close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Контроль профилактики и эффективности антикоагулянтной терапии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в хирургическом стационаре

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ВАРДАНЯН ДАВИД МАРТИНОВИЧ
КОНТРОЛЬ ПРОФИЛАКТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ
АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С
ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ
ОСЛОЖНЕНИЯМИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ
14.01.17 – хирургия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА – 2018
2
Работа
выполнена
в
Федеральном
государственном
бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
образования
«Российский
национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.
Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Ступин Виктор Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Стойко Юрий Михайлович
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медикохирургический Центр имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, кафедра хирургии с курсами травматологии, ортопедии
и хирургической эндокринологии, профессор кафедры
доктор медицинских наук, профессор
Полянцев Александр Александрович
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
образования «Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра общей хирургии
с курсом урологии, заведующий кафедрой
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный
медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В. Вишневского»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится «_____»____________2018 года в 14.00 часов на
заседании Диссертационного совета Д.208.072.15 на базе ФГБОУ ВО РНИМУ
им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул.
Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБОУ ВО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117197, Москва,
ул. Островитянова, д.1; и на сайте http://rsmu.ru
Автореферат разослан «___»___________2018 года
Ученый секретарь
Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Хашукоева Асият Зульчифовна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
исследования.
В
Российской
Федерации
ежегодно
регистрируются около 80 000 новых случаев тромбозов глубоких вен (ТГВ)
нижних конечностей. Тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которая
является одним из грозных осложнений тромботического поражения вен нижних
конечностей, регистрируют с ежегодной частотой 35–40 на 100 000 человек
(Eldibany M. M., 2007). Смертность от ТЭЛА в течение месяца, при первично
выявленном эпизоде тромбоза глубоких вен нижних конечностей, достигает 6%.
В странах Европейского союза ежегодно выявляют около 400 000 новых случаев
ТЭЛА, в США – 170 000, в ближайшие 40 лет эти показатели могут удвоиться
(Vandy F., 2010; Allison E., 2016).
Основным лечением венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО)
является антикоагулянтная терапия, которая позволяет снизить летальность от
ТЭЛА в 3 – 6 раз (Клецкин А. Э., 2014; Шевченко Ю. Л. с соавт., 2014; Полянцев
А.А., 2015; Buller H.R., 2004; Eldibany M. M., 2007). Однако, на фоне
антикоагулянтной терапии повышается риск геморрагических осложнений
(Козлова Т. В., 2008; Levine M. N., 1998; Matthew F. G., 2013; Middeldorp S.P.,
2014), а также остаются пациенты, у которых на фоне адекватной терапии
антикоагулянтами,
сохраняется
высокий
риск
рецидива
венозных
тромбоэмболических осложнений (Siguret V. S., 2007; Matthew F. G., 2013).
С 2013 года в России для лечения пациентов с ТГВ разрешен ривароксабан, а с
2014 – дабигатран, которые были объединены в группу «новых оральных
антикоагулянтов» (НОАК). При использовании НОАК производители не требуют
рутинного лабораторного контроля терапевтического эффекта препарата, однако,
несмотря на это, риск геморрагических осложнений при их использовании,
достаточно высок (Van der Hulle T., 2014; Gómez-Outes A., 2015). Возникает
необходимость индивидуального подхода к лечению больных с ВТЭО, который
базируется на лабораторном контроле системы гемостаза (Петриков А.С., 2013;
Wells P.S., 2014).
Лабораторные, коагуляционные тесты, используемые в повседневной работе
4
стационара, не позволяют достоверно оценить истинный статус системы
гемостаза. Например, анализ показателей D-димеров в крови, используют для
оценки риска возникновения повторных венозных тромбозов после отмены
антикоагулянтной терапии. У пациентов с высокими показателями D-димеров
после 3-х месячной антикоагулянтной терапии риск рецидива заболевания
повышается в 2,2 раза по сравнению с пациентами, имеющими нормальные
показатели
Вместе
D-димеров.
с
тем,
риск
повторных
венозных
тромбоэмболических осложнений в группе с нормальными показателями Dдимеров может достигать 3,5% в год (Verhovsek M., 2008). Такие лабораторные
тесты, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),
протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО)
являются хорошо воспроизводимыми методами и получили широкое применение
в рутинном лабораторном контроле состояния системы гемостаза на фоне
проведения антикоагулянтной терапии. Однако, условия, в котором проходят
химические реакции в этих тестах далеки от реальных, поэтому иногда их
результаты плохо коррелируют с клинической картиной. Укорочение времени
АЧТВ
не
считается
диагностически
значимым
доказательством
явления
гиперкогуляции, однако некоторые авторы указывают на увеличение риска
развития ВТЭО при снижении этого параметра (Пантелеев М. А., 2012; Wolfgang
K., 2000).
Несмотря
на
наличие
большого
количества
лабораторных
методов
исследования системы гемостаза, следует отметить, что реакции в них проходят в
условиях,
далеких
от
реальных.
При
этом
не
учитываются
факторы,
присутствующие в организме во время свертывания крови (т.е. неоднородность
системы, пространственные аспекты, диффузию факторов системы гемостаза).
Только в 1990-х начали появляться методы, учитывающие эти особенности.
Одним из глобальных тестов оценки состояния системы гемостаза является тест
Тромбодинамика (Атауллаханов Ф.И., 1995; Hoffman M., 1995). Известна
эффективность
применения
теста
«Тромбодинамика»
у
пациентов
с
идиопатическими тромбозами, получающих нефракционированный гепарин с
5
дальнейшим переходом на Варфарин (Крылов А.Ю. с соавт.,2015). Данный метод
также используется в акушерстве для изучения системы гемостаза у беременных
(Будыкина Т. С., 2015; Звездина Ю. М., 2016), гематологии, трансфузиологии
(Баландина А. Н. с соавт., 2012; Паршина С. С. с соавт., 2016), в общей хирургии.
У пациентов с колоректальным раком с крайне высоким риском ВТЭО по шкале
Каприни показатели теста Тромбодинамика явились достоверным предиктором
развития послеоперационного венозного тромбоза (Лобастов К. В., 2016).
Цель исследования
Определение возможности применения методов глобальной оценки системы
гемостаза (теста Тромбодинамика) в практике и сравнение его с рутинными
параметрами свертываемости крови (АЧТВ, анти Ха активность плазмы крови,
МНО), применяемыми для оценки эффективности гепаринотерапии (НФГ и НМГ)
и варфаринотерапии у пациентов с тромбозами глубоких вен конечностей.
Задачи исследования
1. Сравнить показатели АЧТВ и теста Тромбодинамика для оценки состояния
свертывающей системы крови перед началом антикоагулянтной терапии у
пациентов с ТГВ.
2. Оценить изменения АЧТВ и показателей теста Тромбодинамика на фоне
проводимой гепаринотерапии НФГ у пациентов с ТГВ в стационаре.
3. Определить изменения анти Ха-активности плазмы и показателей теста
Тромбодинамика на фоне проводимой гепаринотерапии НМГ у пациентов с ТГВ в
стационаре.
4. Оценить изменения МНО и показателей теста Тромбодинамика на фоне
проводимой варфаринотерапии у пациентов с ТГВ в стационаре.
5. Сравнить изменения показателей теста Тромбодинамика у пациентов с
антикоагулянтной терапией НФГ, НМГ и варфарином.
Научная новизна
На
большом
клиническом
материале
проведено
проспективное
обсервационное исследование оценки эффективности антикоагулянтного лечения
пациентов старше 18 лет с верифицированным диагнозом тромбоза глубоких вен
6
нижних конечностей с использованием стандартных лабораторных методов и
теста Тромбодинамика.
Произведена оценка чувствительности параметров теста Тромбодинамика в
верификации
состояния
системы
свертывания
крови
перед
началом
антикоагулянтного лечения и сравнение их с такими рутинным коагулянтными
методами, как D-димер и АЧТВ. Установлено, что по данным АЧТВ состояние
гиперкоагуляции у пациентов с ТГВ перед лечением регистрируется реже, чем по
данным глобальных тестов гемостаза.
Осуществлена оценка изменений показателей теста Тромбодинамика при
проведении терапии НФГ и НМГ и их корреляция. Выявлено, что на фоне
проводимой НФГ терапии отмечается закономерное увеличение АЧТВ и
достоверное снижение Vi и Vst, выявлена высокая отрицательная корреляция
АЧТВ и Vst. При использовании НМГ отмечалось увеличение антиХа-активности
плазмы крови и достоверное снижение Vi и Vst, выявлена высокая отрицательная
корреляция значения антиХа-активности и Vst. Значение Tlag достоверно не
изменялось на фоне применения НФГ и НМГ.
Практическая значимость работы
В настоящей работе показана возможность использования параметров теста
Тромбодинамика у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей в
оценке эффективности проводимой стандартной антикоагулянтной терапией по
сравнению с рутинными методами контроля.
Изменения Vi и Vst при терапии НФГ и НМГ позволяют использовать эти
параметры для сравнения эффективности различных групп гепаринов.
Изучены изменения показателей теста Тромбодинамика при проведении
варфаринотерапии и их корреляции с МНО. Выявлено, что на фоне
варфаринотерапии не отмечается изменений Vi и Vst, однако, определяется
достоверное увеличение Tlag, которое у пациентов с целевым значением МНО,
может иметь положительную высокую корреляцию.
7
Положения, выносимые на защиту
Предлагаемый
1.
глобальный
коагуляционный
тест
позволяет
оценить
первоначальное состояние системы гемостаза, отмечается достоверное снижение
Vi и Vst на фоне приема НФГ и НМГ, повышение Tlag при варфаринотерапии.
Эти
изменения
хорошо
коррелируют
со
стандартными
параметрами,
применяемыми для оценки эффективности терапии НФГ (АЧТВ), НМГ (антиХаактивность плазмы), варфарина (МНО).
2. Показатели теста Тромбодинамика Vi и Vst позволяют сравнить между собой
эффективность НФГ и НМГ у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних
конечностей, что затруднительно при использовании рутинных методов
исследования.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в
работе хирургических отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница №15
им.
О.М.
Филатова»
Департамента
здравоохранения
города
Москвы
и
хирургического отделения клиники Prime Medical Plus, а также в лекциях и
практических занятиях на кафедре госпитальной хирургии №1 лечебного
факультета ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России.
Апробация диссертации
Основные положения работы и результаты исследований доложены и
обсуждены на: 10-й Юбилейной научно-практической конференции ассоциации
флебологов России, Нижний Новгород, 29-31 мая 2014 г.; IX Международной
(XVIII
Всероссийской)
Пироговской
научной
медицинской
конференции
студентов и молодых ученых, Москва, май 2014г; XI Международной (XX
Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и
молодых ученых, Москва, май 2016г.
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической
конференции коллектива сотрудников кафедры госпитальной хирургии №1
лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России
и сотрудников ГБУЗ «Городская клиническая больница №15 им. О.М. Филатова»
8
Департамента здравоохранения города Москвы» 23 июня 2017 года, протокол №
28.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, отражающих ее
основное содержание, из них 2 в ведущих научных журналах, рекомендованных
ВАК РФ, 9 – в сборниках научно-практических конференций, 1 – в виде
методических рекомендаций.
Личное участие автора
В выполненной работе вклад автора заключается в непосредственном его
участии на всех этапах исследования: от постановки цели и задач до обсуждения
результатов для научных публикаций, докладов и выводов. Автор проводил отбор
пациентов, принимал непосредственное участие в лечебном процессе, участвовал
в выполнении теста «Тромбодинамика», в назначении антикоагулянтной терапии
с последующим контролем эффективности лечения, проводил анализ и
обобщение полученных результатов.
Объем и структура работы
Диссертационная работа изложена на 111 страницах печатного текста, состоит
из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования,
результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций и списка литературы, включающего 139 источников, из них 26 –
отечественных и 113 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 28 таблицами и
28 диаграммами.
9
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведено
эффективности
проспективное
обсервационное
исследование
антикоагулянтного лечения пациентов старше 18
оценки
лет с
верифицированным диагнозом тромбоза глубоких вен нижних конечностей с
использованием стандартных лабораторных методов и тестом Тромбодинамика,
находившихся на лечении в ГБУЗ «Городская клиническая больница №15 им.
О.М. Филатова» Департамента здравоохранения города Москвы в период с 2012
по 2014 года (главный врач – Тюлькина Е.Е.).
Критерии исключения:
1. Пациенты имеющие на момент госпитализации какие-либо кровотечения
(ЖКТ, маточное и т.п.), либо имеющие высокий риск его развития.
2. Пациенты с «старыми» флеботромбозами, принимающие какие-либо
антикоагулянты;
3. Пациенты, у которых причиной развития флеботромбоза является в/в
введение наркотических средств.
4. Беременные и кормящие пациентки.
5. Пациенты, предполагаемый срок жизни которых на момент решения
вопроса об участии в исследовании составляет менее 6 мес.
6. Пациенты, в силу каких-либо причин, не способные следовать настоящему
протоколу.
В процессе проведения исследования из него были исключены 3 пациента в
связи с желанием о досрочном прекращении лечения и получением менее 50%
информации по контрольным точкам.
Всего в исследовании приняло участие 60 пациентов с верифицированным
диагнозом тромбоза глубоких вен нижних конечностей, не попадающие под
описанные выше критерии исключения. Средний возраст составил 60,3±15,9 лет
(в границах от 24 до 87 лет), среди них 26 (43,3%) женщин и 34 (56,7%) мужчин.
Средний срок пребывания в стационаре составил 12,4±3,5 суток. (Таблица №1)
10
Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту
Количество
пациентов
Средний возраст
Группа 1
Группа 2
32
28
63,2±15,6
59,6±15,8
Метод
Р
Критерий Р=0,379
Стьюдента
Пол
Мужской
18
16
Точный
критерий
Фишера,
Р=1,0
Женский
14
12
2-х
сторонний
Для достижения цели был разработан дизайн исследования, согласно
которому
пациентам
проводилась
стандартная
двухкомпонентная
антикоагулянтная терапия, включающая гепаринотерапию и варфаринотерапию.
В течение первых 4 суток пациентам проводилась только гепаринотерапия. В
зависимости от выбранного препарата пациенты были разделены на 2 группы: 1
группа – пациенты, получавшие НФГ в дозе 450 Ед/кг/сут под контролем АЧТВ
(N=32), 2 группа – пациенты, получавшие НМГ в перерасчете на кг/сут под
контролем антиХа (N=28). С 4 суток параллельно гепаринам назначался варфарин
в первоначальной дозе 5,0 мг под контролем МНО. При достижении целевого
значения МНО в диапазоне 2–3 гепарины отменялись и продолжалась терапия
антагонистами витамина К в подобранной целевой дозе.
Для
оценки
состояния
гемостаза
и
эффективности
проводимой
антикоагулянтной терапии были выделены контрольные точки:
1 точка (первые 24 часа от момента поступления):
до начала проведения
гепаринотерапии (оценка условий включения в протокол, проведение УЗАС вен
нижних конечностей, взятие клинического и биохимического анализов крови,
взятие коагулограммы и анализ крови с использованием теста Тромбодинамика
для оценки первоначального статуса системы свертывания крови).
2 точка (24–48 сутки от момента поступления):
взятие коагулограммы и
анализа крови с использованием теста Тромбодинамика до очередного введения
11
НФГ (группа 1) или НМГ (группа 2) для оценки минимального эффекта
препарата.
3 точка (2 сутки от момента поступления): взятие коагулограммы и анализа
крови с использованием теста Тромбодинамика через 2 ч после очередного
введения НФГ (группа 1) или 4 ч после введения НМГ (группа 2) для оценки
максимального эффекта гепаринов.
4 точка (3 сутки от момента поступления): взятие коагулограммы и анализа
крови с использованием теста Тромбодинамика через 4–6 ч от очередного
введения НФГ (группа 1) или через 6–8 ч от очередного введения НМГ (группа 2)
для оценки средней эффективности препарата. Также контролировался уровень
тромбоцитов
для
исключения
гепаринассоциированной
тромбоцитопении,
проводилось УЗАС вен нижних конечностей для оценки динамики тромбоза.
После взятия образцов крови пациенту назначается варфарин в первоначальной
дозе 5,0 мг/сут.
5 точка (5–7 сутки от момента поступления): взятие коагулограммы и анализа
крови с использованием теста Тромбодинамика до очередного введения НФГ
(группа 1) или НМГ (группа 2) для оценки эффективности и коррекции дозы
препарата. В случае достижения МНО 2, терапия НФГ отменяется. В случае МНО
менее 2 доза варфарина увеличивается по усмотрению врача. В случае МНО
более 3 доза варфарина уменьшается по усмотрению врача.
6 точка (8–10 сутки от момента поступления): взятие коагулограммы и анализа
крови с использованием теста Тромбодинамика до очередного введения НФГ
(группа 1) или НМГ (группа 2) для оценки эффективности и коррекции дозы
препарата. В случае достижения МНО равному 2, терапия НФГ отменяется. В
случае МНО менее 2 доза варфарина увеличивается по усмотрению врача. В
случае МНО более 3 доза варфарина уменьшается по усмотрению врача.
Проводится УЗАС вен нижних конечностей для оценки динамики состояния
тромба.
7 точка (11–13 сутки от момента поступления): взятие коагулограммы и
анализа крови с использованием теста Тромбодинамика до очередного введения
12
НФГ (группа 1) или НМГ (группа 2) для оценки эффективности и коррекции дозы
препарата. В случае достижения МНО равному 2, терапия НФГ отменяется. В
случае МНО менее 2 доза варфарина увеличивается по усмотрению врача. В
случае МНО более 3 доза варфарина уменьшается по усмотрению врача.
8 точка (13–14 сутки от момента поступления): взятие коагулограммы и
анализа крови с использованием теста Тромбодинамика до очередного введения
НФГ (группа 1) или НМГ (группа 2) для оценки эффективности и коррекции дозы
препарата. В случае достижения МНО равному 2, терапия НФГ отменяется. В
случае МНО менее 2 доза варфарина увеличивается по усмотрению врача. В
случае МНО>3 доза варфарина уменьшается по усмотрению врача.
Пациенты были разделены на 2 группы. В 1 группу вошли 32 пациента,
которым применялась НФГ гепаринотерапия из расчета 450Ед/кг/сут, вводимый
подкожно 3 раза в сутки под контролем АЧТВ. Во 2 группу были отнесены 28
пациентов, у которых применялась терапия НМГ (эноксапарин, дальтепарин,
надропарин) в терапевтических дозах под контролем анти Ха-активности плазмы
крови. Средний возраст в 1 группе составил 63,2±15,6 лет (от 28 до 87 лет), во 2
группе – 59,6±15,8 лет (от 24 до 86 лет). Различий между группами по полу и
возрасту не отмечалось.
Средний срок обращения в стационар от момента начала заболевания составил
57,1±41,5 часов (в 1 группе – 54,6±42,9 ч, во 2 группе – 59,9±40,5 ч).
В 36,6% (n=22) случаев была выявлена причина развития заболевания: у 6
пациентов тромбоз развился в течение 3 месяцев после перенесенной
хирургической операции, у 5 – на фоне травмы нижних конечностей, у 2 – при
тяжелой физической нагрузке, у 3 – в результате приема гормональных
препаратов, у 6 – как осложнение тромбофлебита поверхностных вен нижних
конечностей. В 63,4% (n=38) случаев тромбоз глубоких вен нижних конечностей
был признан идиопатическим. Различий между двумя группами по причине
развития тромбоза не выявлено.
При оценке сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистая патология (ИБС,
гипертоническая болезнь) выявлена у 73,3% (n=44), нарушение сердечного ритма
13
– у 10% (n=6), сахарный диабет – у 10% (n=6), онкопатология – 8,3% (n=5)
пациентов, миома матки – у 1,6% (n=1) женщин.
В анамнезе у 10% (n=6)
пациентов имелись указания о ранее перенесенных тромбозов глубоких вен
нижних конечностей. Достоверных различий в структуре сопутствующих
заболеваний между группам не выявлено. На фоне проводимого лечения у 10%
(n=6) пациентов была диагностирована ТЭЛА.
Забор
крови
осуществлялся
в
пробирки
на
9
мл
VACUETTE
(9NCCoagulationsodiumcitrate 3,2%) путем пункции локтевой вены без наложения
жгута. Забор крови не осуществлялся из пластиковых катетеров (ЦВК,
периферические катетеры и пр.). Время от забора образца крови до начала
центрифугирования составило менее 20 мин. Время до начала проведения
коагулологических тестов и начала теста Тромбодинамики составил не более 1,5 ч
от момента забора крови. Время до начала клинических и биохимических
исследований составил не более 1,5 ч с момента забора крови. Использовались
следующие параметры.
1. Клинический анализ крови (использовался анализатор ACLTOP 700)
уровень гемоглобина, уровень лейкоцитов, уровень тромбоцитов.
2. Биохимический анализ крови (использовался анализатор DikinsonKxLMax)
общий белок, креатинин, мочевина, общий билирубин, АлАТ, АсАТ.
3.
Показатели
свертываемости
крови
(использовался
анализатор
ABXMicrosES 60 OT) АЧТВ, МНО, уровень D-димера, анти-Ха активность
плазмы крови.
Основным противопоказанием к назначению НФГ относится тяжелая
тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 100х109/л), к НМГ – клиренс
креатинина менее 30 мл/мин/1,72м2. Средний уровень тромбоцитов у пациентов в
исследовании
составил
230х109/л
(минимальное
значение
максимальное – 358 х109/л), среднее значение мочевины –
148х109/л,
6,2 мкмоль/л
(минимальное значение – 2,12 мкмоль/л, максимальное – 18 мкмоль/л),
креатинина
–
102,6
мкмоль/л
(минимальное
значение
–
70
мкмоль/л,
максимальное – 175 мкмоль/л). Средний уровень клиренса креатинина,
14
рассчитанный по формуле CKD-EPI, составил 63,45 мл/мин/1,72м2 (минимальное
значение – 33 мл/мин/1,72м2
, максимальное – 117 мл/мин/1,72м2). Таким
образом, противопоказаний к проведению гепаринотерапии со стороны уровня
тромбоцитов и функции почек у пациентов, включенных в исследование, не
выявлено.
Тромбодинамика – метод качественной и количественной оценки состояния
системы
коагуляционного
гемостаза
путем
регистрации
и
анализа
пространственно-временной динамики роста фибринового сгустка. Исследование
проводилась в специализированной кювете в тонком слое плазмы без
перемешивания, когда процесс свертывания активируется по внешнему пути на
одной из стенок кюветы с нанесенным на нее тканевым фактором. Фиксация
роста сгустка производилась цифровой фотокамерой в течение 45 минут,
результаты передаются в компьютерную систему.
К основным параметрам теста относятся:
– Tlag – время задержки роста сгустка – время начала свертывания у
активатора;
– Vi – начальная скорость роста сгустка;
– Vst – стационарная скорость роста сгустка;
– Tsp– наличие спонтанных сгустков.
Оценка
состояний гипо-, нормо-
и гиперкоагуляции по
данным
показателей коагулограммы и теста Тромбодинамика.
Состояние нормокоагуляции характеризовалась нахождением АЧТВ в границе
24,4–32,4 сек, антиХа – 0,04–0,2 ме/мл, Vi – 36–54 мкм/мин, Vs – 19–30 мкм/мин.
Явления гипокоагуляции отмечались при удлинении АЧТВ более 32,4 сек,
увеличении антиХа более 0,2 ме/мл, ускорении Vi более 54 мкм/мин, Vs – более
30 мкм/мин. Отсутствие признаков гипокоагуляции у пациентов обеих групп
исключало прием антикоагулянтных препаратов перед началом лечения.
Состояние гиперкоагуляции регистрировалось при укорочении АЧТВ ниже 24,4
сек, уменьшении антиХа менее 0,04 ме/мл, ускорении Vi выше 54 мкм/мин, Vs –
выше 30 мкм/мин. Выявление спонтанных сгустков говорило о высокой степени
15
гиперкоагуляции. Повышение уровня Д-димера в плазме у пациентов обеих групп
в сочетании с клиникой и данными УЗАС подтверждало диагноз острого
тромбоза.
Всем пациентам во время пребывания в стационаре проводился стандартный
объем исследований, включавший в себя рентгенологическое исследование
органов
грудной
клетки
(аппарат
VisionG100RF),
ультразвуковое
ангиосканирование вен нижних конечностей, УЗИ органов брюшной полости, при
идиопатическом характере процесса для исключения онкопроцесса проводилась
эзофагогастродуоденоскопия
(ЭГДС,
аппарат
774
OlimpusQ180
и
ректороманоскопия (РРС, аппарат Olimpus SFQ 150 735). При подозрении на
развитие
тромбоэмболии
ультразвуковая
легочной
кардиография
мультиспиральная
артерии
(ЭхоКГ,
компьютерная
пациентам
аппарат
томография
выполнялась
EsaoteMyLab
(МСКТ,
70)
и
аппарат
ToshibaAquilionPrime с контрастированием органов грудной клетки).
Ультразвуковое ангиосканирование выполняли всем пациентам на аппарате
«TechnosMyLab70» (Technos, Италия).
Исследование проводили по стандартным правилам УЗ исследования вен
нижних конечностей с использованием методики компрессионного УЗИ.
По результатам ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей
поражение подвздошно-кавального сегмента выявлено у 38,3% (n=23), бедренноподколенного – у 51,6% (n=31) пациентов. Поражение вен голени отмечалось в
10,1% (n=6) случаев. Пациенты с поражением бедренно-подколенного сегмента
чаще встречались во 2 группе. Флотирующий характер головки тромба менее 30
мм верифицирован у 3 пациентов. У 2 пациентов был верифицирован
билатеральный тромбоз глубоких вен. В 3 случаях был ранее установленный кавафильтр.
Для объективизации уровня и динамики процесса была применена схема
балльной
оценки
тромботического
поражения
вен
нижних
конечностей
аналогичной таковой при венографии, описанной Marder (Marder V.J. et al, 1977).
При этом сравнивался диаметр пораженной вены и диаметр сопутствующей
16
артерии с присваиванием определенного балла. Если диаметр тромбированной
вены был в 1,5 раза больше диаметра одноименной артерии, то прибавлялись 1,5
балла, если меньше 0,5 диаметра – 0,5 баллов.
В
исследовании
минимальное
количество
баллов
составило
3
при
унилатеральном поражении вен голени, максимальное – 64 при двустороннем
поражении до уровня илиокавального сегмента.
Средний балл при поражении глубоких вен нижних конечностей в 1 группе
составил 18,84±13,5, во 2 группе – 15,67± 8,6. Различий в значениях баллов
поражения глубоких вен в обеих группах не выявлено (р=0,29).
Представление результатов для статистической обработки первоначально
проводилась с использованием электронных таблиц Excel 2007. Статистическая
обработка
полученных
результатов
исследования
была
проведена
с
использованием программы Statistica 6.0. Полученные данные были представлены
в виде абсолютных и относительных частот. Непараметрические статистические
критерии (точный критерий Фишера для бинарных признаков, критерий χ2
Пирсона для порядковых данных, критерий Уилкоксона и U-тест Манна-Уитни
для количественных данных) использовались для сравнительной оценки
качественных
и
количественных
данных,
не
имеющих
нормального
распределения. Оценка репрезентативности исследуемых выборок больных
проводилась с использованием точного критерия Фишера (для бинарных
признаков) и U-теста Манна-Уитни. Метод Спирмена применялся для
выполнения корреляционного анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Пациентам 1 группы проводилась стандартная терапия нефракционированным
гепарином из расчета 450 Ед/кг/сут. Суточная доза распределялась на 3 введения
в сутки. Путь введения препарата – подкожно. Пациенты проверялись на наличие
противопоказаний перед гепаринотерапией, оценивался уровень тромбоцитов.
Пациентам 2 группы проводилась стандартная терапия низкомолекулярными
гепаринами, суточная доза которых рассчитывалась на основании учета массы
17
тела. Надропарин натрия вводился 75% (n=21) пациентам, эноксапарин натрия –
21,4% (n=6), далтепарин натрия – 3,6% (n=1). Суточная доза распределялась на 2
введения в сутки. Путь введения препарата – подкожно. Пациенты проверялись на
наличие
противопоказаний
перед
гепаринотерапией,
оценивался
уровень
тромбоцитов, функция работы почек (уровень креатинина, мочевины, клиренс
креатинина).
Всем
пациентам,
симптоматическая
помимо
антикоагулянтного
лечения,
проводилась
терапия, включающая в себя обезболивающие препараты
(группа НПВС) и средства, улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин).
Проводилась коррекция сопутствующей
патологии. Оперативное лечение
выполнено 3 пациентам: 2 пациентам с флотирующим тромбозом общей
бедренной вены выполнена тромбэктомия из общей бедренной вены с перевязкой
бедренной вены, 1 пациенту с флотирующим тромбом бедренной вены –
перевязка бедренной вены.
Анализ результатов проделанного исследования позволил нам определить
изменения состояния гемостаза путем сравнения стандартных коагуляционных
тестов и глобальной оценки системы свертывания крови (Тромбодинамика) на
фоне проводимой антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭО, находящихся
на лечении в хирургическом стационаре.
Согласно современными рекомендациям по лечению пациентов с ТГВ,
классической является двухкомпонентная схема лечения, включающая в себя
гепаринотерапию (НФГ или НМГ) с дальнейшим переходом на варфарин.
Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов (ривароксабан,
дабигатран), представленная схема остается актуальной и широко применяется в
клинической практике.
При анализе изменений АЧТВ на фоне терапии НФГ в 1 группе выявлено
закономерное удлинение АЧТВ при сравнении показателя перед началом терапии
с максимальным терапевтическим эффектом (с 24,58±4,52 сек (Точка 1) до
38,04±32,95 сек (Точка 2), (р=0,025) с дальнейшим снижением в зависимости от
18
времени взятия пробы крови от момента предыдущей инъекции (36,56±15,95 сек в
Точке 3, 33,88±26,2 сек в Точке 4)).
Во 2 группе на фоне лечения НМГ также было выявлено закономерное
увеличение анти Ха активности при максимальном антикоагулянтном действии
препарата (с 0,05±0,04 ме/мл (Точка 1) до 0,44±0,32 ме/мл (Точка 2), р>0,01) с
дальнейшим плавным снижением показателя в зависимости от времени взятия
пробы крови от предыдущей инъекции препарата (0,29±0,16 ме/мл в Точке 3,
0,18±0,12 ме/мл в Точке 4) (Диаграмма №1)
Диаграмма 1. Изменение АЧТВ и анти Ха-активности в различные периоды
гепаринотерапии
сек
ме/мл
АЧТВ
АнтиХа-активность
(Группа1)
(Группа 2)
.
Точка 1
Оценка
Точка 2
Точка 3
показателей
Точка 4
теста
Точка 1
Тромбодинамика
Точка 2
Точка 3
показало
Точка 4
статистически
достоверное снижение Vi и Vs в сравнении с начальными показателями в Точке 1
и максимальным терапевтическим эффектом в Точке 2. В
1 группе
Vi с
55,64±7,03 мкм/мин в Точке 1 снижается до 25,24±13,51 мкм/мин в Точке 2
(p<0,01), Vs с 30,73±6,83 мкм/мин в Точке 1 до 16,63±9,65 мкм/мин в Точке 2
(p<0,01).
Во 2 группе
Vi снижается с 58,22±5,53 мкм/мин в Точке 1 до
31,53±11,02 мкм/мин в Точке 2 (p<0,01), Vs с 30,14±6,27 мкм/мин в Точке 1 до
13,51±8,67 мкм/мин в Точке 2 (p<0,01). В дальнейшем при стихании
антикоагулянтного эффекта наблюдалось плавное увеличение Vi и Vs в
19
зависимости от срока взятия образца крови от времени предыдущей инъекции
(Точка 4 и Точка 2). (Диаграмма №2)
Диаграмма 2. Изменение Vi и Vs в различные периоды гепаринотерапии
Vi
мкм/мин
мкм/мин
70
Vs
35
группа 1
60
50
30
25
группа 2
40
30
15
20
10
10
5
0
группа 1
20
группа 2
0
Точка 1
Точка 3
Точка 4
Точка 2
Точка 1 Точка 3
Точка 4
Точка 2
Сравнение изменений АЧТВ с Vi и Vs теста Тромбодинамика в 1 группе на
фоне проведения НФГ-терапии показало отрицательную среднюю корреляцию
между этими параметрами (коэф.Пирсона – 0,581 для АЧТВ и Vi, – 0,559 для
АЧТВ и Vs).
При сравнении динамики анти Ха, Viи Vsво 2 группе при введении НМГ
выявлена отрицательная высокая корреляция (коэф.Пирсона для антиХа и
Viсоставил – 0,735, для антиХа и Vs – 0,836).
На фоне проводимой гепаринотерапии НФГ или НМГ параметры МНО и Tlag
достоверно не изменялись и оставались в пределах нормальных значений, также
не выявлено достоверных изменений показателя D-димер.
Таким образом, при проведении гепаринотерапии НФГ или НМГ при
повышении АЧТВ и антиХа отмечается достоверное снижение Vi и Vs.
Выраженность изменений изученных параметров коагулограммы и теста
Тромбодинамики находится в зависимости от терапевтического эффекта
гепаринов.
Оценка эффективности варфаринотерапии проводилась пациентам через 3
суток от момента поступления в стационар, когда совместно с гепаринотерапией
начинался прием варфарина в первоначальной дозе 5,0 мг однократно в сутки с
дальнейшей ее коррекцией в точках через 5–7 суток с момента поступления
(Точка 5), 8–10 суток (Точка 6), 11–13 суток (Точка 7), 13–15 суток (Точка 8) с
момента поступления. В этих точках проводилось взятие коагулограммы и анализ
20
крови с использованием теста Тромбодинамика. В случае достижения целевого
значения МНО в пределах 2–3, гепаринотерапия отменялась. В случае МНО<2
доза варфарина увеличивалась, при МНО>3 – уменьшалась по усмотрению врача.
В
Точке
4
контролировался
уровень
тромбоцитов
для
исключения
гепаринассоциированной тромбоцитопении, проводилось УЗАС вен нижних
конечностей для оценки динамики тромбоза. Динамика тромбоза по данным
УЗАС оценивалась также в Точке 6.
Учитывая тот факт, что на фоне гепаринотерапии отмечались достоверные
изменения АЧТВ, антиХа-активности плазмы, Vi и Vst. Основное внимание в
этой части исследования уделялось показателям МНО и Tlag, которые
практически не изменялись при приеме НФГ и НМГ.
Сравнение изменений этих показателей проводилась с их значениями в Точке 4
перед началом варфаринотерапии. В этой точке средний уровень МНО и Tlag
находился в пределах нормального значения для пациентов, не принимающих
препаратов антагонистов витамина К, а среднее значение D-димера превышало
верхнюю границу нормы в 2,5 раза.
В
дальнейшем
на
фоне
проводимой
варфаринотерапии
отмечался
закономерное увеличение уровня МНО. Так, в Точке 5 среднее значение МНО
составило 1,31±0,51, в Точке 6 – 1,87±0,19, в Точке 7 – 2,43±1,56, в Точке 8 –
2,89±1,67 (p<0,01, сравнение МНО в Точке 4 и Точке 8).
При оценке уровня МНО выявлено, что целевое его значение в Точке 5
достигнуто у 4, в Точке 6 – 7, Точке 7 – 8, Точке 8 – 48 пациентов. Всего на
момент выписки целевое значение МНО было достигнуто у 80% (n=48)
пациентов, уровень МНО менее 2 зафиксирован у 13,3% (n=8), более 3 – у 6,7%
(n=4). У пациентов с МНО более 3 признаков наружного или внутреннего
кровотечения выявлено не было.
Анализ изменений показателя Tlag теста Тромбодинамика на фоне проводимой
варфаринотерапии показал
достоверный его рост. Так, в Точке 5 среднее
значение Tlag составил 1,19±0,7 мин, в Точке 6 – 1,35±0,13 мин, в Точке 7 –
21
1,58±0,74 мин, в Точке 8 – 1,87±1,13 мин (p<0,01, сравнение Tlag в Точке 4 и
Точке 8).
При оценке соотношения уровня МНО и Tlag у пациентов на фоне
варфаринотерапии выявлена положительная средняя корреляция между МНО и
Tlag (коэффициент корреляции Спирмена составил 0,655). Интересно, что при
дальнейшем анализе у пациентов с МНО более 2 выявлена положительная
высокая корреляция с Tlag (коэффициент корреляции Спирмена составил 0,732).
Следует отметить, что сочетание гепаринотерапии и варфаринотерапии в
Точках 5–8 обуславливали сохранение состояния гипо- и нормокоагуляции по
параметрам Viсри Vsср. Однако отмена гепаринов у пациентов с достигнутым
целевым значением МНО достоверно увеличивало эти параметры при сравнении
их в Точке 4 и Точке 8 (p<0,01).
Также не отмечалось достоверных изменений d-димера на фоне проводимой
терапии в Точках 4–8.
На фоне проводимой терапии перед выпиской пациентов из стационара
отмечалось положительная динамика клинических признаков (уменьшение отека
и болевого синдрома нижних конечностей зафиксирована у 86,6% (n=52)
пациентов) и состояния тромба по данным УЗАС (прогрессирование процесса не
зафиксировано, признаки реканализации выявлены у 13,3% (n=8) пациентов.
Также, за время наблюдения не наблюдалось признаков кровотечения или
рецидива ТЭЛА.
Подводя итог полученным данным, мы сделали вывод, что показатели Viи
Vsтеста Тромбодинамика способны оценить антикоагулянтный эффект гепаринов
и хорошо корреллируют с такими рутинным методам, как АЧТВ и антиХаактивность плазмы.
Прием варфарина у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей
достоверно увеличивает показатель Tlag теста Тромбодинамика, который при
МНО более 2 имеет высокую положительную корреляцию с этим параметром.
(Диаграмма №3)
22
Диаграмма 3. Изменения МНО и Tlag при приеме варфарина у
пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей
МНО
мин
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Точка 4 Точка 5 Точка 6 Точка 7 Точка 8
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Tlag
Точка 4 Точка 5 Точка 6 Точка 7 Точка 8
ВЫВОДЫ
1. При оценке первоначального статуса гемостаза не выявлено достоверных
различий в количестве пациентов с гипер- и нормокоагуляцией по данным АЧТВ
и Vi. По данным Vs больные в состоянии гиперкоагуляции встречаются чаще, чем
по АЧТВ, однако эта разница не является статистически достоверной.
2. На фоне НФГ терапии
у пациентов с ВТЭО в хирургическом стационаре
отмечается закономерное повышение АЧТВ плазмы и статистически достоверное
снижение Vi и Vs. Выявлена отрицательная средняя корреляция между АЧТВ, Vi
и Vs на фоне терапии НФГ (коэффициент Пирсона – 0,581 для АЧТВ и Vi, 0,559
для АЧТВ и Vs).
3. Применение НМГ у пациентов с ВТЭО в хирургическом стационаре приводит к
закономерному повышению анти Ха-активности плазмы и статистически
достоверному снижению Vi и Vs. Выявлена отрицательная высокая корреляция
между анти Ха-активностью плазмы, Vi и Vs (коэффициент Пирсона для анти Ха
и Viсоставил – 0,735, для антиХа и Vs – 0,836).
4. На фоне приема варфарина у пациентов с ВТЭО в хирургическом стационаре
отмечается закономерное повышение уровня МНО и увеличение показателя Tlag
глобального теста. При этом выявлена положительная средняя корреляция между
МНО и Tlag (коэффициент корреляции Спирмена составил 0,655). У пациентов с
23
МНО более 2 выявляется положительную высокую корреляцию с Tlag
(коэффициент корреляции Спирмена составил 0,732).
5. Методы глобальной оценки системы гемостаза являются универсальным для
оценки эффективности антикоагулянтной терапии у больных с ВТЭО в
хирургическом стационаре, как при использовании варфарина, так и НФГ, НМГ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У пациентов, поступающих в хирургический стационар с диагнозом ВТЭО,
наряду с физикальным осмотром и оценкой ультразвуковой картины тромбоза,
необходимо оценить начальный статус гемостаза с применением, как стандартных
коагуляционных тестов, так и современных глобальных методов оценки
свертывающей системы.
2.
Оценка
начального
состояния
системы
гемостаза
с
использованием
глобального теста, позволяет выявить признаки нормо- или гиперкоагуляции.
Явления гиперкоагуляции характеризуются повышением Vi более 56 мкм/мин, а
Vs– более 29 мкм/мин. Наличие спонтанных сгустков (Sp) говорит о проявлении
крайней степени гиперкоагуляции. У данных пациентов необходимо начать
незамедлительную антикоагулянтную терапию.
3. В хирургическом стационаре у больных с ВТЭО, получающих НФГ и НМГ,
наряду с ежедневной оценке физического статуса и данных ультразвука,
необходимо контролировать лабораторные показатели системы гемостаза с
использованием как рутинных тестов (АЧТВ, МНО), так и показателей теста
Тромбодинамика.
4. Пациенты с ВТЭО, находящиеся в хирургическом стационаре, получающие
антикоагулянтную терапию различными антикоагулянтами (варфарин, НФГ и
НМГ) могут быть обследованы с помощью глобального коагуляционного теста
для оценки эффективности терапии, даже при сочетанном использовании этих
препаратов.
5. При варфаринотерапии у пациентов с ВТЭО, находящихся в хирургическом
стационаре, важен подбор дозы препарата, титрование дозы производится на
24
основании лабораторных данных МНО. Показатель Tlag позволяет оценить
антикоагулянтный эффект варфарина и хорошо корреллирует с МНО. Явления
гипокоагуляции по параметру Tlag регистрируются при превышении последнего
значения 1,5 мин.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Варданян Д.М. Особенности лечения пожилых пациентов с тромбозами
глубоких вен конечностей / А.В. Черняков, А.Н. Баландина, С.В. Овчинников,
Н.И.Горностаев, М.С. Эштреков, И.С. Абрамов, В.А. Ступин // Вестник
последипломного медицинского образования №3. Материалы Второй Российской
научно-практической конференции «Клинические и лабораторные аспекты
современной гематологии». М., 2013 - С.60.
2. Варданян Д.М. Оценка эффективности гепаринотерапии у пациентов с
тромбозом глубоких вен нижних конечностей/ А.В. Черняков, А.Н. Баландина,
Д.М. Варданян, А.С. Григорьев, В.А. Ступин //Россия, Москва, ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России. IX Международной
(XVIII
Всероссийской)
Пироговской
научной
медицинской
конференции
студентов и молодых ученых. – М.. 2014. - С. 153.
3. Варданян Д.М. «Тромбодинамика» у больных с тромбозом глубоких вен
нижних конечностей / А.В. Черняков, А.Н. Баландина, Д.М. Варданян, В.А.
Ступин// "Клиническое значение спонтанных сгустков в тесте // Материалы X
Юбилейной
научно-практической
конференции
Ассоциации
флебологов
России Флебология №2. – М., 2014. С.36.
4. Варданян Д.М. Контроль антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбозами
глубоких вен нижних конечностей в амбулаторных условиях/ Черняков А.В. ,
Баландина А.Н., Григорьев А.С., Ступин В.А. // ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.
Пирогова Минздравсоцразвития России. XI Международной (X Всероссийской)
Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. –
М., 2016. – С203.
5. Варданян Д.М. Контроль эффективности варфаринотерапии у больных с
венозными тромбозами в хирургическом стационаре / Д.М. Варданян, А.В.
25
Черняков, А.С. Григорьев, В.А. Ступин, А.Н. Баландина // Современная наука:
актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и
технические науки. – М., 2016. – С.66.
6.
Варданян
Д.
М.
Современные
методы
контроля
эффективности
гепаринотерапии у пациентов с тромбозами глубоких вен нижних конечностей в
стационаре / А. В. Черняков, А. Н. Баландина, Д. М. Варданян, А. С. Григорьев, В.
А. Ступин // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики.
Серия: Естественные и технические науки. М., 2016. -С. 69.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа