close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Лимфома Ходжкина новые прогностические и дифференциально-диагностические возможности

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Рукавицын Анатолий Анатольевич
Лимфома Ходжкина:
новые прогностические и дифференциально-диагностические
возможности
14.01.21 «Гематология и переливание крови»
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва 2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
“Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова“
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
Мельниченко Владимир Ярославович, доктор медицинских наук,
профессор, заведующий кафедры гематологии и клеточной терапии
Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медикохирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.
Официальные оппоненты:
Зейналова Первин Айдыновна, доктор медицинских наук, заведующая
отделом гематологии и трансплантации костного мозга, ФГБУ
«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.
Блохина» Минздрава России.
Бессмельцев Станислав Семенович, доктор медицинских наук,
профессор, заместитель директора по научной работе, ФГБУ “Российский
научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии
Федерального медико-биологического агенства России ”.
Ведущая организация:
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской
области «Московский областной научно-исследовательский клинический
институт им.
М. Ф. Владимирского».
Защита диссертации состоится: “__” __________2018 г. в ___часов на
заседании диссертационного совета Д 208.050.02 ФГБУ “Национальный
научно-практический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева” Минздрава России (117997, Москва,
ул. Саморы Машела,1).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте
ФГБУ “Национальный научно-практический центр детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева” Министерства
здравоохранения Российской Федерации (www.fnkc.ru).
Автореферат диссертации разослан «__»______________ 201__г.
Учёный секретарь диссертационного
совета, доктор медицинских наук
Д.Ю. Качанов
1
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Лимфома Ходжкина (ЛХ) в России
составляет более 20% от всех злокачественных лимфом и остается одним из
наиболее курабельных заболеваний из группы лимфоидных неоплазий.
Современные методы стадирования, с использованием ПЭТ-КТ с 18FФДГ, позволяют с высокой точностью определить распространенность
опухолевого процесса [D’souza и др., 2013], а разработанные алгоритмы
риск-стратификации
дают
возможность
разграничить
пациентов,
нуждающихся в большем или меньшем объёме терапии [Diefenbach и др.,
2015]. Это позволяет достигать общей 10-летней выживаемости у 90%
пациентов.
Однако, несмотря на это более 20% пациентов не отвечают на первую
линию терапии или имеют ранний рецидив в течение первого года после
завершения лечения, что требует интенсификации лечения с последующей
аутологичной трансплантации периферических гемопоэтических стволовых
клеток [Belada и др., 2015].
С целью определения новых прогностических факторов ведутся
работы по изучению антигенного состава опухолевых клеток и опухолевого
микроокружения. Выявлена зависимость между наличием антигена CD20 и
неудачами в лечении [Canioni и др., 2009; Portlock и др., 2004], возможность
применения иммуннохимиотерапии при CD30 положительных лимфомах, к
группе которых, относится почти 100% классических вариантов ЛХ [Donk
van de, Dhimolea, 2012]. Неоднозначной остаётся роль антиапоптотического
белка bcl-2 в цитоплазме клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга
(Х/БРШ) рефрактерных к химиотерапии ЛХ [Chabay и др., 2006; Rassidakis
и др., 2002].
В последние годы большой интерес вызывает мембранный белок PD-1
- продукт гена PDCD-1, играющий важную роль в дифференцировке
иммунокомпетентных клеток и повышает толерантность Т-лимфоцитов к
2
опухолевым клеткам [Ilcus и др., 2017; Koh и др., 2017]. С успехом
используется методика промежуточного ПЭТ КТ исследования в качестве
раннего
прогностического
фактора,
что
позволило
оптимизировать
программы химиотерапии [Потапенко и др., 2016; Barrington и др., 2010;
Johnson и др., 2016].
Расширение параметров диагностической оценки опухолевой ткани с
использованием
всё
большей
панели
моноклональных
антител,
возможность рутинного определения молекулярно-генетических аномалий,
экспрессии
различных
метаболической
вариантов
активности
клеток
генов,
а
опухолевых
также
исследования
клеток
открывают
возможность поиска новых и ревизии имеющихся иммуногистохимических
критериев неблагоприятного прогноза, а также развития возможностей
ПЭТ-КТ.
Несмотря на очевидный прогресс в оценке прогноза течения ЛХ,
разработке подходов к терапии с учетом данных ПЭТ-КТ, остается не
изученным прогностическое значение и влияния на безрецидивную
выживаемость мощнейшего антиапоптотического белка bcl-2 в цитоплазме
клеток Березовского-Рид-Штернберга. Недостаточно данных о корреляции
результата лечения и абсолютного количества лимфоцитов (АЧЛ) и
сочетание АЧЛ с клиническими и лабораторными параметрами. Не в
полной степени используются такой показатель как стандартная величина
захвата
18
F-ФДГ вовлечённых областей в качестве прогностического и
дифференциально-диагностического фактора. Определение значение этих
критериев в долгосрочной перспективе может увеличить селекцию
нуждающихся
в
более
интенсивной
индукционной
программе
химиотерапии пациентов или наоборот снижать объём цитостатической
терапии, что может значительно улучшить показатели выживаемости,
уменьшить степень ранней и поздней токсичности и улучшить качество
жизни больных.
3
Цели
исследования.
особенностей
Определить
иммунофенотипа
клеток
прогностическое
значение
Ходжкина/Березовского-Рид-
Штернберга, изменений лейкоцитарной формулы в периферической крови у
больных лимфомой Ходжкина, изучить предиктивную и дифференциальнодиагностическую функцию степени накопления (18F-ФДГ), измеренной в
стандартной величине захвата (SUV) при выполнении ПЭТ КТ больным с
лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.
Задачи исследования.
1.
Изучить
иммунофенотип
клеток
Ходжкина/Березовского-Рид-
Штернберга у больных с рефрактерностью или ранним рецидивом и у
больных с длительной ремиссией после ХТ первой линии.
2.
Изучить прогностическое значение антиапоптотического белка bcl-2 и
антигена CD15 на клетках Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга.
3.
Определить прогностическое значение степени накопления
18
F-ФДГ,
измеренной в стандартной величине захвата (SUV) у больных ЛХ.
4.
Определить различия в стандартной величине захвата (SUV) у
больных лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.
5.
Определить
значение
абсолютного
числа
лимфоцитов
и
лимфоцитарно-моноцитарного индекса как прогностического факторов
опухолевого ответа на терапию и длительность ремиссии.
Научная новизна.
1.
Впервые
показано,
что
Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга
при
иммунофенотип
клеток
классической
лимфоме
Ходжкина имеет различный антигенный состав, выявлены различия в
вариантах мембранных и цитоплазматических антигенов у больных в
4
группах с различным терапевтическим ответом на первую линию
химиотерапии.
2. Впервые доказано, что наличие антиапоптотического белка bcl-2 в
цитоплазме опухолевых клеток, у ранее не получавших лечение больных
ЛХ, ассоциировано с неудачами в лечении. Получены новые данные о
самостоятельной предиктивной возможность антиапоптотического белка
bcl-2 у больных ЛХ, после проведения ХТ первой линии по протоколу
ABVD.
3. Выявлено различие между степенью накопления
18
F-ФДГ,
измеренной в стандартной величине захвата (SUV) у первичных больных с
лимфомой Ходжкина и диффузной B-крупноклеточной лимфомой, при
выполнении совмещённого ПЭТ-КТ исследования.
4. Разработана модель лимфоцитарно-моноцитарного соотношения в
качестве независимого прогностического критерия для пациентов с
лимфомой Ходжкина.
Научно-практическая значимость.
Доказано, наличие антиапоптотического белка bcl-2 в цитоплазме
клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга достоверно влияет на
выживаемость больных ЛХ после проведения индукционного курса
химиотерапии по протоколу ABVD и может рассматриваться как
независимый фактор прогноза. Выявлена возможность дифференциальной
диагностики ЛХ и от другого типа неходжкинских лимфом с помощью
совмещённого
ПЭТ
КТ
исследования
с
использованием
18
F-ФДГ.
Практически применена модель, лимфоцитарно-моноцитарного индекса
(ЛМИ) как одного из независимых факторов неблагоприятного прогноза
при ЛХ.
5
Основные положения, выносимые на защиту.
1.
Цитоплазматический
антиапоптотический
белок
bcl-2,
ассоциированный с иммунофенотипом опухолевой клетки - новый
самостоятельный прогностический фактор при лимфоме Ходжкина.
2.
Максимальный уровень стандартной величины захвата (SUV) при
выполнении ПЭТ КТ с использованием (18F-ФДГ) - дифференциальнодиагностический
критерий
лимфомы
Ходжкина
и
диффузной
B-
крупноклеточной лимфомы.
3.
Лимфоцитарно-моноцитарное соотношение (ЛМИ) - самостоятельный
прогностический признак при лимфоме Ходжкина.
Реализация результатов работы. Методические рекомендации и
алгоритмы прогностической и дифференциально-диагностической оценки
лимфомы Ходжкина внедрены в практическую работы гематологического
центра и отделения патологической анатомии ФГКУ «ГВКГ им. академика
Н.Н. Бурденко» МО РФ, клиники гематологии и клеточной терапии ФГБУ
«Национальный
медико-хирургический
центр
им.
Н.И.
Пирогова»
Минздрава России.
Апробация работы. Материалы диссертационного исследования
доложены
на
IV
Всероссийской
научно-практической
конференции
«Актуальные вопросы гематологии» (Москва, 11 марта 2017 г.); V
Евразийском гематологическом форуме (Санкт-Петербург, 7, 8 апреля 2017
г.). Саттелитном симпозиуме в рамка Европейского общества гематологов
(EHA 22, Мадрид, 21 июня 2017 г.).
Публикации. По основным положениям диссертации опубликовано 4
печатные работы, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах,
рекомендованных
Высшей
аттестационной
6
комиссией
Министерства
образования РФ для публикации основных результатов диссертации на
соискание учёной степени кандидата медицинских наук. 1 статья
опубликована в сборнике коротких сообщений по материалам 22
конференции Европейского общества гематологов (EHA, 22-25.06.2017).
Личное
участие
автора
в
получении
результатов.
Автор
самостоятельно разработал структуру и программу исследования, принимал
участие в проведении клинических и морфологических исследований,
ведении больных. Диссертант освоил методы, применяемые для оценки
полученных результатов, самостоятельно выполнил статистический анализ
полученных в результате исследования данных, сформулировал выводы и
основные положения, выносимые на защиту.
Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 89
печатных страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы,
описания
материалов
и
методов
исследования,
главы
результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных,
выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и
приложением к диссертации. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 5
схемами, 6 рисунками и 14 графиками. Указатель использованной
литературы содержит 101 библиографический источник, в том числе 13
отечественных и 88 иностранных публикаций.
Содержание работы
Материалы и методы. Работа выполнена на материале ФГКУ
«Главный
военный
клинический
госпиталь
имени
академика
Н.Н.
Бурденко» МО РФ за 2015–2017 годы. В исследование было включено 126
первичных больных лимфомой Ходжкина. Контрольную выборку составили
157 пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Показаниями
для включения больных в протокол исследования были:
7
Критерии включения в исследование больных ЛХ:
1.
Гистологически подтверждённый диагноз классической лимфомы
Ходжкина.
2.
Наличие
фиксированного
в
парафине
до
момента
начала
химиотерапии образца лимфатического узла или другой пораженной ткани.
3.
Минимальная длительность наблюдения после последнего цикла ХТ
составляла не меньше 12 месяцев, если летальный исход не наступал
раньше.
4.
ПЭТ-КТ исследование не позднее 21-30 дня после завершения 2 и 6
циклов химиотерапии по протоколу ABVD.
5.
Длительность
наблюдения
после
проведения
первой
линии
химиотерапии не менее 1 года.
Критерии включения
в исследование больных неходжкинской
лимфомой:
1.
Гистологически и иммуногистохимически подтверждённый диагноз
ДБККЛ.
2.
Наличие результатов ПЭТ КТ исследования, перед индукционной
химиотерапией.
3.
Наличие хотя бы одного очага патологического накопления 18-ФДГ.
Всем больным до начала лечения проводилось стадирование
опухолевого процесса методом совмещённого ПЭТ-КТ исследования.
Позитронно-эмиссионная
томографией
(ПЭТ-КТ)
томография,
выполнялась
совмещённая
на
с
компьютерной
позитронно-эмиссионном
томографе Discovery ST (General Electric, США) в ПЭТ-центре «ГВКГ им.
Академика Н.Н. Бурденко». Пациентам внутривенно вводилось от 183 до
414 мбк. 18F-ФДГ, исследование проводилось через 60-90 минут после
введения РФП с помощью автоматического дозатора лекарственных
средств. КТ часть ПЭТ-КТ проводилась в спиральном режиме и режиме 3D,
8
без контрастного усиления, при напряжении на рентгеновской трубке – 120
кВ, силе тока – 100 - 300 мА·с (определялась с помощью режима Care Dose),
с коллимацией - 0,6 мм и толщиной среза при реконструкции - 1,2 мм.
Биоптаты тканей фиксировались в 10% нейтральном забуференном
растворе формалина и заключались в парафин. При исследовании
консультативного материала (во всех случаях были доступны парафиновые
блоки) микропрепараты изготавливались повторно. Нативный материал от
первичных больных, включенных в исследование, с октября 2014 г. по
октябрь 2015 г. фиксировался в 10% нейтральном забуференном формалине
до 24 часов, затем проводился в процессоре карусельного типа Leica TP
1020 в абсолютизированном изопропиловом спирте, срезы толщиной 4-5
мкм, которые окрашивались гематоксилином и эозином в автоматическом
гистостейнере.
Иммуногистохимическое исследование тканей биоптатов включало в
себя применение моноклональных антител: CD15, CD20, CD79a, CD30, bcl2. Положительной реакцией считалось окрашивание более чем 10%
клеточной или цитоплазматической мембраны, при этом оценивалось, по
меньшей мере, 100 произвольных клеток Ходжкина/Березовского-РидШтернберга.
Методы
лечения.
В
качестве
индукции
ремиссии
больным
проводилась химиотерапия по протоколу ABVD (Табл.1).
Таблица 1
Программа «ABVD»
Название препарата
День 1
Доксорубицин 25 мг/м2, в/в кап.
+
Винбластин 10 мг в/в струйно
+
2
Блеомицин 10 мг/м в/в струйно
+
2
Дакарбазин 375 мг/м в/в кап.
+
9
День 15
+
+
+
+
При
ограниченных
стадиях
заболевания
или
при
массивном
поражении средостения проводилась консолидирующая лучевая терапия на
первично-вовлечённые области.
Статистическая обработка данных. Статистическая обработка
информации
осуществлялась
использованием
программы
на
IBM
персональном
SPSS
Statistics
компьютере
22
и
с
программы
STATISTICA 13. Корреляционный анализ проводился методом Спирмана.
Параметрические данные оценивались при помощи t-критерия Стьюдента.
Непараметрические данные сравнивались с помощью U критерия МаннаУитни, и H критерия Краскала-Уоллиса, общую и бессобытийную
выживаемость анализировали по методу Каплан-Майера, для сравнения
показателей общей и бессобытийной выживаемости использовался Log-rank
test. С помощью Кокс-регрессионной модели проведен многофакторный
анализ. Результаты считались достоверными при значении p< 0,05.
Результаты исследования
Иммуногистохимическое исследование биоптатов
возможность
определение
цитоплазматиеческого
тканей выявило
антиапоптотического
белка bcl-2 в клетках Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга с помощью
гомологичных антител. При проведении анализа с использованием
моноклональных антител к bcl-2 антигену в 48 (38%) исследуемых
биоптатов регистрировалась положительная реакция, в 78 (62%) не было
зарегистрировано рецепторов белка bcl-2.
Наиболее распространённым был классический фенотип опухолевых
клеток – с наличием только CD30 и CD15 рецепторов, который был выявлен
у 74(59%) пациентов; у 37(29%) больных имелись рецепторы только к
антиCD30; у 16(13%) больных рецептор CD15 не определялся и выявлялся
CD30 и bcl-2 положительный фенотип (Рис. 1).
В группе больных, достигших полную ремиссию и лучший
результат
с
бессобытийным
периодом
10
более
12
месяцев
(n=101)
антиапоптотический
белок
bcl-2
выявлялся
у
38
больных
(38%).
Классический фенотип выявлен у 49 пациентов (49%), а в 14 исследуемых
биоптатов (13%) присутствовали только рецепторы к CD30 антигену.
В группе пациентов, у которых за весь период наблюдения имелась
прогрессия или рефрактерность к первой линии химиотерапии (n=34)
классический фенотип зарегистрирован у 7 больных (21%), наличие
рецептора bcl-2 выявлено у 19 больных (55%), а у 8 пациентов (24%) на
мембране клеток Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга имелись только
рецепторы к CD30 антигену (Рис. 1).
Рисунок 1
Распределение пациентов по иммунофенотипу в зависимости от уровня
и длительности терапевтического ответа
Классический фенотип (CD30+,CD15+)
Экспрессия только CD30
24%
13%
21%
29%
30%
38%
41%
49%
55%
Bcl-2 положительный
ДЛИТЕЛЬНАЯ РЕМИССИЯ
РАННИЙ РЕЦИДИВ,
РЕФРАКТЕРНОСТЬ
РЕЦИДИВ, РЕФРАКТЕРНОСТЬ ЗА
ВЕСЬ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯ
В зависимости от определения bcl-2 антигена в цитоплазме клеток
Х/БРШ 3х-летняя безрецидивная выживаемость составила 54% и 75% для
bcl-позитивных и bcl-2 негативных пациентов соответственно (p=0,0064 logrank test) (Рис. 2).
11
Рисунок 2
3-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от
иммунофенотипа
Анализ безрецидивной выживаемости больных c I и II стадией
заболевания не выявил достоверных различий в зависимости от наличия или
отсутствия антигена bcl-2, при этом выживаемость без прогрессирования в
зависимости от наличия или отсутствия антиапоптотического белка bcl-2
достоверно различалась у пациентов с продвинутой стадией различалась –
39% для bcl-2 позитивных и 66% для bcl-2 негативных (p=0,009 log-rank
test).
Для
определения
наиболее
благоприятного
фенотипа
клеток
Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга пациенты были распределены на
4 группы в зависимости от экспрессии антигенов CD30, CD15 и bcl-2: 1-я
группа экспрессия CD30, CD15 и bcl-2; 2-я группа экспрессия CD30 и CD15;
3-я группа экспрессия CD30 и bcl-2; 4-я группа экспрессия только CD30.
Анализа 36 месячной безрецидивной выживаемости в зависимости от
фенотипа
клеток
Х/БРШ
показал,
что
наибольшая
БРВ
была
зарегистрирована во 2-й группе пациентов с классическим фенотипом, 82%
больных в этой выборке сохранили ремиссию в течение 3-х лет.
12
Наименьшая безрецидивная выживаемость зарегистрирована в группе
больных с экспрессией bcl-2 (Рис. 3).
Рисунок 3
3- летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина в
зависимости от иммунофенотипа опухолевых клеток
Методом
множественного
регрессионного
анализа
на
общей
популяции больных (n=126) с пошаговым включением в модель параметров,
показавших значимое влияние в однофакторной модели получены данные о
возможности использования статуса антиапоптотического белка bcl-2 в
качестве
независимого
прогностического
фактора
и
показано,
что
одновременное определение CD30 и bcl-2 антигенов обладает большим
относительным риском, по сравнению с экспрессией всех трёх антигенов
(CD15, CD30, bcl-2) (Табл. 2).
13
Таблица 2
Многофакторный анализ прогностического значения иммунофенотипа
опухолевых клеток на риск развития рецидива/рефрактерного течения
Риск рецидива/рефрактерности
Прогностический
фактор
Относительный риск
95% ДИ
P
Возраст ≥45
3,0
1,6-5,7
<0,001
Ann-Arbor stage III-IV
2,2
1,3-3,5
0,003
Уровень альбумина <40 г/л
0,8 (0,6-1,1)
1,1 – 1,7
0,13
Лейкоцитоз >15x109/л
1,1
0,6-1,8
0,43
Положительный статус bcl-2
1,4
1,1-2,2
0,046
Одновременная экспрессия bcl-2 и CD30
1,8
1,6-2,3
0,026
Проведенные исследования показали, что тканевой метаболизм
лимфомы
Ходжкина
исследования
с
и
неходжкинских
использованием
лимфом
18F-ФДГ
методом
различный.
ПЭТ-КТ
Выявлено
статистически значимое снижение величины степени накопления 18F-ФДГ,
измеренного в стандартных единицах захвата (SUV) между лимфомой
Ходжкина и диффузной B-крупноклеточной лимфомой.
Для ЛХ минимальное значение SUV составило 5, максимальное 33,
среднее значение 16,01 ± 6,99. Для диффузной B-крупноклеточной
лимфомы уровень SUV варьировался от 4,2 до 69,7 среднее значение
составило 40,18 ± 14,39 (Рис. 4).
14
Рисунок 4
Различие средних значений уровня стандартной шкалы захвата (SUV) у
пациентов c лимфомой Ходжкина и диффузной B-крупноклеточной
лимфомы
Прогностическое значение начального среднего уровня степени
накопления 18F-ФДГ было оценено у больных с длительностью наблюдения
более 3-х лет (n=44). Анализ результатов не выявил значимых различий
между группами больных с рецидивом (n=14) и больных сохранивших
ремиссию более одного года (n=40) (Рис. 5).
Рисунок 5
Распределение среднего уровня SUV в группе с длительной ремиссией
и ранним рецидивом
15
В
результате
проведения
анализа
количества
лейкоцитов
в
периферической крови и соотношением лимфоцитов и моноцитов в
периферической крови у больных ЛХ среднее количество лейкоцитов у
больных без прогрессии или резистентности к проводимой ХТ (n=92)
составило 9,2 ± 3,7х109/л. В группе больных (n=32) с зарегистрированной
прогрессией лимфомы или резистентность к ХТ, среднее количество
лейкоцитов составило 11,17 ± 4,8х109/л (p=0,022 U test) (Рис. 6).
Рисунок 6
Среднее значение количества лейкоцитов в группе с продолжающейся
ремиссии и развитием рецидива/рефрактерности
Среднее
значение
лимфоцитарно-моноцитарного
индекса
(ЛМИ)
в
благоприятной группе составило 3,8 ± 3,1, в неблагоприятной - 2,3 ± 1,3.
При сравнении средних ЛМИ тестом Манна-Уитни получены данных о
достоверном
различии
уровня
ЛМИ
неблагоприятной группами (p=0,009) (Рис. 7).
16
между
благоприятной
и
Рисунок 7
Среднее значение уровня ЛМИ в группе с продолжающейся ремиссии и
развитием рецидива/рефрактерности
Среднее значение ЛМИ, статистически значимо не различалось между
группами больных с различными уровнями ответа на индукционную
химиотерапию, однако наблюдалась тенденция к увеличению уровня ЛМИ
в группе больных с ПР, среднее ЛМИ в этой группе составило 3,6 ± 0,87.
Анализа Спирмана выявил отрицательную корреляцию (r=-0,11)
между результатами индукционного курса химиотерапии (полная ремиссия,
частичная
ремиссия,
стабилизация,
лимфоцитарно-моноцитарного
коррелировало
с
улучшением
индекса
прогрессирование)
(p=0,032).
терапевтического
и
уровнем
Увеличение
ответа
ЛМИ
опухолевого
процесс.
Наибольшая безрецидивная выживаемость больных в течение 3 лет
зарегистрирована в группе больных с ЛМИ 3-4 и 4-5, в этой группе 92%
пациентов сохранили ремиссию в течение 3-х лет и только 35% и 61% в
группах с ЛМИ <1 и 1-2 (p=0,038 log rank test).
С помощью кривой специфичности и чувствительности установлен
пороговый уровень ЛИМ -1,8, оказывавший максимальное влияние на
17
безрецидивную выживаемость. Безрецидивная выживаемость в течение 36
месяцев в зависимости от уровня ЛМИ (больше или меньше 2) была больше
в группе больных с индексом ЛМИ >2 – в данной группе 78% сохранили
ремиссию в течение 3 лет, в группе больных с индексом ЛМИ < 2 ремиссию
в течение 3 лет сохранили только 48% больных (p=0,015 log rank test) (Рис.
8).
Рисунок 8
Безрецидивная выживаемость в течение 3 лет в зависимости от уровня
лимфоцитарно-моноцитарного соотношения
В результате проведения многофакторного регрессионного анализа с
пошаговым
включением
неблагоприятного
прогноза,
в
модель
выявлена
лабораторных
независимая
значимость снижения уровня ЛМИ < 2 при ЛХ (Табл. 3).
18
критериев
прогностическая
Таблица 3
Многофакторный анализ выживаемости в течение 3х лет в
зависимости от индекса ЛМИ и параметров IPS
Риск развития рецидива/ рефрактерности
Прогностический
фактор
Относительный риск
95% ДИ
P
Гемоглобин <105 г/л
2,1
0,9-4,2
<0,001
Лейкоцитоз >15x109/л
0,7
0,1-2,3
0,054
Уровень альбумина <40 г/л
0,3
0,1 – 0,7
0,13
Лимфопения < 600 в мкл
1,4
0,6-1,9
0,24
ЛМИ < 2
0,8
0,4-5,2
0,028
ЛДГ > 480 Ме/л
1,4
1,7-3,4
0,23
Заключение.
На репрезентативной выборке из 126 пациентов ЛХ проведен
ретроспективный
анализ,
архивных
гистологических
препаратов
опухолевой ткани, до начала химиотерапевтического лечения, с оценкой
статуса антигена bcl-2 в цитоплазме клеток Ходжкина/Березовского-РидШернберга и его сочетания с классическими мембранными антигенами –
CD15 и CD30. Проведён анализ предиктивной мощности иммунофенотипа
опухолевых клеток, с включением в модель отдельных параметров IPS-7.
Полученные результаты
подтвердили гипотезу о вовлечении
экспрессии гена bcl-2, с последующей трансляцией белка bcl-2 в цитоплазме
клеток
Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга,
одной
из
ведущих
функций которого является связывание белка BAX, и LMP-1, опосредую
тем самым защиту опухолевой клетки от апоптоза. Больные с экспрессией
белок bcl-2 на опухолевых клетках имели меньшую безрецидивную
выживаемость, по сравнению с выборкой больных bcl-2 отрицательных.
Данные результаты коррелировали с исследованиями [Aktaş и др., 2007;
Chabay и др., 2006; Rassidakis и др., 2002] по изучения предиктивной
19
возможности этого белка или включения транскрипции кодируемого
генома.
Изучение
прогностической
и
дифференциально-диагностической
значимости степени накопления 18F-ФДГ, измеренной в стандартной
величине захвата (SUV), по данным ПЭТ-КТ у больных ЛХ и
неходжкинскими лимфомами показало отсутствие достоверных различий
средних максимальных значений SUV в зависимости от стадии, пола,
количества вовлечённых зон у больных ЛХ. Также же не было выявлено
значимой разницы между группой с рефрактерным/рецидивирующим
течением ЛХ и группой с продолжающейся ремиссией.
В тоже время в результате сравнения средних максимальных значений
SUV между группами больных с ЛХ и ДББКЛ было выявлено значительное
увеличение уровня SUV (40,18 ± 14,39) при диффузной B-крупноклеточной
лимфоме, по сравнению с лимфомой Ходжкина SUV (16,01 ± 6,99) (n=157,
t<0,001).
Снижение
лимфоцитарно-моноцитарного
индекса
(ЛМИ)
<2
достоверно значимо влияло на 3-х летнюю безрецидивную выживаемость.
Данная гипотеза подтверждена как в однофакторной модели выживаемости
(p=0,015 log-rank test), так и в многофакторной Кокс-регрессионной модели,
с пошаговым включением в модель уровня гемоглобина < 105 г/л,
лейкоцитоза > 15х109/л, уровня альбумина < 40 г/л, лимфопении < 600 в
мкл, повышение уровня ЛДГ > 480 Ме/л (p=0,028, RR=0,9, CI=0,4-5,2).
Снижение уровня абсолютного числа лимфоцитов меньше 600 в мкл.
не оказывало достоверно значимого влияния на трёхлетнюю безрецидивную
выживаемость.
Выводы.
1.
Наиболее благоприятным фенотипом опухолевых клеток при
классической лимфоме Ходжкина, является наличие мембранных антигенов
CD30 и CD15. Неблагоприятный фенотипом опухолевых клеток с
20
одновременным определением только CD30 и bcl-2 (отсутствие CD15)
может
рассматриваться
как
независимый
прогностический
фактор
рецидива/рефрактерного течения ЛХ.
2.
Наличие
антиапоптотического
белка
bcl-2
на
клетках
Ходжкина/Березовского-Рид-Шенберга является независимым фактором
неблагоприятного прогноза при ЛХ. Определение на мембране клеток
Ходжкина/Рид-Штернберга антигена bcl-2 статистически значимо снижало
бессобытийную выживаемость и увеличивало риск развития рецидива в
многофакторной регрессионной модели.
3.
Метаболическая активность опухолевых клеток, измеренная в
стандартной шкале захвата (SUV) при выполнении ПЭТ КТ с 18F-ФДГ была
достоверно ниже в группе больных с лимфомой Ходжкина, по сравнению с
диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Среднее значение SUVmax у
больных ЛХ составило 16,01 ± 6,99, а в группе ДБККЛ - 40,18 ± 14,39.
4.
Величина метаболической активности опухолевых клеток,
измеренной в стандартной шкале захвата (SUV) при выполнении ПЭТ КТ с
18
F-ФДГ исследования не влияет на исход лечения больных с ЛХ.
5.
Снижение лимфоциитарно-моноцитарного индекса < 2 может
выступать в качестве независимого фактора плохого прогноза при ЛХ.
Практические рекомендации.
1. В стандартную иммуногистохимическую панель при исследовании
ткани больного ЛХ целесообразно включение антител к bcl-2
антигену.
2. Больные ЛХ с наличием bcl-2 антигена и совместным обнаружением
CD30 и bcl-2 на клетках Ходжкина/Березовского-Рид-Штернберга
могут быть отнесены в группу неблагоприятного прогноза.
21
3. При проведении дифференциальной диагностики между ЛХ и ДБККЛ
критерием в пользу ЛХ может считаться меньшее значение степени
накопления 18F-ФДГ (SUV) по результату ПЭТ-КТ исследования.
4. Снижение индекса ЛМИ < 2 может рассматриваться в качестве
независимого фактора неблагоприятного прогноза при ЛХ.
Публикации по теме диссертации
В изданиях, рекомендованных ВАК РФ:
1.
Рукавицын
А.А.
Прогностическое
и
дифференциально-
диагностическое значение степени накопления фтордезоксиглюкозы (SUV)
при лимфоме Ходжкина. / Рукавицын А.А., Курбанов С.И., Рукавицын О.А.
//
Клиническая онкогематология.
Фундаментальные исследования
и
клиническая практика. – 2017. – N 10 (2) – C.182–186.
2. Экспрессия bcl-2 и CD30 на клетках Ходжкина и Рид—Штернберга
при лимфоме Ходжкина как независимый критерий плохого прогноза. /
Рукавицын А.А., Бобин А.Н., Печерская М.С., Рукавицын О.А. //
Клиническая
онкогематология.
Фундаментальные
исследования
и
клиническая практика. – 2017. - N10 (4)- C.- 576.
3. Рукавицын А.А. Новые возможности позитронно-эмиссионной
томографии
в
диагностике
лимфомы
Ходжкина
и
диффузной
B-
крупноклеточной лимфомы. / Рукавицын А.А., Курбанов С.И., Рукавицын
О.А. // Военно-медицинский журнал. // 2018. N5 - C. 62-64.
22
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
5
Размер файла
565 Кб
Теги
диагностическая, ходжкина, дифференциальной, прогностическое, возможности, лимфомы, новый
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа