close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Прогнозирование и профилактика различных вариантов преждевременных родов

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
БОДРИКОВА ОЛЬГА ИГОРЕВНА
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА РАЗЛИЧНЫХ
ВАРИАНТОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
14.01.01 – Акушерство и гинекология (медицинские науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2018
Работа
выполнена
в
Федеральном
государственном
бюджетном
образовательном учреждении высшего образования «Нижегородская
государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, доцент КАТКОВА НАДЕЖДА ЮРЬЕВНА
Официальные оппоненты:
Тетруашвили Нана Картлосовна – доктор медицинских наук,
профессор, (Федеральное бюджетное государственное учреждение «Научный
центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.
Кулакова»
Министерства
здравоохранения
Российской
Федерации),
заведующая 2-м акушерским отделением патологии беременности
Беспалова Олеся Николаевна – доктор медицинских наук, профессор,
(Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научноисследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии
имени Д.О. Отта» Федерального агентства научных организаций России),
ведущий научный сотрудник 1-го акушерского отделения патологии
беременности
Ведущее
учреждение:
Федеральное
государственное
автономное
образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский
государственный университет имени И.М. Сеченова» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится «25» апреля 2018 г.
в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ФГБОУ ВО МГМСУ
имени А.И. Евдокимова МЗ РФ по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д.
20 стр.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВО МГМСУ имени
А.И. Евдокимова МЗ РФ (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте
http://dissov.msmsu.ru
Автореферат разослан _____________________2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
Акуленко Лариса Вениаминовна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Проблема преждевременных родов (ПР)
является одной из наиболее актуальных тем в современном акушерстве,
требующая многостороннего изучения и комплексного подхода к ее решению.
Несмотря на прогресс в оказании медицинской помощи, частота ПР за
последние годы не имеет тенденции к снижению, а в некоторых странах даже
отмечается рост этого показателя (Сухих Г.Т., 2014;GeorgiouH.M., 2015). По
данным ВОЗ (2016) показатели ПР варьируют от 5 до 18% в разных странах
мира. Актуальность данной проблемы определяется не только медицинской, но
и ее социальной значимостью, так как высокая частота осложнений
беременности и самих ПР обусловливает значительную неонатальную
заболеваемость и смертность новорожденных. На долю недоношенных детей
приходится
60 – 70%
неврологических
случаев
заболеваний,
ранней
неонатальной
мертворождение
смертности,
среди
50%
недоношенных
встречается в 8 – 13 раз чаще по сравнению с доношенными детьми (Серов
В.Н., 2014).
Несмотря на большое количество работ, посвященных поиску маркеров
развития ПР, имеются определенные затруднения в их прогнозировании ввиду
отсутствия единого механизма реализации ПР (ShahJ., 2016; Lucaroni F., 2017).
Это объясняется тем, что ПР представляют собой клинический синдром,
характеризующийся полиэтиологичностью, хроническим течением процесса,
участием плода в патогенезе и вовлеченностью генетических факторов и
факторов окружающей среды (Romero R., 2014; Georgiou H.M., 2015).
В имеющейся литературе нет единой классификации ПР в зависимости от
инициирующего
фактора.
В
связи
с
этим
для
лучшего
понимания
этиопатогенеза и разработки метода прогнозирования ПР мы считаем
целесообразным изучить спонтанные ПР по следующим вариантам развития:
1.
ПР, начавшиеся с преждевременного разрыва плодных оболочек
(ПРПО) при отсутствии регулярной родовой деятельности (ПР с ПРПО);
3
2. ПР с регулярной родовой деятельностью при целом плодном пузыре
(истинные ПР);
3. ПР у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН) во
время данной беременности (ПР с ИЦН).
В настоящее время все известные факторы (социально-гигиенические,
клинико-анамнестические, осложнения данной беременности) позволяют
выделить среди беременных группу высокого риска по развитию ПР
(клинический протокол «Преждевременные роды», 2013). Однако до сих пор
неизвестно,
что
служит
инициатором
развития
спонтанной
родовой
деятельности при ПР. Непонятным также остается момент прогнозирования
ПРПО при сохраненной шейке матки и недоношенной беременности. Так, по
мнению Cappelletti M. (2016), ведущая роль в развитии ПР принадлежит
инфекционно-воспалительному фактору, в то время как исследования Morgan
T.K. (2016) свидетельствуют о главенствующей роли плодово-плацентарного
фактора. Таким образом, несмотря на определенные успехи, достигнутые в
изучении данной проблемы, по-прежнему актуальным остается поиск новых
прогностических критериев развития спонтанных ПР.
Цель исследования: оптимизация ведения пациенток из групп риска по
преждевременным родам путем разработки моделей прогнозирования и
алгоритма
профилактических
мероприятий
при
различных
вариантах
спонтанных преждевременных родов.
Задачи исследования:
1) Провести ретроспективный анализ факторов риска у женщин с
различными вариантами преждевременных родов в анамнезе;
2) Определить особенности состояния влагалищного биоценоза и
локального иммунного статуса у пациенток с различными вариантами
спонтанных преждевременных родов, а также у беременных с угрожающими
преждевременными родами;
3) Провести сравнительный анализ содержания в сыворотке крови
неоптерина, кортизола и релаксина-2 у пациенток с различными вариантами
4
спонтанных преждевременных родов, а также у беременных с угрожающими
преждевременными родами;
4) Разработать прогностическую модель вероятности развития различных
вариантов спонтанных преждевременных родов у беременных с угрожающими
преждевременными родами;
5)
Предложить алгоритм профилактических мероприятий
спонтанных
преждевременных родов.
Научная новизна. Изучены ведущие факторы риска ПР в зависимости от
варианта
развития.
Доказана
главенствующая
роль
инфекционно-
воспалительного фактора в генезе ПР с ПРПО, плодового триггера – при
истинных ПР. Показан сложный механизм развития ПР при ИЦН. Впервые в
России получены данные о состоянии локального иммунного статуса тестсистемой
«ИммуноКвантэкс»
у
пациенток
с
различными
вариантами
спонтанных ПР. Определено содержание неоптерина, кортизола и релаксина-2
у пациенток с различными типами спонтанных ПР и угрожающими ПР. Исходя
из этого, предложена наиболее эффективная прогностическая модель развития
спонтанных ПР по их вариантам развития.
Практическая значимость работы. Научно обоснована необходимость
разделения спонтанных ПР на различные патогенетические варианты для
формирования групп риска по развитию ПР. Доказана важность оценки
состояния
локального
иммунного
статуса
с
помощью
тест-системы
«ИммуноКвантэкс» у пациенток из групп риска по ПР. Для практического
здравоохранения предложена прогностическая модель вероятности развития
спонтанных
ПР на основании комплексного
определения неоптерина,
кортизола и релаксина-2 пациенток с угрожающими ПР. Предложен алгоритм
профилактических мероприятий для пациенток из групп риска по ПР.
Положения, выносимые на защиту:
1.
Три варианта спонтанных ПР имеют различные патогенетические
механизмы развития. У рожениц с ПР и ПРПО ведущим фактором является
преобладание местной воспалительной реакции, которая обусловлена не
5
повышением провоспалительных субстанций, а снижением уровня экспрессии
противовоспалительных и модулирующих TLR4, GATA3, IL10 и IL18.
Истинные ПР ассоциированы с плодовым фактором и характеризуются
повышением концентрации кортизола, неоптерина и релаксина-2. Реализация
ПР у беременных с ИЦН определяется состоянием влагалищного биотопа и
развитием местной воспалительной реакции, что сопровождается родами по
типу ПРПО или истинными ПР.
2.
Комплексное исследование уровней сывороточного кортизола,
неоптерина и релаксина-2 у пациенток с угрожающими ПР позволяет
спрогнозировать реализацию спонтанных ПР и их вариант. Развитие истинных
ПР определяется с точностью 98,7% и ПР по типу ПРПО – с точностью 90%.
Применение
исследований
полученных
внедрены
в
результатов.
клиническую
Результаты
практику
работы
проведенных
ГБУЗ
НО
«Дзержинский перинатальный центр» г. Дзержинск, ГБУЗ НО «ГКБ № 40»,
ГБУЗ НО «Родильный дом №3» (г. Н. Новгород). Результаты, полученные в
ходе исследования, используются в учебном процессе на кафедрах акушерства
и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО «НижГМА»
Минздрава России. Материалы диссертации доложены на научно-практической
конференции «IV Добротинские чтения», 30–31 марта, 1 апреля 2017 года, г.
Н.Новгород; IX региональном научно-образовательном форуме «Мать и дитя
2016», 28–30 июня 2016 года, г. Сочи; 9-м Общероссийском семинаре
«Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» 10–13 сентября
2016 года, г. Сочи; 17-м мировом конгрессе «Human Reproduction» 15–18 марта
2017, г. Рим, Италия; 10-м Общероссийском семинаре «Репродуктивный
потенциал России: версии и контраверсии» 9–12 сентября 2017 года, г. Сочи.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных научных
работ, из них 6 – в рецензируемых научных журналах, определенных списком
ВАК РФ и 2 – в материалах международных научно-практических
конференций. Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр
6
акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО
«НижГМА» Минздрава России в октябре 2017 года.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 178
страницах машинописного текста. Состоит из шести глав, которые включают
введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую
характеристику
обследованных
беременных,
две
главы
результатов
собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования,
выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 198
литературных источников, из них 94отечественных авторов и 104 иностранных
исследователей. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 59 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Для выполнения поставленных
цели и задач нами было проведено два этапа исследования. Первый этап
(ретроспективный) включал в себя экспертную оценку 100 историй спонтанных
ПР
(основная
группа).
Контрольную
группу
составили
28
историй
своевременных физиологических родов. Выбор историй родов проводился
сплошным слепым методом. В зависимости от типа ПР основная группа была
разделена на 3 подгруппы. Первую подгруппу составили 53 истории ПР, в
дебюте которых произошел ПРПО при отсутствии регулярной родовой
деятельности (ПР с ПРПО). Во вторую подгруппу вошли 33 истории родов
женщин с истинными ПР. Третья подгруппа была представлена 14 историями
родов рожениц со спонтанными ПР, беременность которых протекала на фоне
ИЦН (ПР с ИЦН).
На втором (проспективном) этапе исследования нами было обследовано
190
беременных
и
рожениц
с
угрожающими
и
спонтанными
ПР,
распределенных на две группы. Первую основную группу составили 88
рожениц со спонтанными ПР, разделенных на 3 подгруппы: 1А подгруппа (36
беременных) – ПР по типу ПРПО; 1В подгруппа – 28 рожениц с истинными ПР;
1С подгруппа – 24 женщины с ПР по типу ИЦН. Достоверных различий по
7
срокам развития ПР между подгруппами не было. Группа контроля
1представлена 25 пациентками со своевременными физиологическими родами.
Во вторую основную группу проспективного этапа исследования вошли
102 беременные с угрожающими ПР. В зависимости от исхода беременности
они подразделены на 2 подгруппы: 2А подгруппу составили 49 беременных,
родивших преждевременно в течение 1–10 дней от момента исследования; 2В
подгруппа была представлена 53 пациентками с угрожающими ПР, родившими
впоследствии своевременно. Группой контроля 2 явились 45 женщин,
беременность которых протекала физиологически в аналогичные сроки
гестации.
Критериями включения пациенток в основные группы
исследования
были: спонтанная родовая деятельность или ПРПО при недоношенном сроке
беременности (22 недели – 36 недель и 6 дней); одноплодная беременность;
периодическое повышение тонуса матки до развития регулярной родовой
деятельности (наличие четырех сокращений матки в час и более при
токографии); структурные изменения шейки матки и данные цервикометрии
(длина шейки матки менее 25 мм); информированное согласие женщин на
участие в исследовании.
Критерии
беременность
исключения из исследования: многоплодная беременность,
после
экстрагенитальная
ВРТ,
патология,
диагностированный
преэклампсия,
ВПР
плода,
добровольный
тяжелая
отказ
от
исследования.
Работа выполнена на клинических базах кафедры акушерства и
гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО «НижГМА» Минздрава России: ГБУЗ НО
«Дзержинский перинатальный центр» г. Дзержинск, ГБУЗ НО «ГКБ №40» и
ГБУЗ НО «Родильный дом №3» (г. Нижний Новгород).
Перед началом исследования было получено разрешение Локального
Этического комитета. Все обследования проводились согласно протоколам
оказания медицинской помощи (Приказ Минздрава России от 01 ноября 2012г.
№
572н).
Кроме
общепринятых
методов,
8
выполнены
специальные
исследования: вычисление в сыворотке крови содержания неоптерина,
кортизола, релаксина-2 с использованием ИФА тест-систем IBL (Гамбург),
«Вектор-Бест» (Новосибирск), «БиоХимМак» (Москва). С целью оценки
влагалищного
биоценоза
применялся
метод
«Фемофлор
Скрин».
Для
определения состояния локального иммунного статуса исследовался соскоб из
цервикального канала тест-системой «ИммуноКвантэкс» (ООО «НПО ДНКТехнология»). Метод основан на интегральной оценке экспрессии м-РНК генов
врожденного иммунитета (IL1B, IL10, IL18, TNFa, TLR4, GATA3, CD68, B2M)
и вычислении индекса воспаления (ИВ), по величине которого делалось
заключение о наличии или отсутствия местной воспалительной реакции.
Значение ИВ больше 60% оценивали как воспаление, при ИВ менее 50% –
отсутствие воспалительной реакции, диапазон 50 – 60%–«нельзя исключить»
(серая зона). Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах «Siemens
ACUSON Antares» (Производитель: Siemens-Acuson, Германия), «Мedison»
(США) с допплерометрической приставкой, использованием трансвагинального
и
конвексного
датчиков
с
частотой
5–7
МГц.
Состояние
плода
и
сократительную активность матки оценивали методом кардиотокографии с
помощью фетального монитора «Sonicaid Oxford 8004».
Статистическую
обработку
результатов
проводили
при
помощи
программы STATISTICA ver.10. Для анализа качественных признаков
применялся критерий хи-квадрат Пирсона (χ²), двусторонний точный критерий
Фишера (p). Количественные признаки представлены средней арифметической
и ошибкой средней арифметической (M±m), либо в виде медианы с указанием
межквартильного
интервала
(Мe(L–H))–при
отсутствии
нормального
распределения данных.Достоверность рассчитывалась при помощи критериев
Стьюдента (t), Манна-Уитни (U). Для оценки связи конкретного фактора риска
с развитием ПР вычисляли величину отношения шансов (ОШ) с доверительным
интервалом 95%. Прогностические модели вероятности развития спонтанных
ПР строились с помощью метода бинарной логистической регрессии с
дальнейшим ROC-анализом для определения чувствительности, специфичности
9
и точности диагностических тестов. Для всех видов анализа статистически
достоверным считали значения p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. На первом ретроспективном
этапе исследования нами были изучены факторы риска по развитию
спонтанных ПР. Для выделенных нами типов ПР общими факторами риска
оказались: указания на ПР в анамнезе (p = 0,023; ОШ = 4,9; 95%-й ДИ [1,1 –
42,2]);два и более медицинских аборта в анамнезе (p = 0,023; ОШ = 5,3; 95%-й
ДИ [1,2 – 32,8]); курение (p = 0,013; ОШ = 5,57; 95%-й ДИ [1,2 – 25,0]); низкий
социальный статус и уровень образования (p = 0,032; ОШ = 2,7; 95%-й ДИ
[1,1 – 6,5]); нарушение жирового обмена (p=0,028; ОШ =4,3; 95%-й ДИ[1,2–
5,2]); острые (p = 0,002; ОШ = 6,3; 95%-й ДИ [1,8 – 22,2]) и хронические
(p = 0,04; ОШ = 7,4; 95%-й ДИ [1,0 – 36,3]) инфекционно-воспалительные
заболевания.
Однако для каждого из выделенного варианта спонтанных ПР мы выявили
свои характерные особенности. Оказалось, что у пациенток с ПР, начавшихся с
ПРПО (1 подгруппа), достоверно чаще беременность осложнялась обострением
хронического инфекционно-воспалительного процесса или остро возникшим
инфекционным заболеванием (χ² = 11,11; p ˂ 0,01), что увеличивало риск
развития ПР более чем в 11 раз (ОШ = 11,7; 95%-й ДИ [3,1 – 43,8]). Также
выяснено,
что
инфекция
урогенитального
тракта
существенно
чаще
диагностировалась у родильниц именно 1 подгруппы по сравнению с другими
вариантами спонтанных ПР (χ² = 6,81; p < 0,05).Многие специалисты считают
ведущей причиной ПРПО восходящее инфицирование плодных оболочек, а в
качестве источника инфицирования – урогенитальный тракт (Лазарева Г.А.,
2013;
Князева
Т.П.,
2016).
Таким
образом,
мы
предполагаем,
что
инфекционный фактор является пусковым моментом развитии ПР, начавшихся
с ПРПО.
Несколько иначе выглядел портрет пациенток с истинными ПР (2
подгруппа). Так, в нашем исследовании достоверно чаще встречались
первобеременные женщины (χ² = 6,45; p < 0,05; ОШ = 4,5; 95%-й ДИ [1,5 –
10
13,0]). Кроме того у пациенток 2 подгруппы было больше указаний на ВЗОМТ
в анамнезе (χ² = 7,89; p ˂ 0,05; ОШ = 3,9; 95%-й ДИ [1,1 – 13,9]). Нами
установлено также, что пациентки данной подгруппы чаще других страдали
хронической никотиновой зависимостью (χ² = 6,15; p < 0,05), что повышало
шанс реализации истинных ПР более, чем в 10 раз (ОШ = 10,8; 95%-й ДИ [1,5 –
24,4]). Также у пациенток 2 подгруппы отмечено более частое наличие в
анамнезе хронических вирусных инфекций (ВИЧ-инфекция, хронический
гепатит В,С), (χ² = 6,17; p = 0,013; ОШ=11,7;95%-й ДИ[1,4 – 98,7]) и
хронической плацентарной недостаточности во время данной беременности
(χ² = 4,032;p = 0,044).
На
основании
выявленных
особенностей
мы
предполагаем связь истинных ПР с плодово-плацентарным фактором, что
подтверждает также работы Morgan T.K. (2016), Протопоповой Н.В. (2011).
Пациентки с ИЦН, чьи роды произошли преждевременно (3 подгруппа),
имели фенотипические особенности в виде статистически более высокого роста
(169 ± 4,2 см) и более низкого ИМТ (23,1 ± 2,1 кг/м²)по сравнению с другими
вариантами ПР (p = 0,034; ОШ = 7,3; 95%-й ДИ [1,1 – 78,7]). В структуре
соматической патологии у данных женщин преобладали такие заболевания, как
МАРС и варикозная болезнь вен (p ˂ 0,05; ОШ = 13,0; 95%-й ДИ [2,2 – 77,0]).
Таким образом, предрасполагающими факторами развития ПР у беременных с
ИЦН, наряду с общими факторами риска, выступают фенотипические
проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ),
что показано также в работах Кох Л.И. (2009), Гаспарова А.С. (2015).
На основании данных ретроспективного этапа работы мы предполагаем,
что существуют различные механизмы инициации и реализации ПР с ПРПО,
истинных ПР и ПР с ИЦН. Для подтверждения данной гипотезы и уточнения
молекулярно-биологических, инфекционных и гуморальных аспектов развития
спонтанных ПР был проведен второй проспективный этап исследования. В нем
приняли участие 190 женщин со спонтанными (первая основная группа) и
угрожающими ПР (вторая основная группа). Всем пациенткам проводилось
обследование состояния влагалищного биоценоза, состояния локального
11
иммунного статуса тест-системой «ИммуноКвантэкс», а также определено
содержание в сыворотке крови неоптерина, кортизола и релаксина-2.
Как известно, около 40% спонтанных ПР обусловлены инфекционными
факторами. Нарушения влагалищного биоценоза, а именно бактериальный
вагиноз и вагиниты, относят к установленным факторам риска по развитию ПР
(Хапова Т.В., 2016; Waldorf А., 2013). В нашем исследовании при определении
состояния влагалищного биоценоза оказалось, что пациентки со спонтанными
ПР (первая основная группа) чаще имели нарушения влагалищной биоты по
сравнению с группой контроля 1 (своевременные роды), (χ² = 11,74; p = 0,0006),
что достоверно увеличивало риск развития ПР более, чем в 6 раз (ОШ = 6,3;
95%-й ДИ [2,2 – 18,5]). Нами также выявлены принципиальные отличия по
данному показателю среди различных вариантов ПР. Так, большая часть
рожениц (83,3%) с ПР по типу ПРПО (1А подгруппа) имела нарушенный состав
флоры влагалища в виде бактериального вагиноза (58,3%), неспецифического
вульвовагинита (13,9%) и вульвовагинального кандидоза (11,1%), что
существенно выше, чем в подгруппе истинных ПР (1В подгруппа), (χ² =15,25;
p< 0,001) и группе контроля 1 (p < 0,0001), но не имеет статистических
различий с подгруппой 1С (ПР с ИЦН), (p = 0,13). Стоит отметить отсутствие
достоверных отличий в состоянии влагалищного биотопа у пациенток с
истинными ПР (1В подгруппа) и со своевременными родами (группа контроля
1), p > 0,05.
Для подтверждения роли дисбиотических нарушений в реализации
спонтанных ПР мы провели исследование влагалищного биотопа у пациенток с
угрожающими ПР (вторая основная группа). Выяснилось, что пациентки с
реализовавшимися ПР (2А подгруппа) в большем проценте случаев (51%)
имели нарушения влагалищной флоры по сравнению с женщинами 2В
подгруппы (родившие своевременно) – 28,3% (χ² = 5,5; p = 0,032) и группы
контроля 2 – 11% (p = 0,0001). Таким образом, наши исследования
подтверждают данные Князевой Т.П. (2016), Donders G.G.(2009) о взаимосвязи
инфекционного поражения
влагалища и
12
инициации ПР. Однако, эта
закономерность характерна для вариантов ПР по типу ПРПО и ИЦН. В
развитии истинных ПР, видимо, принимают участие другие механизмы.
В настоящее время все больше появляется сведений о роли врожденного
иммунитета и синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в
патогенезе ПР инфекционного/воспалительного генеза (Cappelletti M., 2016;
Меджидова М.К., 2016). Так, имеются данные о том, что повышение уровня
провоспалительных
цитокинов
в
содержимом
цервикального
канала
свидетельствует о возможном риске ПР (Osman I., 2013). Как известно, и в
норме при развитии физиологической беременности цитокины регулируют
наступление родовой деятельности. При исследовании состоянии локального
иммунного
статуса
у
пациенток
со
спонтанными
ПР
тест-системой
«ИммуноКвантэкс» нами не получено достоверных различий по величине
экспрессии большинства генов врожденного иммунитета (IL1b, IL10, IL18,
TNFα, CD68, B2M) ни между группами спонтанных ПР (первая основная
группа) и своевременных родов (группа контроля 1), ни между различными
вариантами ПР и группой контроля 1, (p > 0,05). Нами также не было выявлено
существенной разницы между первыми основной и контрольной группами по
экспрессии генов TLR4, GATA3(p > 0,05), что связано, по-видимому, с большой
разнородностью синдрома ПР. Однако, изучение экспрессии этих генов по
подгруппам ПР обнаружило принципиальные отличие в их содержании при
разных вариантах ПР (таблица 1). Так, у пациенток в подгруппах 1А (ПР с
ПРПО) и1С (ПР с ИЦН) экспрессия гена TLR4, определяющего первую линию
местной иммунной защиты, была достоверно ниже по сравнению с 1В
подгруппой истинных ПР (p = 0,024 иp = 0,001 соответственно). Кроме того,
имелись существенные однонаправленные отличия по этому показателю и с
контрольной группой 1 (p = 0,002 и p = 0,004 соответственно). Обращает на
себя внимание отсутствие принципиальной разницы по уровню экспрессии
TLR4 между 1В подгруппой истинных ПР и группой контроля 1 (p = 0,23), а
также между 1А (ПР с ПРПО) и 1С (ПР с ИЦН) подгруппами (p= 0,33).
13
Таблица – 1 Уровни экспрессии исследованных генов в подгруппах с
различными вариантами ПР (lg ГЭ/мл)
Ген
Подгруппа 1А,
n=36 Me(L-H)
Подгруппа 1В,
n=28 Me(L-H)
Подгруппа 1С,
n=24 Me(L-H)
IL1b
5,6(5,3-6,3)
5,8(5,4-6,1)
5,6(5,5-5,85)
2,25(2,1-2,95)
3,0(2,7-3,3)
2,65(2,15-3,1)
IL10
4,7(3,6-5,1)
4,85(4,6-5,45)
5,2(4,7-5,5)
IL18
TNFa
3,9(3,4-4,2)
4,15(3,7-4,55)
4,0(3,5-4,2)
3,5(3,25-3,8)
3,7(3,5-3,9)
3,45(3,0-3,6)
TLR4
3,65(2,85-3,85)
3,8(3,7-4,4)
3,9(3,05-4,0)
GATA3
CD68
4,4(4,25-4,7)
4,6(4,35-4,95)
4,7(4,2-5,1)
B2M
5,55(5,4-5,85)
5,7(5,3-6,1)
5,8(5,3-6,1)
Примечания:p1- между подгруппами 1А (ПР с ПРПО) и 1В
подгруппами 1А и 1С (ПР с ИЦН); p3- между подгруппами 1В и 1С.
Нами
обнаружено
значительное
снижение
p1
p2
p3
0,69
0,99
0,48
0,77
0,001
0,014
0,72
0,018 0,017
0,057
0,65
0,066
0,33
0,024
0,001
0,27
0,002 0,078
0,088
0,15
0,96
0,16
0,23
0,81
(истинные ПР);p2-между
экспрессии
GATA3
(транскрипционного фактора) в подгруппе 1А (ПР с ПРПО) по сравнению с
истинными ПР (1В подгруппа) и группой контроля 1 (p =0,002 и p = 0,004
соответственно). Однако в подгруппах 1В (истинные ПР), 1С (ПР с ИЦН) и
группе контроля 1 различий по уровнюGATA3не отмечено (p > 0,05).
Достоверные изменения показателей IL10 и IL18выявлены также между
различными вариантами ПР. Так, уровень экспрессии гена IL10 снижен в
подгруппах 1А (ПР с ПРПО) и 1С (ПР с ИЦН) по сравнению с подгруппой
истинных ПР (1В), (p = 0,001 и p = 0,014 соответственно). По данным Saito S.
(2010), недостаток продукции IL10 может быть причиной раннего наступления
родов из-за отсутствия необходимого контроля выработки провоспалительных
цитокинов. В отношении IL18 известно, что он обладает плейотропными
эффектами и обладает как про- так и противовоспалительной активностью.
Нами обнаружено, что уровень его экспрессии значительно снижен в подгруппе
ПР с ПРПО (1А подгруппа) по сравнению с истинными ПР (1В подгруппа) и
ПР с ИЦН (1С подгруппа), (p = 0,018 иp = 0,017 соответственно). В свою
очередь фактических отличий между подгруппами 1В и 1С по данному
показателю не выявлено, (p = 0,72).
Аналогичное исследование «ИммуноКвантэкс» было выполнено в группе
женщин с угрожающими ПР. При анализе уровней экспрессии отдельных генов
14
врожденного
иммунитета
выявлены
отличия
между
второй
основной
(угрожающие ПР) и контрольной группами только по генам TLR4 иIL10.
Отмечено значительное увеличение этих показателей в группе с угрожающими
ПР (p = 0,012 и p = 0,034 соответственно). При этом внутри второй основной
группы зафиксированы различия в экспрессии только гена TLR4.
Так, у
пациенток с реализовавшимися ПР (2А подгруппа) отмечено его достоверное
увеличение по сравнению с беременными, родившими своевременно (2В
подгруппа), p = 0,001.
Полученные противоречивые данные показывают, что изучение уровней
экспрессии отдельных генов врожденного иммунитета не дает полного
представления об изменениях в состоянии локального иммунного статуса и не
позволяет определить его особенности при каждом из вариантов ПР. Однако,
интегральная оценка соотношений уровней исследуемых генов и рассчитанный
на этой основе индекс воспаления (ИВ) позволяет сделать заключение о
наличии или отсутствии местной воспалительной реакции. Высоким ИВ
обладали пациентки 1А подгруппы (ПР с ПРПО), при этом значение медианы
ИВ составило 81,25 (32,6 – 99,6)%, что значительно выше по сравнению с 1В
подгруппой истинных ПР (p = 0,032) и группой контроля 1 (p = 0,002). Нами не
выявлено существенной разницы в показателе ИВ между истинными ПР (1В
подгруппа) и своевременными родами (группа контроля 1), (p = 0,44). В 1С
подгруппе (ПР с ИЦН) оказалось, что ИВ был существенно выше по сравнению
с группой контроля 1 (p = 0,007), в то же время принципиально не отличался от
подгрупп 1А (ПР с ПРПО) и 1B (истинные ПР), (p = 0,51 и p = 0,07
соответственно).Значение медианы ИВ в подгруппах спонтанных ПР и группе
контроля 1 представлено на рисунке 1.
У пациенток с угрожающими ПР (вторая основная группа) также был
определен показатель ИВ. Так, максимальное значение ИВ отмечено в
подгруппе с реализовавшимися ПР (2А подгруппа) – 76,2 (21,5–97,85)%
(p ˂ 0,001). Значимой разницы по ИВ между пациентками 2Вподгруппы
(родившими своевременно) и группой контроля 2 не было (p = 0,052).
15
Индекс воспаления,%
100
80
P 1, 2
81,25
P
1
68,8
60
40
26,6
16,4
20
0
-20
ПР с ПРПО
Истинные ПР ПР с ИЦН Группа контроля 1
Примечания: p1 – достоверность различий с группой контроля 1, (p < 0,05);p2 –
достоверность различий с подгруппой истинных ПР (1В подгруппа), (p = 0,032).
Рисунок – 1 Значение медианы ИВ в подгруппах с различными
вариантами спонтанных ПР и группе контроля 1
Одним из интегральных маркеров индукции клеточного иммунитета
является неоптерин. Известно, что его количество в крови беременной
коррелирует с гестационным сроком, а максимальное значение фиксируется
перед родами. Есть данные о повышении уровня неоптерина в крови пациенток
с ПР (Schennach H., 2002; Гладких Р.А., 2016). В нашем исследовании мы
обнаружили достоверно более высокий уровень содержания неоптерина в
крови пациенток со спонтанными ПР (первая основная группа) по сравнению с
группой своевременных родов (p = 0,034), что подтверждает данные Keskin U.
(2015). При этом у рожениц с истинными ПР (1В подгруппа) оказались более
высокие значения неоптерина – 9,4 (7,5–11,1) нмоль/л, по сравнению с
пациентками 1А (ПР с ПРПО) подгруппы (p=0,0001) и группы контроля 1
(p = 0,0004). Существенные однонаправленные отличия по уровню неоптерина
выявлены и у представительниц 1С (ПР с ИЦН) подгруппы (p = 0,01и p = 0,022
соответственно), при этом значительных различий в данном показателе между
1В и 1С подгруппами не обнаружено (p = 0,18). Значение медианы неоптерина
в подгруппах ПР и группе контроля 1 представлены на рисунке 2.
Наше исследование подтвердило данные Navolan D. et al. (2016) о
возможности использования неоптерина в качестве маркера наступления
спонтанных ПР. Так, максимальный уровень неоптерина зафиксирован в
подгруппе 2А (реализовавшиеся ПР) – 7,4 (5,1–8,4) нмоль/л, что достоверно
выше по сравнению с подгруппой 2В (родившие своевременно) – 5,6 (4,0–6,6)
16
нмоль/л (p = 0,001) и группой контроля 2 – 5,7 (3,8–6,7) нмоль/л (p = 0,0003).
При этом содержание неоптерина между подгруппой 2В и группой контроля 2
Неопрерин, нмоль/л
(физиологическая беременность) достоверно не отличались (p = 0,65).
10
9,4*
6,1
7,9*
6
5
0
ПР с Истинные
ПР с ИЦН
ПРПО
ПР
Группа
контроля 1
Примечание – * достоверность различий с группой контроля 1 (p < 0,05)
Рисунок – 2 Содержание сывороточного неоптерина у рожениц с
различными типами спонтанных ПР и группе контроля 1
Таким образом, нами выявлено, что неоптерин как маркер активации
клеточного иммунитета свидетельствует о готовности к отторжению плодовоплацентарного комплекса в случае спонтанных ПР. Увеличение уровня
неоптерина при угрожающих ПР является прогностическим критерием их
реализации.
Одной из традиционных теорий начала родовой деятельности является
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая теория, согласно которой основная
роль в генерации сигнальных факторов, приводящих к развитию родовой
деятельности, принадлежит плоду (Liggins G., 1997; Должикова И.В., 2011;
Арутюнян Т.Г., 2013). Для определения роли плодового фактора в реализации
различных типов ПР, нами был исследован уровень сывороточного кортизола
по вариантам спонтанных ПР и при угрожающих ПР. Мы установили, что нет
существенной разницы в содержании кортизола в крови родильниц со
спонтанными ПР (первая основная группа) и своевременными родами (группа
контроля 1), (p = 0,41), что подтверждает данные литературы (Сидорова И.С.,
2006; Жуковец И.В., 2012). При сравнении уровня кортизола у пациенток с
различными вариантами спонтанных ПР, выяснено, что самые высокие
значения данного стероида зафиксированы в подгруппе с истинными ПР –
17
694,9 (539,5–1014,3) нмоль/л (p = 0,001). Таким образом, мы можем сделать
вывод о максимальной готовности организма матери и плода, а также
инициирующей роли плода в случае истинных ПР, в то время как при ПР с
ПРПО она отсутствует (рисунок 3). Полученные нами уровни кортизола в
крови пациенток с ИЦН (1С подгруппа) – 728,6 (512,7–937,7) нмоль/л, с одной
стороны, были существенно выше, чем аналогичный показатель в подгруппе
женщин с ПР, начавшихся с ПРПО (1А подгруппа) и в группе контроля 1
(своевременные
роды),
(p ˂
0,01),
а,
с
другой
стороны,
не
имели
принципиальных отличий от рожениц с истинными ПР (p = 0,56). Эти данные
Кортизол, нмоль/л
свидетельствуют о схожести механизмов реализации истинных ПР и ПР с ИЦН.
800
600
400
200
0
775,5*,** 702,5*,**
335,2
ПР с Истинные
ПР с ИЦН
ПРПО
ПР
503*
Группа
контроля 1
Примечания: * достоверность различий с подгруппой 1А (p < 0,01);
** достоверность различий с группой контроля 1(p < 0,01)
Рисунок – 3 Содержание сывороточного кортизола у рожениц с
различными типами спонтанных ПР и группе контроля 1
Исследование Giurgescu С. (2009) показало, что повышение уровня
кортизола во время беременности у женщин с угрожающими ПР может
увеличивать
риск
наступления
ПР.
В
нашей
работе
оказалось,
что
статистически более высоким содержанием кортизола обладали пациентки с
реализовавшимися ПР (подгруппа 2А) – 661(329,4–864,4) нмоль/л, что отличало
их от беременных подгруппы 2В(родивших своевременно) и группы контроля 2
(физиологическая беременность), (p ˂ 0,001). Таким образом, действительно
повышение уровня кортизола в крови матери может служить прогностическим
признаком развития ПР.
В литературе все больше появляется сведений о гормоне релаксине (а
именно основной изоформе – Р-2) и его роли в родовом процессе (Арутюнян
18
Т.Г., 2013; Bryant-Greenwood G.D., 2007). Также известно, что у женщин с ПР
наблюдается гиперрелаксинемия (VogelI., 2006; Rocha F., 2013; Goldsmith L.T.,
2009). В нашем исследовании выявлены достоверно более высокие значения
сывороточного Р-2 у пациенток со спонтанными ПР (первая основная группа)
по сравнению с женщинами, родившими в срок (p = 0,001). Та же
закономерность установлена нами и при сравнении данного показателя в
каждом из вариантов ПР с группой контроля 1 (p ˂ 0,05). В тоже время анализ
уровня Р-2 внутри основной группы с ПР показал наличие статистических
Релаксин-2, пг/мл
различий (рисунок 4).
600
400
200
0
450*
425*
500*,**
300
ПР с Истинные
ПР с ИЦН
ПРПО
ПР
Группа
контроля 1
Примечания: * достоверность различий с группой контроля 1,(p < 0,05);
** достоверность различий с подгруппой истинных ПР (1В подгруппа), p = 0,015.
Рисунок – 4 Содержание сывороточного релаксина-2 у рожениц с
различными типами спонтанных ПР и группе контроля 1
Так, самыми высокими значениями Р-2 обладали пациентки 1С (ПР с
ИЦН) подгруппы (500 (400 – 550) пг/мл), что достоверно отличало их от
представительниц 1В подгруппы истинных ПР (p = 0,015), но не имело
принципиальных различий с 1А (ПР с ПРПО) подгруппой (p = 0,26). Стоит
отметить, что между подгруппами 1А и 1В существенной разницы в
содержании сывороточного Р-2 зафиксировано не было (p = 0,34). Полученные
результаты подтверждают данные литературы о причастности Р-2 к развитию
ПР инфекционного и неинфекционного генеза (Horton J.S., 2012), а также о его
влиянии на формирование ИЦН (Weiss G., 2005).
В отношении использования Р-2 в качестве маркера ПР в литературе
имеются неоднозначные данные (Shah J., 2016). Однако, в нашем исследовании
мы выявили повышенное содержание Р-2 у пациенток с реализовавшимися ПР
19
(2А подгруппа), что достоверно отличало их от беременных подгруппы 2В
(родивших своевременно) и группы контроля 2 (p = 0,027 иp = 0,001
соответственно). Следовательно, повышение концентрации сывороточного Р-2
можно использовать в качестве прогностического критерия развития ПР.
Таким образом, нами выяснено, что различные типы спонтанных ПР
имеют разные механизмы реализации, а в качестве прогностических критериев
развития спонтанных ПР можно использовать увеличение концентрации Р-2,
неоптерина и кортизола. Для оценки значимости каждого из изученного
маркера ПР использовали метод логистической регрессии. Поскольку в наших
исследованиях роды у пациенток с ИЦН происходили либо по типу ПРПО,
либо по варианту истинных ПР, нами были построены математические модели
вероятностей развития только для этих двух типов ПР.
Модель вероятности развития истинных ПР определяется формулами:
p1 = 1/(1 + e – Y1);Y1 = -14,88 + 0,017*cort + 0,013*relax,
где p1 – вероятность развития истинных ПР; e – основание натурального логарифма
(2,718); Y1 – КЛДФ для истинных ПР; cort – кортизол, нмоль/л; relax – релаксин-2, пг/мл.
Прогностическая ценность полученной модели была оценена при помощи
ROC-анализа (рисунок 5). Точность полученного диагностического теста
составила 98,7%. В точке 5% специфичность модели приняла значение 95,4%,
чувствительность – 97,1%. При вероятности большей или равной 5% истинные
ПР развиваются в ближайшие 10 дней.
Модель вероятности развития ПР по типу ПРПО определяется формулами:
p2 = 1/(1 + e – Y2);
Y2 = - 8,59 + 0,64*neopt + 0,0075*relax,
где p2 – вероятность развития ПР с ПРПО; e – основание натурального логарифма
(2,718); Y2 – КЛДФ для ПР с ПРПО; neopt – неоптерин, нмоль/л; relax – релаксин-2, пг/мл.
Прогностическая ценность полученной модели также была оценена при
помощи ROC-анализа (рисунок 6). Точность полученного диагностического
теста оказалась равной 90%. В точке 18,2% специфичность модели составила
20
89,6%, чувствительность – 81,3%. При вероятности большей или равной 18,2%
ПР развиваются по варианту ПРПО в ближайшие 10 дней.
Рисунок – 5 ROC-кривая для уравнения
Рисунок – 6 ROC-кривая для уравнения
КЛДФ в варианте истинных ПР
КЛДФ в варианте ПР с ПРПО
Полученные нами данные о новых возможностях прогнозирования
различных
вариантов
спонтанных
ПР
позволили
создать
алгоритм
профилактических мероприятий у беременных из групп риска по развитию
спонтанных ПР, включающий в себя определение состояния влагалищного
биотопа, локального иммунного статуса тест-системой «ИммуноКвантэкс», а
также уровень сывороточного неоптерина, Р-2 и кортизола.
Выводы
1. Для ПР, начавшихся с ПРПО, основным фактором риска является
инфекционно-воспалительный процесс. Для истинных ПР главенствующее
значение
имеют
хроническая
плацентарная
недостаточность,
а
также
преобладание в анамнезе ВЗОМТ и хронических вирусных инфекций. Среди
факторов риска ПР у женщин с ИЦН ведущими оказываются фенотипические
проявления НДСТ: высокий рост, дефицит массы тела, аномалии развития
соединительной ткани.
2. У 83,3% рожениц с ПР и ПРПО и у 62,5% женщин с ПР по типу ИЦН
выявлены нарушения биоценоза влагалища, что позволяет считать местный
воспалительный фактор главным для данных вариантов спонтанных ПР.
Истинные ПР ассоциированы с нормальным биоценозом (67,9%). У рожениц с
21
ПР
и
ПРПО
в
иммунном
ответе,
определенном
тест-системой
«ИммуноКвантэкс», преобладает местная реакция воспаления (ИВ > 60%),
которая реализуется не за счет увеличения уровней провоспалительных
цитокинов, а из-за снижения уровней экспрессии: TLR4, GATA3, IL10, IL18.
3. Нарушения влагалищного биоценоза встречаются в 39,2% случаев у
беременных с угрожающими ПР и более чем у половины женщин с
реализовавшимися
ПР.
ИВ
более
60%,
определенный
тест-системой
«ИммуноКвантэкс», у пациенток с угрожающими ПР свидетельствует о
реализации спонтанных ПР.
4.
Маркерами готовности организма к спонтанным ПР является
повышенное содержание неоптерина (более 6,5 нмоль/л), кортизола (450
нмоль/л) и релаксина-2 (более 520 пг/мл).
5. Разработанная прогностическая модель вероятности развития истинных
ПР позволяет спрогнозировать их с точностью 98,7%. Специфичность теста
составляет 95,4%, чувствительность – 97,1%. При вероятности ≥ 5% истинные
ПР развиваются в ближайшие 10 дней. Модель вероятности развития ПР с
ПРПО имеет точность 90%, специфичность – 89,6%, чувствительность – 81,3%.
При вероятности ≥ 18,2% ПР по варианту ПРПО развиваются в ближайшие 10
дней.
6. Алгоритм профилактики спонтанных ПР включает в себя: выявление
групп риска, отказ от хирургических медицинских абортов и курения,
нормализацию массы тела, санацию очагов хронических инфекций. Всем
беременным с угрожающими ПР, наряду с цервикометрией, рекомендуется
определять состояние влагалищного биоценоза, локального иммунного статуса
тест-системой «ИммуноКвантэкс», а также уровни сывороточных релаксина-2,
неоптерина и кортизола.
Практические рекомендации
1.На этапе прегравидарной подготовки выявляются факторы риска по
развитию спонтанных ПР и предпринимаются меры, направленные на их
устранение.
Мероприятия,
проводимые
22
на
данном
этапе:
отказ
от
хирургических медицинских абортов; отказ от вредных привычек, в частности,
курение; нормализация массы тела; диагностика урогенитальных и TORCHинфекций; санация очагов хронических инфекций. Прегравидарная подготовка
включает в себя формирование групп риска по развитию спонтанных ПР.
2. Беременным с высоким риском развития спонтанных ПР целесообразно
определять
состояние
бактериологическое
влагалищного
исследования,
биоценоза
pH-метрия
(бактериоскопическое,
содержимого
влагалища,
исследование «Фемофлор Скрин») и состояние локального иммунного статуса
тест-системой «ИммуноКвантэкс» во втором триместре беременности. При
выявлении нарушений влагалищного биоценоза и значении ИВ >60% показано
проведение этиопатогенетического лечения.
3. У пациенток с угрожающими ПР рекомендуется комплексное
исследование, включающее определение содержания в сыворотке крови
релаксина-2, неоптерина, кортизола (ИФА-метод). Полученные значения
неоптерина более 6,5 нмоль/л, кортизола более 450 нмоль/л и релаксина-2
свыше 520 пг/мл свидетельствует о вероятности развития ПР. Для определения
прогноза и варианта реализации спонтанных ПР полученные значения
неоптерина, кортизола и релаксина-2 вводят в формулы:
Y1 = -14,88 + 0,017*cort + 0,013*relax;p1 = 1/(1 + e –Y1);
Y2 = - 8,59 + 0,64*neopt + 0,0075*relax;p2 = 1/(1 + e – Y2),
гдеY1 – КЛДФ для истинных ПР; Y2 – КЛДФ для ПР с ПРПО; cort – кортизол, нмоль/л;
relax – релаксин-2,пг/мл; neopt – неоптерин, нмоль/л; p1 – вероятность развития истинных
ПР; p2 – вероятность развития ПР с ПРПО; e – основание натурального логарифма (2,718).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Каткова, Н.Ю. Состояние локального иммунного статуса при различных
вариантах преждевременных родов / Н.Ю. Каткова, О.И. Бодрикова, А.В
Сергеева и др. // Вестник российского государственного медицинского
университета. – 2017. – № 3. – С. 57-62.
2. Каткова, Н.Ю. Состояние локального иммунного статуса, содержание
неоптерина и кортизола при различных вариантах преждевременных родов /
23
Н.Ю. Каткова, О.И. Бодрикова, А.В. Сергеева и др. // Журнал акушерства и
женских болезней. – 2017. – Т. 66. – № 3. – С. 60-70.
3. Katkova, N.Yu. The local immune profile of the woman and different
scenarios of preterm delivery / N.Yu. Katkova, O.I. Bodrikova, A.V. Sergeeva et al.
// Bulletin of Russian state medical university. – 2017. – № 3. – P. 53-57. SCOPUS
4. Каткова, Н.Ю. Клинико-анамнестические особенности различных типов
преждевременных родов (ретроспективный обзор) / Н.Ю. Каткова, О.И.
Бодрикова, И.М. Безрукова и др. // Эффективная фармакотерапия. – 2017. –
№26. – С. 12-17.
5. Каткова, Н.Ю. Роль препаратов прогестерона в профилактике
преждевременных
родов
у
беременных
с
истмико-цервикальной
недостаточностью / Н.Ю. Каткова, О.И. Бодрикова, К.Б. Покусаева и др. //
Эффективная фармакотерапия. – 2017. – № 26. – С. 18-21.
6. Каткова, Н.Ю. Подготовка шейки матки к родам: кому, когда, зачем /
Н.Ю. Каткова, О.И. Бодрикова, С.А. Шевалдина и др. // Эффективная
фармакотерапия. – 2017. – №26. – С. 26-31.
7. Katkova N.Differential approaches to the treatment of various types of
chronic endometritis / N. Katkova, E. Kupcova, O. Bodrikovaet al. // Abstracts from
the ISGE World Congress 2016 (March 2-5 2016). J. Gynecological Endocrinology.
– 2016. – Vol. 32, №1. – P. 108. SCOPUS
8. Katkova N.Role of matrix metalloproteinases in the manifestation of early
and late preeclampsia / N. Katkova, V. Pavlenko, O. Bodrikovaet al. // Abstracts from
the ISGE World Congress 2016 (March 2-5 2016). J. Gynecological Endocrinology.
– 2016. – Vol. 32, № 1. – P. 162. SCOPUS
24
Список сокращений
ВЗОМТ – воспалительные заболевания органов малого таза
ДИ– доверительный интервал
ИВ – индекс воспаления
ИМТ – индекс массы тела
ИЦН – истмико-цервикальная недостаточность
ИФА – иммуноферментный анализ
КЛДФ - каноническая линейная дискриминантная функция
МАРС – малые аномалии развития сердца
Ме(L-H) – медиана и межквартильный интервал
НДСТ – недифференцированная дисплазия соединительной ткани
ОШ – отношение шансов
ПР – преждевременные роды
ПРПО – преждевременный разрыв плодных оболочек
Р-2 – релаксин-2
25
Подписано в печать: 14.02.2018
Формат А5
Бумага офсетная. Печать цифровая.
Тираж 100 Экз.
Заказ №290_11
Типография ООО "Цифровичок"
117149, г. Москва, ул. Азовская, д. 13
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
614 Кб
Теги
преждевременный, вариантов, прогнозирование, профилактика, различных, родом
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа