close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Адъювантная терапия препаратами рекомбинантного соматотропного гормона для оптимизации протоколов экстракорпорального оплодотворения у пациенток со слабым ответом яичников

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Объедкова Ксения Владимировна
АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ
РЕКОМБИНАНТНОГО СОМАТОТРОПНОГО ГОРМОНА ДЛЯ
ОПТИМИЗАЦИИ ПРОТОКОЛОВ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО
ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК СО «СЛАБЫМ»
ОТВЕТОМ ЯИЧНИКОВ
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2018
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
профессионального
образования «Санкт-Петербургский государственный университет»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Гзгзян Александр Мкртичевич
Официальные оппоненты:
Член-корреспондент РАН,
доктор медицинских наук,
профессор, руководитель отделения
репродуктологии ГБУЗ МО «Московский
областной научно-исследовательский институт
акушерства и гинекологии»
Краснопольская Ксения
Владиславовна
доктор медицинских наук,
заместитель главного врача
по акушерству, гинекологии
и репродуктивной медицине
ООО "Ава-Петер"
Калугина Алла Станиславовна
Ведущая организация: ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская
академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ
Защита диссертации состоится «___» __________ 2018 г. в _____
часов на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при
ФГБНУ
«Научно-исследовательский
институт
акушерства,
гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» (199034, СанктПетербург, Менделеевская линия, д.3)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ
«Научно- исследовательский институт акушерства, гинекологии и
репродуктологии имени Д.О. Отта»
Автореферат разослан «____» ______________2018 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Кузьминых Татьяна Ульяновна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Возрастающий интерес к развитию
вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) во всем мире
обусловлен приоритетностью проблемы бесплодия в репродуктивной
медицине. Количество проводимых программ ВРТ в России за
последние 10 лет увеличилось в 6,5 раз и составляет около 112000
тысяч в год. Несмотря на совершенствование протоколов
экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), частота наступления
беременности в расчете на перенос эмбрионов за последние 5 лет
практически не изменилась и составляет 31,8-33,9% (Корсак В.С. и
совт., 2014).
Результативность программы ЭКО во многом зависит от ответа
яичников на гонадотропную стимуляцию, количества полученных
ооцитов и от качества перенесѐнного эмбриона в полость матки,
структурно-функциональной полноценности эндометрия, его
готовности к имплантации эмбриона, а так же от синхронности их
взаимодействий в период предполагаемого «окна имплантации». По
данным различных авторов, доля пациенток со сниженной реакцией
на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО колеблется в
пределах 9-24% (Tesarik J. et al., 2005; Kilidag E.B. et al., 2010).
Несмотря на использование различных стратегий лечения для
преодоления «слабого» ответа яичников, эффективность программ
ЭКО, в том числе частота наступления беременности, у данной
категории пациентов остается низкой (La Marca A. et al., 2015; Haahr
T. et al, 2018). Это зачастую приводит пары с бесплодием к отказу от
дальнейшего лечения или определяет их выбор в пользу применения
донорских ооцитов.
В современном представлении овариальный резерв отражает
функциональное состояние репродуктивной системы, полноценность
которой обеспечивает рост, развитие фолликула, созревание ооцита в
доминантном фолликуле, овуляцию и оплодотворение полноценной
яйцеклетки, а также адекватный ответ на овариальную стимуляцию
(Элдер К. и соавт., 2008; Боярский К.Ю. и соавт., 2009; Назаренко
Т.А. и соавт., 2012; Назаренко Т.А. и соавт., 2014; Коган И.Ю. и
соавт., 2017; Weissman A. et al., 2012). В последние годы появилось
осознание того, что на функционирование репродуктивной системы
оказывает влияние соматотропный гормон (СТГ), продукция
которого происходит не только в соматотрофах гипофиза.
Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) СТГ была
обнаружена в корковом и стромальном компонентах яичников
человека (Hazout A. et al., 2009). СТГ увеличивает концентрацию
инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) как в сыворотке крови,
так и в фолликулярной жидкости, тем самым усиливая влияние
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на пролиферацию и
дифференцировку клеток гранулезы (De Prada J.K. et al., 2008; Hazout
A. et al., 2009). Кроме того, гормон роста ингибирует ФСГ индуцированную активность ароматазы и, таким образом, синтез
эстрогенов по IGF-I независимому пути. Белок-3, связывающий IGF
(IGFBP-3), имеет высокое сродство к IGF-I и подавляет его
биологическую активность, тем самым оказывая тормозящее
действие на клетки гранулезы (Homburg R. et al., 1988; Mason H.D. et
al., 1992). Кроме того, имеются сообщения о наличии рецепторов
СТГ на ооцитах человека (Hazout A. et al., 2009).
Несмотря на современные представления о значительной роли
СТГ в репродукции, в клинической практике они учитываются
недостаточно. Более 25 лет назад была выдвинута гипотеза, что СТГ
является одним из возможных источников преодоления «слабого»
ответа яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ
(Homburg R. et al., 1988). Авторы большинства работ, включая
аналитические обзоры, основанные на мета-анализе клинических
исследований, пришли к выводу, что использование СТГ в
программах ЭКО у пациенток со «слабым» ответом яичников на
стимуляцию гонадотропинами повышает частоту наступления
беременности (Hull K.L. et al., 2002; Sugaya S. et al., 2003; Kucuk T. et
al., 2008; Hazout A. et al., 2009; Kolibianakis E.M. et al., 2009; Kyrou D.
et al., 2009; Duffy S.M.N. et al., 2010; Yovich J.L. et al., 2010; De Ziegler
D. et al., 2011; Weissman A. et al., 2012; Eftekhar M. et al., 2013; Zhiping H.U. et al., 2014; Lattes K. et al., 2015; Xiaoying Y. et al., 2015;
Bassiouny Y.A. et al., 2016; Dakhly D.M.R. et al., 2017; Dunne C. et al.,
2015; Ho Y.K. et al., 2017; Choe S. et al., 2017; Chu K. Et al., 2018;
Haahr T. et al., 2018). Многочисленные систематические обзоры
свидетельствуют также о проблеме определения критериев «слабого»
ответа на стимуляцию гонадотропинами, гетерогенности протоколов
стимуляции овуляции и разнообразных режимах дозирования СТГ.
Одной из важных характеристик данных работ, является и небольшая
выборка пациентов (Kolibianakis E.M. et al., 2009; Kyrou D. et al.,
2009; Duffy S.M.N. et al., 2010; De Ziegler D. et al., 2011; Xiaoying Y. et
al., 2015; Haahr T. et al., 2018).
В мировой клинической практике нет единого мнения об
использовании СТГ в программах ВРТ, а именно о группах
пациентов, времени и режимах дозирования СТГ. Окончательно не
изучен вопрос об эффектах, которые оказывает СТГ на количество и
качество получаемых ооцитов и эмбрионов, а также на процессы
имплантации. Кроме того, представляет большой интерес освещение
проблемы в рамках программы ЭКО.
Цель исследования: оптимизация лечения бесплодия у
женщин со «слабым» ответом яичников на стимуляцию
гонадотропинами в программах ЭКО посредством применения
терапии соматотропным гормоном.
Задачи исследования:
1.
Определить клинико-анамнестические особенности женщин с
прогнозируемым «слабым» ответом яичников на стимуляцию;
2.
Определить базальный уровень СТГ, IGF-I, IGFBP-3 и
концентрацию данных показателей в сыворотке крови и
фолликулярной жидкости в день трансвагинальной пункции
фолликулов у женщин со «слабым» ответом яичников в программах
ЭКО;
3.
Разработать
протокол
контролируемой
стимуляции
суперовуляции с применением СТГ в программах ЭКО у женщин с
прогнозируемым «слабым» ответом яичников;
4.
Изучить эффективность программ ЭКО у пациенток со
«слабым» ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами в
условиях адъювантной терапии СТГ;
5.
Выявить взаимосвязь между концентрацией СТГ, IGF-I и
IGFBP-3 в сыворотке крови и фолликулярной жидкости и
результативностью программ ЭКО у пациенток со «слабым» ответом
яичников на стимуляцию;
6.
Разработать
прогностическую
модель
эффективности
программ ЭКО у пациенток со «слабым» ответом яичников.
Научная
новизна
и
теоретическая
значимость
исследования. В результате комплексного обследования определены
клинико-анамнестические и гормональные особенности женщин с
прогнозируемым «слабым» ответом яичников в программах ЭКО. На
основании лабораторных данных и эмбриологических характеристик
ооцитов выявлено значение СТГ, IGF-I и IGFBP-3 в фолликулогенезе
и гаметогенезе у женщин со «слабым» ответом яичников на
гонадотропную стимуляцию в циклах ВРТ. Проведена сравнительная
оценка эффективности и безопасности стандартного протокола
стимуляции суперовуляции с антагонистами гонадотропин-рилизинг
гормона (ант-ГнРГ) и протокола с СТГ. Выявлено, что применение
адъювантной терапии СТГ в программах ЭКО у пациенток со
«слабым» ответом яичников повышает их чувствительность к
гонадотропной
стимуляции,
увеличивает
количество
морфологически качественных ооцитов и эмбрионов, снижает
частоту отмены протокола. Впервые выделены и идентифицированы
прогностически наиболее важные ростовые факторы в сыворотке
крови и фолликулярной жидкости, определяющие эффективность
преодоления бесплодия у пациенток со «слабым» ответом яичников с
применением
ВРТ.
Установлено,
что
на
показатели
стимулированного фолликулогенеза в протоколах ЭКО и темпы
развития эмбрионов in vitro оказывает влияние динамика увеличения
концентрации IGF-I и динамика снижения концентрации IGFBP-3 в
сыворотке крови и фолликулярной жидкости в течение овариальной
стимуляции. Доказано, что назначение СТГ в качестве адъювантной
терапии пациенткам со «слабым» ответом яичников на стимуляцию,
приводит к достоверному увеличению частоты беременности и родов
по сравнению с аналогичными показателями у больных без
гормонального лечения.
Практическая значимость работы. Анализ результатов
исследования позволил разработать алгоритм обследования женщин
группы риска по развитию «слабого» ответа яичников на
стимуляцию гонадотропинами. Обоснована методология выбора
рационального протокола стимуляции суперовуляции у данной
категории пациентов, что позволяет увеличить совокупную частоту
наступления беременности в программах ВРТ. Разработан протокол
стимуляции суперовуляции с применением СТГ для эффективного
преодоления «слабого» ответа яичников в программах ЭКО. На
основе регрессионного анализа разработана математическая модель,
позволяющая производить расчет прогноза наступления клинической
беременности в протоколе ЭКО у пациентов со «слабым» ответом
яичников на гонадотропную стимуляцию.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
Низкие показатели овариального резерва наблюдаются у всех
женщин с прогнозируемым «слабым» ответом яичников на
стимуляцию гонадотропинами, а концентрации СТГ, IGF-I и IGFBP-3
в сыворотке крови на 2-3 день спонтанного менструального цикла
находятся в пределах референсных значений.
2.
Проведение адъювантной терапии СТГ у пациенток со
«слабым» ответом яичников в программах ЭКО/ICSI повышает
эффективность гонадотропной стимуляции яичников, снижает риск
отмены протокола, приводит к увеличению частоты получения
эмбрионов хорошего качества и, следовательно, наступления
беременности.
3.
Эффективность преодоления бесплодия методом ЭКО у
пациенток со «слабым» ответом яичников в условиях адъювантной
терапии СТГ зависит от динамики увеличения концентрации IGF-I и
динамики снижения концентрации IGFBP-3 в сыворотке крови и
фолликулярной жидкости в ходе овариальной стимуляции.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы
доложены на VI ежегодной научной конференции молодых ученых и
специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых – 2015»,
Санкт-Петербург, 2015 г.; IV Международном конгрессе акушеров –
гинекологов Уральского федерального округа «Репродуктивное
здоровье семьи – гарантия безопасности государства – 2015»,
Екатеринбург,
2015
г.;
Международной
конференции
«Репродуктивная медицина: взгляд молодых – 2016», СанктПетербург, 2016 г.; XVIII Всероссийском научно-образовательном
форуме «Мать и дитя», Москва, 2017 г.; 17 Всемирном конгрессе по
репродукции человека, Рим, Италия, 2017 г.
Разработанные алгоритмы обследования для прогнозирования
характера ответа яичников на гонадотропную стимуляцию и схемы
лечения пациенток со «слабым» ответом яичников в программах
ЭКО внедрены в практику работы отделения ВРТ ФГБНУ «НИИ
акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» и в
учебный
процесс
кафедры
акушерства,
гинекологии
и
репродуктологии Медицинского факультета ФГБОУ ВПО «СанктПетербургский государственный университет».
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том
числе 2 статьи - в рецензируемых научных журналах и изданиях.
Личный вклад автора в исследование. Сбор клинического и
экспериментального материалов, анализ и обобщение результатов
исследования, статистическую обработку данных автор выполнил
самостоятельно.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на
120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы, глав с описанием материалов и методов исследования,
результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы, включающего 13
отечественных
и
225
зарубежных
источников.
Работа
иллюстрирована 17 таблицами и 8 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Материалами для настоящего исследования послужили
клинико-лабораторные
данные,
полученные
в
результате
обследования пациенток, проходивших лечение в отделении ВРТ
(руководитель д.м.н. А.М. Гзгзян) ФГБНУ «НИИ акушерства,
гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». С целью решения
поставленных задач проанализированы результаты 110 циклов ЭКО
(ЭКО/ICSI) у женщин со «слабым» ответом яичников на стимуляцию
гонадотропинами.
Критериями включения пациенток в исследование являлись:
бесплодие различного генеза; пациенты, входящие в группу риска по
развитию
«слабого»
ответа
яичников
на
стимуляцию
гонадотропинами; лечение бесплодия методом ЭКО (ЭКО/ICSI);
стимуляция
суперовуляции
в
протоколе
с
ант-ГнРГ.
Прогностический
анализ
«слабого» ответа
яичников
на
гонадотропную стимуляцию производили на основании болонских
критериев (Ferraretti A.P. et al., 2011) при соблюдении двух из
нижеперечисленных условий: наличие в анамнезе у пациентки
одного цикла стимуляция суперовуляции со «слабым» ответом
яичников, о котором свидетельствовал факт получения в
предшествующих программах ЭКО ≤3 ооцит-кумулюсных
комплексов (без оценки зрелости ооцитов) при ежедневной дозе ФСГ
не менее 150 МЕ; возраст женщины 40 лет и старше, а также такие
факторы риска «слабого» ответа на стимуляцию суперовуляции, как
укорочение менструального цикла, эндометриоидные кисты
яичников, оперативные вмешательства на яичниках в анамнезе;
концентрация антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови
менее 0,5-1,0 нг/мл независимо от дня менструального цикла и/или
наличие в обоих яичниках менее 5-7 антральных фолликулов
диаметром менее 10 мм на 2-3 день спонтанного менструального
цикла. Два эпизода «слабого» ответа яичников на стимуляцию
суперовуляции в предыдущих протоколах ЭКО также являлись
критерием включения в данное исследование.
Критериями исключения были: наличие у пациентки
экстрагенитальных или гинекологических заболеваний, являющихся
противопоказанием для лечения бесплодия с применением методов
ВРТ; индекс массы тела (ИМТ) 35 кг/м2 и более; гипер- и
гипогонадотропная недостаточность яичников; количественные
и/или структурные изменения кариотипа; тяжелые нарушения
сперматогенеза (азооспермия, астенозооспермия тяжелой степени,
MAR-test≥50% (согласно критериям ВОЗ, 2010)).
Проведенное исследование было когортным ретроспективным
и проспективным и носило сравнительный характер. В зависимости
от наличия адъювантной гормональной терапии в протоколе ЭКО
обследованные пациенты были разделены на следующие группы. В
основную клиническую группу вошли 35 женщин, стимуляция
суперовуляции у которых проводилась в протоколе с ант-ГнРГ в
сочетании с рекомбинантным СТГ. Были сформированы две группы
сравнения больных, стимуляция суперовуляции у которых
проводилась
по
аналогичной
схеме
без
использования
рекомбинантного СТГ. В первую группу сравнения вошли 40
женщин с прогнозируемым «слабым» ответом яичников на
стимуляцию гонадотропинами. Во вторую группу сравнения были
включены результаты 35 предыдущих циклов стимуляции пациентов
основной группы.
Обследование пациенток производилось в соответствии с
рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и
приказом Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30 августа
2012г «О порядке использования ВРТ, противопоказаниях и
ограничениях к их применению».
Концентрацию СТГ в сыворотке крови и таких факторов роста,
как IGF-I и IGFBP-3, измеряли на 2-3-й день спонтанного
менструального цикла и в день трансвагинальной пункции
фолликулов (ТВП). Содержание вышеперечисленных показателей
было проанализировано и в фолликулярной жидкости. Образец крови
получали при выполнении венепункции с соблюдением мер асептики
в день вступления женщин в протокол ЭКО и в день ТВП. Забор
венозной крови осуществлялся в пластиковую вакуумную пробирку с
красно/белой кодировкой крышки, покрытую кремнеземом. После
взятия пробы крови пробирку перемещали путем переворачивания 56 раз для лучшего контакта с активатором свертывания. Далее
дожидались завершения процесса свертывания крови посредством
нахождения пробирки при комнатной температуре в течение 60
минут. Фолликулярную жидкость получали путем аспирации при
проведении ТВП в протоколе ЭКО; для анализа использовали
образцы, не контаминированные кровью. Следующий этап
заключался в центрифугировании образцов биоматериала при 1300 g
в течение 10 минут. Полученную сыворотку и фолликулярную
жидкость помещали в одноразовые стерильные пробирки Eppendorf в
объеме 1,5-2 мл и подвергали глубокому замораживанию при
температуре –800С. При накоплении достаточного количества
образцов для проведения исследования их одновременно
размораживали путем оттаивания при комнатной температуре. Для
определения содержания СТГ, IGF-I, IGFBP-3
использовали
иммуноферментный анализ (hGH, IGF-I, IGFBP-3 ELISA, Mediagnost
(Germany)).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза
выполняли на аппаратах Samsung Мedison (Корея) с применением
трансвагинальной методики и с использованием датчика 4-9 МГц на
последовательных этапах программы ЭКО, а также с целью
диагностики клинической беременности, определяемой по наличию
плодного яйца в полости матки и сердцебиения плода, через 3-4
недели после переноса эмбрионов.
Стимуляцию суперовуляции проводили со 2-3-го дня
менструального цикла рекомбинантными и/или мочевыми
гонадотропинами в протоколе с ант-ГнРГ. Стартовую дозу
подбирали индивидуально в зависимости от базального уровня ФСГ,
АМГ, числа антральных фолликулов, также учитывали возраст,
значение ИМТ и результаты предшествующих протоколов
стимуляции яичников. В основной группе проводилась адъювантная
терапия рСТГ. Гормон роста (Norditropin, Novo Nordisk)
использовали ежедневно в вечерние часы с 1-го дня стимуляции
суперовуляции в дозе 1,33 мг (эквивалентно 4 МЕ) подкожно до
введения триггера овуляции. В процессе стимуляции выполняли
ультразвуковой мониторинг фолликулогенеза и роста эндометрия. На
5-й день стимуляции суперовуляции проводились коррекция дозы
гонадотропинов и решение вопроса о назначении ант-ГнРГ для
предотвращения преждевременного пика лютеинизирующего
гормона (ЛГ) при достижении одним или несколькими
лидирующими фолликулами среднего размера 12 мм. Критерием
назначения триггера финального созревания ооцитов являлось
достижение лидирующим фолликулом среднего размера 17 мм
(рисунок 1). Через 36 часов после введения триггера овуляции
проводили ТВП преовуляторных фолликулов с целью аспирации
ооцитов с последующим ЭКО или ЭКО/ICSI в зависимости от
количественных и качественных показателей эякулята согласно
стандартному протоколу.
Схема протокола стимуляции суперовуляции рФСГ и рСТГ
антГнРГ
d фолликулов 12 мм
рСТГ Norditropin 1,33 мг (4МЕ),
Novo Nordisk
рФСГ/МГТ
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Триггер овуляции
d фолликулов 17 мм
Дни менструального цикла
Схема протокола стимуляции суперовуляции без рСТГ
антГнРГ
d фолликулов 12 мм
рФСГ/МГТ
1
2
3
4
5
6
7
Дни менструального цикла
8
9
10
11
12
13
14
Триггер овуляции
d фолликулов 17 мм
Рисунок 1 – Схемы протоколов стимуляции суперовуляции
Перенос не более двух эмбрионов в полость матки проводили
на 3-4 день культивирования под контролем ультразвука с
использованием катетера Wallace или Cook. Оставшиеся
морфологически качественные эмбрионы криоконсервировали
методом витрификации.
Результативность
проведенной
стимуляции
яичников
оценивалась на основании суммарной и эффективной дозы
гонадотропинов, длительности стимуляции, количества полученных
ооцитов. Оценка эффективности эмбриологического этапа
программы ЭКО производилась с учетом следующих критериев:
количество
зрелых
ооцитов,
двупронуклеарных
зигот,
морфологически качественных эмбрионов. Эмбрионами хорошего
качества считали: на 2-й день культивирования – эмбрионы класса А
и В, достигшие стадии 4-х и более бластомеров; на 3-й день
культивирования – эмбрионы класса А и В, достигшие стадии 6 и
более бластомеров (Van Steiterghem А. et al., 1995); на 4-й день
культивирования – морулы Grade 3 и 4 (Tao J. et al., 2002).
Эффективность проведенных программ ЭКО оценивалась на
основании частоты наступления беременности на протокол и перенос
эмбрионов, частоты отмены цикла.
Статистическую обработку результатов выполняли с
использованием пакета прикладных программ «Statistica for
Windows» версия 10.0, StatSoft Inc. (США) с соблюдением
рекомендаций для медицинских и биологических исследований.
Применяли методы непараметрического анализа. Были использованы
традиционные показатели описательной статистики: медиана (Ме),
нижний (LQ) и верхний квартили (UQ) в формате Ме (LQ;UQ).
Оценка межгрупповых различий рассчитывалась с использованием
U-критерия Манна-Уитни, W-критерия Вилкоксона, критерия
Колмогорова-Смирнова. Статистическую обработку качественных
биноминальных данных проводили при построении таблиц 2х2 с
применением критерия хи-квадрат (χ2) с поправкой Йетса (Y-χ2) при
абсолютной частоте признака менее 10 и двустороннего точного
критерия Фишера (F-exact 2sd) при ожидаемой частоте одного из
признаков менее 5. Различия считались статистически значимыми
при р<0,05 (95%-уровень значимости) и р<0,01 (99%-уровень
значимости). Анализ связи проводили с использованием
коэффициента Спирмена и гамма. Для математического выражения
влияния переменных, рассматриваемых в качестве факторов риска,
на исход программы ЭКО использовано отношение шансов (OR), с
расчетом 95% доверительного интервала (CI). Оценка степени
влияния отдельных факторов на вероятность наступления
беременности и разработка модели прогнозирования проводилась с
использованием логистического регрессионного анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Первостепенное значение для решения поставленных задач,
имело определение предрасполагающих факторов для развития
«слабого» ответа в программах ЭКО. Таковыми явились старший
репродуктивный возраст (средний возраст обследованных пациентов
37 (34; 39,5) лет), нарушение нормальной архитектоники сосудистой
сети вследствие воспалительных заболеваний органов малого таза
(69,33%) и повторных оперативных вмешательств на органах малого
таза (25,33%), уменьшение объема стромы и редукция
фолликулярного запаса яичников вследствие оперативных
вмешательств по поводу функциональных кист и доброкачественных
образований яичников (41,33%). Рецидивирующее течение
наружного
генитального
эндометриоза
с
образованием
эндометриоидных кист в 58,06% случаев явилось причиной резекции
яичников. Нормогонадотропная недостаточность функции яичников
наблюдалась у большинства пациентов со сниженной реакцией на
стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО (84%). По
основным клинико-анамнестическим характеристикам пациентки
сравниваемых групп были сопоставимы, выявленные межгрупповые
различия были статистически недостоверны.
В ходе проведенного гормонального обследования женщин с
прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию в
программах
ЭКО
установлено,
что
базальные
уровни
гонадотропинов, концентрация эстрадиола и пролактина в сыворотке
крови на 3-5 день спонтанного менструального цикла находятся в
пределах референсных значений. Уровень АМГ (0,7 (0,1; 0,98) нг/мл)
свидетельствовал о снижении показателей овариального резерва у
данной категории пациентов.
При анализе показателей исходного гормонального статуса
выявлена тенденция к увеличению концентрации в сыворотке крови
ФСГ на 3-5 день спонтанного менструального цикла у пациентов
основной группы. Установлено, что уровень ФСГ в основной группе
(12,5 (9,2; 14,9) МЕ/л) был достоверно выше по сравнению с группой
сравнения I и группой сравнения II (7,15 (5,81; 8,295) и 6,61 (5,7; 8,2)
МЕ/л, р=0,000001, соответственно), тогда как концентрация АМГ в
основной группе (0,32 (0,21; 0,5) нг/мл) была достоверно ниже по
сравнению с группой сравнения I (0,75 (0,655; 0,85) нг/мл, p<0,001) и
группой сравнения II (0,73 (0,61; 0,87) нг/мл, р=0,000013).
В ходе проведенного лабораторного обследования женщин с
прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию в
программах ЭКО установлено, что концентрации СТГ, IGF-I и
IGFBP-3 в сыворотке крови на 2-3 день спонтанного менструального
цикла и в день ТВП, а также концентрация вышеперечисленных
показателей в фолликулярной жидкости находится в пределах
референсных значений (таблица 1). Результаты ряда исследований
свидетельствуют о сниженном уровне IGF-I в фолликулярной
жидкости у данной категории больных (Sugaya S. et al., 2003; Bahceci
M. et al., 2007). Есть сообщения об отсутствии различий в
концентрации СТГ, IGF-I и IGFBP-3 в сыворотке крови у женщин со
«слабым» и оптимальным ответом яичников (Keay S.D. et al., 2003;
Choi Y.S. et al., 2006).
Таблица 1 – Содержание гормональных и ростовых факторов в
сыворотке крови и фолликулярной жидкости у женщин обследованных групп
Основная группа,
Группа сравнения I,
MannПараметр
n=18
n=14
Whitn
P-value
(нг/мл)
ey UМе
LQ
UQ
Ме
LQ
UQ
test
Концентрация в сыворотке в 1-й дн КССО
СТГ
1,83
1,04
2,47
2,3
1,74
2,78
4
0,115
IGF-I
49,79
106,58
197,53
40,21
112,65
174,31
3
0,056
IGFBP-3
989,9
3157,7
4569,64 3108,9
2442,3
3901,3
20,5
0,849
Концентрация в сыворотке в день ТВП
СТГ
3,74
2,75
5,76
2,8
1,740
3,6
65
0,022
IGF-I
148,72 124,26
196,46
167,58
115,86
202,18
56
0,008
IGFBP-3
2272,5 1993,5
2708,55 2840,6
2566,2
4618,7
75,5
0,057
Концентрация в фолликулярной жидкости
СТГ
3,235
2,12
4,37
1,95
1,55
2,43
70
0,035
IGF-I
191,49 128,18
220,33
118,44
107,54
87,95
641,5
0,538
IGFBP-3
2994,6 2639,1
3381,14 3415,3
2860,5
283,1
615,5
0,032
Достоверных различий в содержании СТГ, IGF-I и IGFBP-3 в
сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла у женщин
обследуемых групп выявлено не было. Концентрация СТГ в
фолликулярной жидкости и сыворотке крови в день ТВП в основной
группе была достоверно выше таковой в группе сравнения I, тогда
как концентрация IGFBP-3 в данных биологических жидкостях в
основной группе была достоверно ниже по сравнению с группой
сравнения I. Кроме того, концентрация IGF-I в сыворотке крови в
день ТВП в основной группе была достоверно выше таковой в группе
сравнения I (таблица 1). Показано, что концентрация IGF-I в
фолликулярной жидкости не изменяется в течение роста фолликулов,
в то время как содержание IGFBP-3 меняется пропорционально
эстрогеновой активности. В атрезировных фолликулах наблюдается
максимальная концентрация IGFBP-3 (Lucy M.C. et al., 2011;
Weissman A. et al., 2012). Для более полной характеристики
рассматриваемого вопроса необходимо подчеркнуть, что проведение
адъювантной терапии СТГ в программах ЭКО у пациенток со
«слабым» ответом яичников на стимуляцию приводит к
достоверному увеличению концентрации СТГ в сыворотке крови в
день ТВП (W=21, р=0,015) и снижению активности IGFBP-3 в
фолликулярной жидкости (W=24, р=0,023) и сыворотке крови в день
ТВП (W=10, р=0,003) по сравнению с 2-3 днем менструального
цикла, тогда как в циклах без применения гормона роста
концентрация данных показателей не изменяется. Кроме того,
обнаружено наличие значимых корреляционных взаимосвязей между
уровнем ФСГ и концентрацией СТГ, IGFBP-3 в сыворотке крови в
день проведения ТВП (R=-0,49, p=0,004; R=0,4, p=0,04,
соответственно), а также АМГ и концентрацией СТГ, IGFBP-3 в
фолликулярной жидкости (R=-0,45, p=0,01; R=-0,46, p=0,009,
соответственно). Однако в экспериментах на животных введение СТГ
не приводило к закономерной модуляции секреции овариального
IGF-I. Не отмечалось и изменений в экспрессии гена IGF-I или
рецептора IGF-I в доминантном фолликуле (Druckmann R. et al.,
2002).
Сравнительная характеристика основных параметров КССО
у пациенток обследованных групп представлена в таблице 2.
Согласно полученным нами данным, не было выявлено достоверных
различий при сравнении стартовой и суммарной дозы
гонадотропинов в анализируемых группах. Эти результаты
согласуются с большинством работ, включая обзоры, основанные на
мета-анализе клинических исследований (Kolibiamakis E.M. et al.,
2009; Kyrou D. et al., 2009; Duffy S.M.N. et al., 2010; De Ziegler D. et
al., 2011; Weissman A. et al., 2012; Xiaoying Y. et al., 2015). Данные
физиологического механизма увеличения чувствительности яичников
к ФСГ при использовании СТГ были получены только в
исследовании Kucuk T. и соавт. и Bassiony Y.A. и соавт., где авторы
продемонстрировали уменьшение суммарной дозы гонадотропинов и
длительности стимуляции яичников в циклах ЭКО. Вместе с тем
следует подчеркнуть, что эффективная доза гонадотропинов и
продолжительность стимуляции яичников при использовании СТГ
была достоверно меньше по сравнению со стандартным протоколом
стимуляции суперовуляции c применением ант-ГнРГ. Необходимо
отметить, что случаи отсутствия ответа яичников на стимуляцию
овуляции гонадотропинами были зафиксированы только среди
больных, не получавших терапию СТГ. В данном контексте
представляется убедительным, что проведение адъювантной терапии
СТГ в программах ЭКО у пациенток со «слабым» ответом на
стимуляцию повышает чувствительность яичников к экзогенному
влиянию гонадотропинов. Это может быть связано с тем, что
пациентам с высоким уровнем IGF-I в сыворотке крови необходима
меньшая доза ФСГ для получения адекватного ответа яичников на
стимуляцию (Oosterhuis G.J. et al., 1998). Результаты наших
собственных
исследований
продемонстрировали
наличие
отрицательной взаимосвязи между уровнем IGF-I в сыворотке крови
на 2-3 день менструального цикла (R=-0,4, p=0,03) и эффективной
дозой гонадотропинов (Dor J. et al., 1995). Кроме того, выявлена
обратная ассоциация между концентрацией IGF-I в фолликулярной
жидкости и суммарной (R=-0,4, p=0,02), эффективной дозой
гонадотропинов (R=-0,4, p=0,05), а также длительностью стимуляции
(R=-0,4, p=0,03), что перекликается с данными других авторов
(Oosterhuis G.J. et al., 1998; Fried G. Et al., 2003; Nardo L.G. et al.,
2009).
Статистически значимых различий по количеству фолликулов,
зарегистрированных на момент введения триггера овуляции в
программе ЭКО, и полученных при ТВП ооцитов между
пациентками основной группы и группы сравнения II установлено не
было. Однако при сравнении данных показателей в основной группе
и группе I получены статистически важные различия, что согласуется
с данными большинства исследований (Homburg R. et al., 1988;
Sugaya S. et al., 2003; Tesarik J. et al., 2005; Hazout A. et al., 2009;
Kolibianakis E.M. et al., 2009; Kyrou D. et al., 2009; Duffy S.M.N. et al.,
2010; Yovich J.L. et al., 2010; De Ziegler D. et al., 2011; Weissman A. et
al., 2012; Eftekhar M. et al., 2013; Zhi-ping H.U. et al., 2014; Lattes K. et
al., 2015; Xiaoying Y. et al., 2015; Bassiouny Y.A. et al., 2016; Dakhly
D.M.R. et al., 2017; Dunne C. et al., 2015; Choe S. et al., 2017; Chu K. et
Таблица 2 - Показатели стимуляции яичников у женщин обследованных групп
Основная
группа, n=35
Параметр
Стартовая
доза
гонадотропинов (ФСГ),
МЕ
Суммарная
доза
гонадотропинов (ФСГ),
МЕ
Эффективная
доза
гонадотропинов (ФСГ),
МЕ
Длительность
стимуляции, дней
Количество фолликулов
в день введения триггера
овуляции
Количество полученных
ооцитов
Группа cравнения I,
n=40
Группа cравнения II, n=35
LQ
300
225
300
300
237,5
300
U=428,5
p=0,1987
300
250
350
U=472,5
p=0,101
2250
1800
3000
2543,75
1850
3425
U=226
p=1,0
2950
2500
3500
U=390,5
p=0,095
750
500
1325
1321,88
712,5
2100
U=578,5
p=0,008
1062,5
708,33
1500
U=378,5
p=0,055
8
7
10
9
8
10
U=27,5
p=0,0004
10
9
11
U=314,5
p=0,001
4
3
7
3
2
4
U=209,5
p=0,045
3
2
5
U=239,5
p=0,325
3
2
5
2
1
3
3
1
3
U=455
p=0,134
LQ
UQ
U=317
p=0,0005
Ме
MannWhitney
U-test
P-value
Ме
UQ
Ме
MannWhitney
U-test
P-value
LQ
UQ
Примечание: у 2 пациенток группы сравнения I при проведении ТВП ооциты получены не были ; у 2 пациенток группы сравнения II
отсутствовал ответ на стимуляцию овуляции, у 3 – при проведении ТВП ооциты получены не были
al., 2018; Haahr T. et al., 2018). Кроме того, выявлена положительная
корреляция между базальной концентрацией IGF-I в сыворотке крови
и количеством полученных ооцит-кумулюсных комплекcов (R=0,4,
p=0,01).
Количество эуплоидных бластоцист имеет прямую зависимость
от количества полученных в результате стимуляции ооцитов на
стадии мейоза II (Ata B. et al., 2012). Проведение адъювантной
терапии СТГ в программах ЭКО у пациенток со «слабым» ответом
яичников на стимуляцию повышает количество ооцитов на стадии
мейоза II, двупронуклеарных зигот и морфологически качественных
эмбрионов (таблица 3). Полученные нами результаты согласуются с
данными большинства аналогичных исследований и свидетельствуют
в пользу гипотезы о том, что применение СТГ улучшает качество
ооцитов и, следовательно, эмбрионов (Homburg R. et al., 1988; Sugaya
S. et al., 2003; Tesarik J. et al., 2005; Hazout A. et al., 2009; Kolibianakis
E.M. et al., 2009; Kyrou D. et al., 2009; Duffy S.M.N. et al., 2010; Yovich
J.L. et al., 2010; De Ziegler D. et al., 2011; Weissman A. et al., 2012;
Eftekhar M. et al., 2013; Zhi-ping H.U. et al., 2014; Lattes K. et al., 2015;
Xiaoying Y. et al., 2015; Bassiouny Y.A. et al., 2016; Dakhly D.M.R. et
al., 2017; Dunne C. et al., 2015; Choe S. et al., 2017; Chu K. Et al., 2018;
Haahr T. et al., 2018). У пациенток со «слабым» ответом яичников
динамика увеличения концентрации IGF-I и динамика снижения
концентрации IGFBP-3 в сыворотке крови и фолликулярной
жидкости в программе ЭКО/ICSI при использовании СТГ
положительно коррелирует с такими показателями эффективности
программы ЭКО, как количество полученных ооцитов (R=0,52,
p=0,039; гамма=0,38; р=0,04, соответственно) и двупронуклеарных
зигот (R=0,48, p=0,037; R=0,66, p=0,005, соответственно),
морфологически качественных эмбрионов (R=0,69, p=0,04; R=0,62,
p=0,01, соответственно).
Перенос эмбрионов был проведен в 77 из 110 циклов лечения
(33/35 в основной группе; 23/40 в I группе сравнения; 21/35 во II
группе сравнения). Количество морфологически качественных
эмбрионов в день переноса в основной группе было достоверно выше
по сравнению с группами сравнения (таблица 3). Кроме того, у 5/35
пациенток основной группы проводилась криоконсервация
эмбрионов. Результаты ряда исследований свидетельствуют об
увеличении толщины эндометрия в день переноса эмбрионов у
женщин со «слабым» ответом яичников на стимуляцию в программе
Таблица 3 - Характеристика показателей эмбриологического этапа программы у женщин обследованных групп
Параметр
Основная группа n=35
Группа cравнения I n=40
Группа cравнения II n=35
Ме
Ме
Ме
LQ
UQ
Количество зрелых (MII) ооцитов
4
3
6
Количество 2р зигот
2
1
4
Количество эмбрионов
2
1
4
Количество эмбрионов хорошего
качества
2
1
3
Количество эмбрионов
2
1
4
2
1
3
2
1
2
2
1
2
3
2
4
2
1
3
2
2
2
2
1
2
Количество эмбрионов хорошего
качества
Количество перенесенных
эмбрионов
Количество перенесенных
эмбрионов хорошего качества
Количество эмбрионов
Количество эмбрионов хорошего
качества
Количество перенесенных
эмбрионов
Количество перенесенных
эмбрионов хорошего качества
Mann-Whitney
U-test
P-value
U=292,5
1
0
2
p=0,043
U=195
1
0
2
p=0,0004
2 –й день после оплодотворения
U=285
2
1
2
p=0,032
U=162,5
1
1
1
p=0,00005
3 –й день после оплодотворения
U=68
2
1
2
p=0,094
U=32,5
1
0
1
p=0,003
U=55,5
1
1
2
p=0,659
U=6
1
0
1
p=0,0004
4 –й день после оплодотворения
U=0
2
1
3
p=0,0809
U=0
0
0
0
p=0,0809
U=3
2
1
2
p=0,7728
U=0
0
0
0
p=0,1489
LQ
UQ
LQ
UQ
1
1
2
2
1
2
2
1
2
1
0
2
2
1
2
1
0
2
2
1
2
1
0
2
2
1
3
1
1
2
2
1
2
1
1
2
Mann-Whitney
U-test
P-value
U=22
0,003
U=324
p=0,013
U=274,5
p=0,059
U=198
p=0,001
U=274,5
p=0,059
U=183
p=0,001
U=138
p=0,849
U=70
p=0,011
U=16
p=0,291
U=14
p=0,209
U=128,5
p=0,801
U=131
p=0,571
ЭКО в условиях адьювантной терапии рСТГ (Xiaoying Y. et al.,
2015). Проведенный нами анализ не выявил подобную
закономерность. Важным для исследования является положение о
том, что беременность наступила только у пациентов, которые
получали адъювантную терапию СТГ в протоколе ЭКО. Частота
клинической беременности составила 22,86% (8/35) случаев на
проведенный цикл и 24,24% (8/33) случаев на перенос эмбрионов.
Наступившая после программы ЭКО беременность завершилась
родами у 4 женщин (частота родов составила 11,43%). Высокая
частота невынашивания беременности у женщин со «слабым»
ответом яичников на гонадотропную стимуляцию в программе ЭКО
обусловлена старшим репродуктивным возрастом и, как следствие,
увеличением количества анеуплоидных эмбрионов. Частота
получения эуплоидных бластоцист снижается с увеличением
возраста пациенток и не зависит от количества полученных ооцитов
(Ata B. et al., 2012).
Согласно полученным нами данным, частота отмены цикла
ЭКО на различных этапах программы у женщин со «слабым»
ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами составила 30%
(33/110). Основной причиной отмены цикла явилась патология
оплодотворения гамет. Вероятность отмены цикла ЭКО среди
пациенток основной группы была достоверно ниже, чем среди
пациенток группы сравнения I (OШ (95%ДИ) =0,205 (0,048 – 0,87)
р<0,05) и группы сравнения II (OШ (95%ДИ) =0,205 (0,048 – 0,87)
р<0,05). Побочных эффектов использования СТГ и каких-либо
осложнений в проведенном исследовании выявлено не было.
ВЫВОДЫ
1.
Основными предрасполагающими факторами для развития
«слабого» ответа в программах ЭКО являлись старший
репродуктивный возраст (средний возраст обследованных пациентов
37 (34; 39,5) лет), нарушение нормальной архитектоники сосудистой
сети вследствие воспалительных заболеваний органов малого таза
(69,33%) и повторных оперативных вмешательств на органах малого
таза (25,33%), уменьшение объема стромы и редукция
фолликулярного запаса яичников вследствие оперативных
вмешательств по поводу функциональных кист и доброкачественных
образований яичников (41,33%). Рецидивирующее течение
наружного
генитального
эндометриоза
с
образованием
эндометриоидных кист в 58,06% случаев явилось причиной резекции
яичников. Нормогонадотропная недостаточность функции яичников
наблюдалась у большинства пациентов со сниженной реакцией на
стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО (84%).
2.
У женщин со «слабым» ответом яичников на стимуляцию в
программах ЭКО/ICSI концентрация СТГ, IGF-I и IGFBP-3 в
сыворотке крови на 2-3 день спонтанного менструального цикла (1,84
(1,33; 2,78) нг/мл, 143,03 (111,36; 197,18), 3572,94 (2456,39; 4209,85)
нг/мл, соответственно) и в день ТВП (2,89 (2,34; 4,21), 148,72 (120,05;
202,18), 2566,24 (2134,66; 3212,43) нг/мл, соответственно), а также
концентрация вышеперечисленных показателей в фолликулярной
жидкости (2,29 (1,58; 3,79), 158,17 (114,89; 212,67), 3251,44 (2733,55;
4053,89) нг/мл, соответственно) находится в пределах референсных
значений.
3.
Проведение адъювантной терапии СТГ в программах
ЭКО/ICSI у пациенток со «слабым» ответом яичников на
стимуляцию приводит к увеличению концентрации СТГ в сыворотке
крови в день ТВП (3,74 (2,75; 5,76) нг/мл) по сравнению с 2-3 днем
менструального цикла (1,83 (1,04; 2,47) нг/мл р=0,015); снижению
активности IGFBP-3 в фолликулярной жидкости (2994,64 (2639,08;
3381,14) нг/мл р=0,023) и сыворотке крови в день ТВП (2272,46
(1993,48; 2708,55) нг/мл р=0,003) по сравнению с 2-3 днем
менструального цикла (3989,91 (3157,7; 4569,64) нг/мл), тогда как в
циклах без применения гормона роста концентрация данных
показателей не изменяется.
4.
Проведение адъювантной терапии СТГ в программах
ЭКО/ICSI у пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию
повышает чувствительность яичников к экзогенному влиянию
гонадотропинов. Эффективная доза гонадотропинов (750 (500; 1325)
МЕ) и продолжительность стимуляции яичников (8 (7; 10) дн) при
использовании СТГ достоверно меньше по сравнению со
стандартным протоколом стимуляции суперовуляции c применением
ант-ГнРГ (группа сравнения I 1321, 875 (712,5; 2100) МЕ р=0,008;
9(8; 10) дн. р=0,000367, соответственно; группа сравнения II 1062,5
(708,33; 1500) МЕ р=0,054705; 10 (9;11) дн. р=0,001277,
соответственно), тогда как количество получаемых ооцитов
достоверно больше (основная группа 3 (2;5) и группа сравнения I 2
(1;3) р=0,00053).
5.
Концентрация IGF-I в сыворотке крови на 2-3 день
менструального цикла ассоциирована с эффективной дозой
гонадотропинов (R=-0,404608, p=0,02657) и количеством полученных
ооцитов (R=0,425819, p=0,015103) у пациентов со «слабым» ответом
яичников в программах ЭКО.
6.
Проведение адъювантной терапии СТГ в программах
ЭКО/ICSI у пациенток со «слабым» ответом яичников на
стимуляцию повышает количество ооцитов на стадии мейоза II,
двупронуклеарных зигот и морфологически качественных эмбрионов
в день переноса как в сравнении с пациентами, не получавшими
препарат СТГ, так и при ретроспективном сравнении с собственными
данными (р<0,01).
7.
У пациенток со «слабым» ответом яичников динамика
увеличения концентрации IGF-I и динамика снижения концентрации
IGFBP-3 в сыворотке крови и фолликулярной жидкости в программе
ЭКО/ICSI при использовании СТГ положительно коррелирует с
такими показателями эффективности программы ЭКО, как
количество полученных ооцитов (R=0,52, p=0,039; гамма=0,38;
р=0,04, соответственно) и двупронуклеарных зигот (R=0,48, p=0,037;
R=0,66, p=0,005, соответственно), морфологически качественных
эмбрионов в день переноса (R=0,69, p=0,04; R=0,62, p=0,01,
соответственно).
8.
Применение СТГ достоверно повышает вероятность
наступления беременности у пациенток со «слабым» ответом
яичников в программах ЭКО/ICSI по сравнению с больными, не
принимавшими СТГ (ОШ (95% ДИ)=9,1 (1,034 – 80,093) р<0,05), так
и при ретроспективной оценке собственных данных в прошлых
циклах (ОШ (95% ДИ)=9,1 (1,034 – 80,093) р<0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Для прогнозирования характера ответа яичников на
гонадотропную стимуляцию в программе ЭКО в план обследования
пациенток целесообразно включать определение IGF-I в сыворотке
крови на 2-3 день менструального цикла.
2.
Для повышения эффективности программ ЭКО у женщин с
прогнозируемым «слабым» ответом яичников на стимуляцию
гонадотропинами рекомендовано проведение адьювантной терапии
СТГ в протоколах с ант-ГнРГ ежедневно в вечерние часы с 1-го дня
стимуляции суперовуляции в дозе 1,33 мг (эквивалентно 4 МЕ)
подкожно до введения триггера овуляции.
3.
Вероятность наступления беременности в результате
проведения программы ЭКО у женщин со «слабым» ответом
яичников на стимуляцию позволяет определить математическая
модель:
р= x/1+ , beta = -59,505 + 59,5891*Х – 0,025293*ФСГ –
2,93151*АМГ
где р – вероятность наступления беременности в программе
ЭКО,
Х – адъювантная терапии СТГ в программе ЭКО (терапия
проводилась – код составляющей 1; терапия не проводилась – код
составляющей 0),
ФСГ – концентрация ФСГ в сыворотке крови на 2 – 3 день
спонтанного менструального цикла,
АМГ – концентрация АМГ в сыворотке крови на 2 – 3 день
спонтанного менструального цикла.
Значения
р>0,5
прогнозируют
высокую
вероятность
наступления беременности после проведения программы ЭКО и
могут быть использованы в качестве критерия для решения вопроса о
целесообразности преодоления бесплодия в программах ВРТ с
использованием донорских ооцитов у женщин старшего
репродуктивного возраста.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1.
Объедкова, К.В. Эффективность лечения бесплодия методами
вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего
репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом /
К.В. Объедкова // Фундам. наука клин.мед. – 2014. – Т.17. - с. 331332.
2.
Объедкова, К.В. Эффективность использования соматропина
в программах ЭКО у пациенток со сниженным овариальным
резервом / К.В. Объедкова // Репродуктивная медицина: взгляд
молодых – 2015: Материалы VI ежегодной научной конференции
молодых ученых и специалистов. ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О.
Отта». – 2015. - с.38-40.
3.
Объедкова, К.В. Эффективность применения гормона роста в
программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток со
сниженным овариальным резервом / К.В. Объедкова // Фундам. наука
клин.мед. – 2015. – Т.18. - с.386-387.
4.
Объедкова, К.В. Применение соматотропина в программах
ЭКО/ЭКО+ICSI у женщин со «слабым» ответом яичников на
стимуляцию гонадотропинами / К.В. Объедкова // Репродуктивный
потенциал России: версии и котраверсии. – Тезисы VIII
Общероссийского семинара. – 2015. – с. 68 – 69.
5.
Эффективность применения соматотропного гормона в
программах ЭКО/ЭКО+ИКСИ у женщин со «слабым» ответом
яичников на стимуляцию гонадотропинами / Д.А. Ниаури, А.М.
Гзгзян, И.Ю. Коган, Л.Х. Джемлиханова, И.О. Крихели, К.В.
Объедкова // Журнал акушерства и женских болезней. – 2015. – Т. 64.
- № 6. – с. 43-51.
6.
Объедкова, К.В. Аспекты соматотропной регуляции
фолликулогенеза / К.В. Объедкова, А.М. Гзгзян // «Биология и
фундаментальная медицина в Санкт-Петербурге», материалы
совещания СПб: СПбНЦ РАН, Изд-во «Арт-Экспресс». - 2016. – с. 72
– 76.
7.
Объедкова, К.В. Значение гормона роста в лечении бесплодия
у женщин со «слабым» ответом яичников на стимуляцию
гонадотропинами
в
программах
экстракорпорального
оплодотворения / К.В. Объедкова // Фундам. Наука клин. мед. -2016.
– т. 19. – с. 423–424.
8.
Объедкова, К.В. Применение соматотропного гормона в
лечении бесплодия у женщин со «слабым» ответом яичников на
стимуляцию гонадотропинами в программах экстракорпорального
оплодотворения / К.В. Объедкова // Журнал акушерства и женских
болезней. – 2016. – Т. 65 спецвыпуск. – с. 69-70.
9.
The value of growth hormone co-treatment in IVF/ICSI cycles for
poor responders / K. Ob'edkova, D. Niauri, L. Dzhemlikhanova [et al.] //
http://hr2017.humanrepacademy.org/abstractbook/pdf/abs5584.pdf
10.
Growth hormone co-treatment in IVF/ICSI cycles in poor
responders / K. Ob'edkova, I. Kogan, I. Krikheli [et al.] // Gynecol.
Endocrinol. -2017. – Vol. 33, no. sup 1. – P. 15-17.
11.
Объедкова, К.В. Эффективность адъювантной терапии
соматотропным гормоном в программах экстракорпорального
оплодотворения у женщин со «слабым» ответом яичников на
гонаотропную стимуляцию / К.В. Объедкова // Фундам. наука
клин.мед. – 2018. - Т.21 – с.314-315.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа