close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Клинико-патогенетические особенности акушерская тактика и перинатальные исходы при гипертензивных расстройствах ассоциированных с беременностью

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ВОДНЕВА
Дарья Николаевна
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ,
АКУШЕРСКАЯ ТАКТИКА И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ
ПРИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ
14.01.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва  2018
2
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении
«Национальный медицинский исследовательский центр акушерства,
гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук, доцент
доктор медицинских наук, профессор
Шмаков Роман Георгиевич
Щеголев Александр Иванович
Официальные оппоненты:
Малышкина Анна Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, ФГБУ
«Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства
имени В.Н. Городкова» Минздрава России, директор
Шалина Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО
«Российский национальный исследовательский медицинский университет
имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра акушерства и
гинекологии, профессор
Ведущая организация: ГБОУЗ МО «Московский областной научноисследовательский институт акушерства и гинекологии»
Защита состоится «___» _______ 2018 года в 13:00 на заседании
диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального
государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства,
гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997,
Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального
государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства,
гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
http://science.ncagp.ru/upfiles/pdf/Vodneva DN_diss.pdf
Автореферат разослан «___» ____________2018 года
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
доцент
Калинина Елена Анатольевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
В настоящее время отсутствие единого мнения о патогенезе
преэклампсии, других гипертензивных расстройств, синдрома задержки
роста плода, невынашивания беременности и других «больших» акушерских
синдромов
ставит
задачу
прицельного
молекулярно-генетического
исследования данной проблемы. Все больше и больше ученых сходится во
мнении, что основным механизмом развития преэклампсии является
нарушение инвазии трофобласта и последующих процессов плацентации.
Недостаточная степень инвазии трофобласта может привести либо к
элиминации эмбриона уже в первые недели беременности, либо, в случае
прогрессирования беременности, к ограничению ростовых возможностей
плаценты в виде ее гипоплазии с последующим развитием различных
акушерских осложнений. На молекулярном уровне миграция и инвазия
трофобласта схожа с опухолевой инвазией [Jia Yu Zhu, 2012]. Однако,
отличительной особенностью инвазии трофобласта от опухолевой является
ее жесткая регуляция во времени (до 12 недель беременности) и
пространстве (инвазия до 1/3 миометрия). Также известно, что плацентация и
опухолевая
прогрессия
(метастазирование)
являются
инвазивными
процессами, что требует активации ангиогенеза. Имеются сведения о
существовании только одного гена, KISS-1, который экспрессируется в
неметастатической линии клеток [Miele M.E., 1996].
Пептидные продукты этого гена KISS-1 (киспептины) принимают
участие в подавлении инвазии трофобласта [Kotani M., 2001; Muir A.I. 2001;
Shirasaki F., 2001].
Существуют данные, что уровень KISS-1 мРНК в плаценте
увеличивается во время беременности, оказываясь наиболее высоким в
первом триместре [Bilban M., 2004]. в плазме крови уровень KISS-1 резко
повышается во время беременности. По принципу обратной связи
4
киспептины обеспечивают регуляцию одной или обеих желатиназных
матриксных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 [Lee K.H., 2009]. Роль
киспептинов в плацентации и их регуляторная связь с индукторами инвазии
трофобласта (ММР) привели к возникновению гипотезы об их участии в
патогенезе многих акушерских осложнений.
В настоящее время все больше исследований показывают различный
патогенез преэклампсии в зависимости от времени ее начала: ранняя
(развившуюся до 34 недель) и поздняя (развившуюся после 34 недель).
Причем если поздняя преэклампсия характерезуется чаще умеренной
степенью тяжести и, в связи с этим, благоприятными исходами для матери и
новорожденного, то отличительными особенностями ранней преэклампсии
является тяжесть заболевания, частое сочетание с ЗРП и более частой
тяжелой заболеваемостью и смертностью плода. В связи с этим актуальным
является сравнение различных тактик ведения при ранней тяжелой ПЭ:
активной и выжидательной.
Степень ее разработанности
Патогенез гипертензивных расстройств во время беременности
остается не до конца изученным. Основным механизмом развития
преэклампсии считается нарушение процессов инвазии трофобласта и
последующей плацентации [Zhu X.M., 2009; Rein D.T., 2003]. Поскольку
преэклампсия является тяжелым осложнением беременности, приводящим к
инвалидизации и заболеваемости матерей и их детей, то одним из важнейших
направлений
является
разработка
оптимальной
тактики
ведения
беременности и родов у таких пациенток.
Цель исследования
Оптимизация акушерской тактики при ранней тяжелой преэклампсии
на
основании
изучения
клинико-патогенетических
особенностей
гипертензивных расстройств, ассоциированных с беременностью.
5
Задачи исследования:
1.
Выявить
клинико-лабораторные
особенности
течения
беременности у женщин с гипертензивными расстройствами, связанных с
беременностью (преэклампсия и гестационная артериальная гипертензия).
2.
Сравнить исходы для матери и новорожденного при ранней
тяжелой преэклампсии при выжидательной и активной тактиках ведения.
3.
Изучить уровень маркеров инвазии трофобласта (матриксных
металлопротеиназ и кисспептинов) в плаценте и плазме крови беременных
женщин с гипертензивными расстройствами, связанных с беременностью
(преэклампсия и гестационная артериальная гипертензия).
4.
Определить уровень экспрессии гена KISS-1 в норме, и при
различных осложнениях беременности, а также его роль в развитии
патологии плаценты при преэклампсии и гестационной артериальной
гипертензии.
5.
Выявить основные патогенетические различия гестационной
артериальной гипертензии, ранней и поздней преэклампсии.
Научная новизна
Было
исследование
проведено
маркеров
комплексное
инвазии
клинико-морфологическое
трофобласта
в
процессе
течения
беременности у пациенток с ранней ПЭ, поздней ПЭ и гестационной
артериальной гипертензией.
Сопоставление уровня маркеров инвазии
трофобласта в тканях плаценты и плазме крови, позволило определить их
роль в процессе инвазии трофобласта, а также оценить их роль в развитии
осложнений беременности. Было показано, что преэклампсия подразделяется
на два патогенетичских варианта: раннюю (развившуюся до 34 недель
беременности) и позднюю (развившуюся после 34 недель беременности).
Они различаются как клиническим течением, так и исходами для матери и
плода. Для ранней ПЭ характерно более тяжелое течение, более высокие
6
цифры АД и протеинурии, задержки роста плода и других клинических
симптомов и менее благоприятные исходы для новорожденных, что, как
правило, было обусловлено сроками родаразрешения и, соответственно,
недоношенностью и РДС. Поздняя ПЭ характеризуется менее значимыми
цифрами АД и протеинурии, наличием метаболических нарушений
(повышенный ИМТ, ожирение) и более благоприятными исходами для
новорожденных.
Теоретическая и практическая значимость
Изучение киспептинов и матриксных металлопротеиназ позволило
выявить особенности инвазии трофобласта у женщин во время беременности.
На основании полученных результатов была выявлена взаимосвязь уровня
данных маркеров инвазии с последующими акушерскими осложнениями, что
позволило определить их роль в развитии различных гипертензивных
расстройств во время беременности. На основании полученных данных
возможна более ранняя диагностика и терапия преэклампсии (ПЭ) и
гестационной артериальной гипертензии (ГАГ).
При определении оптимальной тактики ведения беременности при
раннем начале тяжелой преэклампсии было показано, что исходы для матери
были сравнимы как при активной, так и при выжидательной тактиках, однако
заболеваемость, длительность дыхательной поддержки, потребность в
сурфактанте у новорожденных была значительна ниже в группе с
выжидательной тактикой.
Методология и методы исследования
В работе проведен ретроспективный анализ историй родов пациенток
с гипертензивными расстройствами, ассоциированными с беременностью, а
также
использованы
клинико-лабораторные,
аналитические и статистические методы.
инструментальные,
7
Положения, выносимые на защиту
1.
Среди
гипертензивных
расстройств,
ассоциированных
с
беременностью, в зависимости от степени нарушений адаптационнокомпенсаторных механизмов в системе мать-плацента-плод можно выделить
3 стадии заболевания: 1 стадия - гестационная артериальная гипертензия с
наилучшим
прогнозом
для
матери
и
плода
(нет
полиорганной
недостаточности), 2 стадия - преэклампсия с поздним дебютом в
большинстве случаев без прогрессирования тяжести и хорошим прогнозом
для матери и плода (возможно развитие полиорганной недостаточности) и 3
стадия - преэклампсия с ранним дебютом, характеризующуюся тяжелым
течением с частым развитием СЗРП и лимитированием по времени
пролонгирования беременности с более частым развитием полиорганной
недостаточности.
2.
При ранней тяжелой преэклампсии выжидательная тактика при
соблюдении
строгих
критериев
показаний
и
противопоказаний
к
пролонгированию беременности характеризуется отсутствием повышения
материнской заболеваемости, с одновременным улучшением перинатальных
исходов и снижением заболеваемости новорожденных (сепсис, НЭК) и
достоверным снижением геморрагического синдрома, РДС, использования
сурфактанта и потребности в дыхательной поддержке.
3.
Гипертензивные расстройства, связанные с беременностью,
имеют различные степени нарушения инвазии трофобласта. Ранняя
преэклампсия
характеризуется
поверхностной
инвазией
трофобласта,
неполным преобразованием спиральных артерий, повышенной экспрессией
KISS-1 и его рецептора GPR54 в терминальных ворсинах плаценты, и более
низкими показателями уровня экспрессии MMP-2 в эндотелиоцитах
капилляров и синцитиотрофобласте терминальных ворсин. Поздняя ПЭ в
меньшей степени связана с нарушением плацентации и ремоделированием
спиральных
артерий.
При
гестационной
признаков нарушения инвазии не наблюдается.
артериальной
гипертензии
8
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие в выборе направления
исследования, клинико-лабораторном обследовании, сборе, обработке и
хранении биологического материала и лечении пациенток, а также в
проведении анализа медицинской документации, статистической обработке и
научном обобщении полученных результатов. Написание и публикация
результатов выполнены автором лично.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные
–
14.01.01
положения
«акушерство
исследования
диссертации
и
соответствуют
соответствуют
гинекология».
области
специальности
Результаты
исследования
проведенного
специальности,
конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность выполненного исследования определяется достаточным
количеством пациенток, включенных в исследование (141 женщина) и
применением современных методов описательной статистики.
Материалы диссертации представлены на Всероссийском научнообразовательном форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2014, 2015 и 2016 гг.), а
также
на
Всероссийском
образовательном
конгрессе
«Анестезия
и
реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва 2016, 2017гг.)
Диссертационная
работа доложена на межклинической
конференции
акушерского отдела (15.06.2017г.) и заседании апробационной комиссии
ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №4,
26.06.2017 г.).
9
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в практической работе врачей
акушерских отделений ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава
России.
По теме диссертации опубликовано 8 статей, в том числе 5 - в
рецензируемых научных изданиях.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 155 страницах, состоит из введения, 5 глав,
выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.
Работа иллюстрирована 30 таблицами и 20 рисунками. Список литературы
включает 181 источник, из них 36 работ отечественных и 145 - зарубежных
авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
На I этапе работы проведен ретроспективный анализ историй родов
женщин, родоразрешенных в ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова»
Минздрава России за 6 лет: с января 2010г. по март 2016г. На II этапе работы
с целью выявления принципиальных различий в патогенезе и течении
гипертензивных расстройств во время беременности, были выделены четыре
группы: I группу составили 35 беременных с ранним дебютом преэклампсии
(до 34 недель беременности), II группу составили 40 пациенток с
преэклампсией, развившейся после 34 недель беременности, III группа -21
женщина с гестационной АГ, IV группа 45 женщин с физиологически
протекающей беременностью. Также в исследовании 35 пациенток с ранней
тяжелой преэклампсией были разделены на 2 подгруппы, в зависимости от
тактики ведения беременности: с выжидательной тактикой (n=15) и активной
(n=20) тактикой. Диагноз преэклампсия и гестационная артериальная
10
гипертензия устанавливали на основании общепринятых критериев МКБ X.
С целью выявления факторов риска развития гипертензивных
расстройств проведен анализ данных анамнеза, паритета и исходов
предыдущих беременностей, течение настоящей беременности, особенностей
родоразрешения и течения послеродового периода.
Критериями исключения из исследования были многоплодная
беременность, тяжелая экстрагенитальная патология (сахарный диабет,
заболевания почек), беременности, наступившие после ЭКО, онкологические
заболевания острые и хронические воспалительные заболевания в стадии
обострения, генетические пороки развития плода
В проведенной работе были использованы общеклинические и УЗ
методы исследования, а также специальные методы исследования:
1.
Иммуноферментный анализ плазмы крови беременных женщин с
гипертензивными
расстройствами.
Содержание
матриксных
металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) и их тканевого ингибитора (ТИМП-2)
в образцах плазмы крови (ЭДТА) определяли методом твердофазного
иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием тест-систем ММП-2
и ТИМП-2 - «R&D Systems”, ММП-9 - «eBioscience». Учет результатов
осуществляли
на
планшетном
спектрофотометре
Expertplus,
«АSYS
HITECH».
2. Патоморфологическое и гистологическое исследование плацент.
3. Иммуногистохимический анализ плаценты. Использовали поликлональные
кроличьи готовые к использованию антитела фирмы Spring bioscience: MMP2 (72kDa Collagenase IV, Е18011), MMP-9 (92kDa Collagenase IV, Е3661),
TIMP-2
(E4181).
Иммуногистохимическое
исследование
экспрессии
экспрессии KISS1 (поликлональное кроличье антитело) фирмы Abbiotec
(№251265) и его рецептора GPR54 (поликлональное кроличье антитело)
фирмы Abbiotec (№254512) было выполнено на парафиновых срезах с
11
использованием системы Ultra view universal DAB Ventana в соответствии с
прилагаемой инструкцией на иммуногистостейнере BenchMark ХТ
Статистический
анализ
полученных
результатов
проводили
на
персональном компьютере при помощи электронных таблиц Microsoft Office
Exel 2010 и пакета прикладных программ «Statistica» v. 13.0 StatSoft Inc.
(США) и SPSS 22 (IBM).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Изучение
беременностей,
анамнестических
течение
данной
данных,
исходов
беременности,
родов
предыдущих
показало,
что
достоверными факторами риска развития поздней ПЭ является ожирение.
При сравнительном анализе ИМТ было выявлено, что этот показатель был
достоверно выше у пациенток с ППЭ (р<0,05) Представляет интерес тот
факт, что у 6 (17,4%) пациенток из I группы (раннее начало ПЭ) и у 3 (7,5%)
пациенток из II группы (позднее начало ПЭ) в анамнезе отмечалась ПЭ во
время предыдущей беременности. Т.е. вероятно, что женщины с ранней
преэклампсией в анамнезе гораздо чаще могут развить преэклампсию во
время последующей беременности. Также было отмечено, что антенатальная
гибель плода в анамнезе встречалась у 5 (14,3%) женщин с ранней
преэклампсией против 1 (2,5%) с поздней преэклампсией Анализ течения
беременности показал, что угроза выкидыша в первом триместре достоверно
чаще встречалась у пациенток с ранней преэклампсией (p<0,05),.
Для группы с ранней ПЭ было характерно более частое развитие
СЗРП, в сравнении с ППЭ – в 28,6% и 5% соответственно (р<0,05).
Нарастание протеинурии чаще отмечалось в группе с ранним дебютом
преэклампсии по сравнению с группой с поздней ПЭ – в 42,9% и 17,5%
соответственно
(р<0,05).
Тромбоцитопения
чаще
осложняла
течение
беременности при РПЭ- в 22,9%, в сравнении с ППЭ - в 7,5% случаев
(р<0,05). Повышение ферментов печени отмечалось в 17,1% в группе с
ранней преэклампсией и лишь в 10% в группе с поздней преэклампсией.
12
Неконтролируемая гипертензия развилась в 28,6% случаев в группе с ранней
ПЭ и в 15% в группе с поздней ПЭ. Также, нарушение кровотока достоверно
чаще встречалось при РПЭ, чем при ППЭ. Нарушения кровотока, такие как
отрицательный кровоток в AU и нулевой кровоток в DV были отмечены в
22,9% в I группе и лишь в 2,5% во второй группе (р<0,05) (таблица 1).
Таблица 1
Основные симтомы преэклампсии
Симптом
Неконтролируемая
гипертензия
Тромбоцитопения
Повышение ферментов печени
Нарастание протеинурии
Тяжелая задержка роста плода
<3 перцентилий
Отрицательный кровоток в
AU, Нулевой кровоток в DV
I группа
РПЭ
(n=35)
Абс.
%
II группа
ППЭ
(n=40)
Абс.
%
10
28,6%
6
15%
8
6
22,9%
17,1%
42,9%
3
4
7,5%
10%
7
17,5%
2
5%
1
2,5%
15
10
7
*
28,6%
*
22,9%
*
*-р<0,05 в сравнении с группой ППЭ
Таким образом, были выявлены различия в тяжести преэклампсии в
группах с ранним и поздним ее началом. Так, в I группе в большинстве
случаев (в 77,1%) была диагностирована тяжелая преэклампсия, и в 22,9%
преэклампсия умеренной степени (р<0,01), в то время как во II группе - чаще
встречалась умеренная преэклампсия (90%) и лишь в 10% случаев был
поставлен диагноз тяжелая преэклампсия. (р<0,01). Исходя из этого можно
сделать вывод, что для раннего дебюта преэклампсии характерно более
тяжелое течение, что согласуется с данными других авторов, которые в своих
исследованиях также отмечали более высокие цифры АД у женщин с ранней
13
преэклампсией, а также более высокие риски развития таких осложнений,
как эклампсия и ПОНРП (Mitani M., 2009).
Терапия преэклампсии включала в себя одно, 2-х и 3х компонетные
схемы антигипертензивной терапии, а также магнезиальную, инфузионную и
антикоагулянтную терапии. Магнезиальную терапию получали 100%
пациенток в I группе, 57,5% пациенток во II группе и 4,8% пациенток в
группе с ГАГ, получали магнезиальную терапию в связи с угрозой
преждевременных родов. Антигипертензивную однокомпонентную терапию
получали 57,1% пациенток с РПЭ и 67,5% пациенток с ППЭ соответственно
(р<0,05).
При сравнении исходов для новорожденных в группах с ранней и
поздней преэклампсией, а также с ГАГ было выявлено следующее.
Перинатальной смертности не было ни в одной группе. Однако, в двух
случаях (5,7%) в группе с ранней преэклампсией была зарегистрирована
постнатальная смертность (на 29 и 32 сутки жизни).
При анализе
антропометрических
масса
данных
новорожденных,
средняя
тела
новорожденных в I группе составила 1355,7±473,8 гр во II-ой группе
3135,0±620,3 гр, в III группе 3369,9±835,0 гр и 3456,5±504,9гр в IV группе.
(p<0,05). Низкая масса при рождении и оценка по шкале Апгар в группе с
ранней ПЭ, связана не только с тяжестью преэклампсии, но и, наиболее
вероятно, со сроками родоразрешения пациенток. Тяжесть состояния
новорожденных в группах с ПЭ в основном была обусловлена наличием
дыхательных нарушений, что в свою очередь потребовало проведения
терапии методами CPAP, ИВЛ и Biphasic.
Анализ заболеваемости новорожденных показал, что наиболее часто
встречались такие заболевания как: врожденная пневмония - в 45,7% в
группе с РПЭ и в 17,5% в группе с ППЭ, РДС – в 68,6% и 7,5%
соответственно, НЭК – в 31,4% и 5%, конъюгационная желтуха – в 28,6% и
22,5% случаев и анемия недоношенных – в 68,6% в первой группе. (р<0,05).
14
В то время как в группе с ГАГ, статистических различий в заболеваемости
детей в сравнении с группой контроля выявлено не было.
Длительность
пролонгирования
беременности
зависела
от
эффективности проводимой антигипертензивной терапии. В большинстве
случаев, женщины развившие тяжелую преэклампсию, особенно после 32
недели, родоразрешались в кратчайшие сроки, для снижения осложнений со
стороны матери и, относительной зрелостью легких у плода.
Однако
ведение
беременности
и
возможность
пролонгирования
беременности при ранней тяжелой ПЭ остается дискутабельным вопросом. И
сторонники
выжидательной
тактики
отмечают
лучшие
исходы
для
новорожденных (Odendaal H.J.б 1990; Sibai B.M.б 1990). В проведенном
исследовании
мы
сравнили
2
тактики
ведения
ПЭ:
активную
(родоразрешение в первые 2 суток) и выжидательную (длительность
пролонгирования беременности от 3 до 16 дней).
Симптомы тяжести прэклампсии в подгруппах с активной и
выжидательной тактиками при включении в исследование были аналогичны
(таблица 2).
Таблица 2
Симптомы тяжести преэклампсии при поступлении в ОРИТ
Iа подгруппа
Выжидательная тактика
(n=15)
Абс.
%
Гипертензия (САД>160
или ДАД>110)
Тромбоцитопения
Повышение ферментов
печени
Тяжелая задержка роста
плода
Отрицательный
кровоток в AU, Нулевой
кровоток в DV
Ib подгруппа
Активная тактика
(n=20)
Абс.
%
12
80%
18
90%
5
33,3%
3
15%
3
20%
3
15%
6
40%*
2
10%
0
-
1
5%
15
*р< 0,05
В
соответствии
с
дизайном
исследования
критериями
для
невключения в группу с выжидательной тактикой при первоначальной
постановке диагноза, а также окончания пролонгирования беременности и
срочного родоразрешения при проведении выжидательной тактики были:
срок беременности >32 беременности, нестабильность гемодинамики на фоне
проведения 3-х компонентной антигипертензивной терапии: повышение
АД>160/110 мм.рт.ст. в течение 6 часов, неврологические симптомы, тяжелая
прогрессирующая тромбоцитопения, HELLP-синдром,олигурия (<500 мл/24
часа)
или
сывороточный
креатинин
≥1,5
мг/дл,
отек
легких,
преждевременная отслойка плаценты, отрицательный или нулевой кровоток
в артерии пуповины, нулевой или отрицательный кровоток в венозном
протоке, выраженное маловодие (< 5 см) в двух исследованиях с интервалом
в 24 часа при сроке беременности более 30 нед.
Показаниями к родоразрешению при активной тактике был сам факт
развития
тяжелой
преэклампсии,
при
выжидательной
тактике:
неконтролируемая гипертензия в двух случаях, присоединение HELLP
синдрома в 2-х случаях, в четырех случаях достижения срока беременности
32
недели,
в
остальных
7
случаях
показаниями
к
досрочному
родоразрешению были со стороны плода: отрицательный или нулевой
кровоток в артерии пуповины и нулевой или отрицательный кровоток в
венозном протоке.
В
группе
с
выжидательной
тактикой
при
пролонгировании
беременности тяжесть преэклампсии постепенно нарастала, вследствии чего
принималось решение об окончании пролонгирования беременности и
родоразрешении. В связи с пролонгированием беременности в группе с
выжидательной тактикой при ранней тяжелой преэклампсии наблюдалось
утяжеление симптомов, таких как тромбоцитопения, повышение ферментов
16
печени и т.д., несмотря на проводимую терапию перед родоразрешением по
сравнению с поступлением (таблица 3).
17
Таблица 3
Симптомы тяжести преэклампсии при выжидательной тактике
Гипертензия (САД>160
или ДАД>110)
Тромбоцитопения
Повышение ферментов
печени
Тяжелая задержка роста
плода
Отрицательный
кровоток в AU, Нулевой
кровоток в DV
Выжидательная тактика
начало исследования
(n=15)
Абс.
%
12
80%
Выжидательная тактика
перед родоразрешением
(n=15)
Абс.
%
2
13,3%
3
2
20%
13,3%
5
4
33,3%
26,7%
6
40%
8
53,3%
0
0
7
46,7%
Следует обратить внимание, что в основном показаниями для
окончания
пролонгирования
беременности
и
родоразрешения
при
выжидательной тактике явились показания со стороны плода, а не стороны
матери.
Магнезиальная применялась в 100% случаев у всех пациенток как с
выжидательной, так и с активной тактикой ведения. Антикоагулянтная
терапия до родоразрешения применялась в 100% случаев у пациенток с
выжидательной тактикой и лишь у 15% при активной тактике ведения
(р<0,01). Антигипертензивная терапия и 3х-компонентная схема терапии
преэклампсии применялись в 20% у пациенток в Iа подгруппе, в то время как
в Ib подгруппе 3х-компонентная схема не применялась. 2х-компонентная
схема терапии преэклампсии применялась в 60% и 20% случаев в Iа и Ib
подгруппах соответственно (р<0,05) (таблица 4).
18
Таблица 4
Терапия ПЭ
Длительность
пролонгирования
беременности
Магнезиальная терапия
1-компонентная схема
2-х компонентная схема
3-х компонентная схема
Антикоагулянтная
терапия до родов
Iа подгруппа
Выжидательная тактика
(n=15)
Ib подгруппа
Активная тактика
(n=20)
10,1 (3-16 дн)
0,8 (2-29 часов)
Абс.
15
3
9
3
%
100%
20%*
60%**
20%
Абс.
20
17
4
-
%
100%
85%
20%
-
15
100%***
3
15%
*p<0,05
**p<0,025
***p<0,01
При анализе исходов для новорожденных нами было выявлено, что
РДС чаще встречался при активной тактике ведения беременности – в 90%
случаев против 46,7% у пациенток с выжидательной тактикой (p<0,05)
(таблица5). Напротив, ЗРП чаще встречалось в группе с выжидательной
тактикой – в 53,3% случаев, а в группе с активной тактикой ведения в 30%,
что обусловлено более длительным пролонгированием беременности в
условиях плацентарной недостаточности, которая непременно присутствует
при тяжелой ПЭ. Всем новорожденным в группе с ранней ПЭ – и в Ia и в Ib
подгруппах, в 100% случаев требовалась респираторная поддержка. Однако
проведение инвазивной дыхательной поддержки ИВЛ потребовалось в 4 раза
реже у новорожденных в подгруппе Ia - только в 6,7% и у 20% в подгруппе
Ib. Терапия дыхательных нарушений методом СРАР потребовалась 53,3%
новорожденных при выжидательной тактике и 30% новорожденных при
активной тактике. Терапию дыхательных нарушений методом Biphasic
потребовали 26,7% в подгруппе с выжидательной тактикой и 30%
19
новорожденных в подгруппе с активной тактикой ведения соответственно.
Введение куросорфа проводилось в 20% в Ia подгруппе и в 75% случаев в
подгруппе Ib (р<0,05) (таблица 6).
Таблица 5
Заболеваемость новорожденных
Iа подгруппа
Ib подгруппа
Выжидательная тактика
Активная тактика
(n=15)
Врожденный сепсис
Врожденная пневмония
Геморрагический
синдром
РДС
НЭК
(n=20)
6,7%
53,3%
20%
55%
26,7%
70%
46,7%*
13,4%
90%
35%
*р<0,05
Таблица 6
Терапия дыхательных нарушений
Iа подгруппа
Выжидательная тактика
(n=15)
53,3%
13,3%
6,7%
26,7%
20%*
СРАР
ВЧО ИВЛ
ИВЛ
Biphasic
Куросорф
Ib подгруппа
Активная тактика
(n=20)
30%
15%
20%
30%
75%
*р<0,05
Неблагоприятные исходы преэклампсии связаны как с большой
частотой
преждевременных
родов,
и,
как
следствие
рождением
недоношенных детей, так и с осложнениями преэклампсии, такими как
HELP-синдром и другие. Поэтому необходим поиск новых маркеров для
предикции этого грозного осложнения беременности. Причины, лежащие в
20
основе патогенеза ПЭ, пока не до конца ясны, но, вероятнее всего, что
патологические процессы начинаются на самых ранних этапах беременности,
что может быть связано с нарушением инвазии трофобласта.
При
проведении
иммуноферментного
анализа
плазмы
крови
беременных женщин с гипертензивными расстройствами было выявлено, что
уровень ММР-2 был значительно выше у пациенток с ранней преэклампсией,
по сравнению со всеми другими группами, (р<0,01), что можно считать
одним из маркеров
артериальной
этого осложнения. В группе же с гестационной
гипертензией
уровни
ММР-9
и
ММР-2
были
ниже
аналогичных показателей у пациенток с поздней ПЭ, (р<0,05), что может
также свидетельствовать о различиях в патогенезе данных осложнений.
Поскольку считается, что для временнóго и пространственного
развития нормальной плаценты необходим контроль баланса между генами,
способствующими инвазии трофобласта и генами, подавляющими ее, мы
провели иммуногистохимическое исследование KISS-1 и его рецептора GPR54 в тканях плаценты. Было выявлено повышение уровня экспрессии KISS
при всех формах преэклампсии, при этом более высокие уровни
зарегистрированы нами при ранней тяжелой форме. В то же время
интенсивность реакции GPR54 была повышена в наблюдениях ранней
преэклампсии и снижена при поздней форме. Согласно полученным нами
данным у беременных с ранней преэклампсией отмечается более выраженная
интенсивность реакции KISS и его рецептора GPR54 в изученных структурах
терминальных ворсин и базальной пластинки.
В результате сравнительного анализа уровней экспрессии матриксных
металлопротеиназ при ранней и поздней преэклампсии выявлены более
высокие значения MMP-9 во всех изученных структурах плаценты в группе I.
При этом наиболее выраженные различия (в 17,8%) отмечались в эндотелии
капилляров терминальных ворсин. Уровни экспрессии MMP-2 при ранней
преэклампсии
выше
соответствующих
значений
группы
поздней
21
преэклампсии в клетках базальной пластинки и, наоборот, ниже – в
структурах терминальных ворсин. Уровни экспрессии изученного нами
ингибитора матриксных металлопротеиназ TIMP-2 также зависели от вида
преэклампсии. Наиболее высокие его показатели в контрольной группе
отмечались в клетках трофобласта базальной пластинки. Наблюдения ранней
преэклампсии характеризовались более низкими значениями экспрессии
TIMP-2 по сравнению с контрольными во всех изученных структурах
плаценты. Наиболее выраженные отличия (28,3%) зарегистрированы в
эндотелиальных
клетках
капилляров
терминальных
ворсин.
В
синцитиотрофобласте интенсивность реакции TIMP-2 ниже контрольного
уровня на 4,9%, в результате чего значения синцитио-эндотелиального
градиента
в
терминальных
ворсинах
оказались
выше
показателей
контрольной группы на 32,7%.
При
поздней
преэклампсии
наблюдались
разнонаправленные
изменения уровней экспрессии TIMP-2 по сравнению с показателями
контрольной группы: более высокие значения в синцитиотрофобласте
терминальных ворсин и децидуальных клетках и более низкие значения в
эндотелиоцитах капилляров ворсин и трофобласте базальной пластинки. При
этом
значения синцитио-эндотелиального
градиента в терминальных
ворсинах превышали показатели контрольной группы на 20,5%. В то же
время наблюдения поздней преэклампсии характеризовались более высокими
значениями TIMP-2 по сравнению с показателями группы I. Следовательно,
в ткани плаценты беременных с ранней и поздней преэклампсией
отмечаются выраженные в различной степени изменения экспрессии
матриксных металлопротеиназ (MMP-2 и MMP-9) и их ингибитора (TIMP-2),
сопровождающиеся нарушением их межклеточных соотношений.
Таким образом, иммуногистохимическими методами установлено
повышение экспрессия KISS и его рецептора GPR54 в терминальных
ворсинах плаценты при ранней преэклампсии, что, видимо, отражает
22
процессы
ограничения
инвазии
трофобласта
и
последующей
недостаточности спиральных артерий. В наблюдениях поздней преэклампсии
выявлено повышение уровня экспрессии KISS и снижение интенсивности
реакции GPR54, свидетельствующее о различиях в морфо- и патогенезе
ранней и тяжелой форм преэклампсии.
ВЫВОДЫ
1.
Основными факторами риска ранней преэклампсии являются
антенатальная
гибель
плода
и/или
преэклампсия
в
предыдущей
беременности, поздней преэклампсии – наличие метаболического синдрома,
хронической артериальной гипертензии.
2.
Для преэклампсии с ранним ее дебютом характерны более
тяжелое течение заболевания: высокие цифры АД, требующие назначения 2
или 3 компонентной антигипертензивной терапии, частое сочетание с ЗРП
(40%), HELLP синдромом (7%) и преждевременными родами (100%) и,
соответственно, большей заболеваемостью и смертностью новорожденных.
Поздняя ПЭ характеризуется более легким течением, и более благоприятным
исходом, а гестационная артериальная гипертензия - благоприятным исходом
как для матери, так и плода.
3.
Выжидательная тактика при ранней преэклампсии оказывает
положительное влияние на неонатальные исходы, достоверно снижая
потребность в сурфактанте (с 75% при активной до 20 % при
выжидательной),
частоту
РДС
синдрома,
сокращет
необходимость
проведения инвазивных методов дыхательной поддержки, снижается частота
геморрагического синдрома, а также некротизирующего энтероколита и
врожденного сепсиса, при этом, не влияет на исходы для матери.
4.
При ранней преэклампсии плазменные уровни ММР-2 и ММР-9
были достоверно выше, по сравнению с контрольной группой и поздней ПЭ,
23
что
свидетельствует
о
различиях
в
патогенезе ранней
и
поздней
преэклампсии.
При ранней преэклампсии выявлены более низкие уровни
5.
экспрессии MMP-2 и TIMP-2 в структурах плаценты по сравнению с
контрольными показателями. В тоже время, при ранней ПЭ отмечается
повышение экспрессия KISS-1 и его рецептора GPR54 в терминальных
ворсинах плаценты, при поздней преэклампсии также выявлено повышение
уровня экспрессии KISS-1, но снижение интенсивности реакции GPR54,
свидетельствующее о различиях в морфо- и патогенезе ранней и тяжелой
форм преэклампсии.
Клинико-анамнестические
6.
и
молекулярно-биологические
особенности гипертензивных состояний, связанных с беременностью,
позволяют
рассматривать
гестационную
артериальную
гипертензию,
позднюю и раннюю преэклампсию как различные стадии нарушения
адаптационно-компенсаторных механизмов в системе мать-плацент-плод.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Необходимо выделять группу риска по развитию преэклампсии,
для ее профилактики и ранней диагностики. Так, для ранней ПЭ необходимо
учитывать наличие ПЭ и антенатальной гибели плода в анамнезе, а для
поздней
характерно
наличие
соматических
заболеваний,
таких
как
ожирение, ХАГ и др.
2.
При ранней тяжелой ПЭ (до 32 недель беременности) в строго
отобранной группе возможна выжидательная тактика ведения беременности,
т.к. она способствует значительному снижению частоты РДС, снижает
потребность вентиляции легких и улучшает неонатальные исходы.
3.
Критериями для выжидательной тактики при ранней тяжелой ПЭ
являются: стабилизация состояния женщины (контролируемый уровень АД,
протеинурии), проведение комплексной антигипертензивной, магнезиальной
и противотромботической терапии, а также отсутствие выраженных
24
нарушений состояния плода. При ранней тяжелой ПЭ показаниями для
родоразрешения со стороны матери являются: срок беременности <24 или
>33
недель
беременности,
неконтролируемая
тяжелая
гипертензия,
неврологический дефицит, ДВС-синдром, тяжелая прогрессирующая
тромбоцитопения (<100 тыс), HELLP-синдром, олигурия (<500 мл/24
часа) или сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл, отек легких, приступ
эклампсии, отслойка плаценты.
4.
При ранней тяжелой ПЭ показаниями для родоразрешения со
стороны плода являются: тяжелая задержка роста плода ≤ 5 перцентили и
отсутствие роста плода в течении 1-2 недель, повторяющиеся поздние и
выраженные вариабельные децелерации, отрицательный кровоток в артерии
пуповины, выраженное маловодие (<5 см) в двух исследованиях с
интервалом в 24 часа при сроке более 30 нед.
5.
При тяжелой поздней ПЭ в связи со зрелостью легких плода и
возможными неблагоприятными исходами для матери целесообразно
досрочное родоразрешение после стабилизации состояния матери.
6.
С целью возможного прогнозирования развития гипертензивных
нарушений, целесообразно исследование уровня ММР -2 и ММР-9 плазмы
крови беременной, т.к. они могут служить маркерами тяжести ПЭ и
прогностическим фактором состояния новорожденного.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Роль маркеров инвазии трофобласта в развитии преэклампсии и
опухолевой прогрессии / Д.Н. Воднева, Р.Г. Шмаков, А.И. Щеголев //
Акушерство и гинекология. - 2013. - №11. - С. 9-12
2. Сравнительная характеристика фактора роста эндотелия сосудов и
его рецептора 2 типа в терминальных ворсинах плаценты при ранней и
поздней преэклампсии / Е.А. Дубова, В.М. Ляпин, Д.Н. Воднева, К.А.
Павлов, Р.Г. Шмаков, А.И. Щеголев // Сборник научных трудов пятых
научных чтений Всероссийской конференции с международным участием,
25
посвященной памяти член-корреспондента РАМН, заслуженного доктора
наук РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницкого. - 2013. С. 341343.
3. KISS-1 peptine and its receptor GPR54 placental expression in early and
late-onset preeclampsia / Shegolev A.I., Dubova E.A., Vodneva D.N., Pavlov
K.A., Shmakov R.G., Sukhikh G.T // Pathology. – 2014. – Т.46. №S. - С.126-127.
4. Роль киссептинов в развитии ранней и поздней преэклампсии / Д.Н.
Воднева, Е.А. Дубова, К.А. Павлов, Р.Г. Шмаков, А.И. Щеголев //
Акушерство и гинекология. – 2014. - № 8. – С. 65-70.
5.
Клинико-морфологические
особенности
ранней
и
поздней
преэклампсии / Д.Н. Воднева, В.В. Романова, Е.А. Дубова, К.А. Павлов, Р.Г.
Шмаков, А.И. Щеголев // Акушерство и гинекология. - 2014. - №2.- С. 3540.
6. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная
площадка при ранней и поздней преэклампсии / З.С. Ходжаева., Р.Г. Шмаков,
Е.А. Коган, А.И. Щеголев, Н.И. Клименченко, А.С. Акатьева, О.В. Вавина,
Д.Н. Воднева, В.В. Романова, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. 2015. - №4.- С. 25-31.
7. Placental angiogenesis and trophoblastic invasion in early and late-onset
preeclampsia / К. Pavlov, Е. Dubova, D. Vodneva, R. Shmakov, А. Shegolev, М.
Nagovitsyna // Virchows Archiv. - 2015. – Vol. 467, № 1. - Р. 103.
8. Гистологические изменения плаценты и васкуляризация ее ворсин
при ранней и поздней преэклампсии / А.И. Щеголев, В.М. Ляпин, У.М.
Туманова, Д.Н. Воднева, Р.Г. Шмаков// Архив патологии. – 2016. - Т. 78,
№ 1. - С. 13-18.
26
Приложение
Алгоритм ведения беременности и сроков родоразрешения при ранней
тяжелой преэклампсии
Критерии исключения для выжидательной тактики:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Со стороны матери:
Срок беременности <24 или >33 недель беременности;
Неконтролируемая
тяжелая
гипертензия
(ДАД>110
мм.рт.ст. несмотря на применение максимальных доз двух
антигипертензивных препаратов);
Неврологический дефицит;
ДВС-синдром; тяжелая прогрессирующая тромбоцитопения
(<100 тыс);
HELLP-синдром;
Олигурия (<500 мл/24 часа) или сывороточный креатинин
≥1,5 мг/дл
Отек легких;
Повторный приступ эклампсии;
Отслойка плаценты
Со стороны плода:
Тяжелая задержка роста плода ≤ 5 перцентили и отсутствие
роста плода в течении 1-2 недель;
Повторяющиеся поздние и выраженные вариабельные
децелерации;
Отрицательный кровоток в артерии пуповины.
Выраженное маловодие (< 5 см) в двух исследованиях с
интервалом в 24 часа при сроке более 30 нед.
Отсутствие
критериев
исключения
Ведение беременности при выжидательной тактике
•
•
•
•
•
•
Магнезиальная терапия;
Антигипертензивная терапия (цель поддержание давления
на цифрах 140-155 мм.рт.ст САД и 90-105 мм.рт.с. ДАД);
Инфузионная терапия;
Профилактика РДС плода;
Профилактика тромботических осложнений (НМГ в
профилактических дозах, отмена за 12-24 часа до
предполагаемого родоразрешения);
Исследования: клинический анализ крови (тромбоциты),
ферменты печени, сывороточный креатинин, ЛДГ, уровень
протеинурии, церебральная гемодинамика, допплерометрия, УЗ
оценка роста плода, количества вод, КТГ плода)
Активная
тактика
Родоразрешение
Появление
критериев
исключения
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа