close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Динамика роста у детей ювенильным идиопатическим артритом на фоне различных режимов терапии

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Серая Валентина Анатольевна
ДИНАМИКА РОСТА У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ
ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ
РЕЖИМОВ ТЕРАПИИ
14.01.08 – Педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2018
1
Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный
медицинский
университет
им.
И.М.
Сеченова
Минздрава
России
(Сеченовский Университет)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Жолобова Елена Спартаковна
Официальные оппоненты:
Малиевский Виктор Артурович – доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Минздрава России, кафедра госпитальной педиатрии, профессор кафедры
Никишина Ирина Петровна – кандидат медицинских наук, ФГБНУ
«Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»,
лаборатория
ревматологических
заболеваний
детского
возраста
с
реабилитационной группой, заведующая лабораторией
Ведущее учреждение: ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы
народов» Минобрнауки России
Защита диссертации состоится «____» _____________ 2018 г. на заседании
диссертационного совета Д.208.040.10 при ФГАОУ ВО Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава
России (Сеченовский Университет), по адресу: 119991, г. Москва, ул.
Трубецкая, д. 8, стр. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый
Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва,
Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте www.sechenov.ru
Автореферат разослан “__”_______2018 года
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
Чебышева Светлана Николаевна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Ювенильный
идиопатический
артрит
(ЮИА)
-
это
тяжелое
прогрессирующее воспалительно-деструктивное заболевание суставов, а
также поражение других органов и систем, возникающее у детей до 16 лет.
ЮИА часто приводит к ранней инвалидизации больных, выраженному
снижению качества их жизни за счет болевого синдрома, нарушения
функции суставов, системных проявлений, а также отставание в росте [9,
28,123,125].
Отставание в росте у детей с ювенильным артритом, в особенности,
получающих гормональную терапию, имеет большое социальное значение.
Процент детей с ЮИА и низкорослостью по разным данным колеблется от
10% при полиартикулярной форме, и до 40% при системной форме.
Несмотря на современные эффективные методы лечения, у 10-20% детей с
тяжелыми формами заболевания продолжают наблюдаться выраженные
нарушения роста [12,82,103]. Системная форма ЮИА (сЮИА), длительное
течение с высокой активностью по данным многих исследователей являются
основными факторами риска в развитии задержки роста при ЮИА [80,121,
131].
У больных, рефрактерных к стандартной иммуносупрессивной терапии
в настоящее время успешно применяются генно-инженерные биологические
препараты (ГИБП). В настоящее временя существует ряд исследований,
посвященных изучению проблем роста у детей с ювенильным ревматоидным
артритом и влиянию терапии ГИБП по процессы роста. В литературе
представлен ряд исследований, показывающий высокую эффективность
ингибиторов ФНО-α и блокаторов интерлейкина-6 при лечении тяжелых
форм ЮИА. Так же авторами было выявлено и улучшение темпов роста у
детей,
получающих
ГИБП
[13,31,38,39,45,47,63,76,84,112,115,117,130,
139,140].
3
Однако не были изучены особенности роста динамики роста у детей с
ЮИА, получающих ГИБП в разные периоды времени, не проводилась
сравнительная оценка влияния биологической терапии на темпы роста, не
разработан единый подход к лечению нарушений роста при ЮИА, что
требует проведения сравнительного анализа эффективности различных
вариантов лечения.
Актуальным Таким образом, актуальным является исследование
влияния на темпы роста отдельных ГИБП и сравнительная оценка их влияния
не только на активность заболевания, но и их значение в изменении
процессов роста у пациентов с ЮИА, при различных вариантах заболевания.
Цель исследования
Изучение особенности роста, темпов роста и костного возраста у
больных ювенильным идиопатическим артритом в зависимости от формы
ЮИА, длительности заболевания, проводимой терапии, в том числе
глюкокортикоидами (ГК), оценить роль ГИБП в коррекции низкорослости,
влияние ее на восстановление темпов роста и прогнозируемый конечный
рост.
1. Провести
Задачи исследования
клиническое и лабораторное
обследование
детей
с
ювенильным идиопатическим артритом для оценки степени задержки
роста в зависимости от активности и характера течения заболевания,
особенностей противоревматической терапии.
2. Выявить динамику в частоте нарушений роста у детей, наблюдаемых в
катамнезе в зависимости от формы заболевания, времени дебюта
(особенности проводимой терапии).
3. Оценить в динамике показатели роста и скоростей роста, SDS роста
SDS скоростей роста через 6,12 и 24 месяца на фоне различных
методов терапии.
4.
Изучить эффективность применения ГИБП у больных с ЮИА,
4
имеющих задержку роста, оценить влияние терапии на темпы роста и
прогнозируемый конечный рост.
5. Провести оценку показателей костного возраста
у детей с ЮИА и
изучить их динамику на фоне ГИБП.
Научная новизна
Впервые в педиатрии проведена комплексная оценка
влияния
различных вариантов терапии (ингибиторов ФНО-α: инфликсимаб (ИНФ),
этанерцепт (ЭТА), адалимумаб (АДА), ингибитор ИЛ-6 – тоцилизумаб (ТЦЗ),
блокатор костимуляции лимфоцитов – абатацепт (АБА)) у детей с ЮИА на
темпы роста в зависимости от сроков начала терапии, длительности
заболевания, варианта ЮИА. Выявлены тенденции к уменьшению частоты
нарушений роста у детей при длительном наблюдении. Проведена оценка
динамики костного возраста и его динамика у детей с разными формами
ЮИА на фоне биологической терапии. Показана важная роль оценки
скорости роста и костного возраста в определении эффективности метода
лечения детей с ЮИА.
Практическая значимость
По результатам исследования подтверждено положительное влияние
биологической терапии на темпы роста у детей с ЮИА, что позволило
рекомендовать ГИБП для лечения тяжелых форм ЮИА, сопровождающихся
нарушением роста. В результате предложены рекомендации по выявлению и
оценке степени задержки роста у детей с ЮИА, доступные не только
эндокринологу, но и педиатру и ревматологу, а также рекомендации по
ведению
таких
пациентов,
позволяющие
уменьшить
тяжесть
уже
имеющегося нарушения роста у детей с ЮИА, и предупредить развитие
низкорослости у детей с тяжелым ювенильным артритом.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертации внедрены в практическую работу
специализированного
детского
ревматологического
отделения
5
Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им.
И.М.Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В настоящее время у детей с ЮИА нарушения роста являются
актуальной проблемой. Наибольшая задержка роста и низкие темпы
роста
продолжают
фиксироваться
у
детей
с
сЮИА,
сопровождающимся высокой активностью, длительностью заболевания
более 5 лет.
2. На фоне современных методов терапии ГИБП и уменьшения
кумулятивной дозы ГК за последние годы отмечается тенденция к
снижению частоты и тяжести задержки роста у детей с ЮИА.
3. Терапия биологическими препаратами приводит к увеличению темпов
роста у детей как с суставной формой, так и с сЮИА, скорость роста
сохраняется более высокой, по сравнению с темпами роста на фоне
лечения базисными препаратами к 24 месяцу лечения ГИБП.
4. У детей, имеющих задержку роста, отмечается отставание костного
возраста, сохраняющееся на фоне ГИБП, при этом скорость роста и
SDS роста достоверно увеличиваются, что говорит о сохранении
потенциала роста.
Апробация работы
Материалы
диссертации
изложены
на
конференциях
“Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному”,
2013-2014 гг., на II Всероссийском конгрессе инновационных технологий в
эндокринологии 2014г, на международном конгрессе EULAR 2015, PreSS
2017, на заседании кафедры детских болезней Первого МГМУ им.
И.М.Сеченова 23.10.2017г.
Публикации
Материалы диссертации отражены в 11 печатных работах, в том числе 3
в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки
России, 3 публикации в зарубежных изданиях.
6
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах компьютерного текста,
иллюстрирована 16 таблицами и 23 рисунками и включает введение, обзор
литературы, характеристику обследованных больных и описание методов
исследования, 4 главы результатов собственного исследования, обсуждение
заключение, 3 клинических примера, выводы, практические рекомендации,
список литературы, включающий 20 отечественных и 119 зарубежных
источников.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует шрифту научной специальности: 14.01.08 –
Педиатрия. Педиатрия – это область клинической медицины, изучающая
здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского
возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и
лечения детских болезней. Так же соответствует области исследования
согласно пунктам 1,6.
Личный вклад автора
В диссертационной работе приведены результаты исследований,
выполненных самим автором. Личный вклад автора состоит в постановке
задач
исследования,
обработке,
обобщении
и
анализе
полученных
результатов, и формулировке выводов. Вклад автора является определяющим
и заключается в непосредственном участие на всех этапах исследования: от
определения цели исследования до обсуждения результатов в научных
публикациях и докладах и внедрения их в практику.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Диссертационная работа выполнена на базе Университетской детской
клинической больницы ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
7
Минздрава России (директор клиники – Заслуженный врач России, д.м.н.,
профессор Н.А. Геппе) в период с 2013 по 2016 год.
Проведено проспективное и частично ретроспективное сравнительное
клиническое исследование, в которое вошло 125 пациентов с ЮИА в
возрасте от 3 до 18 лет. У большинства детей отмечалась высокая клиниколабораторной
активность
и
неэффективность
стандартной
противоревматической терапии, потребовавшие назначения ГИБП.
Проанализированы
демографические
показатели,
возраст
начала
заболевания, длительность болезни на момент исследования, особенности
терапии. Была проанализирована частота случаев низкорослости у детей с
ЮИА и системной и суставными формами ЮИА, включенных в
исследование, в периоды с 2005-2009гг, 2010-2012гг и 2013-2015гг (с учетом
сроков появления ГИБП в ревматологической практике).
У всех детей проведена оценка показателей роста исходно до
назначения ГИБП, через 6, 12 и 24 месяца терапии с учетом варианта
биологического препарата. Рост и скорость роста оценивались с учетом пола
и возраста пациентов по центильным таблицам и выражались в числе
стандартных отклонений – SDS (standart deviation score). Динамика роста
оценивалась по показателю SDS скорости роста.
Все дети были разделены на равночисленные группы (N=25) в
зависимости от формы заболевания и проводимой терапии. В группу I вошли
25 детей с системным ЮИА, длительностью заболевания не менее 5 лет,
получающие терапию ингибиторами ФНО-α и блокатором костимуляции
лимфоцитов. В группу II вошли 25 дети с системным ЮИА, длительностью
заболевания менее 5 лет, получающие ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб. В
Группу III вошли 25 детей с полиартикулярным ЮИА, получающие
ингибитор ФНО-α – этанерцепт. В Группу IV вошли 25 детей с
полиартикулярным ЮИА, получающие ингибитор ФНО-α – адалимумаб.
Группу V составили 25 детей с полиартикулярным ЮИА, получающие
блокатор костимуляции лимфоцитов абатацепт. В качестве базисной терапии
8
все дети получали метотрексат в стандартной терапевтической дозе 1015мг/м2/нед.
У 22 детей, включенных в выборку, на момент начала терапии ГИБП
отмечалась задержка роста. У этих детей скорость роста, SDS скорости роста
и динамика SDS роста оценена отдельно.
У 45 детей из 125 пациентов, включенных в выборку, (из них 13 с
низкорослостью) и проведена оценка костного возраста на момент
назначения ГИБП и через 24 месяца терапии. Оценка костного возраста
проводилась на основании рентгенографии кистей и подсчета ядер
окостенения по атласу Greulich WW, Pyle Sl.
У детей с задержкой роста, имевших данные о рентегнографии кистей
исходно и через 24 месяца лечения ГИБП (N=13), так же был произведен
расчет прогнозируемого конечного роста (ПКР) исходно и через 24 месяца
ГИБП. Расчет прогнозируемого конечного роста проводился на основании
показателей роста и костного возраста исходно и через 24 месяца лечения и
рассчитывался по таблицам Bayley N. и Pinneau SR.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием
пакета программ Microsoft Excel 2013, SPSS 15.0 и medstatistic.ru с
применением методов непараметрического анализа малых выборок (Т-критерий
Фишера и парный Т-критерий Вилкоксона). Достоверность различий между
группами пациентов, получавших разное лечение или между различными
моментами времени уточнялась с помощью дисперсионного анализа критерия
Стьюдента. Достоверным считался уровень значимости р <0,05.
Клиническая характеристика больных:
В группу детей, включенных в исследование, вошли 125 (детей 48
мальчиков и 77девочек) с установленным диагнозом ЮИА, в возрасте от 3 до
18 лет. У большинства детей отмечалась высокая клинико-лабораторной
активностью на момент назначения генно-инженерной биологической
терапии. Из них 50 детей с сЮИА в дебюте заболевания, олигоартикулярный
вариант наблюдался у 20 детей, и у 55 пациентов был полиартикулярный
9
вариант ЮИА. Все дети получали активную противоревматическую
терапию, в т.ч. глюкокортикоидами (пероральные ГК в дозе 0,3-1мг/кг в
сочетании
с
характеристика
пульс-терапией
детей
согласно
(ПТ)
ГК.
получаемой
Клинико-демографическая
биологической
терапии,
представлена в (табл. 1).
Таблица 1 – Клинико-демографическая характеристика пациентов, N=125
Дети
с системным ЮИА
группа I, Группа
N=25,
II,
иФНО-α N=25,
и АБА
ТЦЗ
6 (24%)
15 (60%)
19 (76%) 10 (40%)
4,0 ± 3,3
6,3 ± 2,4
(0,8;11)
(2;13,6)
Мальчики
Девочки
Возраст
дебюта,
лет
Длительность
6,2 ± 3,3
3,4 ± 3,2
заболевания,
(0,2; 14) (0,1; 4,9)
лет
Возраст
10,3 ± 3,7 9,4 ± 3,4
инициации,
(4;15)
(3,9;14)
лет
Активность
заболевания
исходно
III - (%)
23 (92)*
25 (100)
II - (%)
2 (8)
0
I - (%)
0
0
Через
24
6 (24)*
0
месяца
III - (%)
9 (36)
0
II - (%)
10 (40)
25(100%)
I - (%)
Применение
14 (56 %) 12 (48%)
ГК
25 (100%) 25 (100%)
Перорально
0
1 (4%)
Пульстерапия
Без ГК
13 (52%)
3 (12%)
Задержка
роста
Дети с суставным ЮИА
Группа
III,
N=25
ЭТЦ
8 (32%)
17 (68%)
4,6 ± 3,2
(1,5; 11,4)
Группа
IV,
N=25
АДА
12 (48%)
13 (52%)
5,8 ± 3,3
(1,2; 13,5)
Группа
V
N=25
АБА
7(28%)
18 (72%)
5,2±2,6
(0,8; 15,6)
5,5 ± 3,5
3,7 ± 2,7
4,6±3,6
(0,3; 13,4) (0,8; 13,6) (0,3; 12,2)
10,1 ± 3,4 9,5 ± 2,9
10,1±3,1
(3,8; 14,9) (4,4; 15,4) (5,0; 16,3)
11 (44)
14 (56)
0
9 (36)
16 (64)
0
5 (20)
12 (48)
8 (32)
0
5(20)
20(80)
0
7 (28)
18(72)
0
0
25 (100)
7 (28 %)
9 (36%)
9 (36%)
8 (32%)
5(20%)
3 (8%)
6 (24%)
7 (28%)
5 (20%)
6 (24%)
4 (16%)
3(12%)
* p<0,05
Наиболее низкие показатели роста и скорости роста отмечены у детей с
системной формой ЮИА, и длительностью заболевания более 5 лет,
получающих массивную противоревматическую терапию (группа I). Низкие
10
темпы роста коррелировали с высокой клинико-лабораторной активностью
ЮИА (не ниже II-III).
В зависимости от периода дебюта заболевания
у пациентов,
включенных в исследование и длительно наблюдаемых в катамнезе,
имеющих
сЮИА,
полиартикулярный
ЮИА
и
распространяющийся
олигоартрит в период до 2009 г.; в 2009 – 2012 гг., и 2013 – 2015 гг. были
выявлены тенденции, отраженные на (рис. 1 а и б).
60%
50%
20%
18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
40%
30%
51%
20%
36%
10%
13%
0%
до 2009г 2009-2012гг 2012-2015гг
дети с задержкой роста
а)
19%
13%
до 2009г
10%
2009-2012гг 2012-2015гг
дети с задержкой роста
б)
Рисунок 1 – Динамика низкорослости при с ЮИА (а) и при суставном ЮИА
(б) за 2005-2015гг
Из рисунка 1а,б видно, что в данной выборке за период наблюдения и
анализа архивных данных имеется тенденция к уменьшению частоты
нарушений
роста
при
сЮИА
и
полиартрите.
У
пациентов
с
распространяющимся олигоартритом, заболевших в разные периоды,
задержки роста выявлено не было.
Сравнительная оценка скорости роста и SDS роста у детей с ЮИА
на фоне биологической терапии с различным механизмом действия
(тоцилизумаб, этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, абатацепт).
Исходные скорости роста во всех группах сопоставимы (p>0,05).
Самые низкие темпы роста отмечались у детей с сЮИА. На фоне терапии
биологическими препаратами скорость роста возрастает и остается выше
исходной во всех выборках. Скорость роста у детей, получающих
11
тоцилизумаб к 12 месяцам лечения и у детей, получающих адалимумаб в
первые 6 месяцев терапии достоверно наибольшие (р<0,05, табл. 2, рисунок
2).
Анализ динамики SDS роста по группам показал: В группе I исходно
среднее SDS роста -1,96±0,52. К 24 месяцам терапии биологическими
препаратами SDS роста было сопоставимо с исходным -1,61±0,39 (p=0,065).
В группе II исходно SDS роста составляла -0,51±0,34, через 24 месяца
терапии SDS роста 24 достоверно увеличилась до 0,16±0,30 (р=0,027).
Таблица 2 – Динамика скорости роста и SDS скорости роста у детей на фоне
терапии ГИБП, N=125
Группы
пациентов,
N-25
исходно
группа I,
3,16 ±0,52
N=25,
(0,47; 8,59)
иФНО-α и
АБА
Средняя скорость роста, см/год,
SDS скорости роста
6 месяцев
12 месяцев
24 месяца
Р исходно
/ 24 месяца
3,98±0,38
(0,67; 7,78)
6,30±0,69
(2; 12,2 )
5,27±0,65
(0,35; 12,04)
р=0,011
-0,42±0,54
(-5,98; 2,96)
5,07±0,36
(0,93; 11,95)
2,97±1,04
(-2,61; 12,49)
8,26±0,98
(0,92; 13,97)
2,36±0,92
(-2,35; 11,86)
6,67±0,80
(1,72; 12,09)
р=0,002
группа II,
N=25, ТЦЗ
-2,02±0,70
(-6,37 ; 4,79)
4,30±0,30
(0,3; 6,2)
-0,29±0,79
(-4,86; 6,47)
6,50±0,62
(0,4; 11,9)
3,18± ,1,18
(-3,90; 12,27)
6,70±0,71
(1,2 ; 14,97)
2,40± 0,60
(-2,90; 6,6)
5,38±0,56
(0,5; 11,5)
р=0,009
группа III,
N=25, ЭТА
-2,30±0,20
(-5,53;0,06)
3,28 ±1,36
(0,5; 7,58)
0,63±0,57
(-6,27; 5,60)
7,40±0,79
(4,9; 15,0)
1,09±0,79
(-5,51; 8,86)
6,90±0,78
(о1,0; 12,0)
0,11±0,40
(-3,93; 5,07)
6,44±0,58
(05; 10,9)
р=0,015
группа IV,
N=25, АДА
-1,70 ±1,38
(-4,00 ; 2,63)
4,90±0,77
(0,3; 7,8)
1,80±0,88
(-3,63;13,09)
7,21±0,76
(1,72; 12,01)
2,17±1,06
(-5,02; 15,34)
5,64±0,43
(1,51; 10,51)
1,40±0,70
(-3,68; 10,36)
5,14±0,57
(0,51; 10,54)
р=0,031
группа V,
N=25, АБА
0,02±0,62
(-4,03; 3,46)
5,21±1,01
(3,38; 6,83)
-0,25±1,41
(-2,7 ; 2,38)
2,21±0,96
(-4,50 ; 8,13)
0,35±0,70
(-4,98; 7,66)
0,26±0,53
(-5,24 ; 4,12)
р=0,088
р=0,024
р=0,036
р=0,038
p=0,083
В группе III исходно соответствовал SDS -0,35±0,34, через 24 месяца
лечения SDS роста увеличилось до -0,23±0,34, но было сопоставимо с
12
исходным (p=0,108). В группе IV исходно средняя SDS роста -0,62±0,29;
через 24 месяца терапии SDS роста составила 0,32±0,31, что достоверно
выше исходного (р=0,020). В группе V средняя SDS роста -0,06±0,22; через
24 месяца терапии SDS роста составила 0,08±0,21, что сопоставимо с
исходным (р=0,087). Наглядно динамика роста отражена на (рис. 3).
(I) сЮИА на других ГИБП
(II) тоцилизумаб
(III) Этанерцепт
(IV) Адалимумаб
СРЕДНЯЯ СКОРОСТЬ РОСТА, СМ/ГОД
(V) абатацепт
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
ИСХОДНО
ЧЕРЕЗ 6МЕС
ЧЕРЕЗ 12 МЕС ЧЕРЕЗ 24 МЕС
Рисунок 2 – Средняя скорость роста исходно и к 24 месяцам терапии,
N=125
0,5
0
SDS роста
I
II
III
IV
V
-0,5
-1
-1,5
-2
исходно
через 24 месяца
Рисунок 3 – Динамика среднего SDS роста в группах I-V на фоне терапии
ГИБП в течение 24 месяцев, N=125
13
Оценка динамики роста у детей с ЮИА и низкорослостью на фоне
генно-инженерной биологической терапии
В ходе обработки данных во всех группах были выявлены дети,
имевшие задержку роста на момент начала биологической терапии. Всего 22
пациента, из них 5 мальчиков и 17 девочек. Все дети были переведены на
терапию ГИБП с разным механизмом действия: 8 детей получали терапию
инфликсимабом из них 5 детей впоследствии были переведены на: АДА (3),
ЭТА (2). Терапия этанерцептом начата у 10 пациентов (затем из них 3 детей
получали ТЦЗ), 3 - АБА, 1 – АДА. Средний возраст дебюта заболевания
составил: 3,0±2,1 лет. Средняя длительность заболевания до инициации
ГИБП 8,4±2,9 лет (4,2; 13,2), средний возраст инициации ГИБП – 11,5±3,0
лет (5,9; 14,6). У 19 детей в дебюте заболевания отмечался сЮИА, у 3 –
полиартикулярный вариант. При этом клинико-лабораторная активность у
всех 22 детей на момент начала ГИБП соответствовала III степени. Исходная
задержка роста в среднем составляла -3,61±0,35(-7,17; -2,04) (табл.3).
Таблица 3 – Клинико-демографическая характеристика детей с исходной
задержкой роста, N=22
Мальчики
Девочки
Дебют заболевания, лет
Длительность заболевания, лет
Возраст инициации, лет
Системная форма
Полиартикулярная форма
Активность
III
Применение ГК
Пероральные ГК
Пульс-терапия ГК
Задержка роста, SDS
5(23%)
17 (77%)
3,0 ± 2,1 (0,8; 9)
8,4 ± 2,9 (4,2; 13,2)
11,5 ± 3,0 (5,9; 14,6)
19 (86%)
3(14%)
22 (100%)
18 (81 %)
22 (100%)
-3,61 ± 0,35 (от -7,17 до -2,04)
Средняя скорость роста до начала биологической терапии составила
3,16 ±0,55 см/год, SDS скорости роста -1,75±3,14.
14
В первые 6 месяцев терапии биологическими препаратами у всех детей
отмечено ускорение темпов роста: скорость роста составила 5,10±0,59см/год,
SDS скорости роста статистически значимо возросло до 0,83±2,63. Через 12
месяцев терапии ГИБП средняя скорость роста увеличилась до 6,44±0,74
см/год, SDS скорости роста 3,08 ± 4,39. Через 24 месяца лечения скорость
роста составила 6,41 ±0,73см/год, SDS скорости роста 4,24 ± 3,62 (рис.4).
К 24 месяцам лечения у 20 отмечено увеличение показателей роста на
фоне терапии ГИБП, у 2 пациентов отмечена отрицательная динамика,
коррелирующая с сохраняющейся лабораторной активностью. Так через 24
месяца лечения биологическими препаратами, SDS роста в среднем
составила -2,79±0,30 (-5,87; -0,85), что достоверно выше исходной (р=0,038).
При этом у 7 детей к 2 годам терапии показатели роста достигли нормальных
значений, у 13 детей рост и SDS роста достоверно улучшились, у 2 детей
отмечено ухудшение (с -2,78 до -2,84; и с -3,52 до -4,43) (рис. 5)
см/год
7
скорость роста
5
6
4
5
3
2
4
1
3
0
2
-1
1
-2
0
а)
SDS скорости роста
исходно через 6 мес через 12
мес
через 24
мес
исходно
через 6
мес
через 12
мес
через 24
мес
-3
б)
Рисунок 4 – а) Средняя скорость роста б) средняя SDS скорости роста у детей
с ЮИА и задержкой роста на фоне терапии ГИБП, N=22
15
0,00
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
-1,00
-2,00
-3,00
-4,00
-5,00
-6,00
-7,00
-8,00
SDS роста исходно
SDS роста через 24 мес
диапазон нормы
Рисунок 5 – Динамика SDS роста у детей с ЮИА и задержкой роста через 24
месяца терапии ГИБП, N=22
Оценка динамики скорости роста, SDS роста и костного возраста у
детей с различными вариантами ЮИА и задержкой роста.
У 45 детей из 125 пациентов, включенных в выборку, (из них 13 с
низкорослостью) имелись данные о рентгенографии кистей, в связи с чем,
было доступно проведение оценки костного возраста на момент назначения
ГИБП и через 24 месяца терапии. Для этого пациенты выделены в группу А
(дети без отставания в росте, N=32) и группу В (дети с задержкой роста,
N=13).
При оценке значимости различий между группами А и В в зависимости
от воздействия таких факторов риска как форма, длительность и активность
заболевания, терапия глюкокортикоидами, получены данные, изложенные в
(табл. 4).
16
Таблица 4 – Клиническая характеристика детей с ЮИА на момент начала
терапии ГИБП, N=45
Пол
Девочки
Мальчики
Форма ЮИА Системная
полиартри
т
Средний возраст,
лет
Дебют заболевания,
лет
Длительность
заболевания,
лет
Возраст инициации
ГИБП, лет
Активность III
заболевания, II
(%)
I
ГИБПИНФ
терапия
ТЦЗ
ЭТА
АДА
АБА
Применение внутрь
ГК
пульстерапия
внутрисуставно
SDS роста
Отставание
костного возраста
от паспортного, лет
Дети с ЮИА без
отставания в росте
N=32 (А)
8 (25%)
24 (75%)
8 (25%)
24 (75%)
Дети с ЮИА и
задержкой роста,
N=13 (В)
7 (54%)
6 (46%)
10 (77%)*
3 (23%)
11,4 ± 2,4 (7,6; 16,2)
14,1 ± 2,7 (8; 16,7)
5,3 ± 3,0 (0,2;10,9)
3,5 ± 2,9 (0,8; 10)
4,0 ± 2,8 (0,9; 11,4)
8,5±3,2 (2;14)
9,3 ± 2,4 (5,4; 14,2)
11,9 ± 2,7 (6;14,6)
15 (47%)
17 (53%)
0
0
2 (7%)
12 (37%)
9(28%)
9(28%)
9 (28%)
15 (47%)
10(31%)
12 (92%)*
1 (8%)
0
5 (39%)
0
5 (39%)
1 (7%)
2 (15%)
12 (92%)*
13 (100%)*
-
0,12 ± 1,07
(от -1,97 до 1,76)
-3,19 ± 0,36
(от -6,67 до -2,04)
не выявлено
2,9 ±0,5
*р<0,05
У пациентов в группе В была большая длительность заболевания, у
большинства детей наблюдалась системная форма ЮИА, а также отмечалась
более высокая активность, достоверно чаще, в больших дозах и более
17
длительно проводилась ГК-терапия. У детей в группе А с преимущественно
суставным вариантом ЮИА вне зависимости от активности и длительности
заболевания темпы роста были сохранны.
В группе А, на момент начала терапии ГИБП рост соответствовал
возрастной норме: SDS роста 0,12±1,07 (-1,97; 1,76). По истечении 24
месяцев лечения у всех детей рост так же соответствовал норме: SDS роста
составила 0,22 ± 0,99 (-1,58; 1,67). Показатели костного возраста как исходно
до ГИБП, так и на фоне биологической терапии соответствовал норме
(отставание от паспортного было в пределах допустимых значений 0,5-1,5
лет). Таким образом, в данной группе у всех 32 детей, как с системной, так и
с полиартикулярной формой ЮИА при нормальном росте отставания
костного возраста от паспортного не выявлено.
В группе В у всех 13 детей исходно выявлена задержка роста: SDS
роста -3,19±0,36 (-6,67; -2,04). В этой группе преобладали дети с сЮИА,
высокой активностью заболевания и длительной ГК терапией. На фоне
терапии биологическими препаратами у всех детей показатели роста к 24
месяцам терапии улучшились, SDS роста -2,73±0,34 (-5,87; -1,17). На момент
начала биологической терапии отставание костного возраста от паспортного
было выявлено у 12 детей и составило в среднем 2,9±0,5лет (6,5; 1,5).
Наибольшее отставание костного возраста выявлено у детей с более
выраженным отставанием роста. Через 24 месяца лечения ГИБП в группе В
отставание костного возраста составило в среднем 2,3±0,4лет (4; 1,5). У
детей с тяжелым ЮИА и нарушением роста ввиду изменений структуры и
конфигурации костей запястий и пястно-фаланговых и межфаланговых
суставов при вовлечении их в воспалительный процесс возможны трудности
при определении костного возраста. При этом у всех пациентов с
выраженной задержкой роста и костного возраста отмечается различной
степени выраженности брахидактилия и равномерное уменьшение размеров
кистей.
18
При расчете прогнозируемого конечного роста у детей с ЮИА,
имевших задержку роста на момент начала биологической терапии и через 24
месяца лечения ГИБП выявлены неоднозначные данные. Так средний ПКР у
всех 13 детей исходно составил для девочек 147,2±3,2 см, для мальчиков 163,7±5,9
см,
к
24
месяцам
получения
биологического
препарата
прогнозируемый конечный рост составил у девочек 147,5±4,2см, у мальчиков
165,9±3,1см (табл.3). При этом у 6 из 13 детей отмечено выраженное
увеличение показателей ПКР к 24 месяцам лечения в среднем на 8,1±7,2см. У
2-х детей значительного улучшения прогнозируемого конечного роста не
выявлено (разница 0,2см). У 5 детей через 24 месяца терапии ГИБП отмечено
уменьшение показателей ПКР по сравнению с исходными в среднем на
5,6±4,4см. У всех детей с отрицательной динамикой выявлено сохранение
клинико-лабораторной активности на фоне ГИБП, длительное течение
заболевания, позднее назначение биологических препаратов.
Таблица 5 – Динамика костного возраста и SDS роста у детей в группе II
(с задержкой роста) на фоне терапии ГИБП, N=13
На
SDS роста
момент Через 24 месяца
начала ГИБТ
ГИБТ
-3,19 ± 0,36
-2,73 ± 0,34
р
p>0,05
(от -6,67 до - (от -5,87 до 2,04)
1,17)
Отставание
2,9 ± 0,5лет
2,3 ± 0,4лет
костного возраста
(от 6,5 до 1,5 (от 4 до 1,5 лет)
p>0,05
лет)
ПКР,
Девочки
147,2±3,2
147,5±4,2
см
SDS роста
-2,55±0,62
-2,55±0,83
Мальчики 163,7±5,9
165,9±3,1
SDS роста
-0,89±0,61
-1,69±0,74
p>0,05
19
В ходе статистического сравнения данных SDS роста и костного
возраста в группе В исходно и через 24 месяца терапии ГИБП достоверных
отличий выявлено не было. Изменение показателей ПКР у пациентов в
группе В так же статистически не значимо (р>0,05, табл.5).
Выводы
1. Факторами,
влияющими
на
задержку
роста
при
ювенильном
идиопатическом артрите, остаются форма и длительность заболевания,
степень
лабораторной
активности,
продолжительность
гормональной
терапии и срок назначения ГИБП. Наибольшая задержка роста (SDS роста до
-7,17) и низкие исходные темпы роста (2,94 ± 1,52см/год) зафиксированы у
детей с системным ЮИА, длительностью заболевания более 5 лет (8,0±2,8
лет) до назначения ГИБП, с терапией ГК, лабораторной активностью III
степени. У пациентов с распространяющимся олигоартритом ЮИА, I-II
степенью клинико-лабораторной активности нарушения роста не выявлено
вне зависимости от длительности заболевания.
2. Низкорослость у детей с системным вариантом ЮИА до 2009 года
достигала 51%, в период с 2009 до 2015гг частота задержки роста при сЮИА
составляла 13%. При полиартикулярном варианте ЮИА задержка роста до
2009г встречалась в 19% случаев, с 2009 до 2015гг- нарушения роста при
суставных формах ЮИА выявлялась у 10% пациентов.
3. Скорость роста на фоне терапии ГИБП увеличивается уже в первые 6
месяцев лечения и остается выше исходной к 24 месяцам. У детей с
системным ЮИА и длительностью заболевания менее 5 лет исходная
скорость роста 4,3±2,3 см/год. На фоне лечения ТЦЗ скорость роста
достоверно увеличивается в первые 6 месяцев лечения. К 12 месяцам лечения
средняя скорость роста - максимальная 8,20 ± 3,92см/год, что достоверно
выше исходной (р=0,005). К 24 месяцам терапии скорость роста так же
достоверно выше исходной (6,56± 3,22см/год, р=0,024). К 24 месяцам
терапии отмечено достоверное улучшения SDS роста (р=0,003). У детей с
системным ЮИА на фоне терапии биологическими препаратами, отличными
20
от тоцилизумаба (этанерцепт, адалимумаб, абатацепт) скорость роста также
увеличивается в первые 6 месяцев лечения, наибольшая скорость роста
достигнута к 12 месяцам лечения: в среднем 6,57±3,12 см/год (при исходной
3,16 ±2,09см/год, что достоверно выше поSDS скорости роста (р=0,028).
Однако, к 24 месяцам терапии достоверного увеличения показателей роста по
SDS не отмечено (p=0,058).
4. У детей с суставными формами ЮИА, получающих терапию
этанерцептом,
адалимумабом,
абатацептом
исходная
скорость
роста
увеличилась, однако только на фоне терапии адалимумабом было достигнуто
достоверное
увеличение
скорости
роста
к
6
месяцам
лечения
адалимумабом(р=0,017) К 24 месяцам терапии адалимумабом также
отмечено достоверное улучшение SDS роста (р=0,020).
5. У детей с задержкой роста (SDS=-3,61±0,35) на момент начала ГИБП
отмечено
увеличение
скорости
роста
во
все
периоды
наблюдения
(достоверно по SDS скорости роста, р<0,05) и достоверное улучшение SDS
роста через 24 месяца терапии (SDS=-2,79±0,30, р=0,038).
6. У детей с задержкой роста на момент начала ГИБТ отмечено
отставание костного возраста от паспортного в среднем на 2,9±1,9лет.
Отставание костного возраста соответствовал степени задержки роста и было
выявлено при длительном течении заболевания (SDSроста от -6,67 до -2,04,
8,5±3,2 лет соответственно). Через 24 месяца терапии биологическим
препаратам отставание костного возраста соответствовало 2,3±1,5годам, что
сопоставимо с исходным (р=0,053), что свидетельствует о сохранении
потенциала роста. У детей с исходным нормальным ростом костный возраст
соответствовал паспортному как исходно, так и через 24 месяца терапии,
SDS роста изменилось, но соответствовало нормальным значениям (р<0,05).
7. При расчете показателей ПКР на момент начала терапии ГИБП и через
24 месяца лечения у детей с задержкой роста отмечено некоторое увеличение
ПКР. Однако показатели сопоставимы с исходными(р>0,05).
21
Практические рекомендации:
1. Позднее назначение ГИБП при ювенильном идиопатическом артрите
(позже 1 года при системной и позже 5 лет при суставной форме) являются
факторами риска задержки роста у детей с ЮИА. Снижение скорости роста у
ребенка с ЮИА является возможным показанием к замене терапии и
назначению биологической терапии, в том числе при сохранении активности
заболевания.
2. При системной форме ЮИА препаратом выбора среди ГИБП является
тоцилизумаб, который не только эффективен в отношении снижения
активности сЮИА, но и позволяет предупреждать задержку роста и
корректировать уже имеющееся отставание в росте.
3. В случае выявления нарушения роста у ребенка с ЮИА показано
проводить измерение роста не реже 1 раза в 6 месяцев, рентгенологическое
исследование кистей (левой кисти) с определением костного возраста - 1 раз
в 6 -12 месяцев, для контроля эффективности терапии и своевременной
коррекции
с
учетом
клинико-лабораторной
активности
основного
заболевания.
4. Оценку влияния лечения ГИБП на темпы роста в совокупности с
оценкой эффективности терапии следует проводить через каждые 3, 6, 12 и
более
месяцев
от
начала
лечения
посредством
измерения
антропометрических показателей, ростовых центильных таблиц, определения
костного возраста.
5. Снижение скорости роста у ребенка с ЮИА через 6-24 месяца терапии
в совокупности с сохраняющейся клинико-лабораторной активностью может
быть показанием к замене ГИБП на препарат с другим механизмом действия.
6. Детям с ювенильным идиопатическим артритом и низкорослостью, а
также снижением темпов роста, обусловленными основным заболеванием,
показаны консультация и наблюдение эндокринолога.
22
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
1.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В. Динамика роста у детей с
ювенильным идиопатическим артритом. // Сборник тезисов IX Всероссийская
научно-практическая конференция «Совершенство педиатрической практики.
От простого к сложному». 2014, С.47-48.
2.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В. Динамика роста у детей с
ювенильным идиопатическим артритом. // Сборник тезисов II Всероссийского
конгресса инновационных технологий в эндокринологии. 2014, С. 406.
3.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Dynamics Of Growth In Children With Juvenile
Idiopathic Arthritis Treated With Abatacept. // Ann Rheum Dis2015;74(Suppl2):
р.393
4.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В.
Нарушение роста при
ювенильном идиопатическом артрите: современные аспекты патогенеза и
терапии. // Доктор.Ру 2015, № 13 (114) Педиатрия. С 38-41
5.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В., Чебышева С.Н., Мелешкина
А.В. Динамика роста детей с системной формой ювенильного идиопатического
артрита на фоне терапии тоцилизумабом и другими генно-инженерными
биологическими препаратами. // Вопросы практической педиатрии, 2016, том
11, №2, С.15-22
6.
V. Seraya, E. Zholobova, A. Vitebskaya. Dynamics of growth in children with
systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab // Ann Rheum
Dis2016;75(Suppl2): р.1205
7.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В., Чебышева С.Н., Мелешкина
А.В. Динамика роста детей с ювенильным идиопатическим артритом на фоне
терапии адалимумабом и этанерцептом. // Лечение и профилактика 3(19)/2016,
С. 24-30
8.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В. Динамика показателей роста
и костного возраста у детей с системным ювенильным идиопатическим
артритом
и
низкорослостью
на
фоне
терапии
генно-инженерными
биологическими препаратами. // Научно-практическая ревматология. 2017;55(2,
прил. 1), С.116-117.
23
9.
V. Seraya, E. Zholobova, A. Vitebskaya. Comparative assessment of growth in
children with juvenile idiopathic arthritis treated with biological therapy with a
different mechanism of action (tocilizumab, etanercept, adalimumab, abatacept). //
Pediatric Rheumatology, 201, №15(Suppl 2): р. 65.
10.
Серая В.А., Жолобова Е.С., Витебская А.В., Чебышева С.Н., Мелешкина
А.В. Значение показателей костного возраста в оценке динамики роста у детей с
ювенильным идиопатическим артритом и нарушениями роста. // Педиатрия
Журнал имени Г.Н. Сперанского, 3( 96)/2017, С. 62-68
11.
Жолобова Е.С., Лоскутова О.Ю., Галстян Л.А., Серая В.А., Николаева
М.Н., Афонина Е.Ю., Костина Ю.О., Шпитонкова О.В., Мелешкина А.В.,
Чебышева С.Н. Оценка эффективности и безопасности генно-инженерных
биологических препаратов (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у детей с
суставным вариантом ювенильного идиопатического артрита. // Журнал имени
Г.Н. Сперанского, 3(96)/2017, С. 79-85
Список условных сокращений:
ЮИА
сЮИА
ГИБП
БП
ГК
ПТ
МТХ
СРБ
СОЭ
РФ
ЩФ
ИЛ -6
ФНО-α
ИНФ
АБА
АДА
ЭТА
ТЦЗ
ИФР-1
ГР
ПКР
МПК
SDS
Ювенильный идиопатический артрит
системный ювенильный идиопатический артрит
Генно-инженерный биологический препарат
Биологический препарат
Глюкокортикоиды
Пульс-терапия
Метотрексат
С-реактивный белок
Скорость оседания эритроцитов
Ревматоидный фактор
Щелочная фосфатаза
Интерлейкин-6
Фактор некроза опухоли -α
Инфликсимаб
Абатацепт
Адалимумаб
Этанерцепт
Тоцилизумаб
Инсулиноподобный фактор роста-1
Гормон роста
Прогнозируемый конечный рост
Минеральная плотность костей
Standard deviation score, коэффициент стандартного отклонения
24
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
13
Размер файла
630 Кб
Теги
динамика, детей, идиопатической, артритом, ювенильных, режимов, роста, фонет, различных, терапия
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа