуемых (n=34). Пациенты с множественной
резистентностью (НИОТ/ННИОТ - 1 пациент, НИОТ/ИП - 2) имели
предыдущий опыт вирусологически неэффективного лечения указанными
классами препаратов. Пациенты с резистентностью к одному классу
препаратов (ННИОТ – 2 пациента), предположительно, были заражены от
партнера с вирусологической неэффективностью лечения.
Клиническая эффективность АРВТ составила 91,2%; она в значительной
степени определялась долей иммунологических «неответчиков» (62,5%).
Туберкулез - ведущий вариант прогрессирования ВИЧ-инфекции (60%) и
смерти (38%) на фоне АРВТ, который возникал на первом (17%), втором
(23%), третьем (10%) и четвертом году (10%) проводимой АРВТ. В 61%
случаев
туберкулез
был
ассоциирован
с
иммунологической
неэффективностью АРВТ. Другие варианты прогрессирования (герпетическая
инфекция – 23%; кандидоз – 10%; ВЛЯ, криптококкоз и лимфома – по 3%)
возникали в первый год проведения ВААРТ. ИН АРВТ является фактором
риска
прогрессирования
заболевания
на
фоне
АРВТ
(RR=6,232;
95%ДИ=3,106-12,51) и смерти (RR=13,8; 95% ДИ= 4,359-44,07) при ВИЧинфекции.
Влияние
различных
неэффективности
АРВТ.
факторов
Изучалось
на
развитие
влияние
иммунологической
следующих
факторов:
длительность инфицирования ВИЧ, уровень CD4+-лимфоцитов и РНК ВИЧ
перед началом АРВТ, коморбидность вторичных и сопутствующих заболеваний
при ВИЧ-инфекции, схема АРВТ. Измерение эффекта воздействия фактора
проводилось за трехлетний период АРВТ в целом, независимо от срока
возникновения ИН.
Установлена обратная связь между длительностью инфицирования ВИЧ до
начала АРВТ (n=140) и приростом CD4+-лимфоцитов на АРВТ через 6 месяцев,
1, 2 и 3 года АРВТ (r=-0,33, p<0,01; r=-0,3 p<0,01; r= -0,3, p<0,01; r=-0,29; p<0,01,
17
соответственно), что согласуется с данными других исследователей [Shmagel K.
et al., 2011.]. При старте АРВТ с уровня CD4+-лимфоцитов 200-350 клеток/мкл
(n=47) восстановление CD4+-клеток происходит интенсивнее в группе с
длительностью инфицирования ВИЧ 1-8 лет (n=28) по сравнению с пациентами
со стажем заражения более 8 лет (n=19) на всех этапах лечения: через 6 месяцев
(p=0,035), один (p=0,015), два (p=0,05) и три года АРВТ (p=0,05). При старте
АРВТ с уровня CD4+-лимфоцитов <200 (n=79) и >350 клеток/мкл (n=14) не
выявлено статистически значимых различий между группами по количеству
CD4+-лимфоцитов на фоне АРВТ. Длительность инфицирования ВИЧ до начала
АРВТ более 8 лет является фактором риска развития ИН терапии, увеличивая
вероятность ее возникновения в 4 раза у пациентов, начавших АРВТ с уровня
CD4+-лимфоцитов >200 клеток/мкл (F=0,05; χ2=0,03; 95%ДИ=1,055-15,16).
Значимым
фактором,
определяющим
развитие
иммунологический
неэффективности АРВТ, является стартовый уровень CD4+-лимфоцитов менее
100 клеток/мкл перед началом терапии, увеличивая риск развития ИН лечения в
2,135 раз (95%ДИ=1,435-3,177). Вероятно, это связно с критично низким
количеством «наивных» T-лимфоцитов [Notermans D.W. et al., 1999]. Уровень
CD4+-лимфоцитов перед началом АРВТ от 100 до 200 клеток/мкл также
повышает риск неблагоприятного исхода, однако результат не явился
статистически значимым (RR=1,455; 95%ДИ=0,972- 2,177). Уровень CD4+лимфоцитов
перед
началом
лечения
более
200
клеток/мкл
является
протективным фактором в отношении развития ИН АРВТ, статистически
значимый для количества CD4+-лимфоцитов от 200 до 350 клеток/мкл
(RR=0,338; 95%ДИ=0,19-0,603). Не обнаружено влияния ВН РНК ВИЧ перед
началом лечения на развитие ИН АРВТ с полной супрессией вируса.
83,3% лиц в исследовании (n=341)
– пациенты с коморбидностью
вторичных и сопутствующих заболеваний, большинство которых мужчины
(65%) в возрасте до 45 лет. Четверть из них имеют индекс коморбидности ≥5
баллов по Charlson, что ассоциировано с 85% риском смерти в течение года. В
структуре коморбидности превалируют поражения печени (72,8%), СПИД-
18
индикаторные болезни (18,5%) и хронические заболевания легких (3,5%).
Выявлено повышение риска развития ИН АРВТ в 2,249 раз у пациентов со
СПИД (95% ДИ=1,243-4,069) и в 2,431 раз (95% ДИ=1,345-4,393) – у больных
туберкулезом по сравнению с больными без этих состояний (для пациентов,
начавших АРВТ с уровня CD4+-лимфоцитов 100-200 клеток/мкл). Пациенты с
количеством CD4+-лимфоцитов 100-200 клеток/мкл (n=112) наиболее уязвимы к
развитию ИН; при меньшем стартовом уровне CD4+-клеток (n=69) влияние
указанных факторов нивелируется, т.к. ключевым является низкий надир CD4+лимфоцитов [Julg B. et al., 2012]. В группе с более высоким содержанием CD4+лимфоцитов (n=160) на старте терапии также выше риск развития ИН АРВТ на
стадии СПИДа и наличии туберкулеза по сравнению с пациентами без них
(12,5% против 10,6%, соответственно), особенно в подгруппе с числом
CD4+ 200-350 клеток/мкл (15,4% против 9,1%), однако результат не был
статистически значимым. Не выявлено влияния сочетанной инфекции ВИЧ/ХВГ
на
развитие
иммунологической
95%ДИ=0,888-2,238).
Установлено
неэффективности
негативное
АРВТ
влияние
(RR=1,41;
хронических
сопутствующих заболеваний на развитие ИН АРВТ (RR=1,947; 95%ДИ=1,213,133). Наличие коморбидности - фактор риска развития ИН АРВТ для
пациентов, начавших АРВТ с уровня CD4+-лимфоцитов свыше 100 клеток/мкл
(RR=2,275; 95%ДИ=1,038-4,985). Риск неблагоприятного исхода возрастает при
увеличении
балла
коморбидности:
RR=1,757
(95%ДИ=0,766-4,029)
при
коморбидности в 1 балл; RR=2,021 (95%ДИ=0,793-5,151) - 2 балла; RR=2,85
(95%ДИ=1,038-7,828) - 3-5
баллов; RR=3,345 (95%ДИ=1,473-7,595)
- 6-13
баллов.
На этапе оценки влияния схемы АРВТ на развитие ИН помимо основных
критериев включения дополнительным служил прием терапии как минимум в
течение года без смены схемы. Пациенты были разделены на две группы на
основании схемы АРВТ: 1) НИОТ+ННИОТ (n=134); 2) НИОТ+ИП (n=79).
Прирост CD4+-лимфоцитов был сопоставимым в группах через 6 месяцев
лечения (93 [23;187] и 81 [9;163] клеток/мкл в группах «НИОТ+ННИОТ» и
19
«НИОТ+ИП», соответственно; p=0,504) и 1 год вирусологически эффективной
АРВТ (122 [43;217] и 124 [39;245] клеток/мкл; p=0,633). Не установлено влияния
исследуемых схем на иммунологическую (RR=1,34; 95%ДИ=0,697-2,573) и
клиническую
неэффективность
АРВТ
(прогрессирование
заболевания)
(RR=1,179; 95%ДИ=0,497-2,79). Далее пациенты были разделены на две группы
по признаку входящего НИОТ в схему: группа «AZT» (n=163) и «ABCсодержащая схема» (n=30). Не обнаружено статистически значимого различия в
группах по достигнутому количеству СD4+-лимфоцитов через 6 месяцев
(p=0,26), один (p=0,97), два (p=0,202) и три года (p=0,967) от начала АРВТ. Не
выявлено влияния указанных схем на развитие ИН АРВТ (RR=1,288
95%ДИ=0,487-3,407; RR=1,487 95%ДИ=0,474-4,664; RR=3,41
95%ДИ=0,477-
24,35 в 1-ый, 2-ой и 3-ий годы АРВТ, соответственно), что противоречит
результатам других исследований [Wandeler G. et al., 2013]. Возможно, это
обусловлено недостаточным числом наблюдений группы «ABC» в нашем
исследовании.
Коррекция иммунологической неэффективности АРВТ. В качестве
способа коррекции ИН АРВТ мы исследовали замену азидотимидина на
абакавир
в
составе
схемы
лечения
у
пациентов
с
развившейся
неэффективностью восстановления CD4+-лимфоцитов при приеме AZT (n=19).
Контрольную группу составили пациенты, продолжающие принимать AZTсодержащую
схему,
несмотря
на
развившуюся
иммунологическую
неэффективность (n=19). Оценку исхода коррекции проводили через 1 год
после замены препарата или развития ИН лечения (в случае с контрольной
группой), далее ежегодно. Через год после коррекции прирост CD4+лимфоцитов в группе с заменой AZT на ABC составил 84±96 клеток/мкл, а в
группе без замены схемы - 11±70 клеток/мкл (p=0,026). 74% пациентов в
течение 2-х лет после коррекции стали иммунологическими «ответчиками».
Замена AZT на ABC оказывает протективный эффект в отношении развития
ИН
АРВТ
(RR=0,324,
95%ДИ=0,129-0,812),
лейкопенией (RR=0,15; 95%ДИ=0,023-0,954).
особенно
у
пациентов
с
20
В
качестве
альтернативного
способа
коррекции
ИН
АРВТ
мы
исследовали замену препаратов класса ННИОТ (эфавиренз, невирапин и
этравирин) на ИП (лопинавир, бустированный ритонавиром, атазанавир и
фосампренавир) у пациентов с развившейся неэффективностью восстановления
CD4+-лимфоцитов при приеме схемы АРВТ, содержащей ННИОТ (n=7).
Контрольную группу составили пациенты, продолжающие принимать ННИОТ
(n=17). Дополнительным условием включения в исследование на данном этапе
было отсутствие различий в составе НИОТ-основы и ее замены в группах.
Через год после коррекции прирост CD4+-лимфоцитов в группе с заменой
ННИОТ на ИП составил 7±17 клеток/мкл, а в группе без замены - 15±113
клеток/мкл (p=0,277). Не обнаружено влияния замены препаратов классов
ННИОТ и ИП на коррекцию ИН АРВТ (RR=1,371, 95%ДИ=0,844-2,228).
Полученные результаты подтверждают наличие различных темпов
прогрессирования естественного течения ВИЧ-инфекции, дополняя имеющиеся
данные относительно предикторов быстрого прогрессирования. Результаты
исследования демонстрируют ограниченную возможность иммунной системы к
восстановлению, расширяют представления о факторах риска, сроках развития,
критериях диагностики иммунологической, вирусологической и клинической
неэффективности АРВТ, демонстрируют возможности коррекции феномена
иммунологического «неответа».
ВЫВОДЫ
1.
При естественном течении ВИЧ-инфекции в динамике 8-летней
длительности инфицирования выявлены различные темпы прогрессирования
инфекционного
процесса
с
наибольшим
ухудшением
клинико-
иммунологических и вирусологических показателей у пациентов в возрасте
старше 45 лет и женщин с коморбидностью вторичных и сопутствующих
заболеваний, но без достоверных различий по путям заражения.
2.
Достижение оптимальных параметров иммунной системы (CD4+-
лимфоциты более 800 или 500 клеток/мкл, ИРИ>1)
в течение трех лет
вирусологически эффективной АРВТ регистрируется у 68,6% пациентов со
21
способностью иммунной системы к восстановлению, пропорциональной
уровню CD4+-лимфоцитов до начала терапии: чем ниже их исходное число,
тем менее эффективно их восстановление, а при стартовом числе более 350
клеток/мкл – наибольшее (78%) количество лиц, достигших оптимальных
иммунологических
параметров
и
клинической
ремиссии
(отсутствие
прогрессирования заболевания и смерти пациента).
3.
Частота иммунологической неэффективности АРВТ выявляется в
диапазоне
от 6% абсолютного до 22% частичного «неответа» за три года
лечения больных ВИЧ-инфекцией под влиянием таких факторов риска ее
формирования как исходный уровень CD4+-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл
перед началом терапии; наличие СПИД-индикаторных заболеваний, особенно
туберкулеза; высокая степень коморбидности вторичных и сопутствующих
заболеваний; длительность инфицирования ВИЧ более 8 лет до начала АРВТ.
4.
Схема АРВТ, содержащая абакавир, способствует более выраженному
приросту CD4+-лимфоцитов по сравнению с зидовудин-содержащей схемой
при замене препаратов на любом сроке клинико-лабораторного мониторинга
неэффективности
лечения, что
рациональной
тактики
может быть использовано
терапевтической
коррекции
в качестве
феномена
иммунологического «неответа».
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При диспансерном наблюдении пациентов, не получающих АРВТ, особое
внимание уделить лицам в возрасте старше 45 лет, и рассматривать наличие
коморбидности вторичных и сопутствующих заболеваний как независимый
прогностический
фактор
быстрого
прогрессирования
ВИЧ-инфекции
с
индивидуализацией диспансерных мероприятий, а именно:
а)
рекомендуется
первоочередное
назначение
АРВТ
пациентам
с
длительностью инфицирования ВИЧ более 8 лет, пациентам с хроническими
сопутствующими заболеваниями и индексом коморбидности Charlson более 3-х
баллов;
22
б) назначение АРВТ с уровня CD4+-лимфоцитов более 350 клеток/мкл, что
позволит сохранить восстановительный потенциал иммунной системы;
в) проведение диагностики и терапии коморбидных состояний до начала АРВТ,
а также их коррекция на фоне лечения;
2. Определение случая иммунологической неэффективности проводить не
позднее завершения 1-го года АРВТ, используя при этом показатель прироста
количества
CD4+-лимфоцитов
менее
100
клеток/мкл
как
критерий
иммунологической неэффективности АРВТ с целью своевременной коррекции
лечения.
3. Наличие предикторов иммунологического «неответа» у пациента позволит
прогнозировать эффективность антиретровирусной терапии с целью подбора
оптимального режима лечения и мониторинга, а в качестве способа коррекции
иммунологической неэффективности использовать замену зидовудина на
абакавир в составе схемы АРВТ на любом сроке лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1.
Олейник А.Ф. Феномен иммунологической неэффективности АРВТ у
пациентов с ВИЧ-инфекцией / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы 87ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых
ученых, посвященной 155-летию со дня рождения Л.О. Даркшевича. - Казань.
- 2013. - С. 148.
2.
Олейник А.Ф. Причины иммунологической неэффективности
антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией / А.Ф.
Олейник, В.Х. Фазылов // Казанский медицинский журнал. – 2014. – Т. 95,
№ 4. - С. 581 - 588.
3.
Олейник А.Ф. Иммунологическая и вирусологическая эффективность
антиретровирусной терапии в зависимости от стартового уровня CD4
лимфоцитов / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Журнал инфектологии. – 2014. Т. 6, № 2. - Приложение. - С. 75.
4.
Олейник А.Ф. Иммунологическая неэффективность АРВТ у пациентов с
ВИЧ-инфекцией / А.Ф.Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы VI-ой Российской
научно-практической конференции, посвященной 200-летию образования
Казанского государственного медицинского университета «Здоровье человека в
XXI веке». – Казань. - 2014. - C. 692 – 698.
5.
Олейник А.Ф. Клинико-иммунологическая и вирусологическая
эффективность АРВТ в зависимости от стартового уровня CD4 лимфоцитов /
А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы 88-й Всероссийской научнопрактической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 200-
23
летию Казанского государственного медицинского университета. – Казань. 2014. – С. 188.
6.
Олейник А.Ф. Восстановление числа CD4-лимфоцитов при проведении
антиретровирусной терапии в зависимости от их стартового уровня / А.Ф.
Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы VII Ежегодного Всероссийского
Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - Москва.
- 2015. – С. 252.
7.
Олейник А.Ф. Вероятность достижения оптимальных иммунологических
параметров на фоне вирусологически эффективной антиретровирусной
терапии / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы 89-й Всероссийской
научно-практической конференции студентов и молодых ученых,
посвященной 70-летию Победы в Великой Отечественной войне. - Казань. 2015. – С. 179.
8.
Олейник А.Ф. Ограниченный восстановительный потенциал
иммунной
системы
на
фоне
вирусологически
эффективной
антиретровирусной терапии / А.Ф. Олейник, А.Т. Бешимов, В.Х. Фазылов
// Вестник Кыргызского-Российского Славянского университета. - 2016. –
Т. 16, № 3. - С. 127 – 130.
9.
Олейник А.Ф. Вероятность достижения оптимальных иммунологических
параметров на фоне вирусологически успешной антиретровирусной терапии /
А.Ф. Олейник, А.Т. Бешимов, В.Х. Фазылов // Аллергология и иммунология. 2016. - Т. 17, № 1. - С. 73.
10.
Олейник
А.Ф.
Антиретровирусная
терапия
как
метод
профилактики ВИЧ-инфекции / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов //
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2016. - № 3. – С. 113117.
11. Олейник А.Ф. Влияние иммунологической неэффективности
антиретровирусной терапии на смертность пациентов с ВИЧ-инфекцией /
А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы VIII Ежегодного Всероссийского
Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - Москва.
- 2016. – С. 216.
12. Олейник А.Ф. Влияние длительности инфицирования ВИЧ до начала
АРВТ на развитие иммунологической неэффективности терапии / А.Ф.
Олейник, В.Х. Фазылов // Материалы 90-й Всероссийской научно-практической
конференции студентов и молодых ученых, посвященной 150-летию со дня
рождения профессора Викторина Сергеевича Груздева. - Казань. - 2016. - С.
133.
13. Олейник А.Ф. Роль коморбидности при ВИЧ-инфекции / А.Ф. Олейник,
А.Т. Бешимов, В.Х. Фазылов // Материалы юбилейной научно-практической
конференции, посвященной 100-летию заведующего кафедрой инфекционных
болезней КГМУ, профессора Александра Ефимовича Резника «Актуальные
проблемы инфекционных болезней (вопросы эпидемиологии, клиники,
диагностики, лечения и профилактики)». - Казань. - 2016. – С. 36.
24
14.
Олейник А.Ф. Значение коморбидности при ВИЧ-инфекции / А.Ф.
Олейник, В.Х. Фазылов // Инфекционные болезни: новости, мнения,
обучение. – 2017. - № 1. – С. 101-108.
15. Олейник А.Ф. Клинико-иммунологические и вирусологические
показатели эффективности антиретровирусной терапии / А.Ф. Олейник,
В.Х. Фазылов, А.Т. Бешимов // Вестник РГМУ. – 2017. - № 1. - С. 59 – 65.
16. Олейник А.Ф. Влияние коморбидности на развитие иммунологической
неэффективности антиретровирусной терапии / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов //
Материалы 91-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и
молодых ученых, посвященной 160-летию со дня рождения профессора
Владимира Михайловича Бехтерева. - Казань. - 2017. – С. 174 – 175.
17. Олейник А.Ф. Влияние длительности инфицирования ВИЧ до начала
антиретровирусной
терапии
на
развитие
иммунологической
неэффективности лечения / А.Ф. Олейник, В.Х. Фазылов // Вопросы
вирусологии. – 2017. - Т. 62, № 3. – С. 114 - 119.
Список сокращений
3TC — ламивудин
ABC — абакавир
AZT — азидотимидин, зидовудин
CD4+ - маркер T-хелперов
CD8+ - маркер цитотоксических T-лимфоцитов (CTL)
АРВП – антиретровирусные препараты
АРВТ – антиретровирусная терапия
ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия
ВАК – высшая аттестационная комиссия
ВГС – вирусный гепатит С
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВЛЯ – волосистая лейкоплакия языка
ВН – вирусная нагрузка
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ДИ – доверительный интервал
ИН – иммунологическая неэффективность
ИП – ингибиторы протеазы
ИРИ – иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8)
НИОТ – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
ННИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
РНК – рибонуклеиновая кислота
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
ХВГ – хронический вирусный гепатит
ЮНЭЙДС, UNAIDS – объединенная программа Организации Объединенных
наций по ВИЧ/СПИДу
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
8
Размер файла
392 Кб
Теги
антиретровирусной, инфекции, вич, иммунологические, терапия, неэффективного
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа