close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Индивидуальная прегравидарная подготовка в профилактике тяжелой преэклампсии

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Белинина Антонина Анатольевна
ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА В ПРОФИЛАКТИКЕ
ТЯЖЁЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
14.01.01- Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Челябинск – 2018
2
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом дополнительного
профессионального образования Федерального государственного бюджетного
образовательного учреждения высшего образования "Алтайский государственный
медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, доцент
Ремнёва Ольга Васильевна
Официальные оппоненты:
Мозговая
Елена
Витальевна –
доктор
медицинских наук,
доцент,
Федеральное
государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства,
гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта", 1 акушерское отделение патологии
беременности, ведущий научный сотрудник
Баринов Сергей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской
Федерации, кафедра акушерства и гинекологии № 2, заведующий
Ведущая организация:
Федеральное
государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится «____»__________2018 года в ____ часов на заседании
объединенного диссертационного совета Д 999.047.04 при Федеральном государственном
бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской
Федерации и на сайте http://www.chelsma.ru
Автореферат разослан «____»__________2018 года
Ученый секретарь объединенного
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Элла Алексеевна Казачкова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Преэклампсия (ПЭ) является одной из основных нерешенных научнопрактических проблем современного акушерства, занимая ведущее место в
структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности
(Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. - 4-е изд., перераб.
и доп./под ред. Серова В.Н., Сухих Г.Т. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.1024 С.).
Ее частота не снижается, но современные медицинские технологии
позволяют полностью избежать материнской смертности и значительно
снизить перинатальные потери за счет досрочного завершения беременности
(Репина М.А. Эклампсия. Ошибки акушерской тактики. М.: «СИМК», 2014.
248 с.) [2]. Несмотря на рациональные подходы к родоразрешению,
младенческая заболеваемость остается высокой и определяется не только
пренатальной гипоксией, но и всеми проблемами глубоко недоношенных
детей.
Развитию
тяжелых
акушерских
осложнений
способствует
наследственная предрасположенность (Тромбогеморрагические осложнения
в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей. под ред.
Макацария А.Д. М.: ООО «Мед. информ. агенство», 2011. 1056 с.;
Долгушина В.Ф., Вереина Н.К. Генетические и приобретенные факторы
риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе. Акушерство
и гинекология. 2011. № 3. С. 27-31). В последнее время интенсивно изучается
генетическая детерминированность преэклампсии, которая может составлять
до 50% всех факторов риска [5]. Поскольку преэклампсия является также
клиническим
проявлением
несостоятельности
плаценты,
можно
предположить, что наследственные тромбофилии будут способствовать ее
тяжелому течению [6]. К настоящему времени выявлены ассоциации около
100 различных генетических полиморфизмов с преэклампсией (Airodi J.A.
Inherited thrombophilia. Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines. 2012. 2 ed. P.
2007-2014; Глотов А.С., Вашукова Е.С., Зайнулина М.С. Подходы к
4
диагностике и профилактике осложнений у беременных с наследственными
формами тромбофилии. Лабораторная служба. 2014. №1. С. 23-28). Важная
роль в этиологии и патогенезе преэклампсии принадлежит генам-кандидатам
фолатного обмена (Bergen N.E., Jaddoe V.W., Timmermans S. et al.
Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse
pregnancy outcomes: the Generation R Study. 2016. Vol. 119. № 6.P. 739–51) [4].
Мутации в генах фолатного обмена, обусловливающие снижение активности
ферментов метилтетрагидрофолатредуктазы и метионин-синтазы-редуктазы,
приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и, как следствие,
нарушению процессов метилирования в клетках (Джобова Э.М., Аминтаева
Л.А., Алиева А.Н. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у
беременных групп высокого риска. Современные подходы к терапии. Роль
фолиевой кислоты. Проблемы репродукции. 2010. № 6. С. 98-99). Дефицит
фолиевой кислоты обуславливает формирование артериальной гипертензии у
беременных, развитие тотальной ангиопатии, микротромбозов (Мозговая
Е.В., Постникова Т.Б., Аржанова О.Н., Репинская Е.А. [и др]. Выявление
риска развития гестоза (преэклампсии) и оценка эффективности его
профилактики с помощью неинвазивного метода исследования функции
эндотелия. Журнал акушерства и женских болезней. –2015.–№3.–С.58-68.).
Реальным путем снижения частоты и степени тяжести преэклампсии,
улучшения исходов родов для новорожденных представляется выявление
факторов риска тяжелой (ранней) преэклампсии и индивидуально подобранная
прегравидарная подготовка [7].
Цель исследования
Снижение частоты и степени тяжести преэклампсии, а также связанных с
ней перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы,
путем дифференцированной прегравидарной подготовки у пациенток высокой
группы риска развития преэклампсии на основе выделения факторов риска.
5
Задачи исследования
1. Выявить факторы риска развития умеренной и тяжелой преэклампсии
на основе анализа репродуктивного и соматического здоровья женщин.
2. Оценить особенности течения беременности, родов и исходы для
матери и плода при преэклампсии в зависимости от степени ее тяжести.
3.
Характеризовать
частоту
и
структуру
протромбогенных
полиморфизмов у членов семьи матерей, беременность которых осложнилась
тяжелой преэклампсией.
4.
Разработать
мероприятия
по
профилактике
преэклампсии
на
прегравидарном этапе и в ранние сроки беременности и оценить их влияние на
формирование, частоту и степень тяжести преэклампсии и церебральных
нарушений у новорожденного.
Методология и методы исследования
В работе использована общенаучная методология, основанная на
системном подходе с применением общенаучных и специфических методов.
Для проведения настоящего исследования использовался комплексный подход,
включающий клинические, функциональные, лабораторные, статистические
методы. Все исследования проведены с учетом требований международных и
российских законодательных актов о юридических и этических принципах
медико-биологических исследований у человека.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность и надежность результатов исследования обеспечивались
посредством
реализации
методологических
и
научных
принципов
с
соблюдением нормативов теоретического и эмпирического исследования. В
работе использованы адекватные цели и задачам методы и методики сбора
данных.
Основой
статистической
для
обработки
выводов
данных,
послужили
результаты
выполненных
с
математико-
помощью
пакета
статистических программ Мicrosoft Excel 2010, Statistica 6.1., MedCalc (9.3.5.0),
SigmaPlot.
Материалы диссертации докладывались на: XIV, XV, XVII, XIХ
6
городских научно-практических конференциях молодых ученых «МолодежьБарнаулу» (2012, 2013, 2015, 2017); XV и XVI научно-практических
конференциях АГМУ, посвященных Дню Российской науки (Барнаул, 2015,
2016); 20-ой Международной научно-практической конференции акушеровгинекологов «Беременность – окно в будущую жизнь» (Кемерово, 2016); II и III
Международных конгрессах «Новые технологии в акушерстве, гинекологии,
перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2016, 2017);
Всероссийской
конференции
акушеров-гинекологов
с
международным
участием «60 лет на страже здоровья женщины-матери и ребенка» (Барнаул,
2017); межрегиональной научно-практической конференции «Прогрессивные
технологии как основа оказания акушерско-гинекологической помощи»
(Барнаул, 2017), II Международной конференции «Гемостаз, тромбоз и
репродукция: интердисциплинарный подход» (Санкт-Петербург, 2018).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех
этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной
работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и
общей концепции диссертационного исследования проводились совместно c
научным руководителем. Цель и задачи сформулированы совместно c научным
руководителем. Дизайн исследования разработан диссертантом совместно c
научным руководителем. Анализ современной и отечественной литературы по
изучаемой проблеме проведен диссертантом совместно c сотрудниками
кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.
Получение и интерпретация клинико-анамнестических данных осуществлялись
совместно c сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО
АГМУ Минздрава России (г. Барнаул). Статистическая обработка первичных
данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и
оформление рукописи диссертации осуществлялось соискателем лично.
Основные положения диссертации представлены в виде научных публикаций и
докладов на научно-практических мероприятиях как лично соискателем, так и в
соавторстве.
7
Положения, выносимые на защиту
1.
Носительство
комбинаций
патологических
аллелей
генов,
кодирующих гемостаз и обмен фолатов, является дополнительным фактором
риска развития тяжелой преэклампсии, наряду c общепризнанными
клинически значимыми факторами риска -
наличие преэклампсии в
анамнезе, отягощенная наследственность по хронической артериальной
гипертензии,
возраст
старше
31
года,
незарегистрированный
брак,
хроническая артериальная гипертензия, ожирение, хронический пиелонефрит.
2. Манифестацию и степень тяжести преэклампсии определяет
сочетание
факторов
риска,
неэффективность
мероприятий
по
ее
профилактике – генетические комбинации протромбогенных полиморфизмов:
PAI-I, MTHFR, мутация Лейдена (FV).
3. Индивидуальная прегравидарная подготовка и ведение беременных с
учетом факторов риска позволяют снизить степень тяжести преэклампсии и
связанных с ней перинатальных гипоксических поражений центральной
нервной системы.
Научная новизна
Определены тромбогенные и клинические факторы риска тяжелой и
умеренной преэклампсии.
Впервые исследован аллельный полиморфизм 11 генов, кодирующих
компоненты различных звеньев системы гемостаза: F2 (G20210A), F5 (G1691A),
F7 (G10976A), F13 (G>T), FGB (G455A), ITGA2 (C807T), ITGB3 (T1565C), PAI1 (675 5G>4G), MTHFR (C677T, A1298C), MTR (A2756G), MTRR (A66G) у
женщин,
досрочно родоразрешенных по поводу тяжелой преэклампсии, и
членов их семей (отец + новорожденный).
Доказано, что в развитии тяжелой преэклампсии и неблагоприятных
исходах для плода играют роль комбинации тромбогенных полиморфизмов
MTHFR, FV и PAI-I.
Установлено, что манифестацию и степень тяжести преэклампсии
8
определяет сочетание
мероприятий
по
различных факторов риска, а неэффективность
ее
профилактике
–
комбинации
протромбогенных
полиморфизмов, ассоциированных c тромбофилией.
Продемонстрировано, что неэффективность прегравидарной подготовки в
большей
степени
тромбофилическим
тромбофилией
определяется
отягощенной
нарушениям
высокого
наследственностью
(родственников
риска),
отсутствием
первой
по
линии
c
приверженности
к
назначенной терапии или ее нерациональностью.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты исследования дополняют и расширяют представления об
особенностях социального статуса, соматического и репродуктивного здоровья,
течения беременности и родов у женщин высокого риска развития тяжелой
преэклампсии в Алтайском крае. На основе клинико-статистического анализа и
исследования системы гемостаза установлены факторы риска тяжелой и
умеренной преэклампсии.
Разработан алгоритм прегравидарной подготовки у пациенток группы
риска
развития
тяжелой
преэклампсии,
имеющих
отягощенную
наследственность по тромбофилии, отягощенный акушерско-гинекологический
анамнез, соматические заболевания и нарушения в системе гемостаза.
Разработан способ профилактики преэклампсии у пациенток высокого
тромбогенного риска, планирующих беременность. Получено положительное
решение о выдаче патента РФ на изобретение «Способ профилактики
преэклампсии у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A»
(приоритет
№2017120913;
формальная
экспертиза
22.09.2017).
Способ
профилактики заключается в назначении низкомолекулярных гепаринов в
повышенных профилактических дозах беременным в сроки 7-8 недель,
имеющим
протеина
показатель нормализованного отношения активированного
C-резистентности≤0,49
c
учетом
массы
тела.
В
качестве
низкомолекулярных гепаринов применяют эноксапарин натрия подкожно 40
мг/сутки 14 дней.
9
Предложена математическая модель прогнозирования степени тяжести
преэклампсии с этапа планирования беременности.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты исследования используются в практической
деятельности КГБУЗ «Алтайский краевой клинический перинатальный центр»,
КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края». Основные положения
диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и
гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ общим объемом 1,75
печатных листов, в том числе три статьи в научных журналах и изданиях,
которые включены в перечень российских рецензируемых журналов и изданий
для опубликования основных научных результатов диссертаций, 4 работы
опубликованы в материалах всероссийских и региональных конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора
литературы, описания материалов и методов исследования, результатов
собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций.
Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 19 рисунками. Список литературы
содержит 218 источников (из них 99 отечественных и 119 иностранных
авторов).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
Для решения поставленных в диссертационном исследовании задач на
клинических
базах
кафедры
акушерства
и
гинекологии
с
курсом
дополнительного профессионального образования - КГБУЗ «Перинатальный
центр (клинический) Алтайского края» (главный врач - Ершова Е.Г.), КГБУЗ
«Краевая клиническая больница» (главный врач – д.м.н. Елыкомов В.А.),
КГБУЗ «Родильный дом №2 г. Барнаула» (главный врач – Ананьина Л.П.) были
обследованы и наблюдались в течение беременности и родов 402 пациентки. На
10
первом ретроспективном этапе исследования с целью выявления факторов
риска развития ПЭ 212 пациенток были разделены на две группы. 1 группу
составили 118 пациенток, беременность которых осложнилась тяжелой ПЭ. Во
2 группу сравнения вошли 94 пациентки, беременность которых осложнилась
умеренной ПЭ. 3 группа была сформирована лотерейным методом и
представлена 100
женщинами, завершившими в срок беременность, не
осложненную ПЭ.
На втором проспективном этапе исследования набрана группа из 90
пациенток, имевших выявленные нами факторы риска тяжелой ПЭ, которым
проведена индивидуальная прегравидарная подготовка. Они составили 4
группу сравнения. С целью выявления причинных факторов, определяющих
недостаточную эффективность прегравидарной подготовки, 4 группа была
разделена на две подгруппы в зависимости от отсутствия (подгруппа ПЭ « -»,
n=37) или наличия (подгруппа ПЭ «+», n=53) умеренной ПЭ. Пациентки с
недостаточно эффективной прегравидарной подготовкой по причине развития
умеренной ПЭ (подгруппа ПЭ «+») были разделены еще на две подгруппы в
зависимости от перинатальных исходов. В подгруппу А вошли 13 родильниц,
чьи новорожденные имели гипоксическое поражение центральной нервной
системы, подгруппу В составили40 родильниц, чьи новорожденные не имели
такового диагноза.
В программе обследования женщин были использованы следующие
методы:
1)
клинические:
с
заполнением
специально
разработанной
статистической карты на основе обменно-уведомительной карты (ф. № 113(у)),
истории родов (ф. № 096(у)), истории развития новорождѐнного (ф. № 097(у));
2) ультразвуковые (фетометрия, допплерометрии, кардиотахография); 3)
лабораторные
-
общепринятые
и
специальные
(гемостазиологическое
обследование на носительство тромбогенных полиморфизмов и обмен
фолатов); 4) гистологические и патоморфологические – для исследования
последов и погибших новорождѐнных.
Психоэмоциональный статус беременных оценивался медицинскими
11
психологами на базе
КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический)
Алтайского края» методом интервьюирования с использованием специально
разработанных анкет. Все пациентки были занесены в региональную
электронную
базу
данных
-
«Регистр
беременных»
в
группу
«мониторируемые высокого риска».
Серошкальные и допплерометрические исследования проводились на
ультразвуковых системах Medison 8000 (Корея), HD3 Philips(Корея). Запись
КТГ осуществлялись на приборах МТ – 325 (TOITU, Япония) и
Corometrics120 Series (Канада) с интерпретацией по шкале W.M. Fisher.
Молекулярно-генетическое тестирование ДНК выполнялось методом
ПЦР и включало исследование полиморфизма 11
генов, кодирующих
компоненты различных звеньев системы гемостаза: F2 (G20210A), F5
(G1691A), F7 (G10976A), F13 (G>T), FGB (G455A), ITGA2 (C807T), ITGB3
(T1565C), PAI-1 (675 5G>4G), MTHFR (C677T, A1298C), MTR (A2756G),
MTRR (A66G) у 32 супружеских пар и их новорожденных основной группы
и 4 генов (фактора V Лейден FV(Arg506Gln), протромбина FII (20210G/A),
MTHFR (C677T, A1298C) и ингибитора активатора плазминогена I типа
SERPINE-I, PAI-I (6754G/5G) у всех пациенток 1 и 2 групп. При
молекулярно-генетическом тестировании использовалась
универсальная
система выявления точечных мутаций в геноме человека методом ПЦР с
аллель – специфичными праймерами, в состав которой входит комплект
реагентов «SNP-экспресс» (производитель – научно-производственная фирма
«Литекс», г. Москва). Материалом для исследования являлась геномная
ДНК
человека,
выделяемая
из
лейкоцитов
периферической
крови.
Исследования системы гемостаза проводились в лаборатории иммунологии
(зав. отделом лабораторной диагностики - к.м.н. Карбышев И.А.) КГБУЗ
«Диагностический центр Алтайского края» (главный врач - Лещенко В.А.).
Морфологическое исследование умерших новорождѐнных проводили в
соответствии с приказом №82 Минздрава РФ от 29.04.94 г. «О порядке
проведения
патолого-анатомических
вскрытий».
Гистологическое
12
исследование последов выполняли по рекомендациям А.П. Милованова (1999)
в КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» (зав. отделением
- Нестеров Ю.Н.). Применяли методы окраски плацентарной ткани на фибрин:
пикро – Маллори-2 в модификации Д.Д. Зербино (1983) или MBS-метод.
Статистическую обработку полученных результатов проводили по
общепринятым
методам
вариационной
статистики
на
персональном
компьютере с помощью пакета программ прикладной статистики Мicrosoft
Excel 2010, SigmaPlot, Statistica 6.1.,Medcalc (9.1.0.1). Выбор методов
статистической обработки зависел от типа случайных величин и поставленной
задачи исследования. Были использованы параметрический метод (t-критерий
Стьюдента), непараметрические методы (U-критерий Манна-Уитни, критерий
χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность, точный критерий Фишера, Zкритерий для долей), вероятностные методы (оценка рисков и эффектов
вмешательства), пошаговый дискриминантный анализ с построением линейных
уравнений. Уровень статистической значимости при проверке нулевой
гипотезы принимали соответствующий р<0,05.
Диссертационное
исследование
является
фрагментом
комплексной
кафедральной научно-исследовательской работы «Диагностика и лечение
женской инфертильности, профилактика репродуктивных и перинатальных
потерь» (2006-2016 гг.), утверждѐнной на заседании Научно-координационного
Совета ГОУ ВПО АГМУ Росздрава от 19.05.2005 года, протокол №5.
Исследование одобрено на заседании локального Биоэтического комитета при
Алтайском
государственном
медицинском
университете
Министерства
здравоохранения и социального развития Российской Федерации, протокол №1
от 31.01.2013 года. Все участники дали свое информированное согласие.
Результаты исследования и их обсуждение
На первом этапе исследования выявлено, что пациентки 1 группы,
имеющие тяжелую ПЭ,
чаще были в старшем репродуктивном возрасте
(34,75%, 19,15% и 23,00%) и состояли в незарегистрированном браке (34,75%,
18,09%
и 17,00%
соответственно) по сравнению с пациентками,
13
беременность которых осложнилась умеренной ПЭ и без таковой(p<0,05).У
пациенток, беременность которых осложнилась ПЭ, независимо от степени
тяжести, значимо чаще, чем у беременных без данного осложнения
выявлялась ХАГ (50,85%, 58,51%, 14,00%; р<0,05), ожирение (19,49%,
14,89%, 5,00%; р<0,05) и хронический пиелонефрит (20,34%, 20,21% и 2,00%;
р<0,001). Следует отметить, что сочетание ХАГ и ожирения чаще
встречалось у женщин с тяжелой ПЭ по сравнению с беременными 2 группы
и не выявлялось вообще в 3 группе (29,66% и 14,89%; р<0,001).
Первородящие чаще встречались в группе пациенток с тяжелой ПЭ, чем
в остальных группах женщин(53,25%, 14,47%, 16% соответственно; р≤0,001).
Артифициальные аборты в анамнезе чаще (p<0,05) производили пациентки,
беременность которых осложнилась ПЭ, независимо от степени ее тяжести
(40,26% и 39,47%) по отношению к женщинам, не имеющим данного
акушерского осложнения (25,00%). ПЭ в анамнезе чаще выявлялась у женщин
с ПЭ при данной беременности, вне зависимости от степени тяжес ти, по
сравнению с пациентками без данного осложнения беременности 68,38%,
28,12%, 5,35% соответственно; р<0,05).
При сравнительном анализе частоты и структуры протромбогенных
полиморфизмов выявлено, что гомозиготный вариант преобладал у женщин,
беременность которых осложнилась ПЭ, независимо от степени ее тяжести, а
гетерозиготный – у женщин 3 группы (p<0,001) (таблица 1). У пациенток с
тяжелой
ПЭ
частота
встречаемости
протромбогенных
генетических
аномалий была выше (р<0,05), чем в других группах женщин, причем
гомозиготные аллели встречались в 2 раза чаще. Частота одиночных
вариантов гетерозиготных аллелей была наивысшей у женщин 3 группы
(p<0,05). Сочетания патологических аллелей в исследуемых генах у женщин
с ПЭ вне зависимости от степени тяжести встречались чаще, чем в 3 группе
(р<0,05). Комбинации полиморфизмов гетеро/гетерозигот и гомо/гетерозигот
превалировали в группе женщин с тяжелой ПЭ по сравнению с женщинами 3
группы (p<0,05). Два межгенных дефекта чаще выявлялись у женщин,
14
имеющих ПЭ, независимо от степени ее тяжести, а три межгенных дефекта
были только в 1 группе женщин - в 6,7% случаев (p<0,05) [6].
Таблица 1 - Частота встречаемости протромбогенных полиморфизмов
беременных исследуемых групп
Варианты тромбогенных
полиморфизмов
1 группа
n=118
Абс
1
Всего пациенток с
полиморфизмами, из них:
%
2 группа
n=94
Абс
%
3 группа
n =100
Абс
93
2
78,81 57
3
60,64 54
Одиночные варианты
полиморфизмов, из них:
39
33,05 26
27,66 40
Гетерозиготный вариант
13
11,02 17
18,08 33
Гомозиготный вариант
26
22,03 9
9,57
Сочетание
полиморфизмов, из них:
54
45,76 31
32,98 14
Гомозигота/гомозигота
29
24,58 17
18,08 5
1
Гомозигота/гетерозигота
7
12
2
10,17 5
3
5,32
0
Гетерозигота/гетерозигота 25
21,19 9
9,57
9
Р
%
4
5
54,00 р12=0,015
р13=0,000
р2-3>0,05
40,00 р1-2>0,05
р1-3>0,05
р2-3>0,05
33,00 р1-2>0,05
р13=0,000
р2-3=0,01
7,00 р1-2=0,01
р13=0,002
р2-3>0,05
14,00 р12=0,055
р13=0,000
р23=0,003
5,00 р1-2>0,05
р13=0,000
р23=0,004
4
5
0
р1-2>0,05
р13=0,001
р2-3>0,05
9,00 р1-2 =0,01
у
15
р1-3 =0,01
р2-3>0,05
- 2 межгенных дефекта
46 38,98 31 32,98 14
7,00 р1-2 >0,05
р1-3
=0,000
р23=0,000
- 3 межгенных дефекта
8
6,78 0
0
0
0
р1-2 =0,01
р1-3 =0,01
р2-3>0,05
Отсутствие
25 21,19 37 39,36 46
46,00 р1полиморфизмов
2=0,004
р13=0,000
р2-3>0,05
У членов 32 семей основной группы (мать с тяжѐлой ПЭ, отец и
новорождѐнный)
был исследован
аллельный полиморфизм
11
генов,
кодирующих различные звенья системы гемостаза: F2, F5, F7, F13, FGB,
ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR. Полиморфизмы аллелей генов в
семьях матерей с тяжелой ПЭ выявлялись в 100% случаев у матерей, отцов и
новорожденных. У пациенток с
генетические
мутации
преимущественно в
виде
высокого
тяжелой ПЭ и их новорожденных
риска
тромбофилий
выявлялись
комбинаций полиморфизмов генов (68,8%
и
53,1%). Гомозиготные варианты полиморфизмов, составляющие 38,2% от
всех выявленных, присутствовали у матерей в 87,5% случаях. У отцов
общее количество полиморфизмов аллелей генов было почти в два раза
меньше (n=88), из них только в 24,1% случаев выявлялись редкие аллели в
гомозиготном состоянии. У новорожденных доля гомозиготных вариантов
была идентична материнской (34,7%). Носительство межгенных аллельных
комбинаций в гомозиготном состоянии присутствовало у матерей в 68,8%,
отцов - в 12,5% и у новорождѐнных – в 53,1% случаев [4].
Течение беременности у женщин, имевших в последующем тяжелую
ПЭ, чаще протекало на фоне допплерометрических нарушений в системе
мать-плацента-плод, выявленными уже во II триместре в 33,90%, 17,12%;
9,00% случаев соответственно (р≤0,001), причем во 2 и 3 группе сравнения
16
регистрировались
нарушения
кровотока
только
IА
степени.
Перед
родоразрешением в группах женщин с ПЭ, вне зависимости от степени ее
тяжести, нарушение кровообращения встречалось в 2,5 раза чаще, по
сравнению с беременными 3 группы (49,15%, 33,99%; 14,00% случаев
соответственно; р<0,05). Критическое нарушение кровотока было выявлено
только у беременных 1 группы - в 16,10% случаев (p<0,05) [1].
При
досрочном родоразрешении женщин с тяжелой ПЭ (cредний срок -31,2±1,7
недели) отмечались высокая ранняя неонатальная смертность (34‰) и
заболеваемость новорожденных (1000‰). У матерей с умеренной ПЭ
(средний срок родоразрешения - 38,9±0,8 недель) только в каждом третьем
случае выявлены болезни периода новорожденности (p<0,05).
Нами выделены факторы риска развития ПЭ: наличие ПЭ в анамнезе
(RR 15,7; 95%ДИ 1,4-6,1), хронический пиелонефрит (RR 12,5; 95%ДИ 2,8854,41), ХАГ (RR 6,3; 95%ДИ 3,25-12,42), носительство комбинаций
патологических аллелей генов, кодирующих гемостаз и обмен фолатов
(RR 6,1; 95%ДИ 2,29-16,68), ожирение с ИМТ > 30 кг/м2(RR 4,6; 95%ДИ
1,68-12,61), наследственная отягощенность по артериальной гипертензии (RR
3,97; 95%ДИ 2,2-7,16), возраст старше 31 года (RR 2,6; 95 %ДИ 1,36-4,95),
незарегистрированный брак (RR 2,3; 95%ДИ 1,21-4,25) [3,5,7]. Факторы
риска тяжелой ПЭ представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Факторы риска тяжелой преэклампсии
Факторы риска тяжелой
преэклампсии
Одномерный анализ
RR
Наличие ПЭ в анамнезе
4,83
ХАГ у пациенток с ожирением
2,42
Незарегистрированный брак
2.41
Первая беременность
2,25
Возраст старше 31 года
2,1
На втором этапе оценена эффективность
RR (0,95 CI)
P
2,192-10,63
<0,001
1,21-4,81
0,02
1,26-4,61
0,01
1,19-4,26
0,018
1,119-3,95
0,029
прегравидарной подготовки в
группах пациенток, рандомизированных по факторам риска. Наряду с
приемом
фолатов,
проводилась
коррекция
соматической
патологии.
Пациентки с протромбогенными полиморфизмами и гиперкоагуляционным
17
синдромом получали транскутанные формы низкомолекулярных гепаринов курсами по 21 день, сулодексид в пероральной форме по 500 ЛЕ/день курсами 15-30 дней по рекомендации гематолога.
В первом триместре беременности по показаниям назначались
препараты прогестерона, магния, гипотензивные средства, фитоуросептики,
диетотерапия.
Каждая
третья
пациентка
получала
дезагреганты
и
антикоагулянты. В 5,6% случаев при стойких изменениях в коагулограмме
лечение продолжалось на протяжении почти всей беременности. Пациентки
освобождались от работы на протяжении первых 12 недель гестации при
вредных условиях производства.
Результаты второго этапа исследования показали, что отсутствие
прегравидарной подготовки у женщин группы риска развития ПЭ приводило
к формированию первичной плацентарной недостаточности, проявляющейся
осложненным течением беременности в виде угрозы прерывания со 2
триместра(28,81%
и 13,33%
соответственно; р=0,003) и нарушений
кровообращения в системе «мать-плацента-плод» (33,90% и 16,67%; р<0,05).
Перед родоразрешением у беременных 1 группы нарушение кровотока
встречалось уже в 2 раза чаще по сравнению с беременными 4 группы
сравнения (49,15 % и 22,22 %; р≤0,001). В каждом втором случае у женщин,
получавших прегравидарную подготовку, развилась умеренная ПЭ при
отсутствии ее тяжелых форм, что привело к более низкой заболеваемости
новорожденных (23,33%; p<0,001) [5,7]. Клиническая характеристика
течения раннего неонатального периода у новорожденных от матерей
исследуемых групп представлена на рисунке 1.
Предложенная нами прегравидарная подготовка показала клинически
значимый эффект по влиянию на частоту задержки роста плода (САР=0,22;
ОР=0,135; NNT=4,7; СОР=86%) и перинатального поражения центральной
нервной системы средне-тяжелой степени (САР=0,72; ОР=0,02; NNT=1,3;
СОР=86%).
18
Тяжелое ПП ЦНС
24,58**
0
61,01**
Среднее ПП ЦНС
12,22
48,31
Синдром угнетения
6,67
1 группа, n=118
Синдром возбуждения
ЗРП
5,93
1,8
4 группа , n=90
24,58**
1,8
Рисунок 1- Степени поражения центральной нервной системы и клинические
синдромы у новорожденных от сопоставляемых групп матерей
Анализ клинико-анамнестических данных показал, что недостаточную
эффективность прегравидарной подготовки у женщин группы высокого
риска развития ПЭ определяют: паритет (первая беременность - 37,93% и
10,71%; р=0,002), старший репродуктивный возраст(41,51% и 10,81%;
р=0,027), проживание в сельской местности (62,26% и 21,82%; р<0,001),
трудовая деятельность в период эмбриогенеза (52,83% и 27,03%; р=0,02),
отягощенная наследственность по тромбофилии (62,26% и 37,84%;
р=0,007), отсутствие приверженности
к назначенной терапии или
неадекватная терапия дезагрегантами и антикоагулянтами (48,65% и 13,21%;
р<0,001). Эти сигнификаторы являются фоном для
первичной
плацентарной
недостаточности,
что
формирования
клинически
подтверждается угрозой прерывания беремен ности в III триместре (22,64%
и 5,41%; р=0,023), развитием умеренной ПЭ и гемодинамическими
нарушениями в системе «мать-плацента-плод» (30,19% и 8,11%; p<0,001)
с реализацией после досрочного завершения беременности в низкую
оценку по шкале Апгар (6 и менее баллов - 20,75% и 5,41%; р=0,03) и
перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы
19
средней степени тяжести(20,75% и 0%; р=0,004) [3,5,7].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Резюмируя результаты проведенного нами исследования, можно
утверждать, что дифференцированная прегравидарная подготовка пациенток
группы высокого риска развития преэклампсии способствует полноценной
инвазии трофобласта, что сопровождается снижением частоты и степени
тяжести преэклампсии и связанных с ней перинатальных гипоксических
поражений центральной нервной системы средней и тяжелой степени.
Недостаточную эффективность прегравидарной подготовки определяют:
паритет, старший репродуктивный возраст, семейная неустроенность,
трудовая
деятельность
наследственность
по
в
период
тромбофилии,
эмбриогенеза,
отсутствие
отягощенная
приверженности
к
назначенной терапии или неадекватная терапия.
Дальнейшие перспективы разработки темы связаны c последующим
изучением медико-социальных аспектов беременности у пациенток
высокого риска развития преэклампсии c целью повышения качества
раннего прогнозирования и улучшения мероприятий по профилактике
развития тяжелой преэклампсии.
ВЫВОДЫ
1.
Факторами
преэклампсии в
риска
развития
преэклампсии
являются:
наличие
анамнезе (RR 15,7; 95%ДИ 1,4-6,1), хронический
пиелонефрит (RR 12,5; 95%ДИ 2,88-54,41), хроническая артериальная
гипертензия (RR 6,3; 95%ДИ 3,25-12,42), носительство комбинаций
патологических
аллелей
генов,
кодирующих
гемостаз
и
обмен
фолатов(RR 6,1; 95%ДИ 2,29-16,68), ожирение (RR 4,6; 95%ДИ 1,68-12,61),
наследственная отягощенность по артериальной гипертензии (RR 3,97;
95%ДИ 2,2-7,16), возраст старше 31 года (RR 2,6; 95 %ДИ
1,36-4,95),
незарегистрированный брак (RR 2,3; 95%ДИ 1,21-4,25). Факторами риска
тяжелой преэклампсии являются: наличие преэклампсии в анамнезе (RR
4,8; 95%ДИ 2,19-10,63), первые роды (RR4,02; 95%ДИ 1,93-8,37),
20
сочетание у беременной
хронической артериальной гипертензии и
ожирения (RR 2,4; 95%ДИ 1,21-4,81), незарегистрированный брак (RR 2,4;
95%ДИ 1,26-4,61), возраст старше 31 года (RR 2,1; 95%ДИ 1,12-3,95).
2. Течение беременности у пациенток с тяжелой и умеренной преэклампсией
по сравнению с пациентками, не имеющими такового осложнения, чаще
сопровождается
нарушениями
кровообращения
в
фетоплацентарном
комплексе во втором (33,9%, 17,1% и 9,0% случаев; р≤0,001) и третьем
триместрах (49,2%, 34,0% и 14,0% случаев соответственно; р<0,05). У всех
пациенток
с
тяжелой
преэклампсией
гемодинамических нарушений
частота
и
степень
тяжести
приводят к досрочному оперативному
родоразрешению, высокой ранней неонатальной смертности (34‰) и
заболеваемости новорожденных (1000‰).
3. У беременных с преэклампсией достоверно чаще определяются комбинации
протромбогенных дефектов - гомозиготные варианты в генах MTHFR, FV и
PAI-I, причем частота сочетаний гомозиготных вариант PAI-I/MTHFR у
женщин с тяжелой преэклампсией встречается в каждом четвертом случае
(24,6%). Сочетание трех полиморфных аллелей выявляется только у беременных
с тяжелой преэклампсией - в 6,8% случаев.
4. У матерей с тяжѐлой преэклампсией и их новорождѐнных генетические
мутации высокого риска тромбофилий выявляются в
случаях
соответственно,
причем
комбинации
87,5%
и
86,6%
наследственных
полиморфизмов генов, кодирующих различные звенья системы гемостаза,
чаще встречаются у матерей (68,8%) и их младенцев (53,1%) по сравнению с
отцами (12,5%). Полиморфизмы генов в гомозиготном состоянии с редкими
аллелями, в основном в виде комбинаций 2 - 5 генов, часто обнаруживаются
в одной семье: 38,2%, 24,1% и 34,7% у матерей, отцов и младенцев
соответственно.
5. Дифференцированная прегравидарная подготовка и индивидуальное
ведение беременных группы риска по развитию преэклампсии способствуют
предупреждению ее тяжелых форм во всех случаях, манифестации
21
умеренной
преэклампсии
в
50%
случаев,
снижению
частоты
неблагоприятных перинатальных исходов в 7,8 раза за счет задержки роста
плода и церебральных нарушений у новорожденных средне-тяжелой степени
(степень снижения относительного риска=86%).
6. Недостаточная эффективность прегравидарной подготовки в группе
высокого риска развития преэклампсии отмечается у первобеременных
женщин старшего репродуктивного возраста, проживающих и работающих в
сельской
местности,
тромбофилическим
имеющих
нарушениям,
отягощенную
низкую
наследственность
приверженность
к
по
терапии
дезагрегантами и антикоагулянтами или ее неадекватность.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Женщины группы высокого риска развития преэклампсии нуждаются в
прегравидарной
подготовке, дифференцированный подход к которой
основан на: а) наследственной отягощенности пациентки по хронической
артериальной гипертензии; б) учете социальных факторов; в) соматических
заболеваниях на момент планирования беременности; г) гинекологическом и
акушерском анамнезе.
На основе полученных данных составляется
индивидуальный план дообследования и лечения, во время которого
пациентка использует барьерную контрацепцию. Беременность планируется
после устранения выявленных нарушений.
2. На прегравидарном этапе пациенткам группы высокого риска развития
преэклампсии
необходимо
обследование
на
носительство
протромбогенных ДНК-полиморфизмов (FV (G1691А),F2 (20210 G/A),
MTHFR(C677/T), PAI- I (675 4G/5G) с последующей консультацией
гематолога
для
оценки
лабораторных
показателей
и
коррекции
выявленных нарушений.
3. Расчѐт степени тяжести преэклампсии осуществляется в женской
консультации по формулам, разработанным на основе факторов риска,
подставив в каждую из которых конкретные данные, можно отнести
пациентку к одной из двух групп (D0 или D1) по наибольшему полученному
22
результату: D0 (умеренная преэклампсия) = -4,01+6,51×Х6 +0,58×Х1
+6,53×Х2+0,55 ×Х8 + 1,48×Х5
D1 (тяжѐлая ПЭ) = -6,77+ 10,34×Х6 +1,70×Х1 +7,97×Х2-0,37×Х8 +
2,16×Х5, где Х1 – внебрачная рождаемость (0 – нет, 1 – да); Х2 –хроническая
артериальная гипертензия (0 –нет, 1 – да); Х5 – первобеременная (0 – нет, 1 –
да); Х6 – наличие преэклампсии в анамнезе (0-нет, 1 - да); Х8 – отягощенная
наследственность по тромбофилиям (0 –нет, 1 – да).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Белинина,
А.А.
Особенности течения гестозов
второй половины
беременности в зависимости от вида соматической патологии женщины /
А.А. Белинина, Н.И. Фадеева// Материалы XIV научно-практической
конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу»- 2012.- С.16-17
2. Молчанова,
И.В.
Автоматизированное
рабочее
место
«Регистр
беременных» - новая информационная система организации работы
акушерско-гинекологической службы / И.В. Молчанова, Е.Г. Ершова, О.В.
Ремнева, А.А. Белинина, Т.А. Ефименко // Сборник научно-практических
работ, посвященных 20-летию КГБУЗ Диагностический центр Алтайского
края «Современные диагностические и лечебные технологии», Барнаул. 2013. – С. 541-545.
3. Фадеева, Н.И. Экстрагенитальные заболевания у пациенток, досрочно
родоразрешенных по поводу преэклампсии и/или задержки роста
плода / Н.И. Фадеева, С.И. Бурякова, А.А. Белинина // Казанский
медицинский журнал. - 2014. –№5. – С. 636-641.
4. Фадеева, Н.И. Выявление полиморфизмов генов гемостаза и фолатного
цикла у матерей c тяжелой преэклампсией и их новорожденных/ Н.И
Фадеева, Г.В. Сердюк, А.А. Белинина, А.М. Никонов // Материалы
общероссийской
конференции
c
международным
участием
«перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому
материнству». – Санкт-Петербург, 2014.- Status Praesens. - Т.140. - С.105106.
23
5. Белинина, А.А. Перинатальные исходы и факторы риска тяжелой
преэклампсии / А.А. Белинина, Н.И. Фадеева// Материалы IX научной
конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы
экстремальной
медицины»
-
изд-во
ГБОУ
ВПО
«Алтайский
государственный медицинский университет» Минздрава России, 2016. - С.
63-66
6. Фадеева, Н.И. Носительство тромбогенных ДНК- полиморфизмов в
семьях при осложнении беременности тяжелой преэклампсией / Н.И.
Фадеева, А.А. Белинина, О.В. Ремнева, М.Б. Игитова // Известия
высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.
- 2017. - № 3. - С. 68-74
7. Белинина, А.А. Оценка эффективности прегравидарной подготовки
при наличии факторов риска тяжелой преэклампсии/ А.А. Белинина,
О.В. Ремнева, Н.И. Фадеева, И.Г. Брусенцов //Медицина в Кузбассе –
2017. -№4.– С. 47-53.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ПЭ – преэклампсия
ХАГ – хроническая артериальная гипертензия
PAI-I – ингибитор активатора плазминогена I типа
FVЛейден – факторFVЛейден
F2–II фактор свертывания крови
F7–VII фактор свертывания крови
F13 –XIII фактор свертывания крови
FGB – фибриноген
ITGA2 – тромбоцитарный рецептор коллагена
ITGB3 – тромбоцитарный рецептор фибриногена
MTHFR– метилентетрагидрофолатредуктаза
MTR – В12-зависимая метионин-синтаза
MTRR – метионин-синтаза-редуктаза
24
На правах рукописи
Белинина Антонина Анатольевна
ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ПРЕГРАВИДАРНАЯ ПОДГОТОВКА В ПРОФИЛАКТИКЕ
ТЯЖЁЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
14.01.01- Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Челябинск – 2018
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
520 Кб
Теги
преэклампсии, тяжелой, индивидуальной, прегравидарной, профилактика, подготовки
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа