close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Прогнозирование и мониторинг результатов радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печени

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
ТКАЧЕВ
Максим Валерьевич
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И МОНИТОРИНГ РЕЗУЛЬТАТОВ
РАДИОЧАСТОТНОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ МЕТАСТАЗОВ
КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ
14.01.12 – Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2018
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
образования
«Самарский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации (ректор – академик РАН, профессор Г.П. Котельников)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Каганов Олег Игоревич
Официальные оппоненты:
Косырев Владислав Юрьевич – доктор медицинских наук, ведущий
научный сотрудник лаборатории интервенционной радиологии Федерального
государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский
исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства
здравоохранения Российской Федерации;
Гатауллин Ильгиз Габдуллович – член-корреспондент Академии наук
Татарстана, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии,
радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной
медицинской академии – филиала федерального государственного бюджетного
образовательного
учреждения
дополнительного
профессионального
образования
«Российской
медицинской
академии
непрерывного
профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской
Федерации.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное
учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии
имени А.В. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской
Федерации, г. Москва.
Защита состоится «____ » __________ 2018 г. в _____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.047.02 на базе федерального государственного
бюджетного учреждении «Национальный медицинский исследовательский
центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по
адресу: 125284, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, дом 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно –
исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена – филиала
федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный
медицинский
исследовательский
центр
радиологии»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации (125284, г. Москва, 2-й Боткинский
проезд, дом 3) и на сайте http://nmicr.ru.
Автореферат разослан « » ______ 2018 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор биологических наук
2
Елена Романовна Немцова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Лечение больных с диагнозом рак толстой кишки является актуальной
проблемой современной онкологии [Каприн А.Д. и др. 2018]. Диссеминация
процесса оказывается причиной смерти подавляющего большинства (до 80%)
больных колоректальным раком (КРР) [Вишневский В.А. и др. 2010, Ганцев
Ш.Х., Парфенов А. Ю. 2012]. Данные отечественных ученых отражают тот
факт, что печень и легкие – это основные мишени на пути распространения
вторичных новообразований у пациентов с диагнозом КРР [Сидоров Д.В. 2015,
Царьков П.В. и др. 2017].
Лечение больных с множественными билобарными метастазами КРР в
печени до настоящего времени остается одной из наиболее сложных и
окончательно не решенных проблем клинической онкологии [Гатауллин И.Г. и
др. 2015, Чжао А.В. и др. 2013]. Хирургическое метод – это общепризнанный
«золотой» стандарт при комбинированном лечении больных с метастазами КРР
в печени (резектабельность не превышает 15-20%) [Каприн А.Д. и др. 2013,
Загайнов В.Е. и др. 2012]. В последнее время для лечения больных с
множественными
билобарными
метастазами
КРР
в
печени
наряду
с
химиотерапией применяются методы локальной деструкции, одним из которых
является радиочастотная термоаблация (РЧА) [Косырев В.Ю. и др. 2011].
На сегодняшний день существует дискутабельный вопрос о показаниях к
выполнению термоаблации при множественных билобарных метастазах КРР в
печени, основанных не только на объеме метастатического поражения, но и на
биологической активности опухоли [Долгушин Б.И., Патютко Ю.И. и др. 2014].
Так как при проведении РЧА метастазы не удаляются из печени, важным
моментом комбинированного лечения является мониторинг результатов.
Ранняя диагностика прогрессии заболевания после аблации позволяет
своевременно
провести
корректировку
способствует
улучшению
отдаленных
схемы
лечения
результатов.
больных,
что
Прогнозирование
возможных результатов и оптимизация мониторинга после РЧА метастазов КРР
3
в печени является актуальной задачей современной онкологии [Косырев В.Ю. и
др. 2011, Ионкин Д.А. и др. 2014, G. Mentha et al. 2013].
Степень разработанности темы исследования
В отечественных и зарубежных работах большое внимание уделяется
комбинированному лечению больных с множественными билобарными
метастазами КРР в печени [Каприн А.Д. и др. 2013, Скипенко О.Г. и др. 2015,
Axel S. et al. 2014, Brennan I.M. et al. 2013]. Для прогнозирования
эффективности комбинированного лечения используются модели, основанные
на объеме метастатического поражения, не учитывающие биологическую
активность опухоли. Процент случаев прогрессии процесса, выявленный на
стадии множественного или сочетанного поражения, остается высоким [С.Н.
Бердников и др. 2014, A.R. Gillams et al. 2015, Golfieri R.I. et al. 2014].
Цель научного исследования
Улучшить отдаленные результаты комбинированного лечения больных с
множественными метахронными билобарными метастазами КРР в печени
путем оптимизации мониторинга после РЧА с применением онкомаркеров.
Задачи научного исследования
1.
при
Определить корреляционную связь между динамикой онкомаркеров
мониторинге
больных
после
РЧА
множественных
метахронных
билобарных метастазов КРР в печени и результатами лечения.
2.
Провести
сравнительную
оценку эффективности
применения
онкомаркеров в комбинации с компьютерной томографией при мониторинге
больных после РЧА в сравнении с мониторингом, включающим только
инструментальные исследования.
3.
На
основании
результатов
безрецидивной
выживаемости
разработать компьютерную программу расчета риска прогрессии заболевания
после РЧА множественных метахронных билобарных метастазов КРР в печени.
4.
Оптимизировать
показания
к
выполнению
РЧА
на
этапе
комбинированного лечения больных с множественными метахронными
билобарными метастазами КРР в печени.
4
Научная новизна
Впервые разработан метод дооперационного прогнозирования риска
возникновения рецидива и прогрессии метастатического процесса после РЧА
«Способ прогнозирования риска развития прогрессии заболевания после
выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в
печень» (Регистрационный номер RU 2523138 от 22.05.2014 г.), который
позволил определить показание к выполнению термоаблации у больных с
множественными метахронными метастазами КРР в печени.
Впервые разработана программа для ЭВМ: «Программа расчета риска
прогрессии заболевания у больных с метастазами колоректального рака в
печени
после
радиочастотной
термоаблации»
(Регистрационный
номер
2012660823 от 29.11.2012 г.), рассчитывающая риск прогрессии заболевания на
основании дооперационных показателей онкомаркеров и числа метастазов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Определена динамика значений онкомаркеров при мониторинге больных
после РЧА множественных билобарных метастазов КРР в печени, которая
характеризует полную аблацию, рецидив и прогрессию заболевания.
Разработана программа для ЭВМ «Программа расчета процентного
соотношения значений онкомаркеров в точках контроля», позволяющая
определить процентное соотношение онкомаркеров РЭА, СА 19-9 и СА 242 в
точках контроля.
Оптимизирован мониторинг больных после РЧА метастазов КРР в печени
путем
применения
онкомаркеров,
что
позволило
увеличить
точность,
чувствительность и специфичность алгоритма обследования.
Методология и методы диссертационного исследования
Выполненная
здравоохранения
на
базе
«Самарский
Государственного
областной
бюджетного
клинический
учреждения
онкологический
диспансер» (ГБУЗ СОКОД) работа является спланированным проспективным,
контролируемым исследованием с группой исторического контроля, которое по
шкале Американского Общества Клинической онкологии и Европейского
5
общества
медицинской
онкологии
относится
к
третьему
уровню
доказательности [Каприн А.Д. и др. 2016, Давыдов М.И. 2013].
В
исследование
включено
176
больных
с
множественными
метахронными билобарными метастазами КРР в печени, которым проведено
комбинированное лечение (химиотерапия + РЧА метастазов в печени). В
контрольную группу вошли 78 больных (в период с 2005 по 2009 гг.),
мониторинг которых проводился с использованием КТ брюшной полости.
Пациенты основной группы (n=98) получали лечение с 2010 по 2014 гг., их
мониторинг осуществлялся с использованием КТ брюшной полости и
онкомаркеров РЭА, СА 19-9 и СА 242.
Анализ
полученных
результатов
проводился
с
использованием
следующих методов статистического анализа материала: при сравнении
межгрупповых параметров для категориальных значений - критерий Пирсона;
для количественных показателей - «t-тест» Стьюдента. Все статистические
исследования были выполнены с помощью программы SPSS 8,0. Общая
выживаемость была рассчитана по методу Каплан-Мейера.
За критический уровень значимости принимали p<0,05, что соответствует
требованиям, предъявляемым к статистическим исследованиям биологических
систем. Исходная база данных была сформирована в таблицах Microsoft Excel.
Положения, выносимые на защиту
1.
Использование
онкомаркеров
при
мониторинге
результатов
термоаблации у больных с множественными билобарными метастазами КРР в
печени позволяет диагностировать вторичные образования значимо меньшим
размером и числом, увеличить число повторных РЧА, что в свою очередь
приводит к значимому улучшению показателей общей выживаемости по
сравнению с группой пациентов, мониторинг которых проводится только
инструментальными методами.
2.
Применение программы для ЭВМ «Программа расчета риска
прогрессии заболевания у больных с метастазами колоректального рака в
печени после радиочастотной термоаблации» позволяет определить показания
6
к
проведению
РЧА
для
больных
с
множественными
метахронными
билобарными метастазами КРР в печени.
Степень достоверности результатов проведенных исследований
Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов
определяется использованием достаточного объема современных методов
исследований с применением критериев доказательной медицины. Комиссия по
проверке первичной документации пришла к выводу, что все материалы
диссертационной работы достоверны и получены лично автором, который
принимал
непосредственное
участие
на
всех
этапах
проведенного
исследования. Текст диссертации также написан лично автором.
Апробация результатов
Результаты исследования были представлены на VIII Всероссийском
национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2014»
(Москва, 28-30 мая 2014 г.); на VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ
и Евразии (Казань, 16-18 сентября 2014 г.); на Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Первичные и
вторичные опухолевые поражения печени» (Санкт - Петербург, 16-17 октября
2014 г.); на научно-практической конференции «Молодые учёные 21 века – от
современных технологий к инновациям» (Самара, 24 октября 2014 г.); на II
Всероссийском
симпозиуме
молодых
ученых
«Современные
проблемы
хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 21-22 ноября 2014 г.); на
научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии» (Самара,
4 декабря 2014 г.); на Всероссийской научно-практической конференции и
мастер-классе «Тактические и технические аспекты хирургии печени и
синдрома
портальной
гипертензии»
(Самара,
2
апреля
2015
г.);
на
Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы
онкологии и гематологии» (Самара, 23 апреля 2015 г.); на IV конгрессе
евроазиатской ассоциации колоректальных технологий (Москва, 25-26 мая 2015
г.); на научно-практической конференции с международным участием
«Молодые ученые XXI века - от идеи к практике» (Самара, 12 октября 2015 г.);
7
на научно-практической конференции врачей России с международным
участием «VIII Успенские чтения» (Тверь, 24-25 сентября 2015 г.); на
Всероссийской
«Тактические
научно-практической
и
технические
конференции
аспекты
лечения
и
мастер
колоректального
классе
рака,
метастатического поражения печени, тромбозов системы воротной вены»
(Самара, 12 ноября 2015 г.); на Всероссийской конференции с международным
участием «Российский онкологический конгресс 2015» (Москва, 17-19 ноября
2015 г.); на юбилейной научно-практической конференции «Новые технологии
в онкологии» (Самара, 3-4 декабря 2015 г.); на Всероссийской конференции с
международным участием «Эволюция диагностики и лечения злокачественных
новообразований» (Казань, 15-16 сентября 2016 г.); на научно-практической
конференции с международным участием «Молодые ученые - от технологии
XXI века к практическому здравоохранению» (Самара, 10 октября 2016 г.); на
Межрегиональной
научно-практической
конференции
и
мастер-классе
«Сложные ситуации в абдоминальной онкологии и урологии» (Самара, 14
октября 2016 г.).
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании
коллективов кафедр онкологии, госпитальной хирургии, хирургии ИПО,
хирургических болезней № 1, хирургических болезней № 2, оперативной
хирургии, клинической анатомии с курсом инновационных технологий ФГБОУ
ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской федерации (ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава
России), сотрудников ГБУЗ СОКОД.
Внедрение результатов
Результаты представленного научного исследования, методология отбора,
обследования и ведения больных внедрены в практику отделений ГБУЗ
СОКОД. Результаты исследования используются при обучении студентов,
интернов и ординаторов на кафедре онкологии ФГБОУ ВО СамГМУ
Минздрава России.
8
Соответствие заявленной специальности
Настоящее
диссертационное
исследование
соответствует
паспорту
научной специальности 14.01.12 - Онкология.
Исследование выполнено в рамках комплексной научной темы кафедры
онкологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России «Прогнозирование и
мониторинг
результатов
радиочастотной
термоаблации
метастазов
колоректального рака в печени».
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 11
статей
в
рецензируемых
научных
журналах,
рекомендованных
ВАК
Министерства образования и науки Российской Федерации.
Получен патент на изобретение и свидетельство на регистрацию
программы для ЭВМ. Издано учебное пособие для студентов медицинских
вузов.
Структура и объем диссертации
Диссертационное
исследование
изложено
на
124
страницах
машинописного текста, содержит обзор литературы, описание материалов и
методов исследования и главу «Результаты собственных исследований». В
конце работы представлены заключение, выводы, практические рекомендации,
список сокращений и условных обозначений, список литературы. Материалы
диссертационной работы иллюстрированы 29 таблицами и 29 рисунками.
Список литературы включает в себя 110 источников, из них 50 работ отечественных авторов, 60 работ - иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В
исследование
включено
176
больных
с
множественными
изолированными билобарными метастазами КРР в печени, выявленными при
диспансерном наблюдении после удаления первичной опухоли. Пациенты были
разделены на две группы (рис. 1).
9
Рисунок 1. Дизайн диссертационного исследования
В контрольную группу вошли 78 пациентов, которым проводилось
комбинированное лечение (химиотерапия + РЧА метастазов в печени) в
онкологическом диспансере в период с 2005 до 2009 гг., мониторинг которых
осуществлялся по стандартной схеме (рис. 2).
10
Рисунок 2. Мониторинг больных контрольной группы после РЧА метастазов
КРР в печени
КТ печени с контрастным усилением выполнялась в первые сутки после
операции для определения полноты деструкции метастатических очагов. В
дальнейшем КТ брюшной полости с контрастным усилением проводилась через
1 месяц после РЧА, каждые три месяца в течение первых двух лет, а затем 2
11
раза в год. Инструментальное исследование толстой кишки и легких
выполнялось один раз в год.
Пациенты
основной
группы
(n=98)
находились
на
лечении
в
онкологическом диспансере в период с 2010 по 2014 гг., им также проводилось
комбинированное лечение (химиотерапия + РЧА) (рис. 3).
При проведении мониторинга в основной группе больных помимо КТ с
контрастным усилением определялся уровень онкомаркеров: РЭА, СА 19-9 и
СА 242. Для оценки эффективности термоабляции на следующие сутки
выполнялась КТ печени. Сроки исследования онкомаркеров совпадали с КТ
брюшной полости: до операции, через 1 месяц и далее каждые три месяца в
течение первого и второго года, в дальнейшем каждые шесть месяцев при
отсутствии прогрессии заболевания. При подозрении на рецидив и прогрессию
заболевания,
учитывая
динамику
значений
онкомаркеров,
но
без
подтверждения ее по данным КТ брюшной полости, повторные исследования
маркеров и томографии проводились ежемесячно.
В группах сравнения оценивались результаты мониторингов, и
исследовалась
безрецидивная
и
общая
выживаемость.
На
основании
результатов безрецидивной выживаемости в основной группе проводилось
исследование факторов риска развития рецидива и прогрессии заболевания, и
создана математическая модель, которая легла в основу компьютерной
программы по расчету риска развития прогрессии заболевания.
Исследуемые группы были сопоставимы по критериям сравнения:
возраст в контрольной группе 62,83±1,68 лет, в основной - 61,44±1,48 лет
(р=0,818); локализации первичной опухоли (р=0,998); виду и частоте
проводимых операций (р=0,964); степени дифференцировки аденокарциномы
первичной
опухоли
возникновения
(р=0,985);
прогрессии
стадии
заболевания
заболевания
(р=0,988);
(р=0,863);
число
времени
метастазов в
контрольной группе составляло – 5,65±0,17, а в основной – 5,7±0,16, (р=0,893);
размер метастазов в контрольной группе составлял – 2,33±0,07 см, в основной –
2,34±0,06 см, (р=0,926); критерию RECIST (р=0,707).
12
Рисунок 3. Мониторинг больных основной группы после РЧА метастазов КРР
в печени
Для персонифицированного подхода при решении вопроса об объеме
хирургического лечения оценивалось общее состояние больного. На основании
13
анамнеза больного и предоперационного обследования пациентам групп
сравнения был выставлен III – IV класс анестезиологического риска по шкале
Американской Ассоциации Анестезиологов (ASA).
На мультидисциплинарном консилиуме, в состав которого входили
онколог-хирург, химиотерапевт, анестезиолог и терапевт принималось решение
о тактике дальнейшего лечения. Всем пациентам групп сравнения при
выявлении прогрессии заболевания в виде множественных билобарных
метастазов в печени на первом этапе проводилась химиотерапия по схемам
FOLFOX либо FOLFIRI с оценкой эффекта каждые 4 курса по данным КТ с
контрастным усилением. При условии стабилизации процесса выполнялась
РЧА метастазов КРР в печени с последующей химиотерапией.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
С 2000 по 2004 гг. общее число больных с множественными
изолированными метахронными билобарными метастазами КРР в печени в
ГБУЗ СОКОД составило 426 (ежегодное число больных – 85,2±4,82). Из них 39
(9,15%) пациентам проведены расширенные резекции печени (7,8±1,14
ежегодное число случаев комбинированного лечения) с последующей
химиотерапией, 387 больным выполнялась только химиотерапия.
С 2005 года в клиническую практику ГБУЗ СОКОД был внедрен метод
РЧА. В период с 2005 по 2014 год ежегодное число выявленных больных с
множественными изолированными метахронными билобарными метастазами
КРР в печени составило 90,6±5,58, что статистически значимо не изменилось по
сравнению с предыдущем периодом (р=0,245), однако ежегодное число случаев
проведения комбинированного лечения за счет выполнения РЧА увеличилось
до 28±2,64 (р=0,000).
Исследование уровня онкомаркеров у больных основной группы при
мониторинге больных с метастазами колоректального рака в печени
У больных основной группы минимум один из исходных исследуемых
онкомаркеров превышал показатели нормы: так у 47 (47,96%) был повышен
один онкомаркер, у 28 (28,57%) – два, а у 23 (23,47%) – три. Средние значения
14
всех онкомаркеров значимо (р=0,000) превышали показатели нормы (РЭА
170,58±10,7 нг/мл, СА 19-9 181,47±9,42 Ед/мл, СА 242 94,49±8,44 Ед/мл).
Нами проведен анализ динамики онкомаркеров в зависимости от исхода
заболевания. К первому месяцу после РЧА у всех пациентов основной группы
уровни онкомаркеров имели тенденцию к уменьшению на 5,28±3,16%, что
обусловлено
снижением
опухолевой
массы
после
РЧА.
По
данным
отечественных и зарубежных авторов, у больных с множественными
метахронными метастазами КРР в печени наиболее часто рецидивы и
прогрессия заболевания возникают в первые 6 месяцев после термоаблации
[Вишневский В.А. и др. 2014, Wu J.H. et al. 2011].
Рецидив и прогрессия заболевания в первые 6 месяцев диагностированы у
48 (48,98%) пациентов основной группы. Следующей точкой контроля при
исследовании онкомаркеров было 3 месяца. Динамика изменений их значений
относительно дооперационных показателей нами оценивалась как критерий
эффективности РЧА и дальнейшей прогрессии заболевания (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных по вариантам динамики онкомаркеров в основной
группе с полной аблацией, рецидивом и прогрессией заболевания в первые 6
месяцев наблюдения
Число больных
Результат
Динамика онкомаркеров через 3 месяца
лечения
после РЧА метастазов КРР в печени
абс. число
%
Больные без Снижение онкомаркеров более 20%
48
48,98
прогрессии и Снижение онкомаркеров менее 20%
2
2,04
рецидива
Повышение онкомаркеров
(n=50)
р=0,000
Больные с
Снижение онкомаркеров более 20%
рецидивом
Снижение онкомаркеров менее 20%
15
15,31
заболевания
Повышение онкомаркеров
(n=15)
р=0,000
Больные с
Снижение онкомаркеров более 20%
прогрессией Снижение онкомаркеров менее 20%
7
7,14
заболевания
Повышение онкомаркеров
26
26,53
(n=33)
р=0,000
всего
98
100
15
У 48 (n=50) больных основной группы, что оставило 96%, при отсутствии
рецидива и прогрессии заболевания в первые 6 месяцев, к третьему месяцу
после РЧА происходило уменьшение значений онкомаркеров на 27,78±6,63%
от исходного уровня, с последующим их снижением в точке контроля - 6
месяцев.
Для 15 больных с рецидивом в зоне РЧА к третьему месяцу после
операции было характерно (в 100% случаях) снижение уровня онкомаркеров
менее 20%, что связано с частичным уменьшением объема опухолевой ткани.
У 26 (78,79%) из 33 больных с диагностированной прогрессией
заболевания уровень исходно повышенных онкомаркеров увеличился к
третьему месяцу после РЧА на 25,21±4,65%. У 7 (21,21%) пациентов
происходило снижение уровня онкомаркеров на 10,24±3,24% в связи с
уменьшением объема опухолевой ткани, а затем последовательное повышение
значений онкомаркеров в точках контроля на 5,18±3,24% при появлении новых
очагов.
При дальнейшем исследовании у 50 (100%) больных основной группы с
полной аблацией прогрессия процесса спустя 6 месяцев после РЧА была
диагностирована в различные сроки диспансерного наблюдения. У 36 (72%)
больных диагностирована прогрессия заболевания при повышении уровня
онкомаркеров более 20% (23,25±2,74%), а у 14 (28%) пациентов происходило
последовательное повышение онкомаркеров менее 20% (16,51±3,64%) в точках
контроля.
При диагностике рецидива в зоне РЧА преобладали случаи повышения
одного онкомаркера - у 10 (10,2%) пациентов и двух онкомаркеров – у 5 (5,1%)
больных (РЭА – у 10 больных (10,2%), СА 19-9 – у 8 больных (8,16%), а СА 242
– у 2 больных (2,04%). При прогрессии заболевания преобладали случаи
повышения одного онкомаркера у 43 (43,88%) пациентов, двух онкомаркеров –
у 25 (25,51%) и трех онкомаркеров – у 15 (15,31%), что говорит об увеличении
опухолевой ткани и выраженной биологической активности опухоли (РЭА - у
70 больных (71,42%), СА 19-9 – у 43 (43,87%), а СА 242 – у 25 (25,51%).
16
При диагностике рецидива и прогрессии заболевания после РЧА
увеличение одного онкомаркера было у 53 (54,08%) больных, двух
онкомаркеров – у 30 (30,51%), трех онкомаркеров – у 15 (15,31%), т.е.
прослеживается корреляционная связь между динамикой онкомаркеров после
РЧА множественных метахронных билобарных метастазов КРР в печени и
результатами лечения.
Таким образом, снижение исходно повышенных онкомаркеров (РЭА, СА
19-9, СА 242) на 20% и более к третьему месяцу после выполнения РЧА
метастазов в печени является критерием полной аблации и отсутствия
прогрессии заболевания, снижение уровня онкомаркеров менее 20% предиктор рецидива в зоне РЧА. Последовательное повышение уровня даже
одного из исследуемых онкомаркеров в точках контроля - критерий прогрессии
заболевания.
Для оптимизации оценки уровня онкомаркеров на этапе мониторинга
больных после РЧА множественных билобарных метастазов КРР в печени
разработана
программа
для
ЭВМ
«Программа
расчета
процентного
соотношения значений онкомаркеров в точках контроля».
Для определения показателей информативности использования на этапе
мониторинга онкомаркеров параллельно с КТ брюшной полости с контрастным
усилением
у
больных
после
РЧА
метастазов
КРР
рассчитано,
что
чувствительность исходно повышенных онкомаркеров при мониторинге
больных после РЧА метастазов КРР в печени составляет 100%, специфичность
- 87,76%, а точность - 93,88%. Полученный результат позволяет рекомендовать
проведение мониторинга с применение КТ с контрастным усилением и
онкомаркеров после РЧА метастазов КРР в печени.
Отдаленные результаты мониторинга и лечения больных после
радиочастотной
термоаблации
множественных
метахронных
изолированных билобарных метастазов КРР в печени в группах сравнения
Применение онкомаркеров на этапе мониторинга больных основной
группы дало возможность значимо сократить время диагностики рецидива
17
заболевания до 3,53±0,29 месяцев по сравнению с контрольной - 4,71±0,89
месяцев, (р=0,000). Из 15 пациентов основной группы через 3 месяца после
термоаблации рецидив диагностирован у 7 (46,67%), а после подъема значений
онкомаркеров через 1 месяц - у 8 (53,33%).
Средний срок выявления прогрессии заболевания у больных контрольной
группы достигал 9,38±4,09 месяцев, в основной - 8,26±3,79 месяцев, (р=0,000),
что было связано с проведением исследований в дополнительных точках
контроля. Из 83 больных через 1 месяц после подъема значений онкомаркеров
прогрессия заболевания определена у 27 (32,53%), а через 2 месяца – у 16
(19,27%) больных. У всех больных групп сравнения прогрессия заболевания
после РЧА диагностирована в различные сроки диспансерного наблюдения.
Проведен анализ распределения больных в группах сравнения по локализации
и частоте метастазов при прогрессии заболевания после РЧА (табл. 2).
Таблица 2
Распределение больных в группах сравнения по локализации и частоте
метастазов при прогрессии заболевания, диагностированных после РЧА
Контрольная группа
Основная группа
Локализация
(n=78)
(n=98)
метастатического
поражения
абс. число
%
абс. число
%
печень
37
47,43
58
59,2
забрюшинные лимфоузлы
7
8,97
10
10,2
канцероматоз брюшины
10
12,83
15
15,3
сочетанное поражение
24
30,77
15
15,3
всего
78
100
98
100
В контрольной группе сочетанное метастатическое поражение,
включающее распространение метастазов по нескольким локализациям,
диагностировано у 24 (30,77%) больных, тогда как в основной – у 15 (15,3%),
(р=0,000), что говорит о раннем выявлении прогрессии заболевания.
Изолированное метастатическое поражение легких при прогрессии заболевания
после термоаблации в группах сравнения не отмечено. Наиболее часто
дальнейшая прогрессия процесса проявлялась изолированным поражением
печени у 37 (47,43%) больных контрольной группы и у 58 (59,2%) основной
(р=0,000).
18
Распределение больных в контрольной и основной группах по числу
метастазов КРР в печени, диагностированных после РЧА, представлено в
таблице 3.
Таблица 3
Распределение больных в группах сравнения по числу изолированных
метастазов КРР в печени, диагностированных после РЧА
Контрольная группа
Основная группа
Число метастазов
(n=37)
(n=58)
КРР в печени
абс. число
%
абс. число
%
один
17
29,31
два
3
8,11
20
34,48
три
5
13,51
14
24,14
четыре
11
29,73
7
12,07
пять
13
35,14
шесть
5
13,51
всего
37
100
58
100
Среднее число выявленных метастазов в печени в основной группе
составило 2,19±0,26, а в контрольной группе - 4,32±0,38, (p=0,000). Общее
число метастазов КРР в печени после проведения РЧА в контрольной группе 160, а в основной – 127.
Распределение больных в группах сравнения по размеру изолированных
метастазов КРР в печени, диагностированных после РЧА представлено в
таблице 4.
Таблица 4
Распределение больных в группах сравнения по размеру изолированных
метастазов КРР в печени, диагностированных после РЧА
Контрольная группа
Основная группа
Размеры метастазов
(n=160)
(n=127)
КРР в печени
абс. число
%
абс. число
%
до 1см
16
10
39
30,71
1 - 2 см
23
14,37
52
40,94
2-3 см
38
23,75
29
22,83
3-4 см
66
41,25
7
5,52
более 4 см
17
10,63
всего
160
100
127
100
19
Размер метастазов в печени в контрольной группе составил 2,78±0,18 см,
а в основной - 1,53±0,15 см, (p=0,000).
Таким образом, благодаря применению алгоритма мониторинга с
использованием онкомаркеров у больных основной группы прогрессия
заболевания диагностирована в более ранние сроки, а средний размер и число
изолированных метастазов в печени после РЧА были меньше, чем в
контрольной (p=0,000).
Для оценки эффективности проведенного комбинированного лечения
нами определялись показатели безрецидивной выживаемости больных в
группах сравнения (рис. 4).
Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)
Заверш.
Цензурир.
1,0
Кумулятивная доля выживших
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
-0,1
0
2
4
6
8
10
12
Жизни
14
16
18
20
контр.гр.
осн.гр.
Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер) в группах сравнения
20
Одногодичная безрецидивная выживаемость в контрольной группе
составила
27,53%,
в
основной
–
19,71%
соответственно.
Медиана
безрецидивной выживаемости в контрольной группе достигла 9 месяцев, в
основной – 8 месяцев. Кривые безрецидивной выживаемости в группах
сравнения различались статистически не значимо (статистика логрангового
критерия = -1,85, p=0,06).
Низкие показатели безрецидивной выживаемости в основной группе по
сравнению с контрольной говорят о том, что новые алгоритмы обследования
позволили выявить прогрессию заболевания на ранних этапах.
Выявленная прогрессия метастатического процесса и рецидива в зоне
аблации потребовала коррекции лечения у больных с метастазами КРР в печени
(табл. 5).
Таблица 5
Распределение больных в группах сравнения по видам лечения при
выявлении прогрессии заболевания и рецидива в зоне аблации после РЧА
метастазов КРР в печени
Контрольная группа
Основная группа
(n=78)
(n=98)
Варианты лечения
абс. число
%
абс. число
%
смена схем химиотерапии
78
100%
98
100%
химиоэмболизация
6
7,69
7
7,14
повторная РЧА метастазов в
печени
28
35,9
51
52,04
Из таблицы 5 видно, что после дальнейшей прогрессии заболевания у
всех больным групп сравнения проводилась смена схем химиотерапии.
Химиоэмболизация выполнялась у 6 (7,69%) больных контрольной группы и у
7 (2,04%) основной. Благодаря меньшему размеру и числу диагностированных
изолированных метастазов в печени и повторную РЧА удалось провести 28
(35,9%) пациентам контрольной группы и 51 (52,04%) основной, (р=0,000), что
повлияло на показатели общей выживаемости.
21
Общая выживаемость у больных групп сравнения представлена на
рисунке 5.
Рисунок 5. Общая выживаемость (Каплан-Мейер) в группах сравнения
Медиана общей выживаемости в основной группе достигала 19,64
месяцев, а в контрольной – 15,61 месяцев. Двухлетняя общая выживаемость в
основной и контрольной группах составила 20,72% и 2,56% соответственно.
Кривые выживаемости в основной и контрольной группах значимо отличались
(статистика логрангового критерия = 4,09, р=0,000).
Таким образом, применение алгоритма мониторинга с использованием
онкомаркеров РЭА, СА 19-9 и СА 242 после РЧА у больных основной группы
позволило выявить прогрессию заболевания с значимо большим числом
случаев изолированного метастатического поражения печени, меньшим числом
и размером метастазов в печени, что дало возможность увеличить число
случаев комбинированного лечение (повторное РЧА и химиотерапия) и
повысить показатели общей выживаемости.
22
Описание математической модели и результаты ее применения для
оценки риска развития прогрессии заболевания в течение первого года
после радиочастотной термоаблации
С целью оценки эффективности применения РЧА нами был проведен
анализ анамнестических факторов, гендерных и возрастных различий,
результатов
клинических,
лабораторных
и
инструментальных
методов
исследования на момент выполнения вмешательства и их влияние на
безрецидивную выживаемость. Анализ проводился на выборке, состоящей из
98 пациентов основной группы с наличием билобарных метастазов КРР и
удаленной первичной опухолью.
По данным источников литературы и результатам проведенного
исследования, наиболее значимым в прогностическом отношении для
пациентов с множественными метахронными билобарными метастазами КРР в
печени является возникновение рецидивов либо прогрессии именно в первые 9
месяцев наблюдения [Marrero J.A. et al. 2014, G. Mentha et al. 2013]. У
пациентов с более поздним рецидивированием процесса продолжительность
жизни
была
выше,
нежели
в
группе
пациентов
с
безрецидивной
выживаемостью менее 9 месяцев.
Учитывая результаты безрецидивной выживаемости в основной группе
при
использовании
нового
алгоритма
мониторинга,
был
проведен
математический анализ, позволяющий на дооперационном этапе определить
риск развития прогрессии заболевания. Изначально брались в расчет 11
предикторов (возраст, пол, общее количество метастазов, число метастазов
размером до 2см, число метастазов размером от 2 до 3 см, число метастазов
размером более 3см, уровень СА-242 до операции, уровень РЭА до операции,
уровень СА19-9 до операции, степень дифференцировки первичной опухоли
колоректального рака, наличие или отсутствие осложнений после РЧА),
которые ранжировались и пошагово исключались в соответствии с их вкладом
в модель. На основе данных многофакторной логистической регрессии с
применением алгоритма Вальда нами рассчитана формула по определению
23
риска развития прогрессии заболевания после РЧА: РR= 1/(1+2,71-z), где Z=
4,68*Х1+0,02*Х2+0,03*Х3-4,68*Х4-12,03; где Х1 - количество выявленных
метастазов; Х2 - уровень СЕА до операции (нг/мл); Х3 – уровень СА 19-9 до
операции (Ед/мл); Х4 – количество метастазов размером 2-3 см. Результаты
более или равные 0,69 соответствовали высокому, а менее 0,69 - низкому риску
развития прогрессии заболевания.
Для получения численного значения клинической значимости теста
используется показатель площадь под ROC-кривой (AUC - area under curve).
AUC для полученной модели составил 0,99±0,006 (95%ДИ: 0,98-1,00), что
соответствует отличному качеству теста по экспертной шкале.
Используя математическую модель создана и внедрена в клиническую
практику программа для ЭВМ «Программа расчета риска прогрессии
заболевания у больных с метастазами колоректального рака в печени после
радиочастотной термоаблации» (Регистрационный номер 2012660823 от
29.11.2012 г.). Для определения показателей информативности использования
математической модели при определении риска прогрессии заболевания у
больных с множественными метахронными метастазами КРР в печени
рассчитана ее чувствительность 95,7%, специфичность 96,42% и точность
85,7%.
На основании математической модели и компьютерной программы
разработан «Способ прогнозирования риска развития прогрессии заболевания
после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального
рака в печень» (Регистрационный номер RU 2523138 от 22.05.2014 г.) с целью
определения показаний для проведения РЧА у больных с множественными
билобарными метастазами КРР в печени. При высоком риске прогрессии
заболевания не целесообразно выполнять РЧА. При низком риске прогрессии
заболевания следует проводить РЧА, как этап комбинированного лечения.
Данный способ позволяет определить место РЧА в комбинированном лечении
больных с множественными метахронными билобарными метастазами КРР в
печени.
24
ВЫВОДЫ
1.
Снижение всех онкомаркеров, отреагировавших повышением при
прогрессии заболевания на 20% и более к третьему месяцу после выполнения
РЧА метастазов в печени является критерием полной аблации, снижения
значений
онкомаркеров
менее
20%
в
первые
три
месяца
или
их
последовательное повышение в точках контроля свидетельствует о возможном
рецидиве
или
прогрессии
заболевания.
Чувствительность
мониторинга
результатов РЧА метастазов КРР в печени с применением онкомаркеров
составляет 100%, специфичность - 87,76%, точность - 93,88%.
2.
Использование
инструментальных
методов
обследования
в
сочетании с онкомаркерами при мониторинге результатов РЧА позволило
значимо снизить частоту сочетанного поражения 15 (15,3%) (p=0,000) и
диагностировать прогрессию заболевания в виде изолированных метастазов в
печени значимо меньшим размером 1,53±0,15 (p=0,000) и числом 2,19±0,26
(p=0,000), что дало возможность проведения повторной термоаблации значимо
большему числу больных 51 (51,04%) (p=0,000) по сравнению группой больных
которым проводился мониторинг с применением только инструментальных
методов (сочетанное поражение 24 (30,77%), размером 2,78±0,18 см и числом
4,32±0,38 соответственно), что привело к значимому улучшению показателей
кривых общей выживаемости и увеличению медианы с 15,61 до 19,64 месяцев
(p=0,000).
3.
Многофакторный анализ безрецидивной выживаемости больных с
множественными метахронными билобарными метастазами КРР в печени
выявил значимые предикторы к которым относится число метастазов КРР в
печени, число метастазов размером от 2 до 3 см, уровень РЭА и СА19-9 до
операции,
которые
были
включены
в
компьютерную
программу,
позволяющую с точностью 85,7%, чувствительностью 95,7%, специфичностью
96,42% рассчитать риск развития прогрессии заболевания.
4.
У пациентов с множественными метахронными билобарными
метастазами КРР в печени при низком риске прогрессии заболевания (р≤0,69)
25
показано выполнение РЧА на этапе комбинированного лечения. У пациентов
при высоком риске прогрессии заболевания (р≥0,69) выполнение РЧА не
целесообразно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
При выявлении прогрессии заболевания в виде множественных
изолированных метахронных билобарных метастазов КРР в печени необходимо
выполнять КТ брюшной полости и проводить междисциплинарный консилиум
врачей с целью определения тактики лечения и резектабельности метастазов в
печени.
2.
При стабилизации процесса на фоне проводимой химиотерапии у
пациентов с множественными изолированными метахронными билобарными
метастазами КРР в печени необходимо определять число и размеры
выявленных метастазов, уровень РЭА и СА 19-9 и рассчитывать риск развития
прогрессии заболевания после РЧА с применением компьютерной программы
«Программа расчета риска прогрессии заболевания у больных с метастазами
колоректального
рака
в
печени
после
радиочастотной
термоаблации»
(Свидетельство регистрации программ для ЭВМ №2012660823 от 29.11.2012).
3.
При низком риске прогрессии заболевания следует выполнять РЧА
как этап комбинированного лечения больным с множественными билобарными
метахронными метастазами КРР в печени. При высоком риске прогрессии
заболевания выполнение РЧА не целесообразно.
4.
Мониторинг больных после РЧА необходимо проводить с
использованием
КТ
брюшной
полости
с
контрастным
усилением
и
исследованием онкомаркеров РЭА, СА 19-9 и СА 242.
5.
месяцу
Снижение значений исходно повышенных онкомаркеров к третьему
на
20%
и
более
относительно
дооперационных
показателей
свидетельствует об отсутствие рецидива и прогрессии заболевания, снижение
уровня онкомаркеров менее 20% - признак рецидива.
26
6.
Последовательное
повышение
значений
онкомаркеров
в
ближайших точках контроля свидетельствует о прогрессии заболевания.
7.
Для расчета процентного соотношения значений онкомаркеров в
точках контроля необходимо использовать программу для ЭВМ «Программа
расчета процентного соотношения значений онкомаркеров в точках контроля».
Перспективы
исследования
дальнейшей
включают
в
себя
разработки
следующие
темы
диссертационного
научно-исследовательские
направления, имеющие важное практическое значение:
- изучение результатов применения РЧА в комбинации с резекцией печени у
пациентов с метахронным метастатическим КРР;
- изучение результатов применения РЧА в комбинированном лечении
пациентов с метахронными метастазами КРР в легкие.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1.
Ткачев
М.В.
–
Радиочастотная
термоабляция
при
комбинированном лечении больных с билобарными метастазами
колоректального рака в печени / Козлов С.В., Каганов О.И., Ткачев М.В.,
Козлов А.М., Швец Д.С. – Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. М. – 2013.
– №3. – С. 11–18.
2.
Ткачев М.В. – Метод радиочастотной термоабляции в лечении
больных с множественными билобарными метастазами колоректального
рака в печень / Козлов С.В., Каганов О.И., Ткачев М.В., Козлов А.М.,
Швец Д.С. – Российский онкологический журнал. – 2014. – Том 19. № 4. –
С. 27–28.
3.
Ткачев М.В. – Применение онкомаркеров при мониторинге
результатов лечения больных с метастазами колоректального рака /
Козлов С.В., Каганов О.И., Кутырева Ю.Г., Торопова Н.Е., Ткачев М.В.,
Козлов А.М., Швец Д.С. - Медицина критических состояний - Москва. 2014.- № 2.- С. 26–29.
4.
Ткачев М.В. – Онкомаркеры как метод мониторинга больных
после радиочастотной термоаблации колоректальных метастазов в печени
/ Лунина В.В., Скупченко А.В., Ткачев М.В., Козлов А.М., Швец Д.С.,
Тюлюсов А.М. - Медицина критических состояний - Москва. - 2014. - № 56. – С. 39–44.
5.
Ткачев М.В. – Мониторинг результатов радиочастотной
термоаблации колоректальных метастазов печени с применением
27
онкомаркеров / Ткачев М.В. - Аспирантский вестник Поволжья - Самара. 2014. № 5-6. С. 112–115.
6.
Ткачев М.В. – Риски развития прогрессии после радиочастотной
термоаблации метастазов колоректального рака в печени. / Козлов С.В., Ткачев
М.В., Козлов А.М., Каганов О.И.- Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов
стран СНГ и Евразии - Казань. -2014. С. 484.
7.
Ткачев М.В. – Циторедуктивное лечении больных IV стадией
колоректального рака. / Козлов С.В., Ткачев М.В., Козлов А.М., Каганов О.И.Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии - Казань. 2014. С. 485.
8.
Ткачев М.В. – Радиочастотная термоаблация в комбинированном
лечении билобарных метастазов колоректального рака в печени / Ткачев М.В.,
Козлов С.В., Каганов О.И., Швец Д.С., Козлов А.М.Материалы II
Всероссийского симпозиума молодых ученых «Современные проблемы
хирургии и хирургической онкологии» (Сборник тезисов). Москва. - 2014 г.
С.39.
9.
Ткачев М.В. – Специфика послеоперационного периода у больных с
метастазами колоректального рака в печени./ Козлов С.В., Каганов О.И., Ткачев
М.В., Фролов С.А., Швец Д.С., Козлов А.М. - Материалы II Всероссийского
симпозиума молодых ученых «Современные проблемы хирургии и
хирургической онкологии» (Сборник тезисов). Москва. - 2014 г. С.69–70.
10. Ткачев М.В. – Результаты применения термоаблации при
циторедуктивном лечении больных с множественными билобарными
метастазами колоректального рака / Козлов А.М., Ткачев М.В., Швец Д.С.
– Известия Самарского научного центра Российской академии наук –
Самара. – 2015. – Т. 17 №2(3) С. 538–541.
11. Ткачев М.В. – Математическая модель расчета риска развития
прогрессии заболевая после радиочастотной термоаблации метастазов
колоректального рака в печени / Ткачев М.В. - Аспирантский вестник
Поволжья - Самара. - 2015. № 1-2. С. 136–141.
12. Ткачев М.В. – Экономическая эффективность мониторинга
больных после радиочастотной термоаблации колоректальных метастазов
печени с применением онкомаркеров / Савельев В.Н., Скупченко А.В.,
Ткачев М.В., Козлов А.М., Швец Д.С., Тюлюсов А.М. – Известия
Самарского научного центра Российской академии наук – Самара. – 2015.
– Т. 17 №2(3) С. 659–664.
13. Ткачев М.В. – Исследование мутационного статуса гена KRAS и
показателей выживаемости после циторедуктивных операций у больных с
метастазами колоректального рака в печень / Каганов О.И, Торопова Н.Е.,
Швец Д.С., Югина О.В., Закамова Е. В., Тетерина Ю. Ю., Ткачев М.В.,
Козлов А.М. – Известия Самарского научного центра Российской
академии наук – Самара. – 2015. – Т. 17 №2(3) – С. 534–537.
14. Ткачев М.В. – Результаты применения термоаблации при
циторедуктивном лечении больных с множественными билобарными
28
метастазами колоректального рака / Ткачев М.В., Козлов А.М., Швец Д.С. Известия Самарского научного центра Российской академии наук Самара. - 2015. Т. 17 №2(3), С.538–541.
15. Ткачев М.В. – Диагностический метод распространенности
колоректальных метастазов./ Козлов С.В., Швец Д.С., Ткачев М.В. - Материалы
международной научной конференции «Внедрение достижений медицинской
науки в клиническую практику»- Душанбе. - 2015. - С. 215.
16. Ткачев М.В. – Математическая модель расчета риска
прогрессии заболевания после радиочастотной термоабляции метастазов
колоректального рака в печень / Швец Д.С., Козлов С.В., Каганов О.И.,
Ткачев М.В., Козлов А.М. – Поволжский онкологический вестник. –
Казань. – 2016. – № 1(23). – С. 62–66.
Список изобретений:
1.
Программа расчета риска прогрессии заболевания у больных с
метастазами колоректального рака в печени после радиочастотной
термоаблации. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ №
2012660823. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 29.11.2012г.
2.
Способ
прогнозирования
риска
развития
прогрессии
заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов
колоректального рака в печень. Патент на изобретение RU 2523138.
Зарегистрировано 22.05.2014г.
Список учебных пособий:
1.
Ткачев М.В. – Учебное пособие для студентов медицинских вузов.
Малоинвазивные методы диагностики и лечения злокачественных
новообразований: радиочастотная термоабляция / Козлов С.В., Каганов О.И.,
Морятов А.А., Ткачев М.В., Козлов А.М. // Самара: ГБОУ ВПО «СамГМУ»,
2015. – 62 с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
КРР – колоректальный рак
КТ – компьютерная томография
РЧА – радиочастотная термоаблация
РЭА – раково-эмбриональный антиген
29
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа