close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Генетические полиморфизмы у больных эссенциальной артериальной гипертензией

код для вставкиСкачать
Размещено на сайте ДГМУ в сети Интернет 25.04.2018г.
На правах рукописи
Арапханова Танзила Беслановна
Генетические полиморфизмы при
эссенциальной артериальной гипертензии
14.01. 04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Махачкала - 2018
2
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего образования «Дагестанский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Абдуллаев Алигаджи Абдуллаевич
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Саидов Марат Зиявдинович
Официальные оппоненты:
Затейщиков Дмитрий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий
первичным сосудистым отделением ГБУЗ «Городская клиническая больница №51
Департамента здравоохранения г. Москвы»
Уметов Мурат Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский
государственный университет имени Х.М. Бербекова» Минобрнауки РФ.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский
университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ.
Защита состоится « 26 »
июня
2018 года в 12.00 часов на заседании
диссертационного совета Д.208.025.01 в ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный
медицинский университет» МЗ РФ (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. им. В. И.
Ленина, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте www.dgmu.ru ФГБОУ
ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (367000, г.
Махачкала, ул. Ш. Алиева, 1).
Автореферат разослан
26 апреля 2018 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
М.Р. Абдуллаев
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
Клинико-патогенетическая гетерогенность эссенциальной артериальной гипертензии
(ЭАГ), недостаточная изученность расстройств механизмов регуляции артериального
давления (АД) и, как следствие, продолжающееся усовершенствование схем комплексной
терапии ЭАГ, обуславливают неослабевающий поток работ по дальнейшему изучению
патогенетических механизмов стойкого повышения АД. Уникальной особенностью ЭАГ
является доминирование нарушений функциональных механизмов регуляции АД (нервных и
гуморальных),
охватывающих
основные
гомеостатические
системы
организма,
формирование на этой основе порочных кругов и т. н. сердечно-сосудистого континуума
(Dungan J.R. et al., 2009).
Функциональные регуляторные системы АД
генетически
детерминированы. С учѐтом этого факта сочетание генетической предрасположенности с
условиями жизни и факторами внешней среды позволило отнести ЭАГ к категории
мультифакторной патологии.
Стратификация факторов риска ЭАГ вывела в число наиболее значимых мутационные
изменения в генах, ответственных за баланс прессорного (тканевая и почечная РААС,
вазоконстрикторы – эндотелины 1,2,3, вазопрессин, альдостерон, ПГ-F2, лейкотриены С и D и
др.) и депрессорного (NO, Na-уретические пептиды, калликреин-кининовая система, ПГ-Е2,
простациклин, аденозин и др.) контуров длительного действия (Бойцов С.А., 2011).
Мутационные процессы, затрагивающие синтез, продукцию и рецепцию указанных
медиаторов
ЭАГ,
являются
важной
составляющей
генетики
этого
заболевания.
Идентификация и картирование конкретных полиморфизмов, ассоциированных с ЭАГ, их
участие
в патогенетических схемах
нарушений регуляции уровня АД дали основание
определить эти гены, как гены-кандидаты ЭАГ. В настоящее время их насчитывается более
80 ([Пузырѐв В.П., 2003).
Наиболее актуальными полиморфизмами при ЭАГ считаются: полиморфизмы генов:
ангиотензин-превращающего
фермента
(АСЕ),
ангиотензиногена
(AGT),
рецепторов
ангиотензина II (AGTR), β2-адренорецептора (ADRB2), NO-синтазы (NOS) (Di Pasquale P. et
al., 2004; Castellano M et al., 2010, Chandra S. et al., 2014). Различные полиморфные состояния
указанных генов в различной степени ассоциированы с ЭАГ и эти
ассоциации
носят
достаточно автономный характер.
Хорошо известно, что подавляющее большинство случаев ЭАГ носит семейный
характер.
Многочисленные
популяционно-генетические
и
молекулярно-генетические
исследования ЭАГ подтвердили концепцию полигенных нарушений, касающихся систем
регуляции уровня АД и показали несомненное значение экспрессии полиморфных вариантов
указанных выше генов в возникновении, течении и клиническом исходе ЭАГ.
4
В частности, мета-анализ ассоциаций полиморфизмов промоторных регионов гена
ангиотензиногена - A-6G и
A-20C при ЭАГ в китайской популяции (24 исследования,
включающих 5932 пациентов с ЭАГ и 5231 в контроле) показал достоверное уменьшение
риска АГ у носителей генотипов АА и AG, а генотип A-20C достоверно ассоциирован со
снижением риска повышения АД [Wei G. et al., 2011]. Данные другого масштабного метаанализа (2188 случаев ЭАГ, контроль – 2459 здоровых доноров) свидетельствуют о том, что
ассоциация генотипов ТТ, ТМ и ММ полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена с ЭАГ не
носит статистически достоверный характер в Азиатской и Европейской популяциях (Liao X. et
al., 2014).
Кардиогенетические исследования проводятся практически во всех развитых странах
мира и обязательно учитывают региональные, расовые, этнические и гендерные особенности
обследуемых больных (Cheng J. et al., 2012). Формируемый на этой основе генетический
паспорт пациента отражает, по сути, реализацию принципов персонифицированной
медицины.
Таким образом, очевидна важная роль полиморфизмов генов РААС и β2адренорецепторов при ЭАГ. Не менее очевидна крайняя неоднозначность и разнообразие
патофизиологических следствий экспрессии конкретных полиморфизмов указанных генов,
недостаточная изученность этого аспекта ЭАГ и обоснованность рекомендаций по учѐту
генетического паспорта пациентов при назначении антигипертензивной терапии.
Работа выполнена по плану НИР ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный
медицинский университет» МЗ РФ. Номер госрегистрации темы диссертации- АААА-А17117051860157-6.
Цель исследования – изучение полиморфизмов генов РААС и β2-адренорецепторов и
определение связи с сывороточными уровнями
вазопрессоров при эссенциальной
артериальной гипертензии 1, 2 и 3 степени.
Задачи исследования:
1. Оценить ассоциации генотипов и аллелей генов РААС и
β2-адренорецепторов
с тяжестью течения ЭАГ.
2. Исследовать уровни ЭТ1-21, АТ-II, АС и АПФ у пациентов с ЭАГ 1, 2 и 3 степени.
3. Выявить достоверные корреляционные связи между частотой полиморфизмов генов
РААС и β2-адренорецепторов и уровнями сывороточных ЭТ1-21, АТ-II, АС и АПФ у
пациентов с ЭАГ.
4. Определить ассоциации генотипов и аллелей генов РААС и β2-адренорецепторов при
ЭАГ с ГЛЖ и без нее.
5. Оценить этнические и гендерные различия полиморфизмов
адренорецепторов при ЭАГ у жителей Дагестана.
Научная новизна результатов исследования
Впервые показано, что:
генов РААС и β2-
5
– у пациентов с ЭАГ 1, 2 и 3 степени тяжести, определяется ассоциация с
носительством полиморфизмов генов РААС и β2-адренорецептора: AGTR1(A1166C),
ADRB2(Arg16Gly;Gln27Glu) и AGT(Thr174Met);
– выявлены полиморфизмы генов РААС и β2-адренорецептора у жителей Дагестана,
ассоциированные с сывороточными уровнями вазопрессоров: AGTR1(A1166C) с уровнями
ЭТ1-21, АТ II и АС;
ADRB2 (Arg16Gly; Gln27Glu) с уровнями
ЭТ1-21 и АПФ;
AGT(Thr174Met) с уровнями АТ II и АС;
– определена ассоциация ГЛЖ при ЭАГ с полиморфизмом Arg16Gly гена ADRB2; у
носителей этого полиморфизма, а также у
носителей полиморфизма AGTR1(A1166C)
определяется статистически значимое увеличение сывороточного уровня ЭТ1-21;
– дана оценка ассоциации полиморфизмов ADRB2 (Arg16Gly; Gly) и AGTR1 (A1166C)
с повышением уровня ЭТ1-21 и снижением уровня АТ II и АС при ЭАГ без ГЛЖ у жителей
Дагестана;
–
представлена
интерпретация
статистически
значимых
положительных
корреляционных связей между полиморфизмами изученных генов-кандидатов ЭАГ и
сывороточными уровнями вазопрессоров.
Практическая значимость результатов исследования
Определение полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ необходимо учитывать в связи с
более высоким риском развития ЭАГ у носителей этих полиморфизмов. Кардиогенетические
исследования являются частью генетического паспорта пациента и представляют собой
реализацию принципов персонифицированной медицины. Изучение полиморфизмов генов
РААС и β2-адренорецепторов при ЭАГ вносит важную информацию об индивидуализации
схем лечения пациентов с ЭАГ и доз применяемых препаратов, что является предметом
фармакогенетических исследований.
Основные положения, выносимые на защиту:
– тестирование полиморфных вариантов генов AGT(Thr174Met), AGTR1 (A1166C) и
ADRB2 (Arg16Gly; Gln27Glu)
определяет генетические факторы риска развития ЭАГ у
жителей Дагестана;
– при 1 степени ЭАГ полиморфизм A1166C (АА) гена AGTR1 ассоциирован с
повышением уровня ЭТ 1-21;
– при 2 степени ЭАГ полиморфизм Arg16Gly(Arg/Gly) гена ADRB2 ассоциирован с
повышением уровня ЭТ 1-21;
– при 3 степени ЭАГ полиморфизм Arg16Gly(Gly/Gly) гена ADRB2 ассоциирован с
повышением уровня АПФ;
– развитие ГЛЖ ассоциировано с полиморфизмами Arg16Gly(Arg/Gly) гена ADRB2 и
A1166C (АС)
гена AGTR1
сыворотке крови.
и статистически значимым повышением уровня ЭТ 1-21 в
6
– при ЭАГ без ГЛЖ у носителей полиморфизмов A1166C (АА и АС) гена AGTR1, а
также всех генотипов полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2 снижается уровень АТ II и АС;
– у пациентов с ЭАГ и с ГЛЖ уровень АТ II статистически значимо превышал
аналогичный показатель в группе пациентов без ГЛЖ;
– количество статистически значимых положительных корреляционных связей между
полиморфизмами генов-кандидатов ЭАГ и сывороточными уровнями ЭТ1-12, АТ-II, АС и
АПФ увеличивается пропорционально степени тяжести ЭАГ.
Личное участие автора в получении результатов исследования, изложенных в
диссертации
Отбор профильных больных, ведение историй болезни, заполнение карт стационарного
больного, получение информированного согласия пациентов на обследование, лечение и
участие в исследовании осуществлялось лично автором.
В процессе выполнения работы автор освоила принципы методов Real-Time PCR и
ИФА и применила эти навыки при наборе материала.
Анализ полученных данных,
их
обобщение, работа с литературой, статистическая обработка материала, данных лабораторноинструментальных методов исследования, написание статей и диссертации проведены лично
автором.
Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс
Исследования полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ применяются в работе медикогенетического
центра
Минздрава
Республики
Дагестан
(г.Махачкала).
Результаты
кардиогенетических исследований вносятся в амбулаторные карты пациентов с ЭАГ.
Полученные в настоящей работе данные используются при чтении лекций, в учебном
процессе на кафедре поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики
ФПК и ППС ДГМУ и кафедре патофизиологии ДГМУ и рекомендуются для использования в
учебном процессе в других медицинских ВУЗах страны.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 23 мая 2017 года на совместном заседании кафедры
поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики ФПК и ППС ДГМУ и
кафедры патофизиологии ДГМУ, протокол №8 от 23.05.2017 г.
Основные
положения
диссертации
доложены
на:
Республиканской
научно-
практической конференции «Актуальные вопросы профилактики и лечения в гериатрии»
(Махачкала 2017), 1Х Конгрессе кардиологов Республики Казахстан с международным
участием, посвященного 40-летию НИИ кардиологии и внутренних болезней (Алматы 2017),
Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии и
ревматологии в терапевтической практике» (Махачкала 2017), VII научно-образовательной
конференции кардиологов и терапевтов Кавказа, посвященной 85-летию Дагестанского
государственного медицинского университета (Махачкала 2017), II съезде терапевтов
7
Республики Дагестан и 34 Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ
(Махачкала 2017).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 в рецензируемых
журналах, входящих в перечень ВАК МОН РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах
компьютерного текста, состоит из “Введения”, “Обзора литературы”, главы “Материалы и
методы исследования”, главы “Результаты собственных исследований”, состоящей из 6
подглав, “Заключения”, “Выводов” и “Практических рекомендаций”. Работа иллюстрирована
31 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 192
источника, из них 78
отечественных и 114 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Выборки тематических пациентов формировались после тщательного изучения
клинико-анамнестических данных
98 больных ЭАГ (52 женщины и 46 мужчин),
находившихся на обследовании и лечении в отделении артериальных гипертоний
Республиканской клинической больницы, кардиологическом отделении
Республиканской
больницы №2, а также больных, находившихся на амбулаторном лечении в Муниципальной
поликлинике №4 г. Махачкала. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской
декларацией “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с
участием человека“ с поправками 2000 г. У каждого участника было получено письменное
информированное согласие на проведение клинических, лабораторно-инструментальных и
молекулярно-генетических исследований, которое было внесено в историю болезни или в
амбулаторную карту. Контрольную группу составили 48 здоровых доноров с нормальным
уровнем АД в возрасте 19-35 лет (27 мужчин и 21 женщина).
Протоколы обследования
пациентов были одобрены Этическим комитетом
Дагестанского государственного медицинского университета.
На каждого пациента заполнялась индивидуальная карта, куда вносились паспортные
данные пациента, № истории болезни или амбулаторной карты, данные анамнеза,
объективного статуса, диагноз при поступлении, клинический диагноз, показатели АД в
динамике, данные ЭКГ, ЭхоКГ, результаты лабораторно-инструментальных и молекулярногенетических методов исследования.
Диагноз и степень АГ устанавливали на основании рекомендаций Всероссийского
научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению артериальной гипертонии.
Работа относится к прогностическим и проспективным исследованиям типа “случайконтроль“, поскольку в ней сравнивается частота встречаемости полиморфизмов геновкандидатов АГ (факторы риска) в основной и контрольной группах. Пациенты с
8
верифицированным клиническим диагнозом ЭАГ той или иной степени (основная группа)
сравнивалась с контрольной группой здоровых доноров.
Критерии включения пациентов в исследование:
– диагноз “эссенциальная артериальная гипертензия» 1, 2 или 3 степени;
– добровольное информированное согласие пациентов на обследование и лечение;
– пациенты с изначально высокой готовностью следовать предписаниям лечащего
врача;
Критерии исключения пациентов из исследования:
– невозможность или нежелание пациентов дать добровольное информированное
согласие на участие в исследовании или невыполнение требований исследования;
– пациенты со вторичными (симптоматическими) формами артериальной гипертензии;
– наличие инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности;
– участие пациентов в любом другом исследовании;
– пациенты с сопутствующей патологией других органов и систем, патогенетически не
связанных с ЭАГ, которые могут повлиять на результаты исследования.
Критерии выхода из исследования:
– пациент выводился из исследования в случаях, когда продолжение исследования
могло нанести вред его здоровью. Причины выхода из исследования регистрировались в
соответствующем разделе индивидуальной карты наблюдения пациента;
– решение пациента прекратить свое участие в исследовании;
– возникновение нежелательных явлений, которые могут быть связаны с проведением
исследований и лечением;
– несоблюдение пациентом правил проведения исследований и лечебных мероприятий;
– появление в процессе исследования критериев исключения.
Электрокардиография
ЭКГ в динамике регистрировалась в 12 отведениях (3 стандартных и 3 усиленных от
конечностей, 6 грудных) на аппарате "Cardiovit AT-2". Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ)
устанавливали на основании типичных ЭКГ-изменений, представленных в виде левограммы:
высокого зубца R в I стандартном отведении и AVL; высокого зубца R в левых грудных
отведениях V5-V6 и глубокого зубца S в правых грудных отведениях V1-V2. Верификация
ГЛЖ проводилась с использованием индекса Соколова-Лайона. Учитывалась сумма
амплитуды зубца R в левых грудных отведениях V5-V6
и амплитуды зубца S в правых
грудных отведениях V1-V2. В случаях, когда их сумма превышала 35 мм, констатировалось
наличие ГЛЖ.
Молекулярно-генетические исследования
Определение аллелей изучаемых полиморфизмов проводили методом ПЦР в реальном
времени (Real-Time PCR). Полиморфизмы были представлены единичными заменами
нуклеотидов в соответствующем функционально активном локусе генома (SNP).
9
Амплификацию и плавление ее продуктов проводили на амплификаторе с флуоресцентной
детекцией в режиме реального времени ABI 7900 HT (“Applied Biosystems”, США). Аллельспецифическую полимеразную цепную реакцию проводили согласно методике разработанной
производителем («Литех») для генетических маркеров AGT (Thr174Met, C>T,rs4762), AGT
(Met235Thr, T>C, rs 699), AGTR1(A1166C, rs5186), ADRB2 (Arg16Gly, rs1042713), ADRB2
(Gln27Glu,rs1042714). Генотипирование полиморфизмов rs4762 (Тhr174Мet ) и rs699
(Мet235Тhr) гена AGT, полиморфизм A1166C гена AGTR1осуществляли с наборами для
генотипирования «SNP-ЭКСПРЕСС-РВ-Кардиогенетика».
Иммуноферментный анализ
Уровень сывороточного ангиотензина II (АТII) определяли методом конкурентного
твѐрдофазного ИФА, с применением поликлональных АТ к ангиотензину II. Работу
проводили на наборах ИФА компании “RayBiotech“, ISO 13485 Certified, США. Результат
выражался в пг/мл.
Уровень эндотелина 1-21 (ЭТ1-21) в сыворотке крови определяли методом
твѐрдофазного ИФА на наборах компании “Biomedica”, CAT. NO BI-20052. Результат
выражался в фмоль/мл.
Уровень сывороточного альдостерона (АС) определяли методом конкурентного
твѐрдофазного ИФА на наборах компании “Diagnostics Biochem Canada Inc.“, CAT. NO 7498600. Результат выражался в пг/мл.
Результаты
ИФА определяли
на многоканальном спектрофотометре компании
“Human”, Германия, Humareader Single в двухволновом режиме, основной фильтр – 450 нм,
референс-фильтр – 630 нм.
Активность
ангиотензин-превращающего
фермента
(АПФ)
определяли
энзиматическим методом на наборах “ACE kinetic Angiotensin Converting Enzyme”
BUHLMANN, кат.№ КК-АСК. Результаты анализа замеряли на биохимическом анализаторе
ChemWell Awareness Technology Inc. USA, при длине волны 340 нм. Результат выражался в
ед. АСЕ.
Статистическая обработка полученных результатов
Обработку данных проводили с помощью статистического пакета Statistica (версия
6,0), а также “Biostat 4.03”. База данных создавалась с использованием редактора электронных
таблиц Microsoft Excel 2007. Непрерывные переменные в исследуемых выборках
представлены в виде медианы (Ме) с 25;75-процентилями. Для определения статистической
значимости различий между двумя сравниваемыми выборками
использовался
критерий
Манна-Уитни. При множественных сравнениях использовались критерии Крускала-Уоллеса и
Данна. Статистическая значимость различий частоты генотипов и аллелей полиморфизмов
исследованных генов в основной и контрольной группах проводили с помощью критерия χ2. В
случаях, когда ожидаемые значения были ниже 10, критерий χ2 рассчитывался с поправкой
Йейтса. В случаях статистической значимости различий частоты полиморфизмов в основной
10
и контрольной группах рассчитывался относительный риск (ОР) развития ЭАГ у пациентов
основной
группы
с
доверительными
интервалами
(ДИ).
Показатель
ОР
считался
статистически значимым, если ДИ не включал единицу. Корреляционную взаимосвязь между
изученными параметрами определяли с помощью коэффициента ранговой корреляции
Спирмена (r). Сила связи определялась величиной r: слабая r<0,3, средней силы r от 0,3 до 0,7
и сильная - r>0,7. Статистическую значимость различий определяли по значению р. Различия
считали статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.
Основные результаты исследования и их обсуждение
В работу включены 98 пациентов с ЭАГ, из них 52 женщины (53%) и 46 мужчин
(47%). Средний возраст пациентов составил 56 (48;63) лет, мужчин 56(49;58) лет и женщин
55(49;64) лет.
В табл.1 представлены варианты генотипов полиморфизмов генов AGT, AGTR1 и
ADRB2 у пациентов ЭАГ 1, 2 и 3 степени, которые имели
статистически значимое
увеличение частоты встречаемости по сравнению с контрольной группой.
Таблица 1
Генотипы полиморфизмов генов AGT, AGTR1 и ADRB2, имеющих статистически значимое
увеличение частоты встречаемости у пациентов ЭАГ 1, 2 и 3 степени
Показатель
Генотипы
Генотипы
полимор-
полимор-
физма
физма
Thr174Met
Met235Thr
гена AGT
гена AGT
Генотипы
полиморфизма A1166C
гена AGTR1
Генотипы
полиморфизма
Gln27Glu гена
ADRB2
Генотипы
полиморфизма
Arg16Gly
гена ADRB2
АА
1
степень
χ2 = 3,5,
-
ЭАГ
р=0,05
Arg/Gly
-
2
χ =3,6, р=0,05,
ОР=2,7 (1,03-7)
ОР=3 (1,13-8)
ММ
2
2 степень
ЭАГ
χ =0,23,
р=0,6
СС
-
ОР=1,4
2
χ =0,8, р=0,37
Arg/Gly
-
ОР= 2,4 (1,3-4)
2
χ =4,68, р=0,03
ОР=3,3 (1,2-8,6)
(1,03-2)
Gln/Gln
3 степень
ЭАГ
-
-
-
χ2=5,6,
р=0,018,
ОР= 5(2,4-10,5)
Примечание: ОР – относительный риск с 95% доверительным интервалом
Arg/Gly
2
χ =3,9, р=0,048,
ОР= 2,8(1,1-7,4)
11
Видно, что при ЭАГ 1 степени это генотип АА полиморфизма A1166C гена рецептора I
ангиотензина II, а также генотип Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора.
У носителей первого генотипа статистически значимый риск появления ЭАГ в три раза
превышал аналогичный показатель в контрольной группе, а у носителей генотипа Arg/Gly –
более чем в два раза. При 2 степени ЭАГ частота генотипа ММ полиморфизма Thr174Met
гена ангиотензиногена и генотипа СС полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа
ангиотензина II статистически не отличаются от частоты аналогичных генотипов в
контрольной группе. Однако значения ОР появления ЭАГ у носителей указанных генотипов
хотя и невысокие (1,4 и 2,4 соответственно), но статистически достоверные. В то же время у
носителей генотипа
Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора частота
встречаемости этого генотипа достоверно превышала этот показатель в контрольной группе и
у носителей этого генотипа вероятность появления ЭАГ более чем в три раза превышает
вероятность этого заболевания в контрольной группе, ОР=3,3(1,2-8,6). 3 степень ЭАГ
ассоциирована
с
статистически
значимым
увеличением
частот
генотипа
Gln/Gln
полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецептора и генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gl
того же гена. ОР появления ЭАГ у носителей этих генотипов по сравнению с контрольной
группой достигал статистически значимых значений – ОР=5 (2,4-10,5) в первом случае и
ОР=2,8 (1,1-7,4) - во втором. Показатели концентраций вазопрессоров в сыворотке крови у
больных ЭАГ 1 степени, носителей указанных выше генотипов полиморфизмов генов AGT,
AGTR1и ADRB2, представлены в табл.2.
Таблица 2
Генотипы полиморфизмов генов AGTR1и ADRB2, ассоциированные с статистически
значимыми изменениями уровней эндотелина 1-21, ангиотензина II, альдостерона и
ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови у пациентов ЭАГ 1 степени
Показатель
ЭТ 1-21, фмоль/мл
АТ II, пг/мл
АС, пг/мл
АПФ, ед. АСЕ
189,9 (157;225)*
10,6 (9;18)
339 (296;366)
7,5 (4;10)
176 (148,9;218)*
12,8 (8,4;17)
Полиморфизм
A1166C
гена AGTR1
АА, n =14
АА, n =10,
контроль
Полиморфизм
Arg16Gly
гена ADRB2
Arg/Gly, n =15
0,25 (0,12;0,55)*
0,14 (0,08;0,2)
0,22 (0,11;0,44)
4,5
(3,5;7,3)**
10,4
(5,7;11,8)
5,3
(4,3;7,67)*
Arg/Gly, n
=14,
0,19 (0,14;0,4)
11 (5,9;26)
341 (318;354)
9 (4,4;10)
контроль
Примечание: * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с контрольной группой (критерий МаннаУитни)
12
Видно, что уровень ЭТ 1-21 статистически значимо (р<0,05) превышает аналогичный
показатель в контрольной группе только у носителей генотипа АА полиморфизма A1166C
гена рецептора I ангиотензина II. Однако уровень АТ II в сыворотке крови у носителей того
же генотипа, а также генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора
статистически значимо (р<0,05, р<0,01) снижается по сравнению с контролем. Аналогичная
картина наблюдается и в отношении уровня АС в сыворотке крови. На этом фоне активность
сывороточного АПФ повышалась, но статистически незначимо.
При 2 степени ЭАГ картина несколько иная, табл. 3. Уровень сывороточного ЭТ1-21
статистически значимо (р<0,01) повышался только у пациентов ЭАГ, носителей генотипа
Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора.
Уровень АТ II статистически
значимо (р<0,01) снижался у носителей генотипа ММ полиморфизма Thr174Met гена
ангиотензиногена, во всех остальных случаях колебания этого показателя носили
статистически недостоверный характер. Сывороточный уровень АС достоверно снижался
только у носителей генотипа СС полиморфизма А1166С гена рецептора I ангиотензина II
(р<0,05) и у носителей генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора
(р<0,01). Активность АПФ в обследованной группе больных испытывала тенденцию к
увеличению.
Таблица 3
Генотипы полиморфизмов генов AGT, AGTR1и ADRB2, ассоциированные
со статистически значимыми изменениями уровней эндотелина 1-21, ангиотензина II,
альдостерона и ангиотензин-превращающего фермента в крови у пациентов с ЭАГ 2 степени
Показатель
Полиморфизм
Thr174Met
гена AGT
ММ, n =7
ММ, n =6,
контроль
Полиморфизм
A1166C
гена AGTR1
СС, n =6
СС, n =5,
контроль
Полиморфизм
Arg16Gly
гена ADRB2
Arg/Gly, n =18
Arg/Gly, n=14,
контроль
ЭТ 1-21,
фмоль/мл
АТ II, пг/мл
АС, пг/мл
АПФ, ед. АСЕ
0,56 (0,32;0,75)
7,3 (5,5;9)**
122,6 (112;138)
28,9 (24,6;31,4)
0,58 (0,38;0,8)
41 (34,3;49,7)
191 (150;228)
22,3 (14,6;26,4)
0,37 (0,3;0,4)
6,5 (6;7)
170 (133;207)*
18,5 (14,3;23,7)
0,23 (0,2;0,33)
8,2 (7,3;12,6)
323 (258;340)
17,8 (14;21,7)
0,63
(0,3;0,95)**
8,5 (5,3;13,8)
183 (157;222)**
29 (16,4;34)
0,19 (0,14;0,4)
11 (5,9;26)
341 (318;354)
21,7 (17,4;33)
13
Примечание: p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с контрольной группой (критерий МаннаУитни)
3 степень ЭАГ сопровождалась изменениями уровней сывороточных вазопрессоров
только в случаях экспрессии полиморфизмов гена β2-адренорецептора, что отражено в табл. 4.
Таблица 4
Генотипы полиморфизма гена ADRB2, ассоциированные с статистически значимыми
изменениями уровней эндотелина 1-21, ангиотензина II, альдостерона и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови у пациентов с ЭАГ 3 степени
Показатель
ЭТ 1-21,фмоль/мл
АТ II, пг/мл
АС, пг/мл
АПФ, ед. АСЕ
0,16 (0,1;0,7)
7,3 (4,8;9)*
152
(110;190)**
21 (17,4;30,3)
0,17 (0,15;0,18)
12,8(9,8;15,8)
360 (330;390)
18,7 (16;23)
0,21 (0,14;0,4)
13,4 (9,6;22)
230
(185,5;283)
22,6 (18;22,8)*
Полиморфизм
Gln27Glu
гена ADRB2
Gln/Gln, n =7
Gln/Gln, n =6,
контроль
Полиморфизм
Arg16Gly
гена ADRB2
Arg/Gly, n =6
Arg/Gly,
n =14,
0,19 (0,14;0,4)
11 (5,9;26)
341 (318;354)
контроль
Примечание: * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с контрольной группой,
(критерий Манна-Уитни)
15 (11,4;18)
Видно, что при 3 степени ЭАГ носители генотипа Gln/Gln полиморфизма Gln27Glu
гена β2-адренорецептора имели статистически значимо снижение уровня АС (р<0,01). В этой
же группе больных ЭАГ определялось статистически значимое (р<0,05) снижение уровня АТ
II, в то время как у носителей генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2адренорецептора определялась тенденция к повышению уровня этого вазопрессора
по
сравнению с контрольной группой. Одновременно у носителей этого же полиморфизма
выявлялось статистически значимое (р<0,05) увеличение активности АПФ. Колебания
уровней ЭТ1-21 не носили статистически значимого характера. Наибольшее количество
статистически значимых корреляционных связей у этих пациентов определялось между
полиморфизмами генов AGT, AGTR1и ADRB2 и уровнем сывороточного ЭТ1-21 – четыре.
В группе пациентов с ЭАГ с ГЛЖ и без ГЛЖ статистически значимые изменения
частоты встречались только в отношении полиморфизма A1166C
гена рецептора I
ангиотензина II и полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора, табл.5. Видно, что в
группе пациентов с ЭАГ с ГЛЖ определяется выраженная тенденция к снижению частоты
генотипа Arg/Arg по сравнению с контрольной группой. Уровень значимости в этом случае
14
(Р=0,06) близок к уровню значимости Р<0,05, при котором различия считались статистически
значимыми.
Таблица 5
Генотипы и аллели полиморфизмов генов AGT, AGTR1 и ADRB2, имеющих статистически
значимое увеличение или снижение частоты встречаемости у пациентов с ЭАГ с ГЛЖ и без
ГЛЖ
Показатель
Генотипы
полиморфизма
Thr174Met
гена AGT
Генотипы
полиморфизма
Met235Th
r гена
AGT
Генотипы
полиморфизма
A1166C
гена AGTR1
Генотипы
полиморфизма
Gln27Glu
гена ADRB2
Пациенты
ЭАГ
с ГЛЖ
Генотипы
полиморфизма
Arg16Gly
гена ADRB2
Arg/Arg
χ =3,36, р=0,06
ОР=0,3 (0,1-0,7)
Arg/Arg
χ2 =8,4, р=0,004
АС
ОР=0,2 (0,1-0,5)
2
Пациенты
χ =3,47,
Arg/Gly
ЭАГ
р=0,05
2
χ =5,6, р=0,01
без ГЛЖ
ОР= 0,4
ОР=3 (1,1-7,6)
(0,16-1,2)
Arg и Gly
χ2 =3,4, р=0,05
Примечание: ОР – относительный риск с 95% доверительным интервалом
2
У пациентов с ЭАГ без ГЛЖ определялось статистически значимое снижение
частоты генотипа АС по сравнению с контрольной группой, поскольку в контрольной группе
носителей этого генотипа было 51%, в группе пациентов с ЭАГ – 31% и поэтому значение ОР
(0,4) ниже единицы. Частота генотипа
Arg/Arg полиморфизма Arg16Gly гена β2-
адренорецептора также статистически значимо снижается.
Но снижение частоты этого
генотипа связано уже с высокой вероятностью отсутствия ГЛЖ при ЭАГ, поскольку ОР= 0,2
(0,1-0,5). Противоположная картина открывается в отношении генотипа Arg/Gly. Как видно
из таблицы, в группе пациентов с ЭАГ без ГЛЖ определяется статистически значимое
увеличение частоты этого генотипа по сравнению с контролем (χ2=5,619; Р=0,018) и это
увеличение также ассоциировано с высокой вероятностью отсутствия ГЛЖ при ЭАГ у
носителей данного генотипа, поскольку ОР=2,9(1,12-7,6). В этой группе пациентов
определяется статистически значимое увеличение частоты аллелей Arg и Gly полиморфизма
Arg16Gly
гена β2-адренорецептора (χ2 = 3,375; Р=0,05). Однако ОР появления ЭАГ у
носителей
этих
аллелей
не
достигал
уровня
статистической
значимости.
Уровни
сывороточных вазопрессоров у пациентов с ЭАГ с ГЛЖ, носителей указанных выше
генотипов, представлены в табл.6.
15
У носителей генотипа АА и АС полиморфизма A1166C гена рецептора I ангиотензина
II и генотипа Arg/Arg полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора при ЭАГ с ГЛЖ
определялось статистически значимое увеличение сывороточного уровня ЭТ1-21 (р<0,01,
р<0,05), в то время как у носителей всех остальных генотипов указанных полиморфизмов
определялось снижение сывороточного уровня ЭТ1-21 по сравнению с контролем.
Таблица 6
Генотипы полиморфизмов генов AGTR1и ADRB2, ассоциированные со статистически
значимыми изменениями уровней эндотелина 1-21, ангиотензина II, альдостерона и
ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови у пациентов с ЭАГ с ГЛЖ
Показатель
Полиморфизм
A1166C
гена AGTR1
АА, n =7
АС, n =6
СС, n =8
Контроль
ЭТ 1-21,фмоль/мл
АТ II, пг/мл
АС, пг/мл
АПФ, ед. АСЕ
0,8 (0,3;2,4)**
0,48 (0,17;0,9)*
0,13 (0,05;0,3)*
13,2 (8,6;14)
13,4 (9,2;30)
8,4 (6,2;11)
202 (162;250)*
222 (155;274)
66 (48;74)**
9 (5,7;11)
10 (9,3;10)
12 (9,4;14)
АА, n =10
0,14 (0,08;0,2)
339 (296;366)
7,5 (4;10)
АС, n =17
0,24 (0,12;0,5)
321 (273;344)
10,5 (5;14)
СС, n =7
Полиморфизм
Arg16Gly
гена ADRB2
Arg/Arg, n =7
Arg/Gly, n =9
Gly/Gly, n =6
Контроль
Arg/Arg, n =10
Arg/Gly, n =14
Gly/Gly, n =6
0,23 (0,2;0,33)
10,4
(5,7;11,8)
17,2
(6,6;28,8)
8,2 (7,3;12,6)
323 (258;340)
8,5 (3;11)
0,48 (0,17;0,9)*
0,4 (0,1;1,2)*
0,06(0,05;0,9)**
13,4 (9,2;30)
13,4 (9,2;30)
6,8 (5,2;8)
222 (155;274)
222 (155;274)
242 (195;270)
12 (8,3;14)
10 (9,3;12)
11,3 (7;15,5)
0,13 (0,05;0,2)
0,19 (0,14;0,4)
0,47 (0,24;0,57)
10,5 (7;16)
11 (5,9;26)
9,2 (3,5;18,6)
291 (257;351)
341 (318;354)
273 (265;328)
10,5 (5;14)
9 (4,4;10)
11 (6,4;16)
Примечание: * p<0,05,** p<0,01 по сравнению с контрольной группой (критерий МаннаУитни)
Изменения уровней АТ II в этой группе пациентов не претерпевали статистически
значимых различий. Уровень альдостерона статистически значимо снижался
только у
носителей генотипов АА и СС полиморфизма A1166C гена рецептора I ангиотензина II. Что
же касается показателей АПФ, то их изменения не были статистически значимыми. При ЭАГ
без ГЛЖ все статистически значимые различия по уровню ЭТ1-21 в сыворотке крови
утрачиваются, за исключением носителей генотипа АА полиморфизма A1166C
гена
рецептора I ангиотензина II, табл. 7. А показатели АТ II, напротив, достигали статистически
значимых различий. Определялось снижение АТ II у носителей генотипов АА и АС
16
полиморфизма A1166C гена рецептора I ангиотензина II и всех генотипов полиморфизма
Arg16Gly гена β2-адренорецептора по сравнению с контролем.
Таблица 7
Генотипы полиморфизмов генов AGTR1и ADRB2, ассоциированные со статистически
значимыми изменениями уровней эндотелина 1-21, ангиотензина II, альдостерона и
ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке крови у пациентов с ЭАГ без ГЛЖ
Показатель
Полиморфизм
A1166C
гена AGTR1
АА, n =17
АС, n =8
СС, n =7
Контроль
АА, n =10
АС, n =17
СС, n =8
Полиморфизм
Arg16Gly
гена ADRB2
Arg/Arg, n =5
Arg/Gly, n =19
Gly/Gly, n =7
Контроль
Arg/Arg, n =10
Arg/Gly, n =14
Gly/Gly, n =6
ЭТ 1-21,фмоль/мл
АТ II, пг/мл
АС, пг/мл
АПФ, ед. АСЕ
0,29 (0,14;0,74)*
0,28 (0,14;0,6)
0,28 (0,14;0,54)
5,9 (4,3;9,6)*
6 (4,3;10,8)**
5,6 (4,3;7,7)
172,4 (120;213)*
183 (145;216)*
171 (113;204)**
8 (4,5;15,8)
9 (5;16,3)
12 (7,2;14,2)
0,14 (0,08;0,2)
0,24 (0,12;0,5)
0,23 (0,2;0,33)
10,4 (5,7;11,8)
17 (6,6;28,8)
8,2 (7,3;12,6)
339 (296;366)
321 (273;344)
323 (258;340)
7,5 (4;10)
9 (5;12)
11 (8,4;14)
0,24 (0,13;0,57)
0,29 (0,14;0,59)
0,29 (0,14;0,74)
5 (3,8;8,7)**
6 (4,3;10,4)**
5,9 (4,3;9,6)*
181 (137;208)*
180,7(122;213)**
172 (120;213)
10 (6;17,2)
14 (5,45;16,2)
13 (6,4;16)
0,13 (0,05;0,2)
0,19 (0,14;0,4)
0,47 (0,24;0,57)
10,5 (7;16)
11 (5,9;26)
9,2 (3,5;18,6)
291 (257;351)
341 (318;354)
273 (265;328)
12 (6,4;15)
10 (5,4;13)
9 (5;14)
Примечание: * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с контрольной группой(критерий МаннаУитни)
Аналогичная картина и в отношении уровня альдостерона. Из таблицы видно, что у
носителей всех генотипов полиморфизма A1166C гена рецептора I ангиотензина II, а также у
носителей генотипов Arg/Arg и Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена β2-адренорецептора
определяется статистически значимое снижение этого гормона в сыворотке крови по
сравнению с контролем. Уровень АПФ испытывал тенденцию к повышению во всех
изученных случаях. Интересно отметить, что в группе пациентов с ЭАГ без ГЛЖ количество
статистически значимых корреляционных связей достигало семи.
Выводы
1. Риск развития ЭАГ у жителей Дагестана ассоциирован с носительством:
– генотипов АА полиморфизма
Arg16Gly гена ADRB2 при ЭАГ 1 степени;
A1166C гена AGTR1 и
Arg/Gly полиморфизма
17
– генотипов Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2,
ММ полиморфизма
Thr174Met гена AGT и СС полиморфизма А1166С гена AGTR1 при ЭАГ 2 степени;
– генотипов Gln/Gln полиморфизма Gln27Glu и Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена
ADRB2 при ЭАГ 3 степени.
2. Ассоциация полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ с вазопрессорами выражается в
том, что:
– при ЭАГ 1 степени у носителей генотипа АА полиморфизма A1166C гена AGTR1
определяется повышение уровня ЭТ1-21, а у носителей всех остальных полиморфизмов
выявляется снижение уровней АТ II и АС;
– при ЭАГ 2 степени у носителей генотипа Arg/Gly полиморфизма Arg16Gly гена
ADRB2 повышается уровень ЭТ1-21; напротив, у носителей генотипов ММ полиморфизма
Thr174Met и ТТ полиморфизма Met235Thr гена AGT снижается уровень АТ II и АС
соответственно;
– при ЭАГ 3 степени у носителей генотипа - Gln/Gln полиморфизма Gln27Glu гена
ADRB2 уровень
АТ II и АС снижается, в то время как у носителей генотипа Gly/Gly
полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2 активность АПФ повышается.
3. У пациентов с ЭАГ и ГЛЖ статистически значимо реже встречается генотип Arg/Arg
полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2; носительство этого генотипа, а также генотипа АС
полиморфизма A1166C гена AGTR1 ассоциировано с повышением уровня ЭТ1-21; напротив,
носительство генотипов АА и СС полиморфизма A1166C гена AGTR1 ассоциировано со
снижением уровня альдостерона.
4. У пациентов с ЭАГ без ГЛЖ статистически значимо чаще встречается генотип
Arg/Gly и аллель Gly полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2, а также
генотипа АС полиморфизма A1166C
гена AGTR1 и генотипа
снижается частота
Arg/Arg полиморфизма
Arg16Gly гена ADRB2. У носителей генотипа АА полиморфизма A1166C гена AGTR1
определяется повышение уровня ЭТ1-21;
напротив, у носителей генотипов АА и АС
полиморфизма A1166C гена AGTR1, а также у носителей всех генотипов полиморфизма
Arg16Gly гена ADRB2 снижается уровень АТ II и АС;
5. Между полиморфизмами изученных генов-кандидатов ЭАГ и сывороточными
уровнями
вазопрессоров
определяются
статистически
значимые
положительные
корреляционные связи, причѐм с увеличением степени тяжести ЭАГ количество этих связей
пропорционально увеличивается.
18
Практические рекомендации
1. При обследовании пациентов с ЭАГ, имеющих отягощѐнный семейный анамнез по
артериальной гипертензии, необходимо использование результатов кардиогенетических
исследований полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ - ADRB2, AGTR1 и AGT.
2. В случае выявления полиморфизмов указанных генов следует брать таких пациентов
под наблюдение и проводить профилактические мероприятия, уменьшающие влияние
факторов риска ЭАГ на организм пациента.
3. Результаты исследований полиморфизмов генов-кандидатов ЭАГ - ADRB2, AGTR1
и
AGT
должны
учитываться
при
персонифицированном
назначении
конкретных
лекарственных препаратов и их доз.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Саидов М.З., Маммаев С.Н., Абдуллаев А.А., Арапханова Т. Б., Израйлова Г.Р.
Полиморфизмы
генов
вазопрессорами
при
ренин-ангиотензин-альдостероновой
эссенциальной
артериальной
системы
гипертензии
в
и
связь
с
дагестанской
популяции “Российский кардиологический журнал”, 2017; 4: 61-69.
2. Саидов М.З., Маммаев С.Н., Абдуллаев А.А., Арапханова Т. Б., Израйлова Г.Р. Анализ
полиморфизмов
генов
ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы
и
связь
с
вазопрессорами при эссенциальной артериальной гипертензии с гипертрофией левого
желудочка в дагестанской популяции “Российский кардиологический журнал”, 2017;
10: 76-84.
3. Саидов М.З.,
Арапханова Т.Б., Маммаев С.Н., Абдуллаев А.А., Израйлова Г.Р.,
Ахлакова А.И. Этнические и гендерные различия полиморфизмов генов ренинангиотензин-альдостероновой системы и β2-адренорецепторов при эссенциальной
артериальной гипертензии в дагестанской популяции
“Вестник Дагестанской
государственной медицинской академии”, 2017; 1(22): 10-18.
4. Арапханова Т.Б.
альдостероновой
гипертензии
Гендерные различия полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-
системы
и
β2-адренорецепторов
при
эссенциальной
артериальной
у лиц среднего и пожилого возраста. Материалы Республиканской научно-
практической конференции «Актуальные вопросы профилактики и лечения в гериатрии»,
Махачкала, 2 марта 2017, с.87-89.
5. Арапханова Т.Б. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при
эссенциальной
артериальной
гипертензии
в
дагестанской
популяции.
Материалы
Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии и
ревматологии в терапевтической практике», Махачкала, 2017, с.119-124.
19
6.Арапханова Т.Б. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при
эссенциальной артериальной гипертензии с гипертрофией левого желудочка в дагестанской
популяции. II съезд терапевтов Республики Дагестан. 34 Межрегиональная научнопрактическая конференция РНМОТ. Махачкала, 2017, с. 34.
7. Арапханова Т.Б., Саидов М.З., Абдуллаев А.А. Связь полиморфизмов генов ренинангиотензин-альдостероновой системы вазопрессорами при эссенциальной артериальной
гипертензии в Дагестанской популяции. II съезд терапевтов Республики Дагестан.
34 Межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ. Махачкала, 2017, с. 35.
8. Арапханова Т.Б. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при
эссенциальной артериальной гипертензии с гипертрофией левого желудочка в дагестанской
популяции. IX Конгресс кардиологов Республики Казахстан с международным участием,
посвященного 40-летию НИИ кардиологии и внутренних болезней. Алматы, 2017, с.2.
9.Арапханова Т.Б., Абдуллаев А.А., Саидов М.З. Эссенциальная артериальная гипертензия в
дагестанской популяции: полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
VII научно-образовательная конференция кардиологов и терапевтов Кавказа, посвященная
85-летию Дагестанского государственного медицинского университета. Махачкала, 2017,
с. 17-18.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензин-превращающий фермент
АС - альдостерон
АТ II - ангиотензин II
ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система,
ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия
ЭТ 1-21 - эндотелин1-21
AGT - ген ангиотензиногена
AGTR1 - ген рецептора 1 типа ангиотензина II
ADRB2 - ген β2-адренорецептора
A1166C - полиморфизм гена AGTR1
Arg16Gly и Gln27Glu - полиморфизмы гена ADRB2
Тhr174Мet и Мet235Тhr - полиморфизмы гена AGT
r - коэффициент корреляции Спирмена
20
Формат 30х42 1/4. Бумага офсетная. Гарнитура “Times New Roman”.
Печать ризографная. Тираж 100 экз.
Тиражировано в типографии ИП Гаджиева С.С.
г. Махачкала, ул. Юсупова, 47
RIZO-PRESS
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
412 Кб
Теги
больных, генетический, гипертензии, полиморфизма, эссенциальных, артериальная
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа