close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Современная тактика в ургентной хирургии рака желудка

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ФИЛАТОВ АНТОН АЛЕКСАНДРОВИЧ
СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА В УРГЕНТНОЙ ХИРУРГИИ РАКА ЖЕЛУДКА
14.01.12 онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.
Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор –
член-корреспондент РАН, профессор, доктор медицинских наук Стилиди Иван
Сократович).
Научный руководитель:
Член-корреспондент РАН,
доктор медицинских наук
Давыдов Михаил Михайлович
Официальные оппоненты:
Левицкий Александр Васильевич, кандидат медицинских наук, заведующий 5м онкологическим отделением Государственного бюджетного учреждения
здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 40
Департамента здравоохранения города Москвы»
Полоцкий Борис Евсеевич, доктор медицинских наук, профессор, заместитель
главного врача по онкологии, заведующий торакальным отделением
Акционерного общества «Группа компаний «Медси»
Ведущее учреждение:
Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.
Герцена - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения
«Национальный
медицинский
исследовательский
центр
радиологии»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «____» _________2018 года в 10-00 часов на заседании
диссертационного совета Д001.017.01 на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.
Блохина» Минздрава России (115478 г. Москва, Каширское шоссе, д.23).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБУ «НМИЦ
онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (115478, г. Москва Каширское
шоссе, д.24) и на сайте www.ronc.ru
Автореферат разослан «____» ____________2018 года
Ученый секретарь
Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Шишкин Юрий Владимирович
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования и степень его разработанности
Среди всех осложнений рака желудка кровотечение и перфорация занимают
особое место, так как являются фатальными и зачастую требуют выполнения
неотложного хирургического вмешательства.
По данным разных авторов рак желудка осложняется перфорацией в 0,47,6% и кровотечением в 2,7-41,5% от общего числа больных раком желудка
(Алипов.В.В., 1982; Буянов В.М., 1985; Буянов В.М., 1990; Волостников Е.В.,
2005; Годованец Б.И., 1983; Adachi Y., 1998; Kasakura Y., 2002; Roviello F., 2006).
Больные с осложненными формами рака желудка часто имеют запущенные (IIIIV) стадии заболевания. Однако имеются сообщения, указывающие, что такие
грозные осложнения могут возникать и при I стадии рака желудка (Kitakado Y.,
1997).
Взгляды
на
кровотечением
лечебную
тактику
противоречивы.
при
Одни
раке
авторы
желудка,
осложненном
рекомендуют
выполнять
хирургические вмешательства после проведения консервативных мероприятий по
остановке кровотечения (Kitakado Y., 1997), другие предлагают расширить
показания к экстренной операции (Бейшембаев М.И., 1996; Lee H J., 2006).
Многие авторы считают, что при раке IV стадии осложненного кровотечением,
главной целью является остановка кровотечения для сохранения жизни больного
(Юлдошев
Р.З.,
2010).
Также
существуют
разногласия
в
отношении
хирургической тактики при раке желудка, осложненного перфорацией. Одни
авторы рекомендуют первым этапом выполнять операцию, направленную на
ликвидацию перфоративного отверстия и купирование перитонита, а вторым
этапом проводить радикальное хирургическое лечение (Fujisaki S., 2010). Другие
авторы считают, что радикальная операция должна выполняться в ургентном
порядке (Бейшембаев М.И., 1996). Кроме того, нет единого мнения о
целесообразности выполнения расширенно-комбинированных хирургических
вмешательств при осложненных формах рака желудка. Так многие хирурги
считают осложненное течение рака желудка признаком запущенности, а
3
радикальное лечение у таких больных не выполнимым и нецелесообразным, с
другой стороны ряж авторов, указывают, что радикальное хирургическое лечение
больных с осложненными формами рака желудка позволяет значительно
улучшить отдаленные результаты в сравнении с симптоматическими операциями
и консервативным лечением (Бейшембаев М.И., 1996; Kasakura Y., 2002).
Таким образом, на сегодняшний день нет единого мнения не только о
хирургической тактике при возникновении фатальных осложнений у больных
раком желудка, но и эффективности проводимых радикальных операций у данной
категории пациентов, что несомненно определяет актуальность данной проблемы.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных раком желудка, осложненным
перфорацией и кровотечением
Задачи исследования
1.
Изучить
клинико-морфологические характеристики рака
желудка,
осложненного кровотечением или перфорацией.
2.
Оценить возможность прогнозирования рецидива кровотечения из
опухоли желудка в случае успешно проведенного эндоскопического и/или
медикаментозного гемостаза.
3.
Определить
оптимальный
объем
операции
при
осложненном
кровотечением или перфорацией раке желудка.
4.
Изучить непосредственные результаты лечения больных раком желудка,
осложненного кровотечением или перфорацией.
5.
Изучить отдаленные результаты хирургического лечения больных
осложненным раком желудка.
Научная новизна исследования
Обоснована целесообразность выполнения радикальных и паллиативных
операций
у
больных
кровотечением.
раком
Установлено,
желудка,
что
осложненного
комбинированные
перфорацией
и
и
расширенные
хирургические операции при осложненном раке желудка не сопровождаются
увеличением
количества
послеоперационных
4
осложнений
и
летальности.
Установлено, что при соблюдении основных принципов радикальности,
отдаленные результаты хирургического лечения осложненного рака желудка
аналогичны таковым при неосложненном его течении.
Теоретическая и практическая и значимость
Доказано, что осложненное клиническое течение не является абсолютным
признаком запущенности опухолевого процесса, в связи с этим любого больного
раком желудка, осложненным перфорацией или кровотечением, следует
рассматривать с онкологических позиций как потенциально курабельного.
Установлено, что выполнение у данной категории больных радикальных и
паллиативных операций не сопровождается ухудшением непосредственных
результатов в сравнении с неосложненным течением рака желудка. Что указывает
на необходимость максимально ограничивать количество симптоматических
вмешательств.
Отдаленные результаты хирургического лечения больных раком желудка,
осложненным перфорацией или кровотечением, сопоставимы с таковыми при
неосложненном
клиническом
течении.
В
связи
с
этим
обоснована
целесообразность активной хирургической тактики с соблюдением принципов
радикальности.
А
с
учетом
современных
возможностей
лекарственной
противоопухолевой терапии, данное положение относится и к больным с
отдаленными метастазами. Это позволяет рассчитывать на улучшение качества и
продолжительности жизни пациента.
Методология и методы исследования
Проведён анализ результатов лечения 62-х пациентов с фатальными
осложнениями рака желудка в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России в период с 2000 по 2014 гг. Из них 41 пациент с кровотечением
из опухоли, 18 – с перфорацией желудка и 3 – с перфорацией пищевода при раке
желудка. Также для сравнения непосредственных и отдаленных результатов
хирургического лечения больных раком желудка, осложненным кровотечением и
перфорацией, и больных раком желудка с перфорацией пищевода была подобрана
контрольная группа, состоящая из 93 больных неосложненным раком желудка.
5
Пациенты, входящие в контрольную группу, имели сопоставимые с основной
группой характеристики, такие как пол, возраст, сопутствующие заболевания,
стадию опухолевого процесса по TNM7 (UICC, 2009г), макроскопическую форму
роста
по
Borrman,
локализацию,
гистологическое
строение
и
степень
дифференцировки опухоли, объем резекции желудка, объем лимфодиссекции,
степень радикальности операции.
С целью регистрации информации была создана универсальная электронная
база данных с помощью программы Microsoft Excel 2010. Наличие межгрупповых
различий по количественному признаку проверяли путем сравнения выборок с
использованием
множественного
анализа
по
Краскелу-Уолису
(р<0,05),
попарного критерия Манна-Уитни, с поправкой Бонферрони (р<0,05).
Все статистические расчеты проводили с применением пакета прикладных
программ Eхcel for Windows (Microsoft office 2010) и Statistica for Windows 8.0
(StatSoft, Inc.) (США).
Положения, выносимые на защиту
1.
Рак
желудка,
осложненный
перфорацией,
имеет
большую
распространенность, чем осложненный кровотечением.
2.
Наличие таких осложнений рака желудка, как перфорация и
кровотечение,
не
ухудшает
непосредственные
результаты
хирургических
вмешательств.
3.
Оптимальным объемом операции при раке желудка, осложненным
кровотечением или перфорацией является гастрэктомия или субтотальная
резекция со стандартным объемом лимфодиссекции – D2.
4.
Перфорация и кровотечение при рае желудка не ухудшают
отдаленные результаты.
Личный вклад
Автором самостоятельно проведен анализ отечественной и зарубежной
литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования, сбор
данных из первичной медицинской документации, заполнение электронной базы
данных больных, статистическая обработка полученных результатов. Диссертант
6
принимал непосредственное участие в диагностике и хирургическом лечении
больных. Также автор проанализировал полученные результаты исследований,
сформулировал выводы и оформил диссертационную работу.
Соответствие паспорту специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности
14.01.12 онкология, конкретно — пунктам 2,4 и 5.
Степень достоверности результатов
Количество больных, включенных в исследование, длительный период
наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение
современных методов исследования и статистической обработки данных делают
полученные
результаты
достоверными.
Разработанные
рекомендации
апробированы и внедрены в клиническую практику в торакальном отделении
торако-абдоминального отдела НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ
онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России.
Апробация диссертации
Апробация состоялась на научной конференции отделения хирургического
торакального и отделения хирургического №6 (абдоминальной онкологии)
торако-абдоминального отдела, отделения хирургического № 7 (опухолей печени
и поджелудочной железы), отделения хирургического №3 (проктологического),
отделения
хирургического
урологического,
отделения
№
2
(диагностики
клинической
опухолей),
фармакологии
и
отделения
химиотерапии,
отделения химиотерапии и комбинированного лечения опухолей НИИ КО,
отделения радиохирургии и отделения радиологического НИИ КиЭР ФГБУ
«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России 20 июня 2017 года.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 3 статьи в журналах, рекомендуемых
перечнем ВАК при Минобрнауки России.
7
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из
введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 3
глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы.
Список
литературы
представлен
74
отечественными
и
48
зарубежной
публикацией.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
За период с 2000 по 2014 гг. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России выполнено 3859 операций пациентам с диагнозом рак желудка.
Из них ургентные хирургические вмешательства по поводу рака желудка,
осложненного кровотечением и перфорацией, выполнены 62 пациентам. В 41-м
случае показанием к экстренной операции являлось кровотечение из опухоли
желудка, в 18-ти случаях – перфоративный рак желудка и в 3-х случаях –
перфорация пищевода при раке желудка. Кроме того, 62 пациентов, входящих в
исследование, 21 (33,9%) составили женщины и 41 (66,1%) мужчина.
Соотношение женщин и мужчин составило 1:2. Возрастные группы указаны
согласно классификации экспертов ВОЗ. Распределение пациентов по возрастным
группам представлены в таблице 1.
Таблица 1 — Распределение больных по возрасту
Группы
пациентов
Рак желудка,
осложненный
перфорацией
Рак желудка,
осложненный
кровотечением
Перфорация
пищевода при
раке желудка
Всего
Возраст (лет)
Число
наблюдений, n
25 – 44
45 – 60
61-75
76 – 90
n=18
(29%)
n=3
(16,7%)
n=2
(11,1%)
n=9
(50%)
n=4
(22,2%)
n=41
(66,1%)
n=5
(12,2%)
n=16
(39%)
n=15
(36,6%)
n=5
(12,2%)
n=3
(4,9%)
-
n=1
(33,3%)
n=2
(66,7%)
n=62 (100%)
n=8 (12,9%)
n=19 (30,6%)
n=26 (41,9%)
n=9 (14,5%)
Общее состояние пациентов оценивали по данным предоперационного
обследования (ЭКГ, спирометрия, наличие и выраженность сопутствующих
8
заболеваний).
В
группе
пациентов
с
перфоративным
раком
желудка
сопутствующие заболевания выявлены в 12-ти (66,7%) случаях. В группе больных
раком желудка, осложненным кровотечением сопутствующая патология выявлена
у 24-х (58,5%). Структура сопутствующих заболеваний в обеих группах
представлена в таблице 2.
Таблица 2 — Структура сопутствующей патологии*
Сопутствующие заболевания
Рак желудка,
осложненный
кровотечением
(n=41)
Рак желудка,
осложненный
перфорацией
(n=18)
Перфорация
пищевода
при раке
желудка
(n=3)
Атеросклеротический
n=14 (34,1%)
n=8 (44,4%)
кардиосклероз
ИБС
Стенокардия напряжения
n=5 (12,2%)
n=2 (11,1%)
Постинфарктный
n=2 (4,9%)
n=1 (5,6%)
кардиосклероз
Нарушения ритма сердца
n=1 (2,4%)
n=3 (16,7%)
Гипертоническая болезнь
n=16 (39%)
n=8 (44,4%)
n=2 (66,7%)
Генерализованный атеросклероз
n=6 (14,6%)
n=3 (16,7%)
n=1 (33,3%)
Хроническая ишемия головного
n=2 (4,9%)
n=2 (11,1%)
мозга
ХОБЛ
n=7 (17,1%)
n=5 (27,8%)
n=1 (33,3%)
ТЭЛА мелких ветвей легочной
n=1 (2,4%)
артерии
ХВН, варикозная болезнь вен
n=5 (12,2%)
нижних конечностей
Сахарный диабет 2 типа
n=2 (4,9%)
n=1 (5,6%)
Хронический калькулезный
n=2 (4,9%)
холецистит
НЯК
n=1 (5,6%)
* у одного пациента могут быть более одного сопутствующего заболевания
Оценка основного процесса (локализация, протяженность поражения, тип
роста опухоли по Borrman) осуществляли с помощью эндоскопического метода.
Диагноз рака желудка во всех случаях имел гистологическое подтверждение.
Распределение больных по гистологическому строению опухоли в группах
больных представлено в таблице 3. Во всех группах преобладала аденокарцинома
низкой и разной степени дифференцировки.
9
Таблица 3 — Распределение больных в зависимости от гистологической
строения опухоли
Рак желудка,
Рак желудка,
Перфорация
осложненный
осложненный
пищевода при
кровотечением
перфорацией
раке желудка
(n=41)
(n=18)
(n=3)
-
n=1 (5,6%)
-
Умереннодифференцированная
аденокарцинома
n=7 (17,1%)
n=1 (5,6%)
n=1
(33.3%)
Низкодифференцированная
аденокарцинома
n=14 (34,2%)
n=6 (33,3%)
n=1
(33.3%)
Перстневидноклеточный рак
n=6 (14,6%)
n=3 (16,6%)
n=1
(33.3%)
Недифференцированный рак
n=3 (7,3%)
-
-
Аденокарцинома разной
степени дифференцировки
n=9 (22%)
n=7 (38,9%)
-
Плоскоклеточный рак
n=1 (2,4%)
-
-
Железисто-плоскоклеточный
рак
n=1 (2,4%)
-
-
Гистологическая структура
Высокодифференцированная
аденокарцинома
Тип опухоли по классификации Lauren определен у 31-го (75,6%) больного
раком желудка, осложненным кровотечением, у 12-ти (66,7%) больных
перфоративным раком желудка и у всех трех больных раком желудка с
перфорацией пищевода (таблица 4).
Таблица 4 — Распределение опухолей по классификации Lauren
Рак желудка,
Тип по Lauren
Рак желудка,
осложненный
кровотечением
(n=41)
осложненный
перфорацией (n=18)
Перфорация
пищевода при раке
желудка
(n=3)
Кишечный
n=3 (7,3%)
n=2 (11,1%)
-
Диффузный
n=24 (58,5%)
n=8 (44,5%)
n=3(100%)
Смешанный
n=4 (9,8%)
n=2 (11,1%)
-
n=10 (24,4%)
n=6 (33,3%)
-
Тип не определен
10
По форме роста опухоли в группе перфоративного рака желудка все
пациенты имели третий тип по Borrman. В группе больных раком желудка,
осложненного кровотечением, также преобладала язвенно-инфильтративная
форма. У двух пациентов с перфорацией пищевода при раке желудка был
диффузно-инфильтративный тип, а у одного – язвенно-инфильтративный.
В группах рака желудка, осложненного кровотечением и перфорацией, у
подавляющего числа пациентов были поражены более одного отдела желудка. В
группе пациентов с перфорацией пищевода на фоне рака желудка в двух случаях
опухолью было поражено тело, а в одном – проксимальный отдел желудка.
В группе больных раком желудка, осложненного кровотечением, переход
опухоли на пищевод выявлен у 9-ти (22%) пациентов. В группе перфоративного
рака желудка — у 3-х (16,7%). Кроме этого у двух (4,9%) больных из группы рака
желудка,
осложненного
перфоративным
кровотечением,
раком
желудка,
и
у
одного
опухоль
(5,5%)
больного
распространялась
на
двенадцатиперстную кишку.
Стадирование
международной
опухолей
классификации
по
системе
UICC
TNM
(2009).
оценивали
Предоперационная
согласно
оценка
распространенности опухолевого процесса проводили на основании данных
эндоскопии, рентгенографии, УЗИ, КТ, МРТ.
Так в группе рака желудка, осложненного кровотечением, больных с I-II
стадиями заболевания было 7 (17,1%), с III – 21 (51,2%), с IV – 13 (31,7%). В
группе больных раком желудка, осложненного перфорацией, не было ни одного
пациента с I и II стадиями заболевания, III стадия диагностирована у 6-ти (33,3%),
IV – у 12 (66,7%). В группе пациентов с перфорацией пищевода на фоне рака
желудка было двое больных с II стадией и один с III.
Характеристика осложнений рака желудка, осложненный кровотечением
Различия в локализации язвенного дефекта у больных раком желудка,
осложненным кровотечением, представлены в таблице 5. У большинства
пациентов (n=32, 78%) изъязвление располагалось на малой кривизне или на
малой кривизне в сочетании с передней или задней стенкой желудка.
11
Таблица 5 — Распределение больных в зависимости от локализации
язвенного дефекта
Локализация язвенного дефекта
Количество пациентов
Задняя стенка
n=2 (4,9%)
Передняя стенка
n=5 (12,2%)
Большая кривизна
n=2 (4,9%)
Малая кривизна
n=22 (53,6%)
Задняя стенка + малая кривизна
n=4 (9,8%)
Передняя стенка + малая кривизна
n=6 (14,6%)
Всего
n=41 (100%)
Разделение пациентов в зависимости от размера язвенного дефекта в
наибольшем измерении представлено в таблице 6 (классификацию размеров
пептических язв желудка по А. В. Мазуренко (1984г.)).
Таблица 6 — Распределение больных в зависимости от размера язвенного
дефекта
Размер изъязвления в
Количество пациентов, n
наибольшем измерении (см)
< 0,5
-
0,5 - 1
n=2 (4,9%)
1,1 - 2
n=6 (14,6%)
2,1 - 3
n=15 (36,6%)
3,1 - 4
n=5 (12,2%)
4,1 - 5
n=5 (12,2%)
5,1 - 6
n=4 (9,8%)
6,1 - 7
n=3 (7,3%)
7,1 - 8
n=1 (2,4%)
Всего
n=41 (100%)
Для характеристики интенсивности кровотечения была использована
классификация J. A. Forrest (1974г.), которая была создана для эндоскопической
оценки кровотечений из пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
Распределение
больных
раком
желудка,
представлено в таблице 7.
12
осложненным
кровотечением,
Таблица 7 — Распределение пациентов по эндоскопической классификации
интенсивности кровотечения (J. A. Forrest)
Тип кровотечения по Forrest
Ia
Ib
II а
II b
II c
III
Эндоскопическое исследование не выполняли
Всего
Количество пациентов, n
n=6 (14,6%)
n=14 (34,1%)
n=6 (14,6%)
n=7 (17,1%)
n=4 (9,8%)
n=4 (9,8%)
n=41 (100%)
Определение степени тяжести кровопотери по клинико-лабораторным
данным проводили по классификации А.И. Горбашко (1982г). Распределение
пациентов по степени тяжести кровопотери представлено ниже в таблице 8.
Таблица 8 — Распределение пациентов по степени тяжести кровопотери
Степень кровопотери
Количество пациентов
Легкая
n=13 (31,7%)
Средняя
n=19 (46,3%)
Тяжелая
n=9 (22%)
Всего
n=41 (100%)
При этом, 32-м пациентам (78%) после того, как был установлен диагноз
кровотечения из опухоли желудка, проводили консервативную гемостатическую
терапию, самостоятельно или в сочетании с эндоскопическими методами
гемостаза.
Только
9
(22%)
больных
были
оперированы
без
попытки
консервативного лечения в связи с высокой интенсивностью кровотечения.
Рецидив кровотечения из опухоли желудка развился у 19-ти пациентов. У 11-ти
пациентов рецидив возник в первые 24 часа от момента диагностики первого
эпизода кровотечения, у 6-ти – в период от 24 до 48 часов, у 2-х – позднее 48
часов. Из всех пациентов с рецидивом кровотечения 11 были оперированы в
срочном порядке, а 8-ми успешно продолжена консервативная гемостатическая
терапия и плановая подготовка к хирургическому вмешательству.
Распределение пациентов в зависимости от срочности оперативного
вмешательства представлено в таблице 9.
13
Таблица 9 — Распределение пациентов в зависимости от срочности
оперативного вмешательства
Тип оперативного вмешательства
Ургентное (в течение 2-4 часов от момента
диагностики кровотечения)
Срочное (в течение 24-48 часов)
Отсроченное (позднее 48 часов)
Всего
Количество пациентов, n
n=12 (29,3%)
n=15 (36,6%)
n=14 (34,1%)
n=41 (100%)
Характеристика осложнений рака желудка, осложненный перфорацией.
В группе больных перфоративным раком желудка (n=18) дефект
располагался в проксимальном отделе желудка у 4 (22,2%) пациентов, в теле
желудка – у 6 (33,3%), в антральном отделе – у 7 (38,9%), у одного больного
раком антрального отдела желудка с распространением на 12-перстную кишку
перфоративное отверстие располагалось на передней стенке луковицы 12перстной кишки. Наиболее часто перфорация локализовалась на передней стенке
желудка: у 9-ти (50%) пациентов. У 5-ти (27,7%) прободное отверстие было
расположено на задней стенке, у 2-х (11,1%) – на малой кривизне и у 1-го (5,6%) –
на большой кривизне. Размеры перфоративного отверстия варьировали от 2 мм до
15 мм в наибольшем измерении. Форма прободного отверстия также отличалась:
встречались перфорации округлой, неправильной и щелевидной формы.
Из всех больных перфоративным раком желудка разлитой перитонит
развился у 12-ти (66,6%). У 3-х (16,7%) пациентов перфорация привела к
формированию абсцесса брюшной полости. Еще у 3 (16,7%) пациентов была
прикрытая перфорация без развития перитонита или абсцесса. Среди пациентов с
разлитым перитонитом у 7-ми был гнойный характер экссудата в брюшной
полости, у 5-ти – фибринозно-гнойный.
Перфорация пищевода на фоне рака желудка.
У 3-х больных раком желудка по разным причинам возникла перфорация
пищевода, что послужило поводом к экстренному хирургическому вмешательству
в объеме эзофагогастрэктомии. Все пациенты к моменту хирургического
вмешательства находились в септическом состоянии в связи с развитием гнойного
медиастинита и эмпиемы плевры. Перфоративное отверстие локализовалось в
14
двух случаях в нижнегрудном отделе пищевода, и в одном случае – в
среднегрудном.
Общая характеристика хирургического лечения
При
осложненном
кровотечением
или
перфорацией
раке
желудка
использовали три хирургических доступа: срединная лапаротомия, абдоминомедиастинальный и доступ по Ohsawa-Garlock. В подавляющем большинстве
случаев выполняли срединную лапаротомию: при раке желудка, осложненном
кровотечением – 32-м (78,1%) пациентам из 41, при перфоративном раке желудка
– 15-ти (83,3%) пациентам из 18. У 6-ти больных кровоточащим раком желудка,
которым выполнен доступ по Ohsawa-Garlock, опухолевая инфильтрация
распространялась на наддиафрагмальный сегмент пищевода. Трём пациентам
этой группы с поражением пищевода выполнен абдомино-медиастинальный
доступ. У 2-х больных перфоративным раком желудка, которым выполнен доступ
по
Ohsawa-Garlock,
опухолевая
инфильтрация
распространялась
на
диафрагмальный и наддиафрагмальный сегмент пищевода. А у одного пациента с
поражением абдоминального сегмента, использовали абдомино-медиастинальный
доступ. Пациентам с перфорацией пищевода на фоне рака желудка операцию
выполняли из комбинированного доступа по Lewis. Большинству пациентов
выполнена операция
в объеме гастрэктомии. В группе рака желудка,
осложненного кровотечением, гастрэктомия выполнена 33-м (80,4%) больным,
дистальная субтотальная резекция – 4-м (9,8%), проксимальная субтотальная
резекция – 2-м (4,9%). В группе перфоративного рака желудка 12 больных
оперированы в объеме гастрэктомии, дистальная субтотальная резекция желудка
выполнена 4-м больным, проксимальная субтотальная резекция – 1 пациенту.
Частота и структура комбинированных операций
Комбинированные операции выполнены в 13-ти (31,7%) случаях из 41 в
группе больных раком желудка, осложненным кровотечением, и в 6-ти (33,3%)
случаях из 18 у больных перфоративным раком желудка. В группе больных с
перфорацией пищевода комбинированные резекции не проводили. Наиболее
часто больным, перенесшим комбинированные вмешательства, производили
15
резекцию поджелудочной железы: 8-ми (61,5%) и 4-м (66,7%) пациентам в
соответствующих группах. В группе больных раком желудка, осложненным
кровотечением, резекция одного прилежащего органа выполнена 6-ти пациентам,
двух органов – 7-ми. В группе больных перфоративным раком желудка, резекция
одного прилежащего органа выполнена 4-м пациентам, двух органов – 1-му, трёх
органов – 1-му.
Степень радикальности операции (R)
Операции R0 выполнены у 24-х (58,5%) больных раком желудка,
осложненным кровотечением, и у 7-ми (38,9%) больных перфоративным раком
желудка. R1 – у 4-х (9,8%) и 4-х (22,2%) пациентов, R2 – у 11-ти (26,8%) и 6-ти
(33,3%) пациентов соответственно.
Объем лимфодиссекции
Большинству пациентов, вошедших в исследование, была выполнена D2
лимфодиссекция: в группе перфоративного рака желудка – 13-ти (72,2%)
пациентам, в группе рака желудка, осложненного кровотечением – 31-му (75,6%),
в группе больных с перфорацией пищевода – всем трем пациентам. Оставшимся
больным была выполнена D1 лимфодиссекция, за исключением трех пациентов,
перенесших симптоматические операции
Характеристика исследуемых групп
Для
сравнения
непосредственных
и
отдаленных
результатов
хирургического лечения больных раком желудка, осложненным кровотечением и
перфорацией, и больных раком желудка с перфорацией пищевода нами была
подобрана контрольная группа, состоящая из 93 больных неосложненным раком
желудка. Пациенты, входящие в контрольную группу, имели сопоставимые с
основной группой характеристики. При этом пациенты с осложненным раком
желудка были объединены в одну (основную) группу. Среди 62-х пациентов
основной группы, были 21 (33,9%) женщина и 41 (66,1%) мужчина. В
контрольной группе женщин было 39 (41,9%), мужчин 54 (58,1%).
Сравнение пациентов двух групп по макроскопической форме роста
опухоли достоверных различий не выявило (p>0,05) (таблица 10).
16
Таблица 10 — Распределение больных в зависимости от формы роста
опухоли по Borrman
Форма роста опухоли
1 тип
2 тип
3 тип
4 тип
Основная группа (n=62)
n=2 (3,2%)
n=8 (12,9%)
n=51 (82,3%)
n=2 (3,2%)
Контрольная группа (n=93)
n=3 (3,2%)
n=14 (15%)
n=74 (79,6%)
n=2 (2,2%)
Распределение больных по гистологическому строению опухоли в основной
и
контрольной
аденокарцинома
группах
показало,
низкой
и
что
разной
в
обеих
степени
группах
преобладала
дифференцировки.
Анализ
распределения пациентов в зависимости от распространенности опухолевого
процесса (стадиям pTNM) между основной и контрольной группами достоверных
различий не выявил (p>0,05) (таблица 11).
Таблица 11 — Распределение больных по стадиям опухолевого процесса
Стадия TNM
Основная группа (n=62)
Контрольная группа (n=93)
Стадия IA
0
0
Стадия IB
n=1 (1,6%)
n=2 (2,2%)
Стадия IIA
n=2 (3,2%)
n=3 (3,2%)
Стадия IIB
n=6 (9,7%)
n=7 (7,5%)
Стадия IIIA
n=9 (14,5%)
n=15 (16,1%)
Стадия IIIB
n=10 (16,1%)
n=17 (18,2%)
Стадия IIIC
n=9 (14,5%)
n=16 (17,2%)
Стадия IV
n=25 (40,4%)
n=33 (35,5%)
Данные, приведенные в таблице 12, свидетельствуют также об отсутствии
достоверных различий между группами по объему резекции желудка (p>0,05).
Таблица 12 — Распределение больных по объему операции
Объем операции
Гастрэктомия
Дистальная субтотальная резекция
желудка
Проксимальная субтотальная резекция
желудка
Эзофагогастрэктомия
Симптоматические операции
Основная группа
(n=62)
n=45 (72,7%)
Контрольная группа
(n=93)
n=72 (77,4%)
n=8 (12,9%)
n=13 (14%)
n=3 (4,8%)
n=8 (8,6%)
n=3 (4,8%)
n=3 (4,8%)
-
17
Кроме того, не выявлено и достоверных различий по степени радикальности
хирургического вмешательства между группами (p>0,05) (таблица 13).
Таблица 13 — Степень радикальности операции
Основная группа (n=62)
Контрольная группа (n=93)
R0
n=34 (54,8%)
n=53 (57%)
R1
n=8 (12,9%)
n=11 (11,8%)
R2
n=17 (27,5%)
n=29 (31,2%)
n=3 (4,8%)
-
R
Симптоматические
операции
Не выявлено достоверных различий между группами и по объему
лимфодиссекции (p>0,05) (таблица 14).
Таблица 14 — Распределение больных в зависимости от объема
лимфодиссекции
Объем лимфодиссекции
Основная группа (n=62)
Контрольная группа (n=93)
D1
n=12 (19,4%)
n=14 (15,1%)
D2
n=47 (75,8%)
n=79 (84,9%)
n=3 (4,8%)
-
Симптоматические
операции
Методы статистической обработки
Для
описания
использовали
использованием
центральной
медиану.
Наличие
множественного
тенденции
анализируемых
межгрупповых
анализа
по
различий
параметров,
проводили
Краскелу-Уолису
с
(р<0,05),
попарного критерия Манна-Уитни, с поправкой Бонферрони (р<0,05). Все
статистические расчеты проводили с применением пакета прикладных программ
Eхcel for Windows (Microsoft office 2013) и Statistica for Windows 8.0 (StatSoft, Inc.)
(США).
НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Непосредственные результаты 62-х хирургических вмешательств по поводу
рака желудка, осложненного кровотечением и перфорацией, оценивали по
продолжительности
операции,
объему
18
кровопотери,
длительности
реанимационного и всего послеоперационного периода, частоте терапевтических
и хирургических осложнений, показателю послеоперационной летальности.
Средняя продолжительность операций при раке желудка, осложненном
кровотечением, составила 229 ± 74 минут, кровопотеря 1066 ± 695 мл. Больные
находились в отделении реанимации в среднем 4,5 ± 7 дней. Средняя
продолжительность операций при раке желудка, осложненном перфорацией,
составила 224 ± 58 минут, кровопотеря 1108 ± 668 мл. Больные находились в
отделении реанимации в среднем 6,6 ± 4 дней. Средняя продолжительность
операций при перфорации пищевода составила 255 ± 26 минут, кровопотеря 1150
±165 мл. Больные находились в отделении реанимации в среднем 9,3 ± 5 дней.
Средняя продолжительность операций в контрольной группе составила 210 ± 63
минуты, кровопотеря 984 ± 401 мл. Больные находились в отделении реанимации
в среднем 4,2 ± 6 дней. Анализируемые показатели существенно не различались в
основной и контрольной группах (p>0,05).
Послеоперационные осложнения
В послеоперационном периоде осложнения развились у 22-х (35,5%)
больных из основной группы и у 31-го (33,3%) больного из контрольной группы.
Все осложнения были разделены на терапевтические и хирургические, поскольку
такое разделение в значительной степени определяет лечебную тактику.
Терапевтические осложнения развились у 15-ти (24,2%) больных из 62-х
основной группы. Из них терапевтические осложнения развились у 8-ми (44,4%)
пациентов из группы перфоративного рака желудка (n=18), у 6-ти (14,6%)
пациентов из группы рака желудка, осложненного кровотечением (n=41), у 1-го
(33,3%) пациента из группы перфорации пищевода (n=3). В контрольной группе
этот вид осложнений развился у 18-ти (19,4%) больных из 93-х. Спектр
терапевтических осложнений представлен в таблицах 15 и 16. Статистический
анализ частоты развития терапевтических осложнений в основной и контрольной
группах достоверных различий не выявил (р>0,05).
19
Таблица 15 — Структура терапевтических осложнений в основной группе
(n=22) *
Терапевтические
осложнения
Рак желудка,
осложненный
кровотечением
n
%
5
22,7%
Рак желудка,
осложненный
перфорацией
n
%
4
18,2%
Перфорация
пищевода при
раке желудка
n
%
-
Пневмония
Деструктивная
пневмония
Мерцательная аритмия
1
4,5%
Тромбоз глубоких вен
1
4,5%
3
13,6%
н/конечностей
ОРДС
2
9,1%
Почечная
1
4,5%
1
4,5%
недостаточность
П/о панкреатит
1
4,5%
2
9,1%
Всего
10
45,5%
11
50%
* у одного пациента могут быть более одного осложнения
1
4,5%
-
-
-
-
-
-
-
-
1
4,5%
Таблица 16 — Структура терапевтических осложнений в основной и
контрольной группах *
Терапевтические осложнения
Основная группа,
n=22
n
%
9
40,9%
1
4,5%
1
4,5%
Пневмония
Деструктивная пневмония
Мерцательная аритмия
Тромбоз глубоких вен
4
18,2%
н/конечностей
ОРДС
2
9,1%
Почечная недостаточность
2
9,1%
П/о панкреатит
3
13,6%
Острый инфаркт миокарда
* у одного пациента могут быть более одного осложнения
Контрольная
группа n=26
n
%
10
38,5%
2
7,7%
6
23,1%
1
1
5
1
3,8%
3,8%
19,2%
3,8%
Ведущее место в структуре заняли терапевтические осложнения со стороны
дыхательной системы — пневмония и ОРДС (в основной (n=12; 54,5%) и в
контрольной (n=11; 42,3%) группе). У одного пациента, которому операцию
выполнили на фоне медиастинита и эмпиемы плевры пневмония явилась
причиной смерти. Второе место по частоте среди терапевтических осложнений в
основной (n=4; 18,2%) и контрольной (n=6; 23,1%) группах соответственно
20
занимает тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Для профилактики ТЭЛА
этому пациенту был установлен кава-фильтр. Осложнения со стороны сердечнососудистой системы (нарушение ритма сердца по типу мерцательной аритмии)
наблюдали у 1-го (4,5%) пациента из основной и у 3-х (11,5%) из контрольной
группы. У одного больного из контрольной группы на вторые сутки после
операции
развился
трансмуральный
инфаркт
миокарда,
явившийся
в
последующем причиной смерти.
Хирургические осложнения диагностированы у 15-ти (24,2%) больных из 62
основной группы и у 20-ти (21,5%) больных из 93-х контрольной группы. Их
спектр представлен в таблицах 17 и 18. Достоверных различий в исследуемых
группах по изучаемому признаку не выявлено (р>0,05).
Таблица 17 — Структура хирургических осложнений в основной группе (n=17) *
Хирургические
осложнения
Рак желудка,
осложненный
кровотечением
n
%
2
4,8%
2
4,8%
Рак желудка,
осложненный
перфорацией
n
%
1
5,55%
1
5,55%
-
П/о кровотечение
Панкреатический свищ
Панкреонекроз
Несостоятельность
пищеводного
1
5,55%
анастомоза
Желудочное
1
2,4%
1
5,55%
кровотечение
Кишечное кровотечение
1
2,4%
Спаечная кишечная
1
2,4%
непроходимость
Дуоденальный свищ
1
5,55%
Поддиафрагмальный
1
2,4%
1
5,55%
абсцесс
Сегментарный
мезентериальный
1
2,4%
тромбоз
Перфорация желчного
1
2,4%
пузыря
Эвентрация
1
2,4%
Всего
11
26,8%
6
33,3%
* у одного пациента могут быть более одного осложнения
21
Перфорация
пищевода при
раке желудка
n
%
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Таблица 18 — Структура хирургических осложнений в основной и
контрольной группах *
Хирургические осложнения
Основная группа,
Контрольная
n=17
группа n=21
n
%
n
%
П/о кровотечение
1
5,9%
3
14,3%
Панкреатический свищ
3
17,6%
3
14,3%
Панкреонекроз
2
11,8%
3
14,3%
1
5,9%
1
4,8%
Желудочное кровотечение
2
11,8%
-
-
Кишечное кровотечение
1
5,9%
2
9,5%
1
5,9%
2
9,5%
Дуоденальный свищ
1
5,9%
-
-
Поддиафрагмальный абсцесс
2
11,8%
3
14,3%
1
5,9%
-
-
Перфорация желчного пузыря
1
5,9%
-
-
Эвентрация
1
5,9%
2
9,5%
Перфорация толстой кишки
-
-
2
9,5%
17
100%
21
100%
Несостоятельность
пищеводного анастомоза
Спаечная кишечная
непроходимость
Сегментарный
мезентериальный тромбоз
Всего
* у одного пациента могут быть более одного осложнения
Несостоятельность пищеводно-тонкокишечного анастомоза, развилось у
одного больного из группы перфоративного рака желудка и у одного пациента из
контрольной группы. Оба пациента скончались от полиорганной недостаточности
на фоне сепсиса. В группе больных раком желудка с перфорацией пищевода
хирургических осложнений не наблюдали. Всего повторные операции выполняли
у 10-ти (16,1%) больных основной группы и 13-ти больных контрольной группы
(14%). Причины повторных операций представлены в таблице 19.
22
Таблица 19 — Причины повторных операций и их частота
Хирургические осложнения
Основная группа,
n=62
n
%
2
3,2%
2
3,2%
П/о кровотечение
Панкреонекроз
Несостоятельность
пищеводного анастомоза
Желудочное кровотечение
Кишечное кровотечение
Спаечная кишечная
непроходимость
Поддиафрагмальный абсцесс
Контрольная
группа n=93
n
%
3
3,2%
3
3,2%
1
4,8%
-
-
2
1
3,2%
1,6%
1
1,1%
1
1,6%
2
2,2%
-
1
1,1%
Продолжение таблицы 19
Сегментарный
1
1,6%
мезентериальный тромбоз
Перфорация желчного пузыря
1
1,6%
Эвентрация
1
1,6%
2
2,2%
Перфорация толстой кишки
2
2,2%
Всего
12
22,5%
14
15,1%
* у одного пациента могло быть две повторные операции, а также одна повторная
операция могла выполняться по поводу двух и более осложнений.
Послеоперационная летальность
В послеоперационном периоде от осложнений умерло 4 (6,4%) больных из
основной группы, и 6 (6,5%), больных из контрольной группы соответственно
(р>0,05). Причины летальных исходов показаны в таблицах 20 и 21.
Таблица 20 — Причины летальных исходов в основной группе (n=5)
Осложнения
Панкреонекроз
Несостоятельность
пищеводного
анастомоза
Двусторонняя
пневмония
Деструктивная
пневмония
Рак желудка,
осложненный
кровотечением
n
%
1
25%
-
-
1
25%
-
-
Рак желудка,
осложненный
перфорацией
n
%
1
-
23
Перфорация
пищевода при
раке желудка
n
%
-
25%
-
-
-
-
-
-
1
25%
Таблица 21 — Причины летальных исходов в основной и контрольной
группах
Осложнения
Панкреонекроз
Несостоятельность
пищеводного
анастомоза
Перфорация толстой
кишки
Двусторонняя
пневмония
Деструктивная
пневмония
Острый инфаркт
миокарда
Основная группа,
n=5
n
%
1
25%
Контрольная
группа, n=6
n
%
2
33,3%
1
25%
1
16,7%
-
-
1
16,7%
1
25%
1
16,7%
1
25%
-
-
-
-
1
16,7%
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Результаты лечения удалось проследить у 60 (96,8%) пациентов в основной
группе, и у 89 (95,7%) пациентов в контрольной группе. Мы оценили отдаленные
результаты
по
показателю
общей
выживаемости.
В
группе
больных
перфоративным раком желудка 5-летняя выживаемость составила 6,7%. Медиана
общей выживаемости составила 14,5 месяцев. В этой группе пациентов 1-летняя и
3-летняя выживаемость составила 44,4% и 16,7% соответственно (рисунок 1).
Рисунок 1. — Выживаемость больных раком желудка, осложненным
перфорацией.
Показатель общей 5-летней выживаемости в группе больных раком
желудка,
осложненным
кровотечением
24
составил
19%.
Медиана
общей
выживаемости равна 15 месяцев. Показатели 1-летней и 3-летней выживаемости
составили 58,5% и 34,1% соответственно (рисунок 2).
Рисунок 2 — Выживаемость больных раком желудка, осложненным
кровотечением.
В группе больных раком желудка с перфорацией пищевода один пациент
умер в послеоперационном периоде от деструктивной пневмонии, двое – от
прогрессирования опухоли через 8 и 26 месяцев после операции.
Показатели 5-летней выживаемости практически не различались в основной
и контрольной группах и составили 15,4% и 19% (р>0,05). Медиана общей
выживаемости в обеих группах также достоверно не отличалась и составила в
основной группе 14,8 месяцев, в контрольной группе – 16 месяцев (р>0,05).
(рисунки 3 и 4). В основной группе показатели 1-летней и 3-летней выживаемости
составили 51,6% и 27,4%. В контрольной группе данные показатели составили
50,5% и 20,4%. Достоверных различий между основной и контрольной группой не
выявлено (р>0,05).
3)
4)
Рисунки 3 и 4 — Выживаемость больных в основной и контрольной группах.
25
Результаты выживаемости больных основной и контрольной групп в
зависимости от стадии опухолевого процесса представлены в таблице 22.
При этом полученные данные свидетельствуют о том, что показатели
выживаемости в зависимости от стадии опухолевого процесса достоверно не
различались в основной и контрольной группах (р>0,05).
Таблица 22 — Выживаемость больных в основной и контрольной группах в
зависимости от стадии опухолевого процесса.
1-летняя
3-летняя
5-летняя
Осн.
Контр.
Осн.
Контр.
Осн.
Контр.
I-II стадии
100%
100%
66,7%
72,2%
44,5%
49,4%
III стадия
64,2%
69,1%
32,1%
37,4%
14,3%
18,6%
IV стадия
32%
35,4%
12%
17,6%
8%
10,9%
Также нами был проведен анализ выживаемости в основной и контрольной
группах в зависимости от степени радикальности операции. Однако достоверных
различий в исследуемых группах пациентов выявлено не было (р>0,05) (Таблица
23).
Таблица 23 — Выживаемость больных в основной и контрольной группах в
зависимости от радикальности операции.
1-летняя
3-летняя
5-летняя
Осн.
Контр.
Осн.
Контр.
Осн.
Контр.
R0
76,5%
79,2%
44,1%
51,2%
29,4%
31,6%
R1
25%
30,4%
12,5%
15,3%
0%
5,2 %
R2
25%
24,6%
5%
7,6%
5%
0%
Таким
образом,
хирургическое
лечение
больных
раком
желудка,
осложненным перфорацией или кровотечением, выполняемое по принципам
онкологической
адекватности,
позволяет
добиться
удовлетворительных
отдаленных результатов, сопоставимых с таковыми при неосложненном течении
рака желудка (p>0,05).
26
ВЫВОДЫ
1.
Хирургические вмешательства по поводу рака желудка, осложненного
кровотечением или перфорацией, составляют 1,6% в структуре всех операций при
раке желудка, проводимых в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России.
2.
Опухоли,
осложненные
перфорацией,
имели
большую
распространенность (n=18), чем опухоли, осложненные кровотечением (n=41).
При раке желудка, осложненном кровотечением, I-II стадии заболевания были
выявлены в 17,1% случаев, III – в 51,2%, IV – в 31,7%. При раке желудка,
осложненном перфорацией, III стадия встречалась в 33,3% случаев, IV – в 66,7%.
3.
факторов,
При раке желудка, осложненном кровотечением, не выявлено
позволяющих
прогнозировать
вероятность
развития
рецидива
кровотечения после проведенного эндоскопического и/или медикаментозного
гемостаза
4.
желудка,
Непосредственные результаты хирургических вмешательств при раке
осложненном
кровотечением
или
перфорацией,
достоверно
не
отличаются от таковых при неосложненном течении рака желудка (p>0,05).
Частота осложнений в основной и контрольной группах составила 35,5% и 33,3%
соответственно.
5.
Оптимальным объемом операции при раке желудка, осложненным
кровотечением является гастрэктомия или субтотальная резекция со стандартным
объемом лимфодиссекции – D2. Выполнение данного объема позволяет
полностью устранить осложнение опухоли, повысить качество жизни и
рассчитывать на увеличение её продолжительности.
6.
или
Хирургическое лечение рака желудка, осложненного кровотечением
перфорацией,
позволяет
добиться
удовлетворительных
отдаленных
результатов, сопоставимых с таковыми при неосложненном течении рака желудка
(p<0,05).
27
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В
ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ПЕРЕЧНЕМ ВАК ПРИ
МИНОБРНАУКИ РОССИИ
1.
Филатов, А.А. Хирургическое лечение больных раком желудка,
осложненным кровотечением / А.А. Филатов, М.Д. Будурова, С.С. Герасимов,
М.М. Давыдов // Вестник «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН. — 2016. —Т. 27. —
№ 3. —С. 5-14.
2.
Титова, Т.А. Клинический пример быстрого достижения стойкой и
длительной ремиссии в результате применения рамуцирумаба в комбинации с
паклитакселом
во
второй
аденокарциномой желудка
линии
лечения
больного
диссеминированной
/ Н.С. Бесова, В.А. Горбунова, Ю.П. Кувшинов,
А.А.Филатов, А.Ф. Кецба, А.А. Феденко // Медицинский совет.— 2018г.— №10
— С. 86-89.
3.
Давыдов, М.М. Результаты хирургического лечения больных раком
желудка, осложненным перфорацией / М.М. Давыдов, М.Д. Будурова, М.С.
Шогенов, Е.В. Глухов, А.К. Чекини, А.А. Филатов // Вестник «РОНЦ им. Н. Н.
Блохина» РАМН — 2018г.— Том 29 —№ 4. —С. 8-15.
28
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
590 Кб
Теги
современные, рака, хирургии, тактика, ургентной, желудка
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа