close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Совершенствование выявления и профилактики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от её стадии

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
СЕМЁНОВА Наталья Юрьевна
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ
ВЫЯВЛЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЁЗА
У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЕЁ СТАДИИ
14.01.16 – фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2018
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Чеботарева Татьяна Викторовна
Официальные оппоненты:
Асеев Александр Владимирович - доктор медицинских наук, доцент, ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра фтизиатрии,
заведующий кафедрой;
Стаханов Владимир Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО
«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра фтизиатрии, заведующий кафедрой.
Ведущая организация: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «____» ________________ 2018 г. в «_____» часов на заседании
диссертационного совета Д 208.040.06. в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный
медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации: https//www.sechnov.ru
Автореферат разослан «____» _____________ 2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Кондрашин Сергей Алексеевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
К настоящему времени ВИЧ-инфекция остается наиболее серьёзным фактором риска развития туберкулёза у лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза. Риск заболевания туберкулёзом у ВИЧ-больных в 10–15 раз выше,
чем у ВИЧ-отрицательных [Бабаева И. Ю. и др., 2009].
Широкое распространение туберкулёза среди данной категории пациентов требует выполнения комплекса мер, касающихся его профилактики. Серьезная проблема в этом направлении заключается в том, что при глубоком иммунодефиците создаются условия для прогрессирования латентной туберкулёзной инфекции.
Положительная внутрикожная туберкулиновая проба у лиц с прогрессирующей иммуносупрессией может свидетельствовать о высоком риске развития
туберкулёза, поскольку у данных больных он увеличивается в 7–80 раз [Барлетт Д., 2007].
Однако у больных ВИЧ-инфекцией сложность иммунологической диагностики связана с тем, что чувствительность этих тестов снижается по мере прогрессирования иммунодефицита, в связи с чем стандартная внутрикожная туберкулиновая проба в разведении 2 ТЕ ППД-Л в этих условиях оказывается недостаточно
эффективной [Фролова О. П., 2009; Бабаева И. Ю., Демихова О. В., 2010; Зимина В. Н., 2012; Пантелеев А. М., 2011; Корнилова З. Х., 2013].
В связи с вышесказанным требуются новые дифференцированные подходы с целью раннего выявления лиц, инфицированных МБТ, среди больных
ВИЧ-инфекцией и назначения им противотуберкулёзной химиопрофилактики.
Следовательно, проблема своевременного выявления и обоснованного назначения противотуберкулезной химиопрофилактики данной группе больных остается высоко актуальной.
Степень ее разработанности
Ивановская область относится к числу неблагоприятных регионов по количеству взрослого населения, инфицированного вирусом иммунодефицита
3
(ВИЧ): так, к концу 2015 г. число лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией, в регионе
составило 8482. Доля больных ТБ/ВИЧ среди впервые заболевших туберкулезом увеличилось: в 2012 г. – 16,2%, а к 2015 г. – 22,6%, т. е. каждый 5-й больной туберкулезом имел ВИЧ-инфекцию. Синергия двух инфекций – туберкулез
и ВИЧ – проблема интернациональная, приведшая во всех странах, даже благополучных, к значительному ухудшению эпидемической ситуации по туберкулёзу и его исходам. Работ, посвященных данной проблеме, много, но данное
диссертационное исследование нашло свою нишу – своевременное выявление
инфицирования МБТ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и проведение превентивных мероприятий, препятствующих переходу дормантной туберкулезной инфекции в прогрессирующую.
Цель исследования
Изучить туберкулиновую чувствительность на различные разведения туберкулина (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л) и аллерген туберкулезный рекомбинантный у больных ВИЧ-инфекцией с целью их отбора на противотуберкулезную химиопрофилактику.
Задачи исследования
1. Изучить характер чувствительности к туберкулину по пробам Манту в
разведении 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и аллергену туберкулёзному рекомбинантному у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от её стадии.
2. Изучить характер чувствительности к туберкулину по пробам Манту в
разведении 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и аллергену туберкулёзному рекомбинантному у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от абсолютного количества CD4+-лимфоцитов.
3. Изучить диагностическую значимость различных разведений туберкулина (2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ ППД-Л), а также пробы с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным у пациентов с ВИЧ-инфекцией для выявления лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза, для дальнейшего проведения превентивной химиотерапии.
4
4. Изучить эффективность превентивной химиотерапии для предупреждения развития активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией с положительными и отрицательными туберкулиновыми пробами.
5. Провести сравнительное изучение диагностического и клинического
значения пробы Манту в разведении 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулёзного
рекомбинантного у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
Научная новизна
1. Установлена зависимость уровня ответной кожной реакции на туберкулин в различных разведениях в зависимости от стадии и абсолютного количества CD4+-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией.
2. Проведен сравнительный анализ кожной чувствительности к туберкулину в различных разведениях (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л) и аллергена туберкулёзного рекомбинантного у пациентов с ВИЧ-инфекцией и определена их диагностическая значимость для выявления лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза.
3. Установлена прогностическая значимость иммунологической диагностики у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в зависимости
от характера туберкулиновой чувствительности.
4. Установлена эффективность превентивной химиотерапии для предупреждения развития туберкулеза органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией
в зависимости от характера туберкулиновой чувствительности.
Теоретическая и практическая значимость работы
Важный итог исследования – возможность своевременного выявления туберкулезного инфицирования у лиц, больных ВИЧ-инфекцией, с использованием высокой концентрации туберкулина (10 ТЕ ППД-Л), что вносит результативный вклад применительно к проблематике диссертации (дает возможность
предупреждения развития активного туберкулеза у данных лиц при назначении
курса противотуберкулезной химиопрофилактики). Методика иммунологической диагностики с увеличивающейся концентрацией туберкулина с 2 ТЕ до
10 ТЕ ППД-Л повышает эффективность своевременного выявления туберку5
лезного инфицирования у лиц с выраженной иммуносупрессией. Результаты
исследования могут быть использованы для своевременного выявления лиц с
ВИЧ-инфекцией на III, IVА стадиях, инфицированных микобактериями туберкулеза, для отбора на превентивную химиотерапию. Указанным группам пациентов показано проведение иммунологической диагностики с помощью внутрикожного введения туберкулина в повышающей дозе (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ
ППД-Л) и аллергена туберкулёзного рекомбинантного. Пациентам на IVБ, IVВ
стадиях с содержанием в крови CD4+-лимфоцитов менее 200 кл./мкл целесообразно назначение туберкулиновой пробы в дозе 10 ТЕ ППД-Л, исключая введение туберкулина 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулезного рекомбинантного.
Методология и методы исследования
Предметом исследования явилась проблема снижения заболеваемости
туберкулёзом больных ВИЧ-инфекцией. Метод исследования – изучение
чувствительности к туберкулину при различных его разведениях (2 ТЕ ППД-Л,
10 ТЕ ППД-Л) и аллергену туберкулезному рекомбинантному у больных ВИЧинфекцией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и абсолютного количества
CD4+-лимфоцитов для решения вопроса их диагностической значимости в
выявлении лиц, инфицированных микобактериями туберкулеза, и необходимости проведения противотуберкулезной химиопрофилактики, что имеет
большое значение для фтизиатрии.
Положения, выносимые на защиту
1. Анализ частоты ответной реакции на внутрикожное введение
туберкулина в различных дозах в зависимости от наличия ВИЧ-инфекции
показал, что на туберкулин в разведении 2ТЕ ППД-Л в основном реагировали
лица с ВИЧ-инфекцией в III и IVА стадиях (66,7 и 33,3% соответственно), в то
время как на туберкулин в разведении 10ТЕ ППД-Л – положительный ответ
был не только у лиц с ВИЧ-инфекцией в III стадии (34%), но и в более тяжелых
стадиях – IVА, IVБ, IVВ (30,2; 18,8 и 17%).
2. Анализ частоты ответной реакции на внутрикожное введение туберкулина в зависимости от числа СD4+-лимфоцитов в крови показал, что на
6
пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л реагировали лица с содержанием в сыворотке крови
СD4+-лимфоцитов от 200 до 500 кл./мкл и выше (100,0%), в то время как на
пробу Манту 10 ТЕ ППД-Л иммунный ответ появлялся у 45,2% пациентов уже
при количестве СD4+-лимфоцитов в крови менее 100 кл./мкл.
3. Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило
повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза по сравнению с использованием туберкулина в стандартной дозе 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулезного рекомбинантного (71,6 и 28,4% соответственно), в
связи с чем она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику
пациентов с ВИЧ-инфекцией.
4. Противотуберкулезная химиопрофилактика позволила предупредить
развитие активных форм туберкулеза у 70,1% пациентов. Однако риск заболеть
активным туберкулёзом оказался выше у лиц, не получивших курс превентивной химиотерапии в полном объеме, с низким содержанием в крови CD4+лимфоцитов, со стадиями заболевания IVБ, IVВ, отсутствием приверженности
к лечению, наличию вторичных заболеваний вне зависимости от характера
туберкулиновой чувствительности.
5. Установлено, что у больных с сочетанным заболеванием (туберкулёз и
ВИЧ) для выявления и диагностики активного туберкулеза применение иммунологических тестов нецелесообразно, поскольку ответная реакция у большинства больных ВИЧ-инфекцией значительно снижена в связи с нарушениями
в системе клеточного иммунитета (79,5%). Однако положительная туберкулиновая проба на 2 ТЕ ППД-Л имеет существенное прогностическое значение,
поскольку у 42,9% пациентов, излечившихся от туберкулеза органов дыхания с
остаточными посттуберкулезными изменениями, туберкулиновые пробы оказались положительными.
Степень достоверности и апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической
конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с тубер7
кулезом «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва, 2013, 2014, 2015, 2016); на II Всероссийской
научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2015); на Межрегиональной научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медикобиологические, клинические вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2014, 2016); на Межрегиональной научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Неделя науки – 2013» (Иваново,
2013), на Межрегиональной научно-практической конференции студентов и
молодых ученых «Неделя науки – 2012» (Иваново, 2012), на научнопрактической конференции кафедры педиатрии лечебного факультета ФГБОУ
ВО ИвГМА Минздрава России, посвященной 125-летию рождения профессора
Б. П. Аполлонова.
Апробация диссертации состоялась на расширенной межкафедральной
научной конференции ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России 17 января 2017 г.,
протокол № 1.
Личный вклад автора
Диссертация написана автором самостоятельно, обладает внутренним
единством, содержит новые научные результаты и положения, выдвигаемые
для публичной защиты и свидетельствующие о личном вкладе автора диссертации в науку. В диссертации приводятся сведения о практическом и теоретическом использовании полученных автором диссертации научных результатов и
научных выводов. Предложенные автором диссертации решения аргументированы и оценены в сравнении с другими известными работами.
Внедрение в практику результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу отделений ОБУЗ ОПТД
имени М. Б. Стоюнина г. Иваново и его филиалов, ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», используются в
8
учебном процессе студентов 6 курса педиатрического и лечебного факультетов
и врачей на циклах усовершенствования на кафедрах фтизиопульмонологии,
терапии и эндокринологии Института последипломного образования ФГБОУ
ВО ИвГМА Минздрава России:
1. Акт внедрения предложения от 17 февраля 2014 г. «Проведение расширенной туберкулинодиагностики больным с ВИЧ-инфекцией: внутрикожная
проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и с Диаскинтестом».
2. Акт внедрения предложения от 15 сентября 2014 г. «Организация химиопрофилактики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией в центре по профилактике и борьбы со СПИДом г. Иваново».
3. Рационализаторское предложение № 2530 от 2 октября 2014 г. «Способ
организации обследования больных ВИЧ-инфекцией с использованием сухого
туберкулина на базе центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
По тематике, методам исследования, предложенным новым научным
положениям диссертация соответствует паспорту специальности научных
работников 14.01.16 – Фтизиатрия (медицинские науки) и области исследования соответствуют пунктам 2, 4 паспорта специальности «Фтизиатрия».
Публикации
По результатам исследования опубликовано 17 печатных научных работ,
из них 4 в журналах (2 статьи и 2 тезиса), включенных в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит
из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
содержащего 157 источников, в том числе 101 отечественный и 56 иностранных. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 10 рисунками.
9
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
С 2012 по 2016 гг. было проведено наблюдение за 147 больными ВИЧинфекцией, состоящими на учете в ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со
СПИДом и инфекционными заболеваниями» г. Иваново с целью выявления
лиц, инфицированных МБТ. Всем больным проводилась иммунологическая диагностика с различными дозами туберкулина и аллергена туберкулёзного рекомбинантного (АТР). Нами был разработан и внедрен «Способ организации
обследования больных ВИЧ-инфекцией с использованием сухого очищенного
туберкулина на базе Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (рационализаторское предложение № 2530 от 2 октября
2014 г.). Сущность предлагаемого технического решения заключалась в том,
что исходная туберкулиновая проба была представлена стандартным разведением туберкулина 2 ТЕ ППД-Л с одновременным выполнением пробы с АТР.
При отрицательных реакциях на 2 ТЕ ППД-Л пациентам выполнялась внутрикожная проба Манту в разведении 10 ТЕ ППД-Л. Перед началом исследования
всем наблюдаемым было проведено флюорографическое обследование для исключения активного туберкулеза органов дыхания. Все пациенты добровольно
подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании.
В зависимости от результатов комплексного обследования все наблюдаемые были разделены на две группы: в I группу вошли 74 пациента (50,3%) с
положительной кожной реакцией на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ
ППД-Л, II группу составили 73 больных (49,7%) ВИЧ-инфекцией, имеющих
отрицательную кожную реакцию на туберкулин как с 2 ТЕ ППД-Л, так и
с 10 ТЕ ППД-Л.
Химиопрофилактика проводилась всем больным I группы – 74 пациентам
с положительной внутрикожной пробой на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л,
10 ТЕ ППД-Л и АТР и 73 больным II группы с отрицательными туберкулиновыми пробами. При назначении химиопрофилактики предпочтение отдавалось
введению двух противотуберкулёзных препаратов: изониазид (5 мг/кг) в соче10
тании с пиридоксином (25 мг/кг) и пиразинамид (25–30 мг/кг). Курс составлял
3 месяца. При плохой переносимости пиразинамида пациенты продолжали лечение одним препаратом (изониазидом) с увеличением курса до 6 месяцев.
Для изучения исходов туберкулезного процесса у пациентов с ВИЧинфекцией, не получавших химиопрофилактику, взята когорта из 88 больных
туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией: из них 46 погибли в процессе
проведения основного курса химиотерапии (I группа) и 42 завершили лечение с
клиническим излечением туберкулеза органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями (II группа). Статистическая обработка материалов
проводилась с помощью прикладных программ Biostat и Statistica, разработанных для медико-биологических исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты, имеющие положительные результаты кожных иммунологических тестов были разделены на три группы:
 I группа – пациенты, положительно реагирующие на туберкулин
в дозе 2 ТЕ ППД-Л, – 12 (16,2%).
 II группа – лица, отрицательно реагирующие на туберкулин в дозе
2 ТЕ ППД-Л, но положительно – на туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, –
53 (71,6%).
III группа – пациенты, положительно реагирующие на пробу с АТР,
но при этом среди них положительная реакция на туберкулин в дозе 2 ТЕ
ППД-Л была у 9 (12,2%). В группе пациентов, положительно реагирующих на
туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, таковых не было.
Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило
повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза по сравнению с использованием туберкулина в стандартной дозе 2 ТЕ ППД-Л и АТР
(71,6 и 28,4%), в связи с чем она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику пациентов с ВИЧ-инфекцией.
11
При изучении частоты положительных кожных тестов на различные дозы туберкулина и на пробу с АТР на разной стадии ВИЧ-инфекции (табл. 1)
нами установлено, что с наибольшей частотой положительно реагировали на
кожные иммунологические тесты пациенты в III стадии ВИЧ-инфекции, в том
числе на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л 8 (66,7 ± 3,7%) человек, на пробу Манту
10 ТЕ ППД-Л – 17 (34 ± 1,9%), на пробу с АТР – 7 (77,7 ± 2,7%). Пациенты в
IVА стадии также имели положительные результаты кожных иммунологических тестов: 4 (33,3 ± 2,4%) – на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л, 17 (30,2 ± 2,7%) –
на пробу 10 ТЕ ППД-Л и 2 (23,3 ± 2,3%) – на пробу с АТР. Что касается пациентов с IVБ, IVВ стадиями ВИЧ-инфекции, то обращает внимание отсутствие
положительных реакций на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л и на пробу с АТР, в то
же время у 10 (18,8 ± 3,3%) пациентов с IVБ и у 9 (17 ± 2,5%) пациентов с IVВ
стадиями, отмечалась положительная реакция на туберкулиновую пробу 10 ТЕ
ППД-Л.
Таблица 1
Частота положительной реакции на различные дозы туберкулина
и аллергена туберкулезного рекомбинантного
в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, M ± m, абс. (%)
Стадии
ВИЧинфекции
Всего
I группа,
II группа,
III группа,
пациентов
абс. (%)
абс. (%)
абс. (%)
III
32
8 (66,7 ± 3,7)
17 (34 ± 1,9)
7 (77,7 ± 2,7)
IVА
23
4 (33,3 ± 2,4)
17 (30,2 ± 2,7)
2 (23,3 ± 2,3)
IVБ
10
–
10 (18,8 ± 3,3)
–
IVВ
9
–
9 (17 ± 2,5)
–
Всего
74
12 (100)
53 (100)
9 (100)
Ответная реакция на внутрикожное введение туберкулина в разведении
2 ТЕ ППД-Л и АТР наблюдалась у лиц с содержанием СD4+-лимфоцитов
в сыворотке крови от 100 до 500 кл./мкл и выше (12 – 100% и 9 – 100% соответ12
ственно), на пробу с АТР от 500 до 300 кл./мкл, в то время как на туберкулиновую пробу 10 ТЕ ППД-Л (II группа) иммунный ответ у 24 больных
(45,2 ± 2,3%) появился уже при количестве СD4+-лимфоцитов в крови менее
100 кл./мкл (табл. 2).
Таблица 2
Частота положительной реакции на различные дозы туберкулина
в зависимости от количества СD4+-лимфоцитов, M ± m, абс. (%)
Количество
СD4+-лимфоцитов,
кл./мкл
I группа
II группа
III группа
–
24 (45,2 ± 2,3)
–
От 200 до 100
3 (25 ± 4,3)
14 (26,4 ± 1,9)
–
От 300 до 200
2 (16,7 ± 3,2)
2 (3,8 ± 2,7)
–
От 400 до 300
2 (16,7 ± 2,1)
7 (13,2 ± 4,3)
7 (77,7 ± 2,7)
От 500 до 400
5 (41,6 ± 2,7)
6 (11,4 ± 3,4)
2 (23,3 ± 1,3)
12 (100)
53 (100)
9 (100)
От 100 до 0
Всего
При анализе интенсивности ответной реакции на туберкулин выяснилось,
что у пациентов I группы он составил 9,7 ± 2,4 мм, II группы – 10,5 ± 4,6 мм,
III группы – 6,1 ± 2,7 мм. При этом было обнаружено, что у пациентов
I и III групп были преимущественно слабоположительные реакции с диаметром
папулы от 5 до 9 мм (66,7 ± 2,6 и 100% соответственно), то время как у лиц
II группы аналогичные ответные реакции определялись несколько реже –
у 54,7 ± 4,7%. Более выраженные реакции с диаметром папулы от 11 до 17 мм
у больных II группы отмечались в 1,3 раза чаще (у 45,3 ± 3,9%), чем у пациентов I группы (у 33,3 ± 2,4%), в то время как выраженный положительный ответ
на туберкулин в более высокой концентрации (10 ТЕ ППД-Л).
Факторы, усугубляющие иммуносупрессию: давность инфицирования
и стадия ВИЧ-инфекции, содержание CD4+-лимфоцитов в сыворотке крови,
13
наличие и структура оппортунистических инфекций, наличие клинических
симптомов заболевания – оказывают влияние на результаты кожных иммунологических тестов. Положительная реакция на все используемые кожные иммунологические тесты наблюдалась преимущественно у пациентов в III и IVА
стадиях ВИЧ-инфекции (55 из 74 обследованных – 74,3%) без выраженных
клинических признаков заболевания. У пациентов с ВИЧ-инфекцией в IVБ, IVВ
стадиях с наличием выраженных клинических признаков и оппортунистических заболеваний положительные результаты отмечались только при использовании кожной туберкулиновой пробы в разведении 10 ТЕ ППД-Л. В этой связи
пациентам с ВИЧ-инфекцией в стадиях III и IVА показана иммунологическая
диагностика туберкулином в повышающих дозах 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л
и АТР. Что касается пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадиях IVБ и IVВ с содержанием в крови CD4+-лимфоцитов менее 200 кл./мкл, то им целесообразно
назначение туберкулиновой пробы в разведении 10 ТЕ ППД-Л, исключая введение туберкулина в дозе 2 ТЕ ППД-Л и АТР.
Проведен сравнительный анализ состояния больных ВИЧ-инфекцией с
положительной кожной реакцией на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ
ППД-Л (I группа, n = 74) и пациентов с отрицательными кожными реакциями
на туберкулин в аналогичных разведениях (II группа, n = 73).
Большинство пациентов I и II групп в момент исследования имели стадии
вторичных заболеваний: IVА, IVБ, IVВ. При этом во II группе у 64 (87,7 ± 3,8%)
больных они встречались в 1,5 раза чаще, чем в I – у 41 (56,6 ± 4,8%) (p < 0,05).
Абсолютное содержание СD4+-лимфоцитов у пациентов I группы было
достоверно выше по сравнению с таковым во II – 317,5 ± 136,5 и 171,6 ± 170,4
кл./мкл соответственно (р < 0,05).
Оценка состояния пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией, которые имели
отрицательную реакцию на пробу с туберкулином в разведениях 2 ТЕ ППД-Л
и 10 ТЕ ППД-Л, показала, что клинические и лабораторные признаки иммуно-
14
дефицита у них оказались достоверно более выраженными, чем у больных
с положительной реакцией на туберкулин в аналогичных разведениях.
При организации противотуберкулезной работы с пациентами, больными
ВИЧ-инфекцией, необходимо направлять усилия на раннее выявление латентной туберкулезной инфекции (проба Манту с различными разведениями туберкулина (2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ ППД-Л) и проба с АТР для предупреждения
заболевания туберкулёзом с помощью целенаправленной химиопрофилактики.
Полный курс химиопрофилактики прошли 103 (70,1 ± 3,2%) пациента.
Изониазид в сочетании с пиразинамидом длительностью 3 месяца получали
73 (49,7 ± 3,8%) больных, а изониазид в виде монотерапии в течение
6 месяцев – 30 (20,4 ± 2,3%) (табл. 3).
Таблица 3
Длительность химиопрофилактики у больных с различными схемами,
M ± m, абс. (%)
Схема химиопрофилактики
Изониазид +
пиразинамид
Изониазид
Всего
Общее число
больных
Полный курс
Неполный курс
химиопрофилактики химиопрофилактики
105 (71,4 ± 2,7)
73 (49,7 ± 3,8)
32 (21,8 ± 2,5)
42 (28,6 ± 3,6)
30 (20,4 ± 2,3)
12 (8,1 ± 1,9)
147 (100)
103 (70,1 ± 3,2)
44 (29,9 ± 2,4)
Дальнейшее наблюдение в течение 2 лет показало, что среди лиц, получивших химиопрофилактику в полном объеме, заболевших туберкулёзом
не было.
Вместе с тем 44 пациента (29,9 ± 2,4%) не завершили полный курс химиопрофилактики. Следует отметить, что среди лиц, получавших изониазид в сочетании с пиразинамидом, уклонявшихся от лечения оказалось в 2,6 раза больше,
чем среди больных, получавших один препарат (изониазид), – 32 (21,8 ± 2,5%)
и 12 (8,1 ± 1,9%) соответственно (р < 0,01). В этой группе 8 из 44 (18,2%) пациентов заболели активным туберкулёзом; у 3 развился генерализованный тубер15
кулёз с поражением легких, органов брюшной полости, периферических лимфатических узлов; у 3 был диагностирован инфильтративный туберкулёз в фазе
распада и обсеменения и у 2 – туберкулёз периферических лимфатических узлов
(казеозно-некротическая форма). Все заболевшие имели IVБ и IVВ стадии ВИЧинфекции.
До развития болезни эти пациенты были полностью обследованы с целью
исключения у них активного туберкулеза. При анализе характера ответных реакций на иммунологические тесты (пробу Манту 2 ТЕ ПДД-Л, 10 ТЕ ППД-Л
и пробу с АТР) у 8 заболевших было выяснено, что у 5 из них результаты
туберкулиновой пробы были положительными: у 2 – на пробу Манту с 2 ТЕ
ППД-Л и у 3 – с 10 ТЕ ППД-Л. У 3 пациентов иммунологические кожные пробы оказались отрицательными пробу с туберкулином в разведении 2 ТЕ ППДЛ, 10 ТЕ ППД-Л и АТР. У 8 заболевших содержание CD4+-лимфоцитов
в крови оказалось менее 350 кл./мкл: у 4 пациентов – 68 ± 24 кл./мкл, у 3 –
140 ± 35 кл./мкл, у 1 – 241 кл./мкл.
Таким образом, химиопрофилактика туберкулеза на ранних стадиях в
данных наблюдениях оказалась эффективной. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции результаты химиопрофилактики были сопряжены с целым спектром медицинских и организационных проблем: социальное положение пациентов, систематическое употребление различных психоактивных веществ, статус безработного, наличие контакта с больными туберкулезом (у 5 из 8 заболевших
был контакт в местах лишения свободы), лекарственная устойчивость МБТ
(у 2 имелась устойчивость к изониазиду, рифампицину; у одного к изониазиду,
стрептомицину); тяжелое состояние, обусловленное прогрессирующим течением ВИЧ-инфекции, оппортунистические заболевания имели до начала химиопрофилактики и антиретровирусной терапии 90 из 147 человек (61,2%).
Лечение пациентов с сочетанным заболеванием требует материальных и
организационных затрат, при этом эффективность его остается невысокой.
В связи с этим мы сочли необходимым провести анализ наблюдений за
88 больными с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавшими химиопрофилактику.
16
Из 88 пациентов с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, 46 погибли в
процессе проведения основного курса химиотерапии (I группа) и 42 излечились
от туберкулеза органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями (II группа).
У всех 46 (100%) пациентов I группы при поступлении диагностирована
IVВ стадия ВИЧ-инфекции, у 7 пациентов (16,6 ± 3,0%) II группы – III–IVА;
несколько чаще встречалась IVБ стадия – у 12 (28,6 ± 2,6%), вместе с тем у половины наблюдаемых определялась IVВ стадия – у 23 (54,8 ± 2,4%). Антиретровирусную терапию в I группе получали 10 (27,7%) больных, во II – 16
(38%).
Было установлено, что количество СD4+-лимфоцитов в периферической
крови у всех наблюдаемых I группы (46 человек) было низким (менее
200 кл./мкл), а у 10 (21,8 ± 2,5%) их число оказалось менее 50 кл./мкл, во
II группе при поступлении только у 6 пациентов (14,3 ± 3,4%) число СD4+лимфоцитов в периферической крови было выше 350 кл./мкл, умеренное снижение (от 200 до 350 кл./мкл) наблюдалось у 5 (11,9 ± 3,6%), а у 2/3 больных –
у 31 (73,8 ± 4,6%) было крайне низким (меньше 200 кл./мкл).
Анализ клинического развития заболевания показал, что в I группе у всех
46 больных (100%) туберкулёз начинался остро и был установлен при обращении к врачу. Во II группе также часто – у 33 из 42 больных (78,6 ± 3,5%) –
туберкулёз был установлен при обращении к врачу, только у 9 (21,4 ± 1,3%)
заболевание было выявлено при флюорографическом обследовании.
У всех больных I группы был диагностирован остро прогрессирующий
генерализованный туберкулёз с множественным поражением органов и лимфатических узлов. Однако, во II группе преимущественно тяжелые распространенные и генерализованные формы имелись у 6 больных (14,3 ± 2,3%),
у 19 (45,2 ± 3,4%) был диагностирован диссеминированный туберкулёз,
у 2 (4,8 ± 1,3%) – милиарный, у 15 (35,7 ± 3,5%) – инфильтративный. Полости
распада определялись в I группе лиц у 10 (21,6%), во II группе в 2 раза чаще,
у 18 (42,8%).
17
Чувствительность МБТ к противотуберкулёзным препаратам была определена у 32 больных I группы, из них у 15 (50 ± 3,2%) была лекарственная
устойчивость к изониазиду и рифампицину, во II группе лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулёзным препаратам имела место у 13 больных,
из них у 2 (15 ± 0,3%) – с устойчивостью к изониазиду, у 11 (85%) – к изониазиду и рифампицину.
Таблица 4
Чувствительность на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л
и аллерген туберкулезный рекомбинантный
у пациентов с сочетанными заболеваниями, M ± m абс. (%)
Группа
Пациенты
с сочетанным
Реакция
Отрицатель- Сомнитель- Нормерги- Гиперергиная
ная
ческая
ческая
70
2 ТЕ
ППД-Л (79,5 ± 4,4)
заболеванием
АТР
(ВИЧ/туберкулез)
73
(83 ± 4,2)
2
(2,4 ± 3,1)
–
4
12
(13,6 ± 2,5) (4,5 ± 3,5)
14
1
(15,9 ± 2,4) (1,1 ± 3,1)
Как видно из приведенных в таблице 4 данных, у больных с сочетанным
заболеванием (туберкулёз + ВИЧ) для выявления и диагностики активного туберкулеза применение иммунологических тестов нецелесообразно, поскольку
ответная реакция у большинства пациентов значительно снижена в связи с
нарушениями в системе клеточного иммунитета: иммунный ответ на пробу
Манту 2 ТЕ ППД-Л у 70 из 88 (79,5 ± 4,4%) больных носил отрицательный характер, что соответствовало тяжести их состояния. Однако у 18 пациентов пробы оказались положительными: у 2 (2,4 ± 3,1%) реакции были сомнительными,
у 12 (13,6 ± 2,5%) – нормергическими и у 4 (4,5 ± 3,5%) – гиперергическими.
Аналогичные реакции наблюдались и на пробу с АТР: у 73 больных (83 ± 4,2%) –
отрицательные, у 14 (15,9 ± 2,4%) – нормергические и у 1 (1,1 ± 3,1%) – гиперергическая.
18
Однако у 18 из 42 (42,9%) пациентов, излечившихся от туберкулеза
органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями, ответная
положительная реакция на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л оказалась более значимой по сравнению с лицами, имеющими отрицательные реакции на туберкулин в аналогичных разведениях. Следовательно, положительная реакция на
туберкулиновую пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л у больных туберкулезом с ВИЧинфекцией можно использовать для прогнозирования благоприятного исхода
заболевания.
ВЫВОДЫ
1. Анализ частоты ответной положительной реакции на внутрикожное
введение туберкулина в различных в разведениях в зависимости от стадии
ВИЧ-инфекции показал, что на туберкулин в разведении 2 ТЕ ППД-Л в основном реагировали лица в III и IVА стадиях ВИЧ-инфекции (66,7 и 33,3% соответственно), в то время как на туберкулин в разведении 10 ТЕ ППД-Л положительная ответная реакция была у лиц не только в III стадии (34%) заболевания, но и в более тяжелых стадиях ВИЧ-инфекции: IVА, IVБ, IVВ (30,2; 18,8
и 17%).
2. Ответная внутрикожная реакция на туберкулин в разведении 10 ТЕ
ППД-Л оказалась более эффективной для выявления латентной туберкулезной
инфекции у лиц с ВИЧ-инфекцией IVВ стадии по сравнению с таковой в разведении 2 ТЕ ППД-Л: у 45,2% пациентов положительный ответ формировался
уже при количестве CD4+-лимфоцитов менее 100 кл./мкл, в то время как на туберкулин в дозе 2 ТЕ ППД-Л реагировали пациенты только с содержанием
CD4+-лимфоцитов не менее 200 кл./мкл (100,0%).
3. Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило
повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза чаще, чем
при введении стандартной дозы туберкулина 2 ТЕ ППД-Л и аллергена
туберкулёзного рекомбинантного (71,6 и 28,4% соответственно), в связи с чем
она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику пациентов с
ВИЧ-инфекцией.
19
4. Противотуберкулезная химиопрофилактика позволила предупредить
развитие активных форм туберкулеза у 70,1% пациентов. Риск заболеть активным туберкулёзом оказался выше у лиц, не получивших курс превентивной химиотерапии в полном объеме, с низким содержанием в крови CD4+-лимфоцитов, с поздними стадиями заболевания (IVБ, IVВ) ВИЧ-инфекции, отсутствием приверженности к лечению, наличием вторичных заболеваний вне зависимости от характера туберкулиновой чувствительности.
5. Установлено, что у больных с сочетанным заболеванием (туберкулёз +
ВИЧ) для выявления и диагностики активного туберкулеза применение иммунологических тестов нецелесообразно, поскольку ответная реакция у большинства из них (79,5%) значительно снижена в связи с нарушениями в системе клеточного иммунитета. Однако положительная ответная реакция на туберкулиновую пробу 2 ТЕ ППД-Л имеет существенное прогностическое значение, поскольку среди пациентов, излечившихся от туберкулеза органов дыхания с
остаточными посттуберкулезными изменениями, у 42,9% реакция на данную
иммунологическую пробу оказалась положительной.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для своевременного выявления туберкулезного инфицирования при
наличии ВИЧ-инфекции III, IVА стадий показана иммунологическая диагностика с помощью внутрикожного введения туберкулина в повышающей дозе
разведения 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и аллергеном туберкулёзным рекомбинантным.
2. Для отбора пациентов на химиопрофилактику среди лиц, живущих с
ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях (IVБ, IVВ) с содержанием в крови CD4+лимфоцитов менее 200 кл./мкл, целесообразно назначение туберкулиновой
пробы в разведении 10 ТЕ ППД-Л, исключая введение туберкулина в разведении 2 ТЕ ППД-Л и аллергена туберкулёзного рекомбинантного.
3. Лицам, положительно реагирующим на пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л,
10 ТЕ ППД-Л и аллергеном туберкулёзным рекомбинантным, показана проти20
вотуберкулёзная химиопрофилактика изониазидом и пиразинамидом в течение 3 месяцев. Лицам с неустранимыми побочными реакциями на пиразинамид рекомендовано продление курса химиопрофилактики изониазидом до
6 месяцев.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Семёнова, Н. Ю. Значение Диаскинтеста в дифференциальной диагностике туберкулеза легких / Н. Ю. Семёнова // Материалы 92-й ежегодной итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА
«Неделя науки – 2012». – Иваново, 2012. – С. 106.
2. Семёнова, Н. Ю. Совершенствование комплекса методов диагностики
активного туберкулеза легких больных в условиях противотуберкулезного
учреждения / Н. Ю. Семёнова, Т. П. Точилова, Н. В. Кузнецова // Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной Всемирному дню
борьбы с туберкулёзом. – М., 2012. – С. 106–109.
3. Семёнова, Н. Ю. Диагностика и особенности клинического течения
туберкулёза органов дыхания у больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова //
Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулёзом. – М., 2013. – С. 57–59.
4. Семёнова, Н. Ю. К вопросу клинической и иммунологической диагностики туберкулёза легких у больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Материалы 93-й ежегодной итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2013». – Иваново, 2013. – С.
117.
5. Семёнова, Н. Ю. Особенности морфологии туберкулёза на поздних
стадиях ВИЧ-инфекции / Н. Ю. Семёнова, Т. В. Чеботарева, Л. И. Богданова
[и др.] // Проблемы туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. – 2013. – № 12. –
С. 43–44.
21
6. Семёнова, Н. Ю. Клинико-морфологические проявления туберкулеза у
больных на поздних стадиях развития ВИЧ-инфекции / Н. Ю. Семёнова, Т. В.
Чеботарёва, В. И. Демидов, Л. И. Богданова // Туберкулез и болезни легких. –
2014. – № 6. – С. 51–55.
7. Семёнова, Н. Ю. Значение туберкулинодиагностики для выявления
туберкулёзного инфицирования у больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова
// Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза
взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной
Всемирному дню борьбы с туберкулёзом. – М., 2014. – С. 167–170.
8. Семёнова, Н. Ю. Генерализованный туберкулёз как причина неблагоприятного исхода у больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях / Н. Ю. Семёнова // Материалы ежегодной итоговой научной конференции студентов и
молодых ученых с международным участием. – Иваново, 2014. – С. 182.
9. Семёнова, Н. Ю. Клинико-морфологические особенности ВИЧ-ассоциированного туберкулёза / Н. Ю. Семёнова, Т. В. Чеботарёва, Л. И. Богданова, В. И. Демидов // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. – 2014. – № 3. – С. 30–34.
10. Семёнова, Н. Ю. Характеристика контингента детей с туберкулёзом
и ВИЧ-инфекцией на территории Ивановской области / Н. Ю. Семёнова,
Т. В. Чеботарёва // Туберкулёз и болезни легких. – 2014. – № 9. – С. 68–69.
11. Семёнова, Н. Ю. Эффективность туберкулинодиагностики в выявлении инфицирования микобактериями туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией /
Н. Ю. Семёнова, Т. В. Чеботарёва // Туберкулёз и болезни легких. – 2014. –
№ 9. – С. 69–70.
12. Семёнова, Н. Ю. Особенности клинического течения туберкулёза у
детей, страдающих ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Материалы ежегодной
итоговой научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы
здоровья и патологии человека». – Иваново, 2015. – С. 218.
22
13. Семёнова, Н. Ю. Противотуберкулёзное химиопрофилактическое лечение больных ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза взрослых и детей : матер.
науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной Всемирному дню борьбы с
туберкулёзом. – М., 2015. – С. 199–202.
14. Семёнова, Н. Ю. Клиническая характеристика и эффективность лечения туберкулёза у детей, страдающих ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова,
А. В. Жуйкова, Т. В. Чеботарева, А. П. Щуренков // Актуальные вопросы профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку : матер. междунар.
науч.-практ. конф. – СПб., 2015. – С. 260–264.
15. Семёнова, Н. Ю. Возможности прогнозирования исхода активного
туберкулёза органов дыхания у лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией / Н. Ю. Семёнова // Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулёза
взрослых и детей : матер. науч.-практ. конф. молодых учёных, посвященной
Всемирному дню борьбы с туберкулёзом. – М., 2016. – С. 92–94.
16. Семёнова, Н. Ю. К вопросу о лечебно-профилактических мероприятиях у детей, страдающих туберкулезом и ВИЧ-инфекцией / Т. В. Чеботарева,
Л. И. Облогина, Н. Ю. Семёнова [и др.] // Туберкулёз и социально значимые
заболевания. – 2016. – № 3. – С. 66.
17. Семёнова, Н. Ю. Клинико-морфологическая характеристика и исходы туберкулезного процесса у больных, страдающих ВИЧ-инфекцией / Н. Ю.
Семёнова, Т. В. Чеботарёва, С. Н. Орлова, Л. И. Облогина // Эпидемиология и
инфекционные болезни. – 2016. – Т. 21, № 6. – С. 313–321.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТР
аллерген туберкулёзный рекомбинантный
ВИЧ
вирус иммунодефицита человека
ЛТИ
латентная туберкулёзная инфекция
МБТ
микобактерии туберкулеза
23
24
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
506 Кб
Теги
инфекцией, туберкулёза, вич, выявление, зависимости, стадии, больных, профилактика, совершенствование
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа