close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Новый подход к синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов линейных и макроциклических полифенолов на основе реакции N-(4 4-диэтоксибутил)сульфониламидов с фенолами

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
МУРАВЬЕВА ЕКАТЕРИНА АНДРЕЕВНА
НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ 1-СУЛЬФОНИЛ-2АРИЛПИРРОЛИДИНОВ, ЛИНЕЙНЫХ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ
ПОЛИФЕНОЛОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ
N-(4,4-ДИЭТОКСИБУТИЛ)СУЛЬФОНИЛАМИДОВ С ФЕНОЛАМИ
02.00.03 – Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата химических наук
Казань-2018
2
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего образования «Казанский национальный
исследовательский технологический университет» и Институте органической и
физической химии им. А.Е. Арбузова – обособленном структурном
подразделении федерального государственного бюджетного учреждения науки
«Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской
академии наук»
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Бурилов Александр Романович
Официальные оппоненты:
Зык Николай Васильевич
доктор химических наук, профессор,
ФГБОУ ВО «Московский государственный
университет им. М.В. Ломоносова»,
профессор кафедры органической химии
Каюков Яков Сергеевич
кандидат химических наук, доцент,
ФГБОУ ВО «Чувашский государственный
университет им. И.Н. Ульянова», доцент
кафедры органической и фармацевтической
химии
Ведущая организация:
ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский)
федеральный университет», г. Казань
Защита диссертации состоится 21 декабря 2018 года в 10 час на заседании
диссертационного совета Д 212.080.07, созданного на базе федерального
государственного
бюджетного
образовательного
учреждения
высшего
образования «Казанский национальный исследовательский технологический
университет», по адресу: 420015, г. Казань, К. Маркса, 68, зал заседаний Учёного
совета, А-330.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВО
«Казанский национальный исследовательский технологический университет» и
на сайте http://www.kstu.ru/servlet/contentblob?id=249424.
Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу:
420015, г. Казань, ул. К. Маркса, 68, КНИТУ, учёному секретарю
диссертационного совета Д 212.080.07 и по е-mail: gulia_nn@yahoo.соm .
Автореферат разослан __________________ 2018 года
Учёный секретарь
диссертационного совета
Нугуманова Гульнара Наиловна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Производные пирролидина, содержащие у α-атома
углерода ароматический заместитель и сульфонильный заместитель у атома азота,
представляют значительный интерес и могут быть использованы в качестве
базовых соединений для синтеза лекарственных веществ: противораковых
препаратов, препаратов для лечения и профилактики тромбоэмболических и
нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона, Паркинсона и
Альцгеймера. Имеются данные о способности этих соединений ингибировать
матриксную металлопротеиназу 2 (MMP2) и ВИЧ-протеазы. Однако, несмотря на
все возрастающий объем исследований, направленных на изучение 1-сульфонил2-арилпирролидинов, синтез этих соединений до сих пор встречает определённые
затруднения и проведение исследований в этом направлении является
актуальным.
Степень
разработанности
темы
исследования.
Наиболее
распространённым подходом к синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов,
хорошо описанных в литературе, является внутримолекулярная циклизация арилзамещённых непредельных соединений, содержащих сульфониламидную группу.
Недостатками существующих подходов являются использование дорогостоящих
катализаторов, жёсткие условия реакции, необходимость зачастую трудоёмкого
синтеза исходных соединений.
Таким образом, в настоящий момент назрела необходимость в разработке
нового лёгкого метода синтеза подобных соединений, не требующего токсичных
и труднодоступных реактивов и исходных соединений, а также позволяющего в
широких пределах осуществлять варьирование как арильного заместителя во
втором положении гетероцикла, так и заместителя у атома азота.
Целью настоящей работы является синтез новых 1-сульфонил-2арилпирролидинов и макроциклических и ациклических полифенолов,
основанный на кислотно-катализируемой реакции N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с фенолами.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
• синтез γ-сульфамидоацеталей, содержащих ароматические и алифатические
заместители у атома серы;
• изучение реакции N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с различными
фенолами в присутствии кислотного катализатора;
• синтез
1-сульфонил-2-арилпирролидинов,
содержащих
винильный
заместитель у атома серы;
• изучение реакции 2-арил-1-(винилсульфонил)пирролидинов с NHнуклеофилами (реакция аза-Михаэля);
• синтез
дибензоксантенов,
производных
диарилбутана
и
каликс[4]резорцинов, содержащих сульфониламидные фрагменты.
Научная новизна работы. Впервые проведено исследование кислотнокатализируемой реакции γ-сульфамидоацеталей с фенолами. Установлено, что
продуктами реакции являются 2-арилзамещенные производные пирролидина.
Впервые синтезированы 1-сульфонилпирролидины, имеющие в своём составе
4
фенольные фрагменты. Впервые показано, что используемый растворитель, а
также структура исходных ацеталей оказывает существенное влияние на
диастереомерный результат реакции γ-сульфамидоацеталей с фенолами.
Обнаружено, что взаимодействие синтезированных 1-сульфонил-2арилпирролидинов с фенолами бензольного ряда, а также 2-нафтолом в
присутствии избытка трифторуксусной кислоты приводит к образованию новых
дибензоксантенов и диарилбутанов, имеющих в своём составе сульфониламидные
заместители.
Установлено, что продуктами реакции полученных 1-сульфонил-2арилпирролидинов
с
многоатомными фенолами
–
резорцином,
2метилрезорцином и пирогаллолом – являются новые каликс[4]резорцины,
несущие на нижнем ободе молекулы сульфамидные фрагменты.
Впервые осуществлён синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, имеющих в
своём составе винильный фрагмент, на основе кислотно-катализируемой реакции
N-(4,4-диэтоксибутил)этиленсульфониламида с различными фенолами. Изучено
взаимодействие 2-(2,4-дигидрокси-5-хлор)-1-(винилсульфонил)пирролидина с
NH-нуклеофилами,
получены
новые
водорастворимые
1-((2аминоэтил)сульфонил)-2-арилпирролидины.
Теоретическая и практическая значимость заключается в разработке
удобного и простого в реализации метода синтеза новых 2-арилпирролидинов на
основе кислотно-катализируемой реакции γ-сульфамидоацеталей с различными
фенолами. Разработанный метод позволяет получать целевые соединения с
высокими выходами, отличается простотой исполнения и доступностью исходных
реагентов. Предложен и реализован новый метод получения дибензоксантенов,
диарилбутанов и каликс[4]резорцинов, модифицированных сульфамидными
фрагментами, на основе кислотно-катализируемого раскрытия пирролидинового
цикла в 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинах. В результате проведенных
исследований получено 99 новых соединений.
Методы исследования. В диссертационной работе использованы
современные физико-химические методы: ИК спектроскопия, ЯМР 1Н/13С
спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ.
Положения, выносимые на защиту:
• синтез γ-сульфамидоацеталей и сульфамидопирролидинов, содержащих
ароматические, алифатические и винильный заместители у атома серы;
• синтез новых 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, содержащих арильный
фрагмент во втором положении гетероциклического кольца;
• синтез дибензоксантенов, диарилбутанов и каликс[4]резорцинов,
модифицированных сульфамидными фрагментами, основанный на кислотнокатализируемом раскрытии пирролидинового цикла в 1-сульфонил-2нафтилпирролидинах;
• реакция
2-(2,4-дигидрокси-5-хлор)-1-(винилсульфонил)пирролидина
с
различными аминами и получение новых водорастворимых 1-((2аминоэтил)сульфонил)-2-арилпирролидинов.
5
Степень достоверности результатов.
Достоверность результатов
проведённых исследований подтверждается использованием современных
физико-химических методов: ИК спектроскопия, ЯМР 1Н/13С спектроскопия,
масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались
и обсуждались на IV Всероссийской конференции с международным участием
«Современные проблемы химической науки и фармации» (2015, Чебоксары);
International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015» (2015, Москва); ХХ
Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (2016, Екатеринбург);
Международном молодёжном научном форуме «Ломоносов-2016» (2016,
Москва); Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (2016,
Санкт-Петербург); IV Всероссийской научной конференции с международным
участием «Химия и современность» (2016, Чебоксары); ХХ Всероссийской
конференции молодых учёных-химиков с международным участием (2017,
Нижний Новгород); VII Молодёжной конференции ИОХ РАН (2017, Москва);
Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные
проблемы органической химии» (2017, Новосибирск); XX Молодёжной школеконференции по органической химии (2017, Казань).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 научных
публикациях, в том числе 9 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для
размещения материалов диссертаций, 10 тезисах докладов на конференциях
различного уровня (региональных, всероссийских и международных).
Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и
нефтехимического
синтеза
ФГБОУ
ВО
«Казанский
национальный
исследовательский
технологический
университет»
и
в
лаборатории
элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика Института органической и
физической химии им. А.Е. Арбузова – обособленного структурного
подразделения федерального государственного бюджетного учреждения науки
«Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской
академии наук».
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах,
содержит 20 таблиц, 71 схему, 19 рисунков и состоит из введения, трёх глав,
заключения и списка литературы, включающего 184 ссылки.
Личный вклад автора заключается в участии в постановке цели и задач
исследования, анализе литературных данных по теме диссертации.
Экспериментальные данные по синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов,
приведённые в диссертационной работе, получены автором лично и при его
непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность
своему научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое
руководство и поддержку; сотрудникам лаборатории элементоорганического
синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленного
структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН д.х.н., с.н.с. А.С. Газизову и к.х.н.,
н.с. А.В. Смолобочкину, принимавшим участие при выполнении и обсуждении
данной диссертационной работы. Автор выражает благодарность д.х.н.,
6
заведующему кафедрой ТООНС ФГБОУ ВО КНИТУ С.В. Бухарову и всем
научным сотрудникам кафедры ТООНС, принимавшим участие при выполнении
и обсуждении данной работы. Автор выражает благодарность сотрудникам
лаборатории радиоспектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленного
структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН м.н.с. А.Г. Стрельник, вед. спец.
С.В. Ктомас, вед. спец. К.В. Аветисовой за помощь в проведении ЯМРэкспериментов; сотруднику лаборатории дифракционных методов исследований
ИОФХ им. А.Е. Арбузова – обособленного структурного подразделения ФИЦ
КазНЦ РАН к.х.н. Ю.К. Ворониной за проведение рентгеноструктурного анализа;
сотрудникам
лаборатории
физико-химического
анализа;
сотрудникам
лаборатории химико-биологических исследований д.б.н. В.В. Зобову, к.б.н. А.Д.
Волошиной; сотрудникам Академии биологии и биотехнологии им. Д.И.
Ивановского Федерального государственного автономного образовательного
учреждения высшего образования «Южный Федеральный Университет». Автор
благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС им. А.Н. Пудовика ИОФХ им.
А.Е. Арбузова – обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН за
помощь и участие при обсуждении данной работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1 Синтез исходных N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов
Для синтеза исходных N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов нами был
выбран хорошо известный подход, заключающийся во взаимодействии
соответствующего сульфохлорида с первичным амином. Следует отметить, что
ранее
в
литературе
был
описан
синтез
N-(4,4-диэтоксибутил)-4метилбензолсульфониламида взаимодействием 4,4-диэтоксибутан-1-амина с
тозилхлоридом в присутствии триэтиламина. Тем не менее, попытки
воспроизвести этот литературный синтез неожиданно привели к образованию 2этокси-1-тозилпирролидина 2а с выходом 58% (схема 1).
Схема 1
Дальнейшие исследования показали, что направление этой реакции зависит от
порядка смешения реагентов. Постепенное добавление к смеси 4,4диэтоксибутан-1-амина
и
триэтиламина
тозилхлорида
приводит
к
преимущественному образованию 2-этокси-1-тозилпирролидина 2а. При
обратном порядке смешения реагентов – добавлении 4,4-диэтоксибутан-1-амина к
7
смеси тозилхлорида и триэтиламина – основным продуктом оказывается N-(4,4диэтоксибутил)-4-метилбензолсульфониламид 1а. Аналогичным образом были
синтезированы
сульфониламиды
1а,б,г-з
и
2-этокси-1арилсульфонилпирролидины 2б-г (схема 1).
Таким образом, на данном этапе исследований, нами были выявлены
наиболее
оптимальные
условия
для
синтеза
исходных
N-(4,4диэтоксибутил)сульфониламидов, а также разработан новый метод синтеза 2этокси-1-сульфонилпирролидинов.
2 Взаимодействие N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с
фенолами
На следующем этапе исследований нами было изучено взаимодействие N(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с фенолами на примере реакции ацеталя 1а
с 2-нафтолом в присутствии трифторуксусной кислоты в качестве катализатора.
Выбор модельных соединений был обусловлен доступностью используемого при
синтезе ацеталя 1а тозилхлорида и наличием в молекуле 2-нафтола только одного
реакционноспособного положения, что позволяло избежать образования в ходе
реакции продуктов полимерного строения. Продуктом этой реакции оказался 2(2-гидроксинафтален-1-ил)пирролидин 3а (схема 2).
Схема 2
В дальнейшем нами была приведена оптимизация условий реакции
(растворитель, температура, время реакции, концентрация исходных соединений)
с целью достижения наибольшего выхода целевого продукта 3а. Наиболее
оптимальным оказалось проведение реакции в хлороформе в течение 24 часов при
комнатной температуре.
На следующем этапе исследований нами был расширен круг фенолов,
вступающих в эту реакцию, а также изучена возможность варьирования
заместителя у атома серы. С этой целью нами было осуществлено взаимодействие
ацеталей 1а-з с 4-хлоррезорцином, 2-нафтолом и 2,7-нафталиндиолом.
Продуктами реакции во всех случаях оказались соответствующие 1-сульфонил-2арилпирролидины 3а-з, 4а-з и 5а-з (схема 2). Выход целевых соединений составил
21-93% (3а-з), 40-84% (4а-з), 42-93% (5а-з).
8
Согласно литературным данным, 2-алкоксипирролидины в присутствии
кислот Льюиса способны вступать в реакцию c нуклеофильными реагентами с
образованием соответствующих 2-замещенных производных пирролидина. С
учётом этих данных, мы изучили возможность взаимодействия полученных нами
2-этоксипирролидинов 2а-г с 4-хлоррезорцином, 2-нафтолом и 2,7нафталиндиолом (схема 3). Реакция проводилась в хлороформе в присутствии
трифторуксусной кислоты в качестве катализатора и также привела к
образованию 1-сульфонил-2-арилпирролидинов 3-5(а-г).
Схема 3
На следующем этапе исследований в качестве нуклеофилов нами были
использованы многоатомные фенолы, имеющие два реакционноспособных
положения в ароматическом цикле – резорцин, 2-метилрезорцин и пирогаллол.
Первоначально нами было изучено взаимодействие этих фенолов с N-(4,4диэтоксибутил)-4-метилбензолсульфониламидом 1а. Продуктами реакции
оказались производные пирролидина 6а, 7а и 8а (схема 4).
Схема 4
Все три продукта были выделены в виде смеси диастереомеров,
диастереомерное соотношение устанавливалось при помощи данных ЯМР 1Нспектроскопии. Эти же реакции были нами осуществлены с использованием в
качестве растворителя бензола. Весьма примечательно, что в этом случае
соединения 7а и 8а были выделены в виде единственного диастереомера.
9
На следующем этапе мы изучили взаимодействие резорцина, 2метилрезорцина и пирогаллола с ацеталями 1г-з. В результате были получены
соответствующие производные пирролидина 6-8, за исключением соединений 6г,
7г,е,ж,з и 8г. Эти соединения, согласно спектральным данным, присутствовали в
реакционной смеси, однако выделить их в индивидуальном виде нам не удалось.
Все полученные продукты были выделены в виде индивидуальных
диастереомеров. В случае ацеталя 1д, содержащего ацетамидный заместитель в
ароматическом
фрагменте,
наблюдалось
значительное
снижение
диастереоселективности реакции.
Дальнейшие исследования показали, что взаимодействие 2-этоксипирролидинов 2а-в с резорцином и его производными в соотношении 2 : 1 в бензоле
или хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты также приводит к
образованию производных пирролидина 6-8(а-в) (схема 5).
Схема 5
R1
R1
HO
EtO
OH
+ 2 R2
CHCl3/С6Н6,
CF3CO2H, 20oC, 24 ч
O
S N
O
HO
OH
40-96%
O O
N
2
S
R1= H(6), Me(7), OH(8)
R2
R2=p-Tolyl(а), Ph(б), p-Cl-C6H4(в)
N
S
O O
R2
6-8
Так же как и в случае N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов 1 а,г-з, при
проведении реакции в хлороформе продукты 6а, 8а и 9а были выделены в виде
смеси диастереомеров. Использование в качестве растворителя бензола позволило
выделить соединения 6б,в; 7б,в и 8б,в в виде единственного диастереомера.
На следующем этапе исследований нами было изучено взаимодействие
ацеталя 1а с другими многоатомными фенолами. Взаимодействие гидрохинона с
ацеталем 1а привело к соединению 9 (схема 6).
Схема 6
Ts
HO
+2
CF3CO2H,
NH
o
CHCl
OEt
3, 20 C, 24 ч
OH
Ts =
OEt
O
1а
S
Me
HO
N
Ts
- 4 EtOH
9%
OH
N
Ts
9
O
Несмотря на то, что согласно данным ЯМР 1Н спектроскопии в реакционной
смеси соединение 9 присутствовало в виде двух диастереомеров, выделить в
индивидуальном виде удалось только один из них, при этом выход составил всего
9%. Вероятно, это связано как с низкой реакционной способностью гидрохинона,
так и с лёгкостью его окисления, что приводит к протеканию побочных
процессов, значительно снижающих выход целевого соединения.
10
Дальнейшие исследования показали, что взаимодействие ацеталя 1а с 3метоксифенолом в соотношении 2:1 также приводит к образованию производного
пирролидина 10 с выходом 67% в виде смеси диастереомеров; соотношение
диастереомеров составило 1 : 1.3 (мольн.) (схема 7).
Схема 7
Аналогичным образом взаимодействует с ацеталем 1а флороглюцин.
Продуктом этой реакции является соединение 11, выделенное в виде смеси
диастереомеров (схема 8). К сожалению, спектры ЯМР 1Н не позволяют
установить их соотношение ввиду сильного наложения сигналов различных
протонов друг на друга.
Схема 8
Интересным
оказался
результат
взаимодействия
N-(3гидроксифенил)ацетамида с N-(4,4-диэтоксибутил)-4-метилбензолсульфониламидом 1а (схема 9).
Схема 9
В этом случае замещению подвергалось только одно положение
ароматического кольца. Продукт 12 был выделен с выходом 61%. Причины
такого различия в реакционной способности N-(3-гидроксифенил)ацетамида и
других фенолов на настоящий момент неясны.
Таким образом, в результате проведённых исследований нами был
разработан новый подход к синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов.
11
Предлагаемый подход является одностадийным, не требует использования
дорогостоящих реагентов и катализаторов, отличается простотой исполнения и
позволяет получать целевые соединения с хорошими выходами.
3 Взаимодействие 1-(винилсульфонил)-2-арилпирролидинов
с NH-нуклеофилами (реакция аза-Михаэля)
3.1 Синтез исходных 1-(винилсульфонил)-2-арилпирролидинов
Значительным препятствием для дальнейшего изучения биологической
активности синтезированных нами 1-сульфонил-2-арилпирролидинов являлась их
низкая растворимость в большинстве органических растворителей и в воде –
наиболее важном растворителе с точки зрения их потенциальной биологической
активности. Хорошо известно, что для увеличения растворимости соединений в
воде используется введение в молекулу способных к образованию ионов
функциональных групп, в частности, аминогрупп. В то же время, известно, что
соединения с активированной С=С связью способны вступать в широкий круг
химических превращений. Среди процессов нуклеофильного присоединения к
активированной двойной связи особо выделяется реакция аза-Михаэля,
позволяющая достаточно легко вводить в целевую молекулу аминогруппы. С
учётом
этих
данных
нами
был
осуществлён
синтез
N-(4,4диэтоксибутил)этенсульфониламида 1и и 2-этокси-1-(винилсульфонил)пирролидина 2и (схема 10).
Схема 10
На следующем этапе исследований нами было изучено взаимодействие
синтезированного ацеталя 1и и 2-этоксипирролидина 2и с различными фенолами.
Реакция проводилась в бензоле в присутствии эквимольного количества
трифторуксусной кислоты и привела к образованию соответствующих 1винилсульфонил-2-арилпирролидинов 3и, 4и, 5и (схема 11).
Схема 11
Продуктами реакции соединений 1и и 2и с резорцином и пирогаллолом
также оказались соответствующие производные пирролидина 6и, 8и, имеющие в
своём составе два гетероциклических фрагмента (схема 12). Весьма
12
примечательно, что в случае использования ацеталя 1и соединения 6и и 8и были
выделены в виде единственного диастереомера. Соединения 6и и 8и, полученные
взаимодействием
резорцина
и
пирогаллола
с
2-этокси-1(винилсульфонил)пирролидином 2и, были выделены в виде смеси
диастереомеров.
Схема 12
3.2 Реакция 1-(винилсульфонил)-2-арилпирролидинов с NH-нуклеофилами
На следующем этапе нами было изучено взаимодействие 2арилпирролидина 5и с различными аминами. Реакция проводилась в хлористом
метилене при комнатной температуре и привела к образованию 1-сульфонил-2арилпирролидинов 13а-з (схема 13). В случае пиперазина реакция протекала с
образованием дизамещённого продукта 13з.
Схема 13
С целью увеличения растворимости синтезированных 1-сульфонил-2арилпирролидинов в воде нами был осуществлён синтез их гидрохлоридов
14б,в,е-з. (схема 14).
Схема 14
13
На следующем этапе исследований нами было изучено взаимодействие
соединения 5и с другими NH-нуклеофилами. Оказалось, что взаимодействие 1винилсульфонилпирролидина 5и с фенилгидразином в хлористом метилене при
комнатной температуре не приводит к образованию продукта присоединения по
кратной связи. В связи с этим нами было изучено влияние условий этой реакции
(катализатор, температура, растворитель) на её протекание (схема 15).
Содержание конечного продукта 13и в реакционной смеси определялось при
помощи ЯМР 1Н-спектроскопии.
Схема 15
Наиболее оптимальным оказалось проведение реакции в водном этаноле
при кипячении в присутствии 10% (мольн.) триэтиламина. Целевой 1-сульфонил2-арилпирролидин 13и при этом был выделен с выходом 95%. Установив
наиболее оптимальные условия реакции, мы изучили взаимодействие 1винилсульфонилпирролидина 5и с другими NH-нуклеофилами. Оказалось, что в
этих условиях во взаимодействие с соединением 5и вступает не только
фенилгидразин, но и гидразиды никотиновой и изоникотиновой кислот (Схема
16).
Схема 16
Дальнейшие наши исследования включали в себя изучение влияния
сложных заместителей в аминах на возможность протекания реакции азаМихаэля. В качестве таких аминов нами были выбраны фторхинолоны. В
результате кипячения в растворе этанол-вода ципрофлоксацина, норфлоксацина,
ломефлоксацина и спарфлоксацина с 1-винилсульфонил-2-арилпирролидинов 5и
в присутствии триэтиламина были получены соответствующие производные 1сульфонил-2-арилпирролидина 13м-п с хорошими выходами (схема 17).
14
Схема 17
Таким образом, в результате проведённых исследований нами впервые
были синтезированы и охарактеризованы производные 1-сульфонил-2арилпирролидинов, содержащие винильный заместитель у атома серы, изучено их
взаимодействие
с
NH-нуклеофилами
и
получены
1-сульфонил-2арилпирролидины, имеющие в своём составе вторичные, третичные
аминогруппы, фрагменты фторхинолонов, фенилгидразина, гидразидов
никотиновой и изоникотиновой кислот.
4 Кислотно-катализируемое раскрытие пирролидинового цикла
Ранее мы изучили кислотно-катализируемое раскрытие пирролидинового
кольца в 1-карбоксамид-2-нафтилпирролидинах в присутствии 2-нафтола,
позволяющее
осуществлять
одностадийный
синтез
дибензоксантенов,
диарилбутанов и каликс[4]резорцинов, модифицированных мочевинными
фрагментами. Основываясь на этих данных, мы предположили, что
тетрагидропиррольный цикл в 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинах 3 также
способен раскрываться под действием сильных кислот.
Изучение взаимодействия соединения 3а с 2-нафтолом в хлороформе в
присутствии трифторуксусной кислоты показало, что в этих условиях, как и в
случае 2-нафтилпирролидин-1-карбоксамидов, действительно происходит
размыкание пирролидинового цикла с образованием дибензоксантена 15а,
имеющего в своём составе сульфониламидный фрагмент. В результате
дальнейших исследований было установлено, что аналогичным образом
протекает взаимодействие 2-нафтола с 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинами,
имеющими у атома серы фенильный 5б, метильный 5е, нафтильный 5з и
15
пиридиновый
5г
заместители,
с
дибензоксантенов 15а,б,г,е,з (схема 18).
образованием
соответствующих
Схема 18
В продолжение исследований мы использовали в качестве фенольной
компоненты 4-хлоррезорцин. Проведение реакции соединений 3а,б,г,е,з с двумя
эквивалентами 4-хлоррезорцина привело к образованию диарилбутанов
16а,б,г,е,з, с выходом 38-67% (схема 19). Структура полученных продуктов также
была подтверждена комплексом физических методов исследования.
Схема 19
Поскольку реакция 1-карбоксамид-2-нафтилпирролидинов с резорцином, 2метилрезорцином, взятыми в эквимольных количествах, в присутствии избытка
трифторуксусной кислоты привела к каликс[4]резорцинам, модифицированным
мочевинными фрагментами, мы предположили, что взаимодействие 1-сульфонил2-нафтилпирролидинов с этими фенолами также может быть использовано для
синтеза каликс[4]резорцинов, несущих сульфамидные фрагменты на нижнем
«ободе» молекулы. Действительно, проведение реакции соединений 3 с
резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом, взятыми в эквимольных
количествах, в хлороформе, в присутствии избытка трифторуксусной кислоты,
позволило получить соответствующие макроциклы 17-19 (схема 20). Структура
всех полученных соединений была подтверждена комплексом современных
физических методов исследования.
16
Схема 20
Структура каликсарена 18з была подтверждена данными двумерной ЯМР
спектроскопии (1H-1H COSY, 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC). Для окончательного
установления конформации полученного соединения был дополнительно
проведён эксперимент 1D ROESY. Отсутствие ядерного эффекта Оверхаузера
между протонами 2-нафтильного фрагмента и протонами метиленовых групп, а
также протонами гидроксильных и метильных групп в фрагменте фенола
согласуется с конформацией «конус» макроцикла.
Схема 21
На схеме 21 представлен предполагаемый механизм раскрытия цикла в 1сульфонил-2-нафтилпирролидинах 3. В отличие от ранее описанного механизма
раскрытия пирролидинового цикла в 1-карбоксамид-2-нафтилпирролидинах
первой стадией реакции является протонирование атома азота. Это связано с тем,
17
что атом азота в сульфамидной группе более основный, чем атом кислорода.
Далее происходит разрыв N-С-связи с образованием карбокатиона В, который
вступает в реакцию с 2-нафтолом с образованием интермедиата С. Его
последующее депротонирование приводит к диарилбутану D. На последней
стадии происходит элиминирование молекулы воды с формированием
дибензоксантена 15.
5 Взаимодействие фенолов с N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидами
На следующем этапе исследований нами была изучена возможность
проведения этих реакций без выделения промежуточных 2-нафтилпирролидинов.
Мы провели модельную реакцию соединения 1а с двумя эквивалентами 2нафтола в хлороформе в присутствии избытка трифторуксусной кислоты (схема
22). Оказалось, что в этих условиях реакция действительно приводит к
образованию дибензоксантена 15а. Взаимодействие ацеталей 1г,з с 2-нафтолом
также привело к дибензоксантенам 15г,з. Следует особо отметить, что проведение
этих же реакций в присутствии эквимольного количества кислоты приводит к
образованию исключительно 2-арилпирролидинов.
Схема 22
Опираясь на полученные результаты, мы предположили, что проведение
реакции в присутствии избытка трифторуксусной кислоты позволит нам
осуществить синтез
производных диарилбутана
16a,г,з исходя
из
соответствующих ацеталей. Действительно, проведение реакции ацеталей 1a,г,з с
4-хлоррезорцином в присутствии избытка трифторуксусной кислоты привело к
образованию производных диарилбутана 16a,г,з (схема 23) с выходом 65-72%.
Схема 23
18
Как мы и предполагали, проведение реакции ацеталей 1a,г,з с резорцином,
2-метилрезорцином и пиррогаллолом, взятыми в эквимольных количествах,
привело к образованию соответствующих каликс[4]резорцинов 17,18,19(a,г,з) с
выходом 78-95% (Схема 24).
Схема 24
В случае использования ацеталей для синтеза дибензоксантенов возможны
две схемы протекания реакции. Одна из них заключается в первоначальном
взаимодействии N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламида с 2-нафтолом с
образованием
2-нафтилпирролидина
3
и
последующем
раскрытии
пиролидинового цикла в соответствии со схемой 21.
Схема 25
Поскольку, как уже отмечалось, атом азота в сульфамидах достаточно
основен, становится возможным второй механизм реакции, представленный на
схеме 25. В соответствии с этой схемой, в избытке кислоты происходит
19
протонирование атома азота с образованием катиона А, что препятствует
внутримолекулярной циклизации ацеталя 1. Последующее протонирование
этоксильной группы и элиминирование молекулы этанола приводит к дикатиону
Б. Его взаимодействие с молекулой 2-нафтола по схеме электрофильного
ароматического замещения приводит к промежуточному соединению В. Реакция
этого соединения со второй молекулой 2-нафтола приводит к бис(2гидроксинафтил)бутану Д. На последней стадии, как и в предыдущем случае,
происходит элиминирование молекулы воды с образованием дибензоксантена 15.
Имеющиеся на данный момент экспериментальные данные не позволяют сделать
однозначный выбор в пользу одного из этих двух механизмов.
Таким образом, в результате проведённых исследований нами впервые было
обнаружено, что пирролидиновый цикл 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинов
способен раскрываться под действием избытка трифторуксусной кислоты, и был
разработан новый подход к синтезу диарилбутанов, каликс[4]резорцинов и
дибензоксантенов, функционализированных сульфамидными фрагментами,
основанный на кислотно-катализируемой реакции фенолов с N-(4,4диэтоксибутил)сульфониламидами.
6 Биологическая активность некоторых синтезированных соединений
В ходе проведения работы в Академии биологии и биотехнологии им. Д.И.
Ивановского Федерального государственного автономного образовательного
учреждения высшего образования «Южный Федеральный Университет» было
изучено воздействие на образование и формирование бактериальных биопленок
некоторых полученных соединений, а также определена их токсичность и
генотоксичность методом биотестирования на основе цельноклеточных luxсенсоров. Для определения токсичности использовались люминесцентные
бактериальные штаммы E. coli MG1655 (pColD-lux) и E. coli MG 1655(pRecA-lux).
Биолюминесцентные штаммы получены путем трансформации E. coli MG1655
гибридными плазмидами pRecA-lux и pColD-lux. Для тестирования интегральной
токсичности использовался природный штамм Vibrio, выделенный из воды
Черного моря (V. aquamarinus ВКПМ В-11245). Этот же штамм использовался для
исследования степени биопленкообразования, так как относится к
биопленкообразующим. Согласно полученным результатам, все изученные
соединения за исключением пирролидина 5д негенотоксичны либо слабо
генотоксичны. Наиболее перспективными с точки зрения дальнейшего изучения
являются соединения 13ж, 13е, несущие 2-(пиперидин-1-ил)этильный- и 2морфолиноэтильный заместители у атома серы и фрагмент 4-хлоррезорцина во 2
положении пирролидинового цикла, а также соединение 3г, имеющее в своём
составе пиридин-3-сульфониламидный и 2-нафтольный фрагменты, подавляющие
рост бактериальных биопленок. Эффекты ингибирования пленкообразования
зарегистрированы для этих соединений (кроме 3г) в концентрации 1х10-4. Также
снижение степени образования биопленок выявлено в других концентрациях: для
13е – 1х10-6 М; 3г – 1х10-5 М и 1х10-6 М. При этом наименьшую токсичность и
20
наибольшую способность к подавлению роста бактериальной биопленки
проявило соединение 3г.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По результатам проведенных исследований можно сделать следующие
выводы:
1. Впервые проведено систематическое исследование кислотнокатализируемой реакции фенолов с N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидами и
разработан новый, удобный метод синтеза 1-сульфонил-2-арилпирролидинов.
Получен ряд новых 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, имеющих в своём составе
фенольный фрагмент во втором положении пирролидинового цикла.
2. Впервые обнаружено, что N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламиды в
кислой среде подвергаются обратимой внутримолекулярной циклизации с
образованием 1-сульфонил-2-этоксипирролидинов.
3. Разработан новый метод синтеза неизвестных ранее дибензоксантенов,
производных
диарилбутана
и
каликс[4]резорцинов,
содержащих
сульфониламидные фрагменты, базирующийся на новой реакции раскрытия
пирролидинового цикла в 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинах под действием
сильных кислот в присутствии различных фенолов.
4. Впервые осуществлён синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов,
имеющих в своём составе винильный фрагмент, на основе кислотнокатализируемой
реакции
N-(4,4-диэтоксибутил)этиленсульфониламида
с
различными фенолами.
5. Впервые изучено взаимодействие 2-(2,4-дигидрокси-5-хлор)-1(винилсульфонил)пирролидина
с
различными
аминами
(диэтиламин,
дибутиламин, гексиламин, пипиридин, пиперазин, морфолин, фторхинолоны) и
получены
новые
водорастворимые
1-((2-аминоэтил)сульфонил)-2арилпирролидины.
6. Впервые осуществлено взаимодействие 2-(2,4-дигидрокси-5-хлор)-1(винилсульфонил)пирролидина с фенилгидразином, гидразидами никотиновой и
изоникотиновой кислот и получены ранее неизвестные 1-сульфонил-2арилпирролидины,
модифицированные
2-фенилгидразинильными
и
2ацилгидразинильными фрагментами.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
Статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК для размещения
материалов диссертаций:
1. Аникина Е.А.* Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-алкилмочевин с
гидрохиноном. Синтез 2- арилпирролидинов / Е.А Аникина*, Т.С. Ризбаева, А.В.
Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Вестник
технологического университета. – 2016. – Т. 19. – №. 10. – С. 5–7.
2. Gazizov, A.S. Acid-Catalyzed Intramolecular Cyclization of N-(4,4Diethoxybutyl)sulfonamides as a Novel Approach to the 1-Sulfonyl-2-Arylpyrrolidines /
A.S. Gazizov, A.V. Smolobochkin, E.A. Anikina*, J.K. Voronina, A.R. Burilov, M.A.
21
Pudovik // Synth. Commun. – 2017. – V.47. – P. 44–52.
3. Смолобочкин, А.В. Кислотно-катализируемая реакция фенолов с N-(4,4диэтоксибутил)сульфонамидами
–
новый
метод
синтеза
2-арил-1сульфонилпирролидинов / А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, Е.А. Аникина*, А.Р.
Бурилов, М.А. Пудовик // Химия гетероциклических соединений. – 2017. – Т.53. – С.
161–166.
4. Смолобочкин,
А.В.
Синтез
1-(арилсульфонил)пирролидинов
взаимодействием фенолов с 1-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-этоксипирролидином /
А.В. Смолобочкин, Е.А. Аникина*, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик //
Журнал органической химии. – 2017. – Т.53. – С. 209–212.
5. Смолобочкин, А.В. Синтез 1-(аренсульфонил)-2-арилпирролидинов при
взаимодействии N-(4,4-диэтоксибутил)-4-метилбензолсульфонамида с фенолами /
А.В. Смолобочкин, Е.А. Аникина*, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик //
Журнал органической химии. – 2016. – Т.52. – С. 1316–1319.
6. Смолобочкин, А.В. Реакция 4-хлор-6-[1-(винилсульфонил)пирролидин-2ил]бензол-1,3-диола с различными аминами / А.В. Смолобочкин, Е.А. Аникина*,
А.С. Газизов, Л.И. Вагапова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. –
2018. – Т.88. – С. 138–142.
7. Gazizov, A.S. Acid-Mediated C–N Bond Cleavage in 1-Sulfonylpyrrolidines: An
Efficient Route towards Dibenzoxanthenes, Diarylmethanes, and Resorcinarenes / A.S.
Gazizov, A.V. Smolobochkin, E.A. Anikina*, A.G. Strelnik, A.R. Burilov, M.A. Pudovik
// Synlett. – 2018. – V.29. – P. 467–472.
8. Смолобочкин, А.В. Новые каликс[4]резорцины, несущие на нижнем ободе
молекулы сульфамидные фрагменты / А.В. Смолобочкин, Е.А. Аникина*, А.С.
Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. – 2017. – Т.87. – С.
1552–1555.
9. Gazizov, A.S. Nitrogen and phosphorus-containing acetals in the synthesis of
heterocyclic compounds / A.S. Gazizov, A.V. Smolobochkin, E.A. Anikina*, A.S.
Melyashova L.I. Vagapova, Y.M. Sadykova, A.R. Burilov, M.A. Pudovik // New
Materials, Compounds and Applications. – 2018. – V.2. – N. 1. – Р. 81-89.
Статьи в сборниках научных трудов и материалов конференций
1. Аникина, Е.А.* Реакция резорцина и его производных с N-(4,4диэтоксибутил)сульфонамидаминовый
метод
получения
производных
пирролидина / Е.А Аникина* // Международный молодежный научный форум
«Ломоносов-2016» «Инновации в химии: достижения и перспективы»:
[Электронный ресурс]. – Москва, 2016. – С. 16.
2. Аникина,
Е.А.*
Взаимодействие
фенолов
с
N-(4,4диэтоксибутил)сульфонамидами. Cинтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов / Е.А.
Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик //
International Congress on Heterocyclic Chemistry «KOST-2015»: Сборник тезисов. –
Москва, 2015. – С. 387.
3. Аникина, Е.А.* Взаимодействие N-(4,4-диэтоксибутил)сульфонамидов с
фенолами – новый подход к синтезу 1-сульфонил-2-арилпирролидинов / Е.А.
22
Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // ХХ
Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Сборник тезисов. –
Екатеринбург, 2016 г. – Т. 1, С. 126.
4. Аникина, Е.А.* Кислотно-катализируемая реакция фенолов с N-(4,4диэтоксибутил)сульфонамидами – новый подход к синтезу 1-сульфонил-2арилпирролидинов / Е.А. Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р.
Бурилов, М.А. Пудовик // Кластер конференции по органической химии «ОргХим2016»: Сборник тезисов. – Санкт-Петербург (пос. Репино), 2016. – C.43.
5. Аникина, Е.А.* Реакция фенолов с N-(4,4-диэтоксибутил)сульфонамидами
– синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов / Е.А. Аникина*, А. В. Смолобочкин, А.
С. Газизов, А. Р. Бурилов, М. А. Пудовик // IV Всероссийская научная конференция
с международным участием «Химия и современность»: Сборник тезисов. –
Чебоксары, 2016. – С. 10.
6. Аникина,
Е.А.*
Синтез
1-[арил(алкил)сульфонил]пирролидинов
взаимодействием фенолов с N-(4,4-диэтоксибутил)сульфонамидами. / Е.А.
Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // ХХ
Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным
участием): Сборник тезисов. – Нижний Новгород, 2017. – С. 56 .
7. Аникина, Е.А.* Реакция 1-сульфонил-2-нафтилпирролидинов с фенолами.
синтез дибензоксантенов, диарилбутанов и каликс[4]резорцинов / Е.А. Аникина*,
А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // VII Молодежная
конференция ИОХ РАН: Сборник тезисов. – Москва, 2017. – С. 12.
8. Аникина, Е.А.* Синтез новых водорастворимых производных 1сульфонил-2-арилпирролидина / Е.А. Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов,
А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Всероссийская научная конференция с
международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник
тезисов. – Новосибирск, 2017. – С. 148.
9. Аникина, Е.А.* Реакция N-(4,4-диэтоксибутил)сульфонамидов с фенолами.
синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов, линейных и макроциклических
полифенолов / Е.А. Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.
А. Пудовик // ХХ Молодежная школа-конференция по органической химии:
Сборник тезисов: [Электронный ресурс]. – Казань, 2017. – С. 17.
10.
Аникина,
Е.А.*
Реакция
фенолов
с
N-(4,4диэтоксибутил)сульфонамидами – Синтез 1-сульфонил-2-арилпирролидинов / Е.А.
Аникина*, А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М. А. Пудовик // IV
Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы
химической науки и фармации», посвященная 80-летию со дня рождения В.В.
Базыльчика: Сборник тезисов. – Чебоксары, 2015. – С. 18.
*Фамилия изменена 9.02.2018 с Аникиной на Муравьеву
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа