close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Влияние прооксидантного действия 0 06 раствора гипохлорита натрия на состояние обмена камнеобразующих веществ и его значение для профилактики кальциевого и уратного нефролитиаза (экспериментально-клиническое исследование)

код для вставкиСкачать
1 На правах рукописи
Калабеков Ахмат Аварьевич
ВЛИЯНИЕ ПРООКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ 0,06% РАСТВОРА
ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ НА СОСТОЯНИЕ ОБМЕНА
КАМНЕОБРАЗУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ КАЛЬЦИЕВОГО И УРАТНОГО НЕФРОЛИТИАЗА
(экспериментально-клиническое исследование)
14.01.23 – Урология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2018
2 Работа выполнена в Научно-исследовательском институте урологии и
интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиале Федерального
государственного
бюджетного
учреждения
«Национальный
медицинский
исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской
Федерации (директор – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор,
Аполихин Олег Иванович)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Казаченко Александр Викторович
Официальные оппоненты:
Винаров Андрей Зиновьевич – профессор, доктор медицинских наук, профессор
кафедры урологии Федерального государственного автономного образовательного
учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский
университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации
(Сеченовский университет).
Павлов Андрей Юрьевич - профессор, доктор медицинских наук, заместитель
директора по научно-лечебной работе Федерального государственного бюджетного
учреждения "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства
здравоохранения Российской Федерации.
Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения
Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический
институт им. М.Ф. Владимирского.
Защита диссертации состоится «____»_____________20____г. в ____ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.047.02 на базе Федерального государственного
бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр
радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 125284,
Москва, 2-й Боткинский проезд, дом 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научноисследовательского онкологического института имени П.А. Герцена – филиала
Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский
исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской
Федерации (125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, дом 3) и на сайте http://nmicr.ru.
Автореферат разослан «___»_______________ 20____г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор биологических наук
Немцова Елена Романовна
3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
По данным официальной статистики количество больных мочекаменной болезнью
(МКБ) в Российской Федерации неуклонно растет. С 2002 г. по 2014 г. рост их числа
составил 34,5% (Каприн А.Д. и др. 2016). По-прежнему остается актуальной проблема
разработки новых методов профилактики, метафилактики и лечения МКБ и повышения их
эффективности (Имамвердиев С.Б. и др. 2016; Константинова О.В. и др. 2016; Menard O. et
al. 2016). Сложность решения поставленных задач определяется полиэтиологичностью
уролитиаза и особенностями мультифакториального патогенеза (Дзеранов Н.К.,
Черепанова Е.В., Павлов А.Ю. 2011; Tasic V., Gusev Z. 2015; Аполихин О.И. и др. 2016).
Медико-социальное значение МКБ для здравоохранения неуклонно растет, так как
рост заболеваемости и поражение социально активной части общества нередко
сопровождается серьезными осложнениями и инвалидизацией населения различных стран
мира (Авдошин В.П. и др. 2012; Паронников М.В. и др. 2014). Особенно тяжелые
последствия уролитиаза наблюдаются при его рецидивном характере, при котором
вероятность риска негативных исходов возрастает, и частота которого составляет 40-70%
(Аполихин О.И. и др. 2016). Основной причиной рецидивирования мочевых камней
считается нарушение метаболизма кальция и мочевой кислоты (Константинова О.В. 1999).
Пациенты с высокой литогенной активностью достоверно отличались повышенным
содержанием кальция и мочевой кислоты в моче и увеличенным значением отношения
кальция к креатинину мочи по сравнению с группой больных, у которых активность
образования мочевых камней была низкой (Arrabal-Polo M.A. et al. 2015). При этом
нарушения гомеостаза кальция, фосфора и пуринового обмена тесно связаны с нарушением
экскреторной функции почек, с тубулопатиями различного генеза и могут быть
обусловлены как генетическими факторами, так и различными патологическими
процессами,
приводящими
к
оксидативному
стрессу,
развитию
системного
воспалительного ответа, мембранной патологии (Иващенко В.В. и др. 2013; Sharma M. et al.
2016).
Cистемные
процессы
сопровождаются
реакциями
гиперкатаболизма,
гормональными дисфункциями, гиперферментурией, водно-электролитными нарушениями,
которые повышают риск нефролитиаза. Гипохлорит натрия (ГН), обладающий системным
адаптогенным действием, которое включает в себя антистрессорное, репаративноанаболическое действие, повышение эффективности работы почек, в частности процессов
реабсорбции электролитов и воды, на организм человека способен оказывать
гомеостатический эффект при различных патологических процессах (Иващенко В.В. 2016).
Изменение баланса антиоксидантной системы с помощью парентерального введения 0,06%
раствора ГН, вещества с прооксидантной активностью, в сторону активации процессов
перекисного окисления липидов приводит к ответной реакции в виде увеличения мощности
функциональной системы антиоксидантной защиты (Карафеева А.А. и др. 2010), усилению
репаративно-анаболических процессов (Кирпатовский В.И. и др. 2003), снижению в крови
уровня
гомонов
катаболической
направленности,
глюкокортикоидов
и
адренокортикотропного гормона, изменению функции почек с усилением очистительной и
реабсорбционной способностей (Иващенко В.В. и др. 2010; 2013). Такой многогранный
эффект ГН обосновывает возможность коррекции метаболических нарушений,
эндокринных дисфункций, воспалительных процессов и функциональных расстройств, в
частности тубулопатий, имеющих важное значение в патогенезе мочекаменной болезни.
Степень разработанности темы
Решением актуальной задачи повышения эффективности лечения МКБ является не
только совершенствование оперативной тактики удаления конкремента из мочевого тракта,
но и коррекция метаболических нарушений с помощью консервативной медикаментозной
метафилактики (Turk C. et al. 2015; Аляев Ю.Г. и др. 2016). Общепринятые схемы
метафилактики у больных с кальций-оксалатным и фосфатным уролитиазом позволяют
4 надеяться на положительный результат спустя 6-12 месяцев после начала коррекции
метаболических нарушений (Гулько А.М. и др. 2017; Сергиенко А.Ю. и др. 2017).
Подобные сроки метафилактики МКБ следует признать слишком длительными, а
общепринятые методы малоэффективными, что обусловливает актуальность поиска новых
решений этой задачи. Одним из таких решений может стать разработка способа
профилактики и метафилактики кальциевого и уратного уролитиаза с помощью системного
адаптогенного эффекта ГН.
Цели и задачи исследования
Цель
исследования:
Экспериментально-клиническое
обоснование
возможности
использования системных адаптогенных свойств 0,06% раствора ГН для профилактики и
метафилактики кальциевого и уратного нефролитиаза. Повышение эффективности лечения
МКБ.
Задачи исследования
1. Доказать наличие дозозависимого эффекта гипохлорита натрия на фильтрационнореабсорбционные функциональные способности почек.
2. Доказать редуктивное влияние системных адаптогенных метаболических эффектов
гипохлорита натрия на величину кальциурии и урикурии в эксперименте на
крысах.
3. Доказать наличие эндокринно-опосредованного действия гипохлорита натрия,
снижающего экскрецию кальция, фосфора и мочевой кислоты в эксперименте на
крысах.
4. Оценить
фильтрационно-реабсорбционные
и
эндокринно-метаболические
корреляционные зависимости в условиях натриевой нагрузки и системного
адаптогенного действия гипохлорита натрия в эксперименте на крысах и выяснить
их значение для профилактики и метафилактики кальциевого и уратного
уролитиаза.
5. Дать сравнительную оценку эффективности парентерального введения 0,06%
раствора гипохлорита натрия в дозе 0,75 мг/кг при интракорпоральном и
экстракорпоральном способах непрямого электрохимического окисления крови в
отношении регуляции кальциево-фосфорного и пуринового метаболизма и
снижения литогенных свойств мочи.
6. Определить показания к назначению сеансов непрямого электрохимического
окисления крови 0,06% раствором ГН с целью профилактики и метафилактики
мочекаменной болезни.




Научная новизна исследования
Теоретически и экспериментально-клинически доказана ведущая роль
активной реабсорбции натрия в формировании качественного состава
конечной мочи.
Доказано, что 0,06% раствор ГН в дозе 2,2-2,5 мг/кг в сутки снижает
концентрацию основных факторов риска камнеобразования в мочевой
системе крыс.
Экспериментально доказано наличие сильной прямой корреляционной
зависимости между уровнем кортизола в крови и концентрацией мочевой
кислоты в моче, умеренной прямой связи между величиной кортизола в
крови и концентрацией кальция в моче, слабой прямой зависимостью между
уровнем кортизола в крови и концентрацией фосфора в моче.
Доказана более высокая эффективность экстракорпорального непрямого
электрохимического окисления (НЭХО) крови 0,06% раствором ГН в
отношении воздействия на кальциевый и пуриновый обмен по сравнению с
интракорпоральным НЭХО крови.
5 

Практическая значимость исследования
Внедрена в практическую деятельность методика системной профилактики
и метафилактики кальциевого и уратного уролитиаза, в которой 0,06%
раствор ГН рассматривается в качестве управляющего воздействия на
системообразующий фактор функциональной системы антиоксидантной
защиты организма.
Разработаны показания к назначению сеансов НЭХО крови 0,06% раствором
ГН с целью профилактики и метафилактики МКБ в урологии.
Методология и методы исследования
Предмет исследования – поиск оптимальной методики НЭХО крови и
обоснование возможности использования системных адаптогенных свойств 0,06%
раствора ГН для профилактики и метафилактики кальциевого и уратного нефролитиаза.
Объект исследования – белые беспородные крысы; больные урологической
клиники, оперированные по поводу МКБ, у которых ранний послеоперационный
период осложнился острым пиелонефритом.
Методологическая
база
исследования:
исследование
проспективное,
параллельное. Для анализа полученных результатов пользовались программой
«Статистика 6».
Положения, выносимые на защиту
1. Механизм адаптогенного действия ГН может быть использован для
снижения литогенной активности мочи благодаря его локальному
дозозависимому почечному эффекту.
2. Эндокринно-опосредованное системное действие ГН снижает
экскрецию кальция, фосфора и мочевой кислоты.
3. 0,06% раствор ГН при НЭХО крови может быть использован в
качестве средства профилактики и метафилактики кальциевого и уратного
уролитиаза.
Личный вклад автора
Все включенные в диссертацию данные получены лично автором или при его
непосредственном участии, также как и их статистическая обработка и анализ полученных
результатов.
Степень достоверности и апробация результатов
Материалы диссертационной работы доложены на:
Российских научно-практических конференциях с международным участием «Будущее урологии». Ярославль. ФГБУ ВПО «Ярославская государственная медицинская
академия», Апрель 2016г. III Научно – практической конференции «Лопаткинские чтения»
- «Мочекаменная болезнь – от скальпеля к литотрипсии». Москва. Медицинский научнообразовательный центр МГУ имени М.В.Ломоносова. Февраль 2017 г. Диссертация
прошла апробацию 26.10.2017 г. на Координационном совете НИИ урологии и
интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Минздрава России. (г. Москва). По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из
них 9 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.


Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в клинических отделениях:
Научно – исследовательского института урологии и интервенционной радиологии
имени Н.А. Лопаткина-филиале федерального государственного бюджетного
учреждения «НМИЦ радиологии» Минздрава России. ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента
РФ.
6 Объем и структура работы
Диссертация изложена на 128 страницах текста, состоит из введения, обзора
литературы, главы, посвященной использованным в работе материалам и методам, главы
собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка
цитируемой литературы, включающего 163 источника, в том числе 91 отечественный и 72
зарубежных. Работа содержит 15 таблиц и 15 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Экспериментальные исследования на животных.
Проведено 2 серии опытов на 50-и белых беспородных крысах (самцах и самках)
массой 160-450 грамм. Экспериментальные исследования проводились в соответствии с
«Международными рекомендациями по проведению биомедицинских исследований с
использованием животных», со статьей XI Хельсинской декларации Всемирной
медицинской ассоциации (1964 год) и правилами лабораторной практики в РФ (приказ МЗ
РФ от 19.06.2003 № 267). Крысы содержались в условиях вивария, имели свободный
доступ к пище и воде за исключением времени эксперимента.
В 1-й серии изучали влияние ГН на величину парциальных функций почек:
экскретируемая фракция отфильтрованного натрия и калия, - в зависимости от дозы этого
препарата при внутрибрюшинном (в/б) введении - 1,0 и 3,0 мг/кг в сутки. Эксперимент
выполнили на 15 белых беспородных крысах массой 160-260 грамм. Контрольную группу
«А» составили 5 крыс, их не подвергали никаким воздействиям. Экспериментальная группа
«Б» состояла из 5 крыс, им в течение 4 дней внутрибрюшинно вводили 1 мл 0,02%
раствора ГН – 1,0 мг/кг/сутки. В исследуемую группу «В» вошли также 5 крыс, им в
течение 4 дней в/б вводили 1 мл 0,06 % раствора ГН – 3,0 мг/кг/сутки. Объем ГН
соответствовал 1/8-1/10 части объема циркулирующей крови животных. Концентрации ГН
были выбраны с целью определения терапевтической дозы ГН, которая приводила бы к
достоверному изменению величины экскретируемой фракции натрия, что, в конечном
счете, отражается на реабсорбции катионов и анионов мочи.
Животных всех исследуемых групп выводили из эксперимента на 5-е сутки
наблюдения. Крыс помещали в обменные клетки, собирали мочу в течение 24 часов.
Измеряли массу животного. В условиях тиопенталового наркоза брали кровь пункционно
из нижней полой вены. Кровь центрифугировали, отделяли сыворотку крови. Измеряли
уровень креатинина, натрия, калия крови и мочи. Рассчитывали величину экскретируемой
фракции отфильтрованного натрия и калия. С целью исключения влияния различий в
диурезе и степени концентрирования мочи, получения объективной оценки изменения
концентрации изучаемых параметров в моче вычисляли отношение величин натрия и калия
мочи к концентрации креатинина мочи (нормирование на 1 ммоль креатинина).
Во 2-й серии изучали изменение показателей электролитного состава мочи,
имеющих значение для оценки риска литогенных нарушений, оценивали динамику
изменения содержания адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, альдостерона,
паратиреоидного гормона (ПТГ) после парентерального введения 0,06% раствора ГН в дозе
2,2-2,5 мг/кг в сутки. На основе полученных данных выявляли достоверные
корреляционные зависимости и определяли их значение в качестве факторов риска
уролитиаза. Эксперимент выполнили на 35 белых беспородных крысах массой 260-450
грамм. Группу интактных животных составили 5 крыс, их не подвергали никаким
воздействиям. Контрольную группу составили 15 крыс – группа №1, им внутрибрюшинно в
течение 4 дней вводили 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Экспериментальную группу
составили 15 крыс – группа №2, им внутрибрюшинно в течение 4 дней вводили 1,5 мл
0,06% (2,2-2,5 мг/кг/сутки) раствора ГН. На 4-е сутки эксперимента крыс помещали в
обменные клетки и собирали мочу в течение 24 часов. Животных контрольной и
экспериментальной групп выводили из эксперимента на 5-е, 8-е и 11-е сутки наблюдения.
Определяли суточный диурез, массу животного, брали кровь пункционно из нижней полой
вены. Кровь центрифугировали, отделяли сыворотку крови. Изучали динамику
7 показателей: суточный и минутный диурез, осмолярность крови и мочи, клиренс
креатинина, клиренс осмолярности и концентрационный коэффициент, клиренс
осмотически свободной воды, экскретируемая фракция натрия (EFNa), калия (EFК),
кальция (EFСa), фосфора (EFР), магния (EFMg), хлора (EFCl), мочевой кислоты
(EFМочевой кислоты). Контролировали содержание креатинина, мочевины, калия, натрия,
хлора, кальция, магния, фосфора, мочевой кислоты в крови и моче. С целью получения
объективной оценки изучаемых параметров величину клиренса креатинина, клиренса
осмолярности и клиренса воды делили на единицу массы животного. С целью исключения
влияния различий в диурезе и степени концентрирования мочи, получения объективной
оценки изменения концентрации изучаемых параметров в моче вычисляли отношение
величин мочевины и основных электролитов мочи к концентрации креатинина мочи
(нормирование на 1 ммоль креатинина).
Во
всех
группах
животных
изучали
уровень
гормонов
в
крови:
адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон (ПТГ), кортизол,
альдостерон.
Клинические исследования.
Клиническое исследование состояло из 2-х частей. В первой части исследования
изучали показатели кальциево-фосфорного и пуринового метаболизма у 20 больных
мочекаменной болезнью до и после одного сеанса непрямого электрохимического
окисления (НЭХО) крови 0,06% раствором ГН в дозе 0,75 мг/кг, что соответствовало 80110 мл 0,06% раствора ГН. НЭХО крови 0,06% раствором ГН назначалось по поводу
воспалительных осложнений, развившихся в раннем послеоперационном периоде. Больные
получали антибактериальную и инфузионную терапию. Уровень эндогенной интоксикации
соответствовал 1 степени.
Группу №1 составили 10 больных, 9 мужчин и 1 женщина, в возрасте от 21 до 68
лет. В этой группе 0,06% раствор ГН вводили через катетер в одной из центральных вен. В
группу №2 вошли 10 мужчин в возрасте от 18 до 66 лет. Пациентам этой группы НЭХО
крови 0,06% раствором ГН проводили экстракорпорально (ЭНЭХО) в венозном контуре.
Экстракорпоральный контур создавали при помощи аппарата «Гемофеникс» после
катетеризации периферической вены. Сеанс экстракорпорального НЭХО крови 0,06%
раствором ГН проводили по одноигольной методике с использованием кровопроводящих
магистралей с небольшим объемом заполнения (не более 50 мл крови).
Всем больным выполнялись лабораторно-клинические исследования перед сеансом
НЭХО крови, через 1-и сутки и на 7-е сутки после сеанса НЭХО крови. В 1-й и 2-й группе
сравнивали результаты биохимических исследований крови и мочи, характеризующие риск
уролитиаза. Изучали динамику концентрации в крови и моче уровня креатинина, натрия,
кальция, фосфора, мочевой кислоты. С целью исключения влияния различий в диурезе и
степени концентрирования мочи, получения объективной оценки изменения концентрации
изучаемых параметров в моче вычисляли отношение исследуемых величин к концентрации
креатинина мочи (нормирование на 1 ммоль креатинина).
Вычисляли величину экскретируемой фракции отфильтрованных катионов и
анионов: EFNa, EFСa, EFР, EFМочевой кислоты, - по динамике которых делали выводы об
усилении или ослаблении литогенных свойств мочи.
Провели сравнительный анализ эффективности 0,06% раствора ГН в отношении
влияния на кальциевый и пуриновый метаболизм при различных способах введения ГН.
Вторая часть исследования выполнена на основании изучения 50 историй болезни
больных урологической клиники и была направлена на разработку показаний к проведению
НЭХО крови 0,06% раствором ГН в рамках профилактики и метафилактики МКБ у
больных с хронической почечной недостаточностью.
Исследование проводилось в трех группах больных с мочекаменной болезнью, у
которых ранний послеоперационный период осложнился атакой острого пиелонефрита и
синдромом системного воспалительного ответа, что являлось показанием для назначения
курса непрямого электрохимического окисления крови 0,06% раствором ГН. Больных
разделили на группы в зависимости от стадии хронической почечной недостаточности.
8 Группу №1 составили 20 больных, 12 мужчин и 8 женщин, в возрасте от 20 до 60
лет. Всем больным проводили сеансы НЭХО крови 0,06% раствором ГН в дозе 2,0 мг/кг в
сутки, используя катетер в одной из центральных вен, ежедневно в среднем 3 сеанса.
Группа характеризовалась наличием латентной стадии ХПН.
Группу №2 составили 20 больных, 9 мужчин и 11 женщин, в возрасте от 29 до 65
лет. Всем больным проводили сеансы НЭХО крови 0,06% раствором ГН в дозе 2,0 мг/кг в
сутки, используя катетер в одной из центральных вен, ежедневно в среднем 4 сеанса.
Группа характеризовалась наличием компенсированной стадии ХПН.
Группу №3 составили 10 больных, 5 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 40 до 70 лет.
Всем больным проводили сеансы НЭХО крови 0,06% раствором ГН в дозе 3,0 мг/кг в
сутки, используя катетер в одной из центральных вен, ежедневно в среднем 5 сеансов.
Группа характеризовалась наличием терминальной стадии ХПН. У 3-х пациентов стадия
ХПН была интермиттирующей, а уровень СКФ был ниже 20 мл/минуту.
Определяли креатинин, калий, натрий крови и мочи. Из этих данных рассчитывали
экскретируемую фракцию отфильтрованного натрия (EFNa) и экскретируемую фракцию
отфильтрованного калия (EFк). Скорость клубочковой фильтрации определяли расчетным
методом по формуле CKD-EP. С целью исключения влияния различий в диурезе и степени
концентрирования мочи, получения объективной оценки изменения концентрации
изучаемых параметров в моче вычисляли отношение величин концентраций натрия и калия
мочи к концентрации креатинина мочи (нормирование на 1 ммоль креатинина).
В сериях экспериментов на животных и в группах клинического исследования
статистическую обработку данных производили, используя программу «Статистика 6», с
расчетом
достоверности
по
непараметрическому
U-критерию
Манна-Уитни.
Корреляционные матрицы строили в модуле быстрые основные статистики с расчетом
коэффициентов линейной корреляции Пирсона и вычислением корреляционной
достоверности данных.
Направление линейной корреляционной связи определяли знаком коэффициента
корреляции r: для «прямой», положительной связи r>0, для «обратной», отрицательной
связи r<0. Тесноту (силу) линейной связи между величинами определяли по абсолютной
величине (модулю) коэффициента корреляции ‫׀‬r ‫׀‬:
‫׀‬r ‫= ׀‬1 – величины связаны линейной функциональной зависимостью;
0,95≤ ‫׀‬r ‫ < ׀‬1 – связь очень сильная, практически функциональная;
0,75≤ ‫׀‬r ‫ < ׀‬0,95 – связь тесная (сильная);
0,5≤ ‫׀‬r ‫ < ׀‬0,75 – связь средняя (умеренная);
0,2≤ ‫׀‬r ‫ < ׀‬0,5 – связь слабая;
0≤ ‫׀‬r ‫ < ׀‬0,2 – практически нет связи.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Гипохлорит натрия и парциальные функции почек у крыс
Пассивная реабсорбция катионов (кальций, магний, калий) и анионов (оксалаты, ураты,
бикарбонаты) из первичной мочи практически полностью определяется активной реабсорбцией
натрия Na+/K+-АТФазой, встроенной в мембраны эпителиоцитов почечных канальцев, которая
создает необходимый для этого градиент концентрации. Реабсорбция натрия - это
энергозависимый анаболический процесс, требующий запаса энергии. Таким образом,
концентрация в конечной моче катионов и анионов, участвующих в камнеобразовании, и риск
почечного литогенеза определяются активной реабсорбцией ионов Na+. Следовательно, одним
из основных факторов риска мочекаменной болезни следует считать высокую экскрецию
отфильтрованного натрия, которая в норме составляет 1%.
В связи с этим, в данной работе было проведено экспериментальное изучение влияния
гипохлорита натрия (ГН) в дозе 1,0 мг/кг/сутки и 3,0 мг/кг/сутки у интактных крыс на величину
экскретируемой фракции отфильтрованного натрия как основного показателя, от которого
зависит пассивная реабсорбция катионов и анионов в почечных канальцах.
9 Результаты средних значений изучаемых параметров в эксперименте на крысах в
группах «А», «Б», «В» представлены в таблице № 1.
Таблица № 1
Показатели парциальных функций почек у крыс после парентерального введения 0,06%
раствора ГН в дозе 1,0 мг/кг/сутки и 3,0 мг/кг/сутки в течение 4-х дней (М±σ).
Группа «А»
Группа «Б»
Группа «В»
(интактные)
1,0 мг/кг/сутки 3,0 мг/кг/сутки
Масса животных, грамм
193±40
208±34
205±39
Креатинин крови, ммоль/л
0,032  0,005
0,027  0,006
0,027  0,010
Креатинин мочи, ммоль/л
1,7 0,2
2,52,1
5,73,5*,**
Натрий плазмы, ммоль/л
1425
1393
1402
Натрий мочи, ммоль/л
6933
13371*
10835*
Натрий мочи/ креатинин мочи
42±23
66±37
26±15**
Калий плазмы, ммоль/л
4,40,7
4,20,4
5,30,8*,**
Калий мочи, ммоль/л
496
5426
8916*,**
Калий мочи/ креатинин мочи
29±4
26±10
22±15
EFNa, %
0,920,43
1,230,58
0,420,40*,**
EFк, %
21,5±4,8
17,6±8,8
7,7±5,1*
* - различия достоверны по сравнению с данными в группе «А» (р<0,05);
** - различия достоверны по сравнению с данными в группе «Б» (р<0,05).
Показатели
В результате проведенного опыта на животных удалось доказать наличие
дозозависимого эффекта ГН на функциональные способности почечных канальцев. В группе
«В» (в/б введение ГН в дозе 3 мг/кг/сутки в течение 4-х дней) активная реабсорбция натрия
возрастала, а экскретируемая фракция натрия снижалась. Экскретируемая фракция калия также
снижалась в той же группе, что подтверждает зависимость пассивной реабсорбции катионов
мочи от активной реабсорбции натрия мочи. Увеличение концентрации креатинина мочи в
группе «В» свидетельствует о концентрировании мочи и пассивной реабсорбции осмотически
свободной воды вслед за натрием. Незначительное снижение уровня натрия в плазме крови в
группе «Б» можно объяснить увеличением потерь данного электролита, а аналогичное
снижение натрия плазмы крови в группе «В» разбавлением крови за счет реабсорбции воды.
Доза ГН 1,0 мг/кг в сутки увеличивает величину экскретируемой фракции
отфильтрованного натрия, и, следовательно, величины экскретируемых фракций основных
катионов и анионов мочи будут также увеличиваться, то есть в данном случае литогенные
свойства мочи будут усиливаться. Доза ГН 3,0 мг/кг в сутки снижает величину экскретируемой
фракции отфильтрованного натрия, и, таким образом, экскретируемые фракции основных
катионов и анионов мочи, которые следуют за натрием пассивно, будут снижаться, что мы
обнаружили на примере экскретируемой фракции калия, то есть литогенные свойства мочи
должны снижаться.
Изменения электролитного состава мочи у крыс под действием 0,06% раствора
гипохлорита натрия.
Одной из задач 2-й серии экспериментов на крысах было изучение динамики
электролитного состава мочи в ответ на системное адаптогенное действие ГН в дозе 2,2-2,5
мг/кг в сутки. Контролировались основные показатели крови и мочи, являющиеся
общепризнанными факторами риска уролитиаза. Результаты эксперимента оценивали на 5-е, 8е и 11-е сутки исследования.
Достоверных изменений в крови со стороны показателей калия, натрия, кальция и хлора
выявлено не было. Уровень мочевой кислоты в контрольной и опытной группах достоверно не
отличался от нормы, но в группе с ГН ее концентрация в крови на 8-е сутки наблюдения
оказалась достоверно выше, чем в этот же срок в контроле. При этом к 11-м суткам различия
10 между группами исчезали. В контрольной группе на 5-е и 8-е сутки исследования отмечено
снижение концентрация фосфора и увеличение концентрации магния в крови, тогда как в
опытной группе эти показатели достоверно не менялись.
Наиболее интересные результаты получили при оценке динамики электролитного
состава мочи (таблица № 2).
В сроки достоверного снижения концентрации мочевины крови в группах №1 и №2
отмечалось достоверное увеличение величины этого показателя в моче на 5-е и 8-е сутки как в
абсолютных значениях, так и при расчете на 1 ммоль креатинина. При этом в группе с ГН
экскреция мочевины на всех сроках наблюдения была ближе к норме, чем в контрольной
группе. По-видимому, реабсорбция мочевины в почечных канальцах снижалась из-за избытка в
организме натрия и хлора, так как все эти вещества обладают осмотической активностью, но в
большей степени это было в опытах с парентеральным введением физиологического раствора.
Выведение калия из организма животных в контрольной группе достоверно
увеличивалось на 5-е и 8-е сутки эксперимента, а в экспериментальной группе на 5-е сутки
достоверно снижалось с последующим повторным увеличением на 8-е сутки. Выведение
натрия с мочой как в контрольной, так и в экспериментальной группах было повышенным,
причем его концентрация в моче повышалась в большей степени в опытной группе с ГН. В
связи со значительным разбросом данных достоверные изменения были получены только в
группе с ГН на 8-е сутки наблюдения. К 11-м суткам экскреция натрия нормализовалась в
обеих группах.
Динамика мочевой концентрации хлора соответствовала динамике натрия. Его
концентрация в моче (как абсолютная, так и в пересчете на 1 ммоль креатинина) повышалась в
обеих группах на 5-е и 8-е сутки наблюдения, причем в большей степени в опытах с ГН. К 11
суткам концентрация хлора в моче нормализовалась.
Выведение кальция с мочой в контрольной группе крыс практически не изменялось и
было таким же, как и в группе интактных крыс. При этом концентрация и экскреция кальция с
мочой в группе с ГН снижалась, и на 11-е сутки была достоверно ниже по сравнению с
группой интактных крыс.
Концентрация мочевой кислоты в моче контрольной группы крыс на 8-е сутки
наблюдения достоверно повышалась, а в экспериментальной группе достоверно снижалась на
8-е и 11-е сутки по сравнению с нормой и с контрольной группой в те же сроки наблюдения.
Абсолютная концентрация фосфора в моче в контрольной группе на 8-е и 11-е сутки
повышалась, тогда как в опытной группе этого не происходило. Более того, в пересчете на 1
ммоль креатинина его концентрация достоверно снижалась на 11-е сутки. Концентрация
магния в контроле временно снижалась на 5-е сутки наблюдения, а в дальнейшем
нормализовалась, тогда как в группе с ГН происходило ее достоверное снижение на всех сроках
наблюдения.
Обсуждение
Сравнивая динамику концентрации в моче изученных электролитов и метаболитов,
можно отметить, что в опытах с 4-дневным введением физиологического раствора, при котором
происходит значительная нагрузка организма натрием, происходят изменения электролитного
гомеостаза, которые в целом можно охарактеризовать, как увеличение литогенного потенциала
мочи. На фоне снижения диуреза происходило увеличение концентрации в моче уровня
мочевины, мочевой кислоты и фосфора, при этом показатели других исследованных
электролитов и метаболитов оставались стабильными. В то же время в опытах с введением ГН,
несмотря на такое же уменьшение диуреза, избыток введенного натрия и хлора выводился с
мочой более активно, а концентрация кальция, магния, фосфора и мочевой кислоты к концу
срока наблюдения достоверно снижалась как в абсолютных значениях, так и в пересчете на 1
ммоль креатинина, что свидетельствовало об уменьшении литогенного потенциала мочи.
Снижение диуреза может быть вызвано введением избыточного количества натрия и хлора,
ведущего к задержке осмотически свободной воды, увеличению объема циркулирующей крови
и ее разведению. Это сопровождается компенсаторно-приспособительным усилением
выведения натрия с сопутствующим увеличением концентрации хлоридов, мочевины и калия в
моче.
11 Таблица № 2
Данные биохимических исследований мочи (M±σ).
Показатель
Интактные
крысы
5-е сутки
Контрольная
Эксперимент.
группа
группа
10±5
7±1
5,84±3,65
10,57±3,09
Диурез в сутки, мл
8±3
Креатинин мочи, ммоль/л
10,45±1,53
Экскреция креатинина,
мкмоль/сутки
82±19
47±3*
74±13**
Мочевина мочи, ммоль/л
1144±166
949±422
1224±234
Мочевина мочи/креатинин мочи
109,6±6,5
174,5±28,4*
118,4±14,2**
Калий мочи, ммоль/л
257,0±45,6
207,1±126,7
225,9±55,0
Калий мочи/креатинин мочи
24,5±0,8
36,2±5,6*
21,6±1,44*
Натрий мочи, ммоль/л
72±14
87±47
168±131
Натрий мочи/креатинин мочи
6,9±0,7
15,8±3,5
15,0±7,9
Хлор мочи, ммоль/л
53±13
128±50*
170±121*
Хлор мочи/креатинин мочи
5,1±1,1
25,0±11,2*
15,1±6,6*
Кальций мочи, ммоль/л
4,63±2,1
2,78±1,9
3,36±2,97
Кальций мочи/креатинин мочи
0,44±0,17
0,47±0,07
0,32±0,28
Мочевая кислота мочи, ммоль/л
1,83±0,36
0,45±0,22*
1,12±0,97
Мочевая кислота мочи/
0,17±0,02
0,08±0,02*
0,11±0,09
креатинин мочи
Фосфор мочи, ммоль/л
35,4±12,8
5,1±3,2*
22,5±20,7
Фосфор мочи/креатинин мочи
3,47±1,40
1,37±1,36
2,37±2,03
Магний мочи, ммоль/л
10,26±2,03
0,14±0,08*
3,54±5,95
Магний мочи/креатинин мочи
0,99±0,17
0,03±0,03*
0,01±0,001*
* - различие достоверно по сравнению с группой интактных крыс (p<0,05);
** - различие достоверно по сравнению с контрольной группой (p<0,05).
8-е сутки
Контрольная
Эксперимент.
группа
группа
5±1*
5±1*
11,19±1,22
12,97±3,59
11-е сутки
Контрольная Эксперимент.
группа
группа
4±1*
5±2
11,43±1,75
12,26±3,89
57±2*
1724±153*
154,3±3,2*
340,3±14,4*
30,6±2,1*
98±22
9,0±2,9
118±26*
10,8±3,4*
5,33±2,25
0,47±0,15
2,44±0,37
59±2*
1713±457
133,0±19,3*
385,0±100,0*
29,8±1,8*
245±79*,**
18,9±4,2*,**
246±71*,**
19,1±4,4*,**
3,68±3,78
0,32±0,38
1,01±0,77**
46±11*
1380±547
121,7±47,8
273,7±113,5
24,0±9,8
58±37,2
5,1±3,2
51±24
4,5±2,1
4,41±5,64
0,38±0,49
1,30±1,04
58±18
1322±708
103,2±25,5
272,0±200,2
20,4±9,6
91±120
6,3±7,1
125±117
9,7±6,6
1,58±0,50*
0,17±0,10*
0,38±0,01*,**
0,22±0,02*
0,07±0,04*,**
0,12±0,09
0,03±0,01*,**
60,4±12,1*
5,47±1,46
9,70±5,55
0,84±0,42
38,6±43,0
2,61±2,49
1,05±1,21*,**
0,09±0,12*,**
68,4±23,2*
5,30±2,17
5,34±8,84
0,47±0,77
36,2±35,1
2,16±1,55**
0,28±0,07*
0,02±0,006*
12 Гипернатриурия в нормальных условиях всегда сопровождается потерей катионов и
анионов мочи. Однако при изучении динамики концентраций кальция, фосфора и мочевой
кислоты мы наблюдали парадоксальную картину: в контрольной группе животных потеря этих
веществ с мочой возрастала, а в экспериментальной группе – снижалась, особенно выраженно к
концу периода наблюдения (11-е сутки). В контрольной группе животных натрийурез не
сопровождался потерей магния. В экспериментальной группе животных обнаружили
достоверное снижение концентрации магния в моче на 8-е и 11-е сутки.
90-95% кальция и магния реабсорбируется в почечных канальцах пассивно по градиенту
концентрации, которая создается активной реабсорбцией натрия. Против градиента
концентрации при натрийурезе кальций и магний могут реабсорбироваться только активно за
счет энергии Са2+-АТФазы и Mg2+-АТФазы. Активная реабсорбция кальция регулируется
паратиреоидным гормоном и витамином Д. Активная реабсорбция магния не зависит от
эндокринной системы. Избыточная продукция паратиреоидного гормона характеризуется
гиперкальциемией, которую мы не обнаружили у крыс экспериментальной группы. Наиболее
вероятно, что активная реабсорбция катионов мочи, кальция и магния у крыс под действием ГН
при натрийурезе была обусловлена усилением активности трансмембранных энергозависимых
процессов негормональной природы.
Анионы мочи, фосфор и мочевая кислота, не подвергаются активной реабсорбции.
Причины достоверного снижения концентрации мочевой кислоты на 8-е и 11-е сутки
наблюдения и снижения концентрации фосфора мочи на 11-е сутки контроля в группе крыс,
леченых ГН, на фоне нагрузки натрием и натрийурезе, по-нашему мнению, носят внепочечный
характер. Этот эффект представляет собой результат специфического системного действия ГН,
стимуляции пластических репаративно-анаболических процессов и конформационной
перестройки клеточных мембран. Подобный эффект может быть результатом сдвига
пуринового обмена в сторону ресинтеза пуринов и потребления фосфатов для
рефосфорилирования макроэргических соединений.
Парентеральное введение крысам физиологического раствора сопровождается
натрийурезом и увеличением концентрации кальция, магния, фосфора и мочевой кислоты в
моче, то есть усилением литогенных свойств мочи. Парентеральное введение крысам 0,06%
раствора ГН в течение 4 дней в дозе 2,2-2,5 мг/кг/сутки сопровождается натрийурезом и
достоверным снижением концентрации кальция, магния, фосфора и мочевой кислоты в моче
крыс на 8-е и 11-е сутки наблюдения, то есть снижением концентрации веществ, повышающих
риск нефролитиаза.
Эндокринно-опосредованное действие гипохлорита натрия на функциональные
показатели почек и литогенные свойства мочи.
Так же во 2-й серии экспериментов на крысах изучали влияние гипохлорита натрия на
функциональные способности почек и гормональный статус крыс. Изучали динамику уровня
гормонов крови, которые способны изменить качественный состав конечной мочи.
Результаты эксперимента оценивали на 5-е, 8-е и 11-е сутки исследования. Средние
величины данных функциональных показателей почек представлены в таблице №3.
На 11-е сутки эксперимента клиренс креатинина в контрольной группе крыс
увеличивался в 2,2 раза по сравнению с группой интактных крыс, а в исследуемой группе
соответственно снижался в 1,3 раза. Осмолярность крови к 11 суткам в группах №1 и №2
снижалась, а осмолярность мочи и концентрационный коэффициент достоверно увеличивались
на 8-е сутки контроля по сравнению с группой интактных животных.
Клиренс осмолярности в контрольной и исследуемой группах на 11-е сутки наблюдения
был наименьшим, что соответствовало минимальным значениям осмолярности крови в те же
сроки. Такая же динамика отмечалась и в отношении клиренса осмотически свободной воды,
что, по-видимому, также было связано с низким значением осмолярности крови. Наиболее
интересные данные были получены при исследовании величин экскретируемых фракций
основных катионов и анионов мочи. Экскретируемая фракция натрия увеличивалась на 5-е
сутки контроля в группах №1 и №2. На 8-е сутки исследования в экспериментальной группе
13 Таблица №3
Функциональные показатели почек (M±σ).
5-е сутки
8-е сутки
11-е сутки
Контрол. гр. Эксперимент. гр
Контрол. гр Эксперимент. гр
Контрол. гр Эксперимент. гр
Вес, грамм
329±45
385±27
325±15*
366±36
280±36*
408±70**
Диурез в сутки, мл
10±5
7±1
5±1*
5±1*
4±1*
5±2
0,0070±
0,0028±
Диурез в минуту, мл
0,0057± 0,0029
0,0050± 0,0007 0,0036± 0,0006 0,0032± 0,0010*
0,0036± 0,0015
0,0035
0,0007*
Клиренс креатинина, мл/мин
1,09±0,19
0,65±0,06*
1,08±0,12**
0,9±0,03
0,84±0,09*
0,73±0,20* 0,86±0,31
Клиренс креатинина, мл/мин/кг
2,72±0,17
2,03±0,44*
2,05±0,40*
2,99±0,19
2,32±0,43**
5,99±0,52
2,05±0,46*
Осмолярность крови, мосмоль/л
304±8
301±5
299±4
298±3
304±5
295±3
296±11
Осмолярность мочи, мосмоль/л
1716±253
1459±726
1911±541
2486±147*
2810±706*
1941±794
1943±1259
Концентрационный коэффициент
5,6±0,7
4,9±2,5
6,4±1,9
8,3±0,6*
9,3±2,4*
6,6±2,7
6,5±4,1
Клиренс осмолярности, мл/мин
0,031±0,009
0,028±0,004
0,031±0,004
0,030±0,003
0,028±0,003
0,017±0,003*
0,020±0,005
Клиренс осмолярности, мл/мин/кг 0,076±0,013
0,087±0,012
0,082±0,011
0,092±0,009
0,078±0,015
0,062±0,017
0,050±0,016*
Клиренс воды, мл/мин
-0,025± 0,007 -0,022± 0,007 -0,026± 0,005** -0,026± 0,002
-0,025±0,002
-0,014± 0,003* -0,016± 0,006
Клиренс воды, мл/мин/кг
-0,063± 0,009 -0,066± 0,009
-0,068± 0,013 -0,082± 0,008*
-0,069± 0,011
-0,053± 0,017
-0,041± 0,019
EFNa, %
0,23±0,05
0,53±0,15*
0,5±0,36
0,23±0,06
0,6±0,1*,**
0,17±0,12
0,27±0,29
EFСa, %
1,0±0,4
1,1±0,1
0,7±0,6
0,9±0,3
0,7±0,9
0,9±1,1
0,4±0,2*
EFК, %
27,4±6,9
38,8±4,4*
24,5±2,1**
33,4±6,4
31,4±5,7
25,1±8,8
26,1±12,0
EFР, %
7,1±4,1
3,4±3,6
5,3±4,6
12,5±4,4
5,2±3,0**
12,4±5,0
5,9±3,8
,
EFMg, %
7,2±1,7
0,3±0,1*
2,7±4,3
3,5±1,4*
0,45±0,6* **
1,6±2,6*
0,2±0,1*
EFCl, %
0,27±0,06
1,3±0,7*
0,8±0,4*
0,5±0,2
0,9±0,2*,**
0,2±0,1
0,5±0,4
,
EFМочевой к., %
6,9±1,9
3,7±1,4*
4,3±3,9
12,8±6,7
2,3±1,4* **
4,2±2,6
1,6±0,2*,**
* - различие достоверно по сравнению с группой интактных крыс (p<0,05);
** - различие достоверно по сравнению с контрольной группой (p<0,05).
Показатель
Интактные
крысы
400±45
8±3
14 этот показатель был наибольшим и в 2,6 раза превышал аналогичные показатели в других
сравниваемых группах.
Средняя величина экскретируемой фракции кальция у крыс исследуемой группы
достоверно снижалась на 11-е сутки наблюдения по сравнению с группой интактных крыс и
была в 2,25 раза ниже соответствующего значения в контрольной группе животных. Среднее
значение величины экскретируемой фракции калия в группе №1 на 5-е сутки эксперимента
имело достоверное различие по сравнению с аналогичным показателем у интактных крыс и в
группе №2. Экскретируемая фракция фосфора на 8-е и 11-е сутки наблюдения увеличивалась в
контрольной группе крыс и снижалась в исследуемой группе. Экскретируемая фракция магния
снижалась в обеих группах, №1 и №2, наибольшее снижение обнаружили в группе
экспериментальных животных. Подобно динамике экскретируемой фракции натрия изменялась
средняя величина экскретируемой фракции хлора. Динамика экскретируемой фракции мочевой
кислоты напоминала динамику экскретируемой фракции фосфора, при этом выведение мочевой
кислоты в экспериментальной группе животных было достоверно ниже, чем аналогичное
значение в контрольной группе и в группе интактных крыс на 8-е и 11-е сутки контроля.
Изучали динамику уровней гормонов, которые регулируют осмолярность крови,
метаболизм катионов и анионов, катаболические процессы в организме (АКТГ, кортизол,
альдостерон) и фосфорно-кальциевый обмен (ПТГ). Результаты исследования уровня гормонов
крыс представлены в таблице №4.
Таблица №4
Результаты исследования уровня гормонов крови у крыс при парентеральном введении
физиологического раствора и 0,06% раствора ГН в дозе 2,2-2,5 мг/кг/сутки (М=М ± σ).
11-е сутки
Контроль Экспери
ментальн
ная
ая группа
группа
АКТГ крови,
242,3±13 307,3±13
пг/мл
3,3
7,1
Кортизол
46,3±3,9* 20,7±3,1*
,
крови, нмоль/л
**
Альдостерон, 82,6±40,7 441,4±
806,1±
776,6±
62,5±43,1 320,1±75, 94,1±26,1
пг/мл
346,2*
646,3*
440,5*
**
5*
**
ПТГ, пг/мл
1,7±0,7
1,9±0,4
5,7±6,6
2,4±0,5
2,8±1,1
338,8±49 19,9±37,0
0,5*
*,**
* - различие достоверно по сравнению с группой интактных крыс (p<0,05);
** - различие достоверно по сравнению с контрольной группой (p<0,05)
Показатель
5-е сутки
8-е сутки
Контрол Экспери Контроль Эксперим
ентальная
ная
ментальн
ьная
группа
группа
группа ая группа
226,0±79, 328,8±1 194,0±34, 236,0±29, 142,6±72,
7
3,3*
4**
3
7**
40,5±1,4 40,9±8,1 86,7±82,6 49,6±28,9 29,4±9,1*
Интактн
ые
крысы
Средние значения АКТГ в контрольной группе крыс во все сроки наблюдения
превышали уровень АКТГ в группе интактных крыс. В экспериментальной группе на 5-е и 8-е
сутки уровень АКТГ был достоверно ниже, чем в контрольной группе. В отличие от крыс
контрольной группы величина кортизола в группе №2 имела тенденцию к снижению и на 11-е
сутки наблюдения достоверно отличалась от группы №1 и группы интактных животных.
Уровень альдостерона в крови в контрольной группе животных был достоверно выше
аналогичного показателя в группе интактных крыс во все сроки контроля. В
экспериментальной группе крыс средняя величина альдостерона на 8-е и 11-е сутки
существенно не отличалась от средней величины альдостерона в группе интактных животных и
была достоверно ниже, чем у крыс в группе №1. Уровень ПТГ во все сроки наблюдения в
группах №1 и №2 был выше аналогичного показателя в группе интактных крыс. Однако, на 11е сутки эксперимента средняя величина ПТГ в группе №1, несмотря на неоднородность
показателей, была достоверно выше, чем в группе интактных животных. В то же время уровень
ПТГ в группе №2 был достоверно выше, чем в группе интактных животных и достоверно ниже,
чем в группе №1.
15 Результаты эксперимента показали, что ГН вызывает повышение уровня кортизола и
альдостерона на фоне обратной динамики величины АКТГ. Это может свидетельствовать о
первичном действии ГН на надпочечники и вторичной активации функции гипофиза в ответ на
изменение уровня глюкокортикоидов: снижение уровня АКТГ в ответ на повышение уровня
кортизола на 5-е сутки и повышение АКТГ в ответ на снижение уровня кортизола к 11 суткам
исследования. В контрольной группе крыс динамика этих гормонов была незначительной.
Обсуждение
Изучение роли гормонов в формировании окончательного состава мочи требует
пристального внимания, поскольку эндокринная система активно влияет на метаболизм,
образование и выведение его конечных продуктов с мочой. Экскреторная функция почек, в
частности, функция клубочкового и канальцевого аппаратов, работает в интересах целостного
организма в составе функциональных систем, в которые они включены. «Золотое» правило
нормы П.К. Анохина гласит: «чем сильнее отклоняется результат, тем сильнее активируются
механизмы, направленные на его возвращение к оптимальному уровню».
АКТГ непосредственно не влияет на состав мочи и не определяет риск нефролитиаза
при мочекаменной болезни. Однако этот гормон влияет на синтез и освобождение
надпочечниками глюкокортикоидов, гормонов стресса, которые снижают утилизацию глюкозы,
стимулируют распад жиров и тормозят их синтез, вызывают высвобождение аминокислот из
мышечной и лимфоидной тканей за счет усиления катаболических процессов, увеличивают
кальциурию, снижают всасывание кальция в кишечнике, вследствие чего может повышаться
уровень ПТГ. В высоких концентрациях глюкокортикоиды (кортизол, кортикостерон) обладают
альдостероноподобным эффектом, который приводит к задержке в организме натрия и воды,
отекам, усилению экскреции калия с мочой. Как и альдостерон глюкокортикоиды способствуют
закислению мочи. Что касается ПТГ, то его активность определяет увеличение реабсорбции
кальция в почечных канальцах и увеличение выведения фосфатов. Другими почечными
эффектами ПТГ являются: угнетение канальцевой реабсорбции натрия, воды, гидрокарбонатов,
увеличение реабсорбции магния. Кроме того, кратковременное повышение уровня ПТГ может
оказывать анаболический эффект в отношении образования костной ткани и угнетения ее
резорбции. В ответ на системное прооксидантное действие ГН в течение 4-х дней и повышение
уровня кортизола в 2,1 раза по сравнению с нормой на 5-е сутки, наблюдали активацию
механизмов, стимулирующих репатаривно-анаболические процессы на 8-е и 11-е сутки
исследования, которые заключались в стойком снижении уровня кортизола и увеличении
уровня
ПТГ.
Эти
эффекты
сопровождались
гипокальциурией,
гипоурикурией,
гипофосфатурией и гипомагниурией, наиболее достоверно выраженные на 11-е сутки контроля
(рисунки №1,2).
Рисунки №1,2
Уровни кортизола, альдостерона, ПТГ, экскретируемых фракций кальция, фосфора,
мочевой кислоты и магния в контрольной и экспериментальной группе на 11-е сутки
исследования.
Рис. №1
Рис. №2
11-е сутки исследования
11-е сутки исследования
400
15
300
Норма
200
100
0
Кортизол Альдостерон
ПТГ
10
Норма
физ. р‐р
5
физ. р‐р
ГН
0
ГН
EFCa
EFP
EF моч.к‐ EFMg
ты
16 Для достижения нашей основной цели, снижения литогенных свойств мочи, были
использованы законы системной регуляции. Экспериментально было подтверждено, что
факторы, восстанавливающие результат, всегда сильнее отклоняющих воздействий. Повидимому, достоверное снижение диуреза, и концентрирование мочи на 8-е сутки эксперимента
в контрольной группе животных связано с действием кортизола и альдостерона, которые
вызывают увеличение экскретируемой фракции калия, хлора и мочевой кислоты. Достоверное
снижение величины кортизола и альдостерона в исследуемой группе на 8-е сутки контроля
сопровождалось достоверным снижение величины экскретируемой фракции мочевой кислоты в
моче, нормализацией осмолярности крови и клиренса осмотически свободной воды.
Достоверное снижение величины экскретируемой фракции мочевой кислоты определяли в
группе №2 и на 11-е сутки исследования (рисунок № 2).
Адаптогенные свойства ГН в отношении нормализации уровня альдостерона в крови
ярко проявились в исследуемой группе крыс на 8-е и 11-е сутки эксперимента. В контрольной
группе животных подобного эффекта не наблюдали. Действие ПТГ отчетливо прослеживалось
в контрольной группе крыс на 8-е и 11-е сутки наблюдения: гипокальциурия, гиперфосфатурия,
гипомагниурия. В отличие от контрольной группы животных в группе №2 обнаружили
достоверно более низкое значение экскретируемой фракции кальция, магния и фосфора,
которое нельзя объяснить только влиянием ПТГ.
Снижение уровня кортизола и кратковременное повышение величины ПТГ в
экспериментальной группе крыс на 11-е сутки исследования благоприятно влияет на
качественный состав мочи не только за счет непосредственного действия на канальцевый
аппарат почек, но и за счет активации анаболических процессов. Это доказывает
результирующее достоверное снижение средней величины экскретируемой фракции кальция,
магния и мочевой кислоты в экспериментальной группе животных. В контрольной группе крыс
активации пластических процессов не наблюдалось, а действие ПТГ ограничилось
классическим эффектом на канальцевый аппарат почек: незначительной гипокальциурией,
гипомагниурией и гиперфосфатурией.
Результаты эксперимента показали, что эндокринно-опосредованное действие ГН у
крыс исследуемой группы носит благоприятный характер с точки зрения снижения литогенных
свойств мочи.
Фильтрационно-реабсорбционные и эндокринно-метаболические корреляции в
условиях натриевой нагрузки и парентерального введения 0,06% раствора гипохлорита
натрия
Так же во 2-й серии экспериментов оценивались фильтрационно-реабсорбционные и
эндокринно-метаболические корреляционные связи, и их достоверность в условиях
системного адаптогенного действия ГН. Сравнивалась динамика показателей гомеостаза,
уровня гормонов в крови, функциональных способностей почек и факторов риска образования
мочевых камней.
Эндокринно-метаболические корреляционные зависимости у крыс исследуемой
группы представлены в таблице №5.
По сравнению с результатами исследования в контрольной группе в исследуемой
группе наблюдалось изменение как силы, так и направленности корреляционных
функциональных связей. Связь между клиренсом креатинина и экскретируемой фракцией
кальция была положительной, а по отношению к экскретируемой фракции фосфора –
отрицательной. Изменяется характер связи клиренса креатинина с осмолярностью мочи, с
концентрационным коэффициентом, усиливается отрицательная связь клиренса креатинина и
клиренса осмотически свободной воды. Между осмолярностью крови и диурезом практически
нет связи. Между экскретируемой фракцией натрия и концентрацией натрия в моче
наблюдалась прямая сильная зависимость, такая же, как и в контрольной группе, умеренная
положительная зависимость отмечалась между экскретируемой фракцией натрия и клиренсом
осмолярности.
Экскретируемая фракция кальция имела слабую положительную связь с величиной
отношения концентрации кальция в моче и креатинина мочи в отличие от данных,
17 Таблица №5
Эндокринно-метаболические корреляционные связи в исследуемой группе.
Показатели
Диуре
з, л
АКТГ
,
пг/мл
Кортизол,
нмоль/л
Альдостерон,
пг/мл
ПТГ,
пг/мл
EFNa, %
-0,31
-0,39
-0,28
-0,27
-0,50
EFCa, %
0,23
-0,01
0,56
0,54
-0,40
EF моч.к., %
0,36
-0,10 0,93*,**
0,87*
-0,20
EFP, %
-0,36
0,38
0,32
0,30
-0,12
Na мочи/кр. Мочи
-0,18
-0,47
-0,19
-0,18
-0,55
Са мочи/кр. Мочи
0,29
-0,48
0,57
0,44
-0,23
Р мочи/кр. Мочи
-0,37
0,29
0,28
0,25
-0,20
Моч. к. мочи /кр. мочи
0,35
-0,23 0,91*,**
0,84*
-0,30
Диурез, л
1,00
-0,19
0,53
0,63
-0,01
Клиренс кр./кг, мл/мин./кг
0,82*
-0,15
0,51
0,59
-0,04
Осмолярность мочи, мосмоль/л
-0,83* -0,22
-0,28
-0,38
-0,39
Осмолярность крови, мосмоль/л
-0,06 -0,78*
0,20
0,07
-0,78*
Концентрационный коэффициент
-0,77* -0,14
-0,21
-0,30
-0,29
Клиренс осмолярности, мл/мин.
0,33
-0,31
0,32
0,33
-0,11
Клиренс воды, мл/мин.
-0,13
0,29
-0,24
-0,24
0,13
Альдостерон, пг/мл
0,63
0,01
0,97*,**
1,00
-0,17
К мочи/кр. Мочи
-0,48
-0,36
-0,14
-0,25
-0,38
EFК, %
-0,59
-0,13
-0,21
-0,30
-0,10
ПТГ, пг/мл
-0,01
0,72*
-0,20
-0,17
1,00
АКТГ, пг/мл
-0,19
1,00
-0,08
0,01
0,72*
Кортизол, нмоль/л
0,53
-0,08
1,00
0,97*,**
-0,20
Mg мочи/кр. Мочи
-0,07
-0,54
-0,15
-0,30
0,01
EFMg, %
0,45
-0,07 0,97*,** 0,91*,**
-0,18
* - различие достоверно по сравнению с группой интактных крыс (p<0,05);
** - различие достоверно по сравнению с контрольной группой (p<0,05).
Na
мочи/кр.
мочи
Са
мочи/кр
. мочи
Р
мочи/кр.
мочи
0,97*,**
0,18
-0,25
-0,06
1,00
-0,14
0,03
-0,05
-0,18
0,21
0,59
0,29
0,64
0,63
-0,70*
-0,18
0,66
0,46
-0,55
-0,47
-0,19
0,05
-0,26
-0,19
0,27
0,49
-0,12
-0,14
1,00
-0,16
0,57
0,29
0,12
-0,08
0,65
-0,08
0,25
-0,21
0,44
0,27
0,31
-0,23
-0,48
0,57
0,69*
0,67*
-0,03
0,37
0,47
0,99*,**
0,03
-0,16
1,00
0,48
-0,37
-0,34
0,41
0,14
0,44
-0,26
0,17
0,25
0,34
0,17
-0,20
0,29
0,28
-0,47
0,23
Mg
мочи/
кр.
Мочи
0,03
-0,19
-0,16
-0,47
0,05
0,69*
-0,47
-0,04
-0,07
-0,16
0,13
0,52
0,11
0,18
-0,19
-0,30
0,44
0,51
0,01
-0,54
-0,15
1,00
-0,02
К
мочи/
кр.
мочи
0,62
0,21
-0,09
0,29
0,66
0,27
0,34
0,13
-0,48
-0,30
0,75*
0,59
0,79*
0,31
-0,43
-0,25
1,00
0,87*
-0,38
-0,36
-0,14
0,44
-0,11
Моч. к.
мочи /кр.
мочи
-0,18
0,48
0,97*,**
0,48
-0,05
0,57
0,48
1,00
0,35
0,33
-0,03
0,39
0,03
0,29
-0,26
0,84*
0,13
-0,03
-0,30
-0,23
0,91*
-0,04
0,87*
18 полученных в контрольной группе животных, где связь была достоверной, прямой и сильной.
Как и в контрольной группе экскретируемая фракция фосфора была достоверно сильно
связана с величиной отношения концентрации фосфора в моче к креатинину мочи,
имелась умеренная положительная корреляционная связь с уровнем мочевой кислоты. В
группе №1 и в группе №2 экскретируемая фракция мочевой кислоты имела прямую
достоверную положительную связь с величиной отношения уровня мочевой кислоты в моче к
креатинину мочи, с экскретируемой фракцией магния мочи.
Наиболее интересные результаты обнаружили при изучении эндокриннометаболических корреляционных зависимостей у крыс исследуемой группы. В отличие от
контрольной группы №1 в группе №2 практически отсутствовала связь между АКТГ и
экскретируемой фракцией кальция и калия, она была слабой и имела отрицательное значение.
Кортизол показал сильную прямую достоверную зависимость в отношении содержания в
моче мочевой кислоты. В исследуемой группе крыс прослеживалась очень сильная,
положительная, практически функциональная связь кортизола и альдостерона, кортизола и
экскретируемой фракции магния, умеренная прямая связь кортизола и экскретируемой
фракцией кальция. Альдостерон показал сильную положительную достоверную связь с
кортизолом, с концентрацией в моче мочевой кислоты, с экскретируемой фракцией мочевой
кислоты и экскретируемой фракцией магния. В отличие от контрольной группы, где связь
альдостерона и экскретируемой фракции кальция отсутствовала, в исследуемой группе была
обнаружена слабая, близкая к умеренной положительная зависимость между концентрацией
альдостерона в крови и величинами экскретируемой фракции кальция и отношением уровня
кальция к уровню креатинина мочи. ПТГ имел слабую отрицательную связь с экскретируемой
фракцией кальция и концентрацией кальция в моче и практически не имел связи с уровнем
фосфора в моче. Это означало, что ПТГ не оказывал физиологического влияния на фосфорнокальциевый обмен. Определялась сильная положительная достоверная связь ПТГ с АКТГ и
сильная отрицательная связь ПТГ с осмолярностью крови. Концентрация кальция и фосфора в
моче животных исследуемой группы имели слабую и умеренную положительную не
достоверную корреляционную зависимость с кортизолом, альдостероном и экскретируемой
фракцией мочевой кислоты и экскретируемой фракцией магния.
Обсуждение
«Сравнивая корреляционные зависимости в группах №1 и №2, наблюдали развитие
различных по своему качеству состояний. Доминирование функциональной системы изменяет
и метаболизм, и работу эндокринной системы, и функцию внутренних органов. В
исследуемой группе определялось достоверное снижение уровней АКТГ, кортизола,
альдостерона, ПТГ по сравнению с данными в контрольной группе в различные сроки
эксперимента. Из этого следует, что у крыс исследуемой группы доминировала
функциональная система антиоксидантной защиты организма, которая выстраивала
иерархическую значимость работы всех остальных функциональных систем. Все это
отразилось на силе, достоверности и направленности изучаемых корреляционных связей. В
контрольной группе животных уровень паратиреоидного гормона был положительно
умеренно связан с экскретируемой фракцией кальция и фосфора, то есть с присущими этому
гормону эффектами. В исследуемой группе крыс ПТГ имел слабую отрицательную связь с
экскретируемой фракцией кальция и концентрацией кальция в моче и практически не имел
связи с уровнем фосфора в моче.
Изучение влияния интракорпорального и экстракорпорального окисления крови 0,06%
раствором гипохлорита натрия в дозе 0,75 мг/кг на кальциевый и пуриновый метаболизм
у урологических больных.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности парентерального
введения 0,06% раствора гипохлорита натрия (ГН) в дозе 0,75 мг/кг в отношении регуляции
кальциево-фосфорного и пуринового метаболизма при разных способах введения препарата и
снижения литогенных свойств мочи.
19 Клиническое исследование проводилось в рамках изучения эффективности
адаптогенного действия ГН и оценки безопасности экстракорпоральной обработки крови у
больных с синдромом системного воспалительного ответа при разных способах выполнения
НЭХО крови: интракорпоральном и экстракорпоральном. 0,06% раствор ГН вводился
парентерально в дозе 0,75 мг/кг однократно на весь курс лечения. Результаты клинической
эффективности ГН в отношении регуляции кальциево-фосфорного и пуринового метаболизма
представлены в таблице №6.
Таблица №6
Основные биохимические показатели крови и мочи и функциональные показатели почек,
характеризующие кальциево-фосфорный и пуриновый обмен (M±σ).
Показатель
До сеанса
НЭХО
ЭНЭХО
1 сутки
НЭХО
ЭНЭХО
7 сутки
НЭХО
ЭНЭХО
Креатинин крови,
0,15 ± 0,07 0,14 ± 0,05 0,14 ± 0,06 0,13 ± 0,04 0,11 ± 0,06 0,14 ± 0,04
ммоль/л
Креатинин мочи,
9,0±7,1
7,4±3,9
5,9±3,4
6,0±2,7
5,6±1,9
7,5±3,9
ммоль/л
Натрий крови,
142±6
142±5
137±6
142±4
141±3
143±2
ммоль/л
Натрий мочи,
97,5±49,7
47,4±24,4
76,5±40,4
75,8±53,5
94,3±25,0
115,2±10,8*
ммоль/л
Натрий мочи/
17,0±11,7
6,7±2,7
16,5±8,9
14,4±9,8
16,9±5,9
18,4±8,0*
креатинин мочи
Общий кальций
2,50±0,42
2,25±0,10
2,31±0,44
2,37±0,19
2,52±0,61
2,32±0,04
крови, ммоль/л
Кальций мочи,
1,73±11
1,55±0,71
2,14±1,76
2,02±0,92
3,09±1,68
1,86±1,41
ммоль/л
Кальций мочи/
0,21±0,19
0,33±0,40
0,38±0,26
0,42±0,34
0,52±0,19* 0,28±0,23
креатинин мочи
Неорг. фосфор
1,23±0,34
1,03±0,15
1,15±0,33
1,12±0,10
1,34±0,22
1,48±1,02
крови, ммоль/л
Фосфор мочи,
12,3±8,9
7,4±4,0
8,5±3,3
10,0±8,3
15,3±9,2
10,3±5,3
ммоль/л
Фосфор мочи/
1,82±0,90
1,08±0,65
1,74±0,51
1,53±0,79
2,63±0,84
1,61±1,09
креатинин мочи
Мочевая кислота
0,324±0,051 0,361±0,072 0,269±0,043 0,354±0,061 0,307±0,077 0,390±0,063
крови, ммоль/л
Мочевая кислота
2,63±2,35
1,20±0,58
1,50±0,63
1,33±0,38
1,93±0,38
1,77±0,90
мочи, ммоль/л
Мочевая кислота
0,38±0,26
0,20±0,14
0,40±0,35
0,26±0,13
0,37±0,13
0,26±0,13
мочи/креатин. мочи
EFNa, %
1,68±1,23
0,68±0,41
1,48±0,74
1,38±1,12
1,57±0,50
1,72±0,70*
EFСa, %
1,59±1,80
1,83±1,64
2,36±2,12
1,91±1,10
2,69±1,08
1,15±0,90
EFР, %
22,86±17,51 15,30±11,40 20,60±15,33 21,30±20,10 25,42±12,41 15,40±10,90
EFМочевой к., %
14,82±3,80 9,71±4,9
16,04±8,21 10,12±3,53 15,70±6,70 5,91±3,46
* - различие достоверно по сравнению с данными до сеанса в той же группе (p<0,05)
Больные с МКБ в раннем послеоперационном периоде, осложнившимся острым
пиелонефритом, характеризовались снижением очистительной функции почек и повышением
креатинина крови до 160 мкмоль/л. Концентрирующая функция почек была сохранена, о чем
свидетельствует средняя величина креатинина мочи 5,6-9,0 ммоль/л. Уровень натрия крови и
мочи оставался в пределах нормы на всем протяжении исследования. Однако пациенты группы
№1 исходно характеризовались натрийурезом в отличие от пациентов группы №2, у которых
20 определялась задержка натрия почками по данным экскретируемой фракции отфильтрованного
натрия EFNa. После однократного сеанса обработки крови 0,06% раствором ГН в дозе 0,75
мг/кг экскреция натрия в обеих группах стабилизировалась, была выше нормальных значений,
а в группе, где НЭХО крови 0,06% раствором ГН проводилось экстракорпорально увеличение
натрийуреза носило статистически достоверный характер.
Экскретируемая фракция кальция (EFСa) в группе №1 повышалась, на 1-е и 7-е сутки
контроля превышала норму (2%), в то время как в группе №2 этот показатель снижался: на 7-е
сутки он был меньше исходной величины в 1,6 раза. Экскреция фосфора (EFР) в группе №2
существенно не изменялась, а в группе №1 на 7-е сутки превышала исходное среднее значение
в 1,1 раза. Динамика изменения величины экскретируемой фракции мочевой кислоты
(EFМочевой кислоты) была похожа на динамику EFСa. В группе №1 показатель EFМочевой
кислоты не изменялся, а в группе №2 на 7-е сутки отмечалось снижение EFМочевой кислоты в
2,5 раза по сравнению с данными до проведения ЭНЭХО крови. Следует заметить, что
снижение парциальной экскреции кальция и мочевой кислоты у пациентов группы №2 не
сопровождалось существенным повышением концентрации этих веществ в крови, где эти
показатели соответствовали нормальным значениям.
При сравнении эффективности адаптогенного действия интракорпорального и
экстракорпорального НЭХО крови 0,06% раствором ГН было показано преимущество
последнего способа. Такой же вывод можно сделать и в отношении воздействия изучаемых
способов обработки крови ГН на кальциево-фосфорный и пуриновый метаболизм с точки
зрения оценки литогенных свойств мочи в динамике на 7-е сутки исследования.
Экстракорпоральное НЭХО крови 0,06% раствором ГН в дозе 0,75 мг/кг на 7-е сутки после
однократного воздействия снижает литогенный потенциал мочи, а интракорпоральное НЭХО
крови 0,06% раствором ГН в той же дозе увеличивает его.
Обсуждение
Экстракорпоральная обработка крови 0,06% раствором ГН оказалась более эффективной
как при лечении воспалительных заболеваний органов мочевой системы, так и в отношении
воздействия на кальциевый и пуриновый обмен по сравнению с интракорпоральным НЭХО
крови. Заслуживает внимания тот факт, что в настоящем исследовании снижение величины
парциальной экскреции кальция и мочевой кислоты происходит против достоверного
увеличения показателя экскретируемой фракции отфильтрованного натрия. По-видимому, это
является следствием низкой дозы парентерального введения 0,06% раствора ГН, как и в 1-й
серии экспериментов на крысах. Однако общая направленность фосфорно-кальциевого
метаболизма в целом была благоприятной во 2-й исследуемой группе.
Полученные результаты показали недостаточную эффективность дозы ГН 0,75 мг/кг с
целью воздействия на кальциевый и пуриновый метаболизм и снижения литогенной активности
мочи. Адаптогенный эффект 0,06% раствора ГН имеет ярко выраженный дозозависимый
характер. Снижение концентрации основных факторов риска камнеобразования в моче было бы
более значительным, если бы парциальная экскреция отфильтрованного натрия снижалась, а
реабсорбция натрия увеличивалась, поскольку реабсорбция основных катионов и анионов в
проксимальных канальцах происходит пассивно вслед за натрием. Таким образом, для
повышения эффективности профилактики и метафилактики кальциевого и уратного уролитиаза
следует применить такую дозу 0,06% раствора ГН, которая бы в рамках проявления
адаптогенного эффекта и изменения вектора метаболической направленности вызывала бы
ответное снижение парциальной экскреции натрия, кальция, фосфора и мочевой кислоты. При
реализации новой стратегии метафилактики МКБ метаболические изменения не должны
сопровождаться выходом за пределы нормальных значений соответствующих концентраций
важных констант гомеостаза в крови и моче. По-видимому, наибольшую эффективность
предложенный способ снижения литогенных свойств мочи может показать у больных с
рецидивным уролитиазом, больных подагрой и подагрической нефропатией, у больных с
хронической почечной недостаточностью.
21 Гипохлорит натрия и парциальные функции почек у больных с мочекаменной болезнью
и почечной недостаточностью.
Во второй части клинического исследования предстояло выявить такую группу больных
с МКБ и ХПН, у которых нарушение парциальных функций почек было бы максимальным.
Интегральным показателем степени выраженности тубулопатии являлся показатель
экскретируемой фракции отфильтрованного натрия, величина которого свидетельствует об
общей направленности реабсорбции и экскреции основных анионов и катионов мочи. 0,06%
раствор ГН вводился интракорпорально через катетер в подключичной вене.
Парциальная экскреция натрия изучалась у больных урологической клиники в 3-х
группах с латентной, компенсированной и терминальной стадией хронической почечной
недостаточности, которым проводился курс непрямого электрохимического окисления крови
0,06% раствором ГН в дозе 2,0-3,0 мг/кг в сутки в течение 3-5 дней.
Влияние ГН в дозе 2,0-3,0 мг/кг/сутки на величину экскретируемой фракции натрия было
изучено в клинике в группах больных с МКБ и при разных стадиях ХПН.
Наименьшие проявления фильтрационно-реабсорбционных нарушений имели место у
больных группы №1, таблица №7.
Таблица №7
Показатели парциальных функций почек у больных в группе №1 на фоне
парентерального введения 0,06% раствора ГН в дозе 2,0 мг/кг в сутки в течение 3-х дней
(М±σ).
7-е сутки после
4-е сутки
1-е сутки
До сеанса
после сеанса после сеанса сеанса НЭХО
НЭХО
крови
НЭХО крови НЭХО крови
Крови
Клиренс креатинина, мл/мин.
73,7±12,4
84,3±13,0*
92,3±15,8*
94,6±16,1*
Креатинин крови, ммоль/л
0,12±0,05
0,11±0,05
0,10±0,04*
0,09±0,04*
Креатинин мочи, ммоль/л
4,8±1,2
5,4±2,6
4,4±3,3
3,9±1,6
Натрий плазмы, ммоль/л
140±3
139±4
140±2
140±1
Натрий мочи, ммоль/л
59±19
91±10*
94±20*
85±21
Натрий мочи/ креатинин мочи
12,9±5,2
22,6±7,4
23,5±15,6
26,9±18,8
Калий плазмы, ммоль/л
4,2±0,7
4,0±0,7
4,4±0,3
4,5±0,4
Калий мочи, ммоль/л
36,1±17,5
41,2±18,6
51,0±15,5
31,0±2,7
Калий мочи/ креатинин мочи
7,8±3,7
6,8±1,1
16,6±4,6*,**
9,2±4,2
EFNa, %
1,4±1,3
2,0±0,8
1,44±1,1
1,8±1,0
EFк, %
24,1±13,8
20,7±9,3
34,6±13,6
22,0±8,9
* - различия достоверны по сравнению с данными до сеансов НЭХО крови (р<0,05);
** - различия достоверны по сравнению с данными на 1-е сутки после сеанса НЭХО крови
(р<0,05).
Показатель
Среднее значение скорости клубочковой фильтрации в этой группе больных
соответствовало латентной стадии ХПН. Величина клиренса креатинина достоверно
увеличивалась через 1 сутки после начала проведения сеансов НЭХО крови 0,06% раствором
ГН. Существенных нарушений функции канальцев до начала исследования в этой группе
больных не наблюдалось. В среднем пациенты получили по 3 сеанса НЭХО крови. Лечение
было закончено к 4 суткам контроля. К этому сроку достоверно увеличивался натриурез и
калиурез. Наиболее вероятно, что больные с начальной стадией ХПН имели избыток
содержания натрия в организме на фоне инфузии физиологического раствора, а общая
метаболическая потребность была направлена на удаление этого вещества из организма
больного. Экскреция калия увеличивалась, так как протоны мочи повторяют динамику ионов
натрия. В целом в группе №1 убедительных предпосылок к снижению литогенных свойств
мочи получено не было, так как повышенный натрийурез увеличивает экскрецию катионов и
анионов, обусловливающих риск уролитиаза.
22 В группу №2 вошли больные с МКБ и компенсированной стадией ХПН. Результаты
применения НЭХО крови 0,06% раствором ГН в дозе 2,0 мг/кг в сутки при проведении 4-х
сеансов представлены в таблице №8.
Таблица №8
Показатели парциальных функций почек у больных в группе №2 на фоне
парентерального введения 0,06% раствора ГН в дозе 2,0 мг/кг в сутки в течение 4-х дней
(М±σ).
7-е сутки
4-е сутки
1-е сутки
До сеанса
после сеанса после сеансов после сеансов
Показатель
НЭХО
НЭХО крови НЭХО крови НЭХО крови
Крови
Клиренс креатинина, мл/мин.
35,2±13,9
31,7±16,0
50,0±27,1
59,5±15,6*,**
Креатинин крови, ммоль/л
0,25±0,14
0,22±0,13
0,18±0,12
0,13±0,05*
Креатинин мочи, ммоль/л
5,2±1,1
3,9±0,9
4,1±2,0
5,2±1,1
Натрий плазмы, ммоль/л
138±6
139±6
138±3,0
140±3
Натрий мочи, ммоль/л
77±23
76±14
83±30
66±23
Натрий мочи/ креатинин мочи
14,9±5,6
21,8±5,5
28,5±23,9
12,8±4,1
Калий плазмы, ммоль/л
4,2±0,6
4,0±0,7
4,4±0,3
4,5±0,4
Калий мочи, ммоль/л
42,4±23,2
45,2±17,7
46,0±18,4
27,6±4,2
Калий мочи/ креатинин мочи
7,7±3,2
12,2±2,8
12,6±8,8
5,5±1,5**
EFNa, %
5,2±2,7
5,3±2,6
3,6±3,0
1,2±0,9*,**
EFк, %
109,0±56,7
105,6±59,3
70,7±56,6
17,7±10,1*,**
* - различия достоверны по сравнению с данными до сеансов НЭХО крови (р<0,05);
** - различия достоверны по сравнению с данными на 1-е сутки после сеанса НЭХО крови (р<0,05).
К 4-5 суткам контроля все сеансы НЭХО крови были выполнены. На 7-е сутки отмечали
достоверное увеличение величины клиренса креатинина и снижение показателя креатинина
крови. До начала проведения сеансов НЭХО крови натрий плазмы крови был незначительно
снижен, а на 7-е сутки контроля его уровень нормализовался. Величина отношения натрия мочи
к креатинину мочи существенно не изменялась. Отношение калия мочи к креатинину мочи на
7-е сутки было минимальным. Наиболее интересной была динамика экскретируемой фракции
отфильтрованного натрия и калия. Эти показатели достоверно снижались к 7 суткам контроля;
были практически в пределах нормы. Положительная динамика парциальных функций почек у
больных 2-й группы свидетельствует об улучшении энергетического состояния эпителиоцитов
почечных канальцев, активации Na-K-АТФазы, усилении активной реабсорбции натрия.
Достоверное снижение калийуреза говорит о том, что пассивная реабсорбция катионов также
увеличилась. Полученные данные позволяют заключить, что у больных с МКБ и почечной
недостаточностью компенсированной стадии, повторные сеансы НЭХО крови 0,06% раствором
ГН улучшают функциональное состояние почечных клубочков и канальцев и снижают риск
развития уролитиаза, связанный с тубулопатией.
Больные группы №3 в среднем имели значение скорости клубочковой фильтрации
соответствующее терминальной стадии ХПН. Группу составили пациенты с длительным
анамнезом МКБ, многократно оперированные. Результаты применения НЭХО крови 0,06%
раствором ГН в дозе 3,0 мг/кг в сутки при проведении 5-и сеансов представлены в таблице №9.
В группе больных с терминальной стадией ХПН не удалось улучшить клубочковую
функцию почек и снизить величину креатинина крови в течение 7 дней наблюдения. На 7-е
сутки контроля у больных нормализовался уровень натрия крови. Экскретируемая фракция
отфильтрованного натрия достоверно не изменялась, а экскретируемая фракция калия
увеличивалась с большой неоднородностью величин. Результаты показали низкую
эффективность 0,06% раствора ГН в отношении влияния на фильтрационно-реабсорбционную
функцию почек. По-видимому, полученная неэффективность была результатом терминальной
стадии ХПН и отсутствия морфофункциональных резервов со стороны нефронов. Увеличенную
экскрецию натрия и калия можно рассматривать как адаптивную реакцию организма в ответ на
водно-электролитные нарушения, требующие заместительной почечной терапии.
23 Таблица №9
Показатели парциальных функций почек у больных в группе №3 на фоне
парентерального введения 0,06% раствора ГН в дозе 3,0 мг/кг в сутки в течение 5-и дней
(М±σ).
4-е сутки
7-е сутки после
после
сеансов НЭХО
Показатель
сеансов
крови
НЭХО крови
Клиренс креатинина, мл/мин.
13,3±9,5
13,1±6,0
10,7±5,5
11,6±4,2
Креатинин крови, ммоль/л
0,66±0,36
0,60±0,28
0,68±0,36
0,62±0,28
Креатинин мочи, ммоль/л
4,0±1,2
3,2±0,8
3,8±0,8
4,1±1,0
Натрий плазмы, ммоль/л
135±5
137±3
140±6
140±4*
Натрий мочи, ммоль/л
73±10
94±17*
92±14*
73±9
Натрий мочи/ креатинин мочи
22,8±3,4
32,1±10,5*
24,9±2,3 18,4±4,1**,***
Калий плазмы, ммоль/л
4,9±1,0
4,5±1,3
4,6±0,8
4,3±0,7
Калий мочи, ммоль/л
12,2±9,3
23,4±18,9
22,1±18,9
20,2±9,0
Калий мочи/ креатинин мочи
3,4±2,7
7,4±4,8
5,5±3,8
5,5±2,8
EFNa, %
7,5±5,3
12,4±5,6
13,0±8,2
8,3±2,8
EFк, %
36,7±25,3
93,0±86,6*
95,9±110,0
76,3±34,4
* - различия достоверны по сравнению с данными до сеансов НЭХО крови (р<0,05);
** - различия достоверны по сравнению с данными на 1-е сутки после сеанса НЭХО крови (р<0,05);
*** - различия достоверны по сравнению с данными на 4-е сутки после сеансов НЭХО крови
(р<0,05).
До сеансов
НЭХО
Крови
1-е сутки
после сеанса
НЭХО крови
В группе больных №3 не удалось изменить величину натрийуреза и, связанную с ним,
экскрецию катионов мочи. Вероятность снижения литогенных свойств мочи у пациентов
группы №3 была низкой.
Для оценки эффективности ГН при НЭХО крови в дозе 2,0-3,0 мг/кг в сутки в
отношении снижения экскреции натрия и катионов мочи у больных с МКБ строили
корреляционные матрицы с расчетом коэффициентов линейной корреляции Пирсона и
вычислением корреляционной достоверности данных. Эффективность ГН считали тем выше,
чем больше был положительный коэффициент корреляции r при снижении экскретируемой
фракции натрия и калия. Результаты представлены в таблице №10.
Таблица №10
Зависимость экскретируемой фракции калия от экскретируемой фракции натрия в
группах 1,2,3.
EFNa/EFK, r
Уровень
достоверности, р
Группа 1
0,483
Группа 2
0,716
Группа 3
0,270
0,058
<0,001
0,295
У больных с начальной стадией ХПН теснота (сила) линейной связи между изучаемыми
параметрами была средней, а достоверность достаточно высокой. Однако величины
экскретируемой фракции натрия и калия не снижались. ГН оказался малоэффективным
средством влияния на парциальные функции почек.
У больных с компенсированной стадией ХПН теснота связи была близка к сильной при
очень высокой достоверности исследования. Коэффициент корреляции r имел положительное
значение при достоверном снижении показателей экскретируемых фракций натрия и калия. В
группе №2 ГН был очень эффективным.
У больных с терминальной стадией ХПН связь между показателями экскретируемой
фракции натрия и калия была слабой с низкой достоверностью и эффективностью ГН.
24 Обсуждение
В первой части клинического исследования мы обнаружили способность ГН
увеличивать реабсорбцию катионов и анионов мочи, несмотря на увеличение парциальной
экскреции натрия. Однако, у больных с МКБ и различными вариантами тубулопатии
необходимо стремиться к уменьшению экскреции натрия и увеличению процента его активной
реабсорбции в почечных канальцах.
У больных с МКБ и начальными признаками почечной недостаточности не удалось
снизить величину экскретируемой фракции натрия и калия. По-видимому, почки и их
функциональные способности были подчинены работе одной из доминирующих
функциональных систем, метаболическая направленность которых требовала выведения из
организма избытка натрия.
У больных с нефропатией и тубулопатией, классифицирующейся как хроническая
почечная недостаточность в компенсированной стадии, потери почками натрия и калия до
парентерального введения 0,06% раствора ГН были увеличены в 5-10 раз по сравнению с
нормой. В этой группе больных с МКБ метаболический эффект системного действия ГН при
НЭХО крови улучшал клубочковую и канальцевую функции почечных нефронов,
способствовал в течение 7-и суток нормализовать натриевый и калиевый гомеостаз (рисунки
№3,4). Парциальные функции почек в отношении экскреции натрия и калия достоверно
снижались до нормы. Корреляция между этими функциями была тесной и достоверной, а
эффективность ГН высокой.
Рисунки №3,4
Динамика экскретируемой фракции натрия и калия у больных в группах 1,2,3.
Na
K
120
14
12
10
8
6
4
2
0
100
Группа 1
80
Группа 2
Группа 1
60
Группа 3
Группа 2
40
Группа 3
20
0
До НЭХО крови
1 сутки 4‐е сутки
7‐е сутки
До НЭХО крови
1 сутки 4‐е сутки
7‐е сутки
У больных с терминальной стадией ХПН удалось нормализовать уровень натрия крови и
увеличить экскрецию калия на 7-е сутки контроля, что видимо было синергично с общей
метаболической потребностью целого организма. В этой группе больных ГН не оказывал
влияния на литогенные свойства конечной мочи, которые, наиболее вероятно, существенно не
изменялись.
Исследование причинно-следственных связей функциональных способностей почек и
литогенеза и, особенно, роли почечных канальцев в продуцировании камней, представляет
собой методологически обоснованный подход к изучению причин нефролитиаза. Реабсорбция
кальция, основного фактора риска уролитиаза, на 90% обусловлена активной реабсорбцией
натрия и носит пассивный характер. 10% кальция реабсорбируется активно. ГН в дозе 2,0-3,0
мг/кг в сутки в эксперименте и в дозе 2,0 мг/кг в сутки у больных с МКБ и компенсированной
стадией ХПН способен активировать как пассивную, так и активную его реабсорбцию.
Реабсорбция магния, калия, уратов, оксалатов, фосфатов почти целиком зависит от
реабсорбции натрия в почечных канальцах. Таким образом, у больных с тубулопатиями
различного генеза повышение реабсорбции натрия и снижение экскретируемой фракции натрия
позволит снизить экскрецию катионов и анионов, участвующих в камнеобразовании,
уменьшить литогенный потенциал конечной мочи.
25 ВЫВОДЫ
1. 0,06% раствор ГН обладает дозозависимым эффектом на фильтрационнореабсорбционные функциональные способности почек, который позволяет
увеличивать или снижать величину экскретируемой фракции отфильтрованного
натрия, а также активировать или снижать пассивную реабсорбцию основных
катионов и анионов мочи, участвующих в процессе литогенеза.
2. 0,06% раствор ГН в дозе 2,2-2,5 мг/кг в сутки снижает концентрацию кальция,
магния, неорганических фосфатов и мочевой кислоты в моче крыс на 8-е и 11-е сутки
эксперимента.
3. Эндокринно-опосредованное системное действие ГН, а именно: стойкое снижение
уровня кортизола и кратковременная активация ПТГ, - сопровождается снижением
экскреции кальция, неорганических фосфатов и мочевой кислоты, несмотря на
увеличение экскретируемой фракции отфильтрованного натрия.
4. Экспериментально обнаружена сильная прямая корреляционная связь уровней
кортизола и альдостерона, кортизола и альдостерона с экскретируемой фракцией
мочевой кислоты, кортизола и альдостерона с экскретируемой фракцией магния,
умеренная прямая связь кортизола и альдостерона с экскретируемой фракцией
кальция, слабая прямая связь кортизола и альдостерона с экскретируемой фракцией
неорганических фосфатов.
5. Экстракорпоральное НЭХО крови 0,06% раствором ГН в дозе 0,75 мг/кг на 7-е
сутки после однократного воздействия снижает литогенный потенциал мочи, а
интракорпоральное НЭХО крови 0,06% раствором ГН в той же дозе увеличивает его.
6. Сеансы НЭХО крови 0,06% раствором ГН показаны больным МКБ с ХПН
компенсированной стадии (СКФ=30-49 мл/минуту) с явлениями тубулопатии с целью
снижения литогенных свойств мочи.
Практические рекомендации.
1. 0,06% раствор ГН может быть включен в программу профилактики и метафилактики
МКБ у больных с признаками канальцевой дисфункции и ХПН.
2. Эффективная доза 0,06% раствора ГН при НЭХО крови, снижающая литогенные
свойства мочи, находится в пределах 2,0-3,0 мг/кг в сутки при интракорпоральном
введении ГН.
3. Экстракорпоральное НЭХО крови является более эффективным методом снижения
литогенного потенциала мочи по сравнению с интракорпоральным НЭХО крови в одних
и тех же дозах 0,06% раствора ГН.
4. Контроль уровня кортизола и альдостерона следует включать в программу
обследования больных с МКБ, а их высокие концентрации считать эндокринноопосредованным фактором риска уратного и кальциевого уролитиаза.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Калабеков А.А. – Факторы риска кальциевого и уратного нефролитиаза. Роль
канальцевых дисфункций в камнеобразовании / Калабеков А.А., Казаченко А.В.,
Иващенко В.В. – Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Москва.
2016г. №1. Стр. 8-14.
2. Калабеков А.А. – Изучение влияния прооксидантного действия 0,06% раствора
гипохлорита натрия на пуриновый и кальциевый метаболизм в эксперименте /
Иващенко В.В., Перепанова Т.С., Казаченко А.В., Калабеков А.А., Гребенкин М.В.,
Кирпатовский В.И., Дрожжева В.В. – в книге: «X Всероссийская научно-практическая
конференция с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии 2016» Москва. 11-12 февраля 2016 года. Стр. 37-38.
3. Калабеков А.А. – Экспериментальное обоснование применения 0,06% раствора
гипохлорита натрия для снижения риска уратного и кальциевого нефролитиаза /
Иващенко В.В., Голованов С.А., Калабеков А.А., Казаченко А.В., Гребенкин М.В. -
26 4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Материалы XVI Конгресса Российского общества урологов «Урология в ХХI веке» Уфа.
20-22 октября 2016 года. Стр. 186.
Калабеков А.А. – Регуляция иммунного ответа у больных с острым пиелонефритом
при парентеральном введении 0,06% раствора гипохлорита натрия / Иващенко
В.В., Чернышев И.В., Калабеков А.А., Гребенкин М.В., Иващенко А.В., Никонова
Л.М. - Журнал «Хирургическая практика» Москва. 2016г. №4. Стр. 40-44.
Калабеков А.А. – Изменения электролитного состава мочи под действием
гипохлорита натрия. Возможность уменьшения риска рецидива нефролитиаза /
Иващенко В.В., Кирпатовский В.И., Калабеков А.А., Казаченко А.В., Гребенкин
М.В., Голованов С.А., Дрожжева В.В. – Журнал «Экспериментальная и
клиническая урология» Москва. 2017г. №1. Стр. 10-15.
Калабеков А.А. – Саногенез и адаптационная медицина в урологии / Иващенко
В.В., Чернышев И.В., Иващенко А.В., Калабеков А.А., Гребенкин М.В. - Журнал
«Хирургическая практика» Москва. 2017г. №1. Стр. 29-32.
Калабеков
А.А.
–
Оценка
эффективности
интракорпорального
и
экстракорпорального окисления крови 0,06% раствором гипохлорита натрия в
дозе 0,75 мг/кг на кальциевый и пуриновый метаболизм у урологических больных /
Иващенко В.В., Чернышев И.В., Казаченко А.В., Калабеков А.А., Гребенкин
М.В., Голованов С.А., Дрожжева В.В. - Журнал «Хирургическая практика»
Москва. 2017г. №2. Стр. 34-41.
Калабеков А.А. – Эндокринно-опосредованное действие гипохлорита натрия на
функциональные показатели почек и литогенные свойства мочи / Иващенко В.В.,
Кирпатовский В.И., Калабеков А.А., Казаченко А.В., Гребенкин М.В., Голованов
С.А., Дрожжева В.В. – Журнал «Экспериментальная и клиническая урология»
Москва. 2017г. №3. Стр. 16-21.
Калабеков А.А. – Гипохлорит натрия и парциальные функции почек в
эксперименте и у больных с мочекаменной болезнью и почечной недостаточностью
/ Иващенко В.В., Чернышев И.В., Кирпатовский В.И., Калабеков А.А., Казаченко
А.В., Гребенкин М.В., Голованов С.А., Дрожжева В.В. - Журнал
«Хирургическая практика» Москва. 2017г. №3. Стр. 34-42.
Калабеков А.А. – Кортизол и альдостерон – факторы риска мочекаменной болезни
/ Иващенко В.В., Чернышев И.В., Кирпатовский В.И., Казаченко А.В., Калабеков
А.А., Гребенкин М.В., Голованов С.А., Дрожжева В.В. - Журнал
«Хирургическая практика» Москва. 2017г. №3. Стр. 46-54.
Калабеков А.А. – Современные аспекты профилактики и метафилактики
мочекаменной болезни. Системный подход / Иващенко В.В., Чернышев И.В.,
Калабеков А.А., Казаченко А.В., Гребенкин М.В., Рогова Л.И. - Журнал
«Хирургическая практика» Москва. 2017г. №4. Стр. 31-38.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа