close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Новый способ герметизации желчевыделительной протоковой системы при резекции печени

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Тимошенкова Анна Владимировна
НОВЫЙ СПОСОБ ГЕРМЕТИЗАЦИИ ЖЕЛЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ ПРОТОКОВОЙ
СИСТЕМЫ ПРИ РЕЗЕКЦИИ ПЕЧЕНИ
14.01.17 – Хирургия
(клинико-экспериментальное исследование)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Чебоксары 2018
2
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего образования «Чувашский государственный университет им. И. Н.
Ульянова» (ФГБОУ ВО «ЧГУ им. И. Н. Ульянова»).
Научный руководитель:
Катанов Евгений Степанович
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:
Скипенко Олег Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор, руководитель
учебно-методического
центра
хирургических
технологий
ФГБУ
«Национальный
медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов им.
академика В.И. Шумакова» Минздрава России.
Чжао Алексей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, заместитель
директора по научной и клинической работе ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр хирургии имени А. В. Вишневского» Минздрава России.
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
образования «Башкирский государственный
высшего
медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа.
Защита
состоится
«__»______________
2018
г.
в
__:__
ч.
на
заседании
диссертационного совета Д.208.061.06 ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (603950,
г. Н. Новгород, пл. Минина и Пожарского 10/1)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВО «ПИМУ»
Минздрава России (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1).
Автореферат разослан «__»___________ 2018 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д.208.061.06
доктор медицинских наук, профессор
Мухин Алексей Станиславович
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Очевидный прогресс в хирургической
гепатологии за последние два десятилетия
сделал резекцию печени распространенным и более безопасным вмешательством, о чем
свидетельствует существенное снижение летальности и послеоперационных осложнений
[Готье С. В. с соавт., 2016; Скипенко О. Г. с соавт., 2013; Патютко Ю. И. с соавт., 2018; Чжао
А. В. с соавт., 2016; Kajiwara M., 2016; Langer D., et al., 2011; Menclova K., 2015; Stuecker
B.,2016]. Улучшение диагностики, хирургической техники, анестезиологического пособия,
селекции пациентов, совершенствование тактики позволили снизить частоту печеночной
недостаточности и геморрагических осложнений [Kazuhiko S. et al., 2016; Чардаров Н. К. с
соавт., 2010; Восканян С. Э. с соавт., 2016]. К сожалению, частота билиарных осложнений в
сравнении с другими остается наиболее высокой - 4 - 19,3 % [Барсуков К. Н. с соавт., 2012;
Гальперин Э. И. с соавт., 2011; Загайнов В. Е. с соавт., 2012; Кахаров М. А. с соавт., 2014;
Brooke Smith M. et al., 2015; Capussotti L. et al., 2006; Donadon M. et al., 2016; Norio Kubo et
al., 2018].
Билиарные осложнения в послеоперационном периоде также характерны и для
трансплантации печени, когда необходимо производить диссекцию паренхимы у донора при
родственной или трупной пересадке органа, включая split технологию [Готье С. В. с соавт.,
2017; Восканян С. Э. с соавт., 2018; Котенко О. Г. с соавт., 2016; Гранов Д. А. с соавт., 2017].
Первые результаты лапароскопических резекций печени свидетельствуют об актуальности
проблемы желчеистечения и при этой технологии резекции печени [Готье С. В. с соавт.,
2017; Восканян С. Э. с соавт., 2017].
Число пациентов, нуждающихся в различных резекционных вмешательствах на
печени, имеет тенденцию к постоянному росту. Это обусловлено бесспорными успехами в
диагностике и широким внедрением мультидисциплинарной тактики в отношении пациентов
со злокачественными заболеваниями печени. Среди первичных поражений печени
доминирует проблема гепатоцеллюлярной карциномы, а в группе вторичных опухолей
первые позиции занимает колоректальный рак [Нартайлаков М. А. с соавт., 2013; Скипенко
О. Г. с соавт., 2016; Adam R. et al., 2018]. По данным международного регистра
LiverMetSurvey на 2015 год произведено 25212 резекций печени в специализированных
гепатологических центрах мира. В результате, летальность после данных вмешательств
составила 2,85% с пятилетней выживаемостью 42% .
4
Патоморфологические изменения паренхимы и трубчатых структур печени у
пациентов с метастазами колоректального рака после химиотерапии и таргетных препаратов
усложняют этап диссекции паренхимы и являются фактором риска желчеистечения после
операции. Технические сложности также характерны и для больных с первичной
карциномой печени на фоне цирроза с синдромом портальной гипертензии [ Norio Kubo et
al., 2018; Nakagawa K. et al., 2017].
Желчеистечение,
после
резекции
печени,
послеоперационных осложнений, из которых
поскольку
протекает
со
скрытой
частой
причиной
желчный перитонит наиболее опасен,
симптоматикой
послеоперационной летальностью - 35-40%
остается
и
сопровождается
высокой
[Itoh S. et al., 2017; Ikeda A. et al., 2015;
Семенков А. В. с соавт., 2018]. Наружный желчный свищ, билома увеличивают
продолжительность госпитализации и влияют на качество жизни больного [Haruhi Fukuhisa
et al., 2017; Kazuhiko S. et al., 2016; Hyeon Sik Kim et al., 2012; Чардаров Н. К. с соавт., 2010].
Большинство ранее предложенных способов гемо- и билиостаза предусматривали
ушивание раны с помощью различных модификаций швов. Опыт их использования показал
низкую
эффективность,
но
определенную
полезность
в
историческом
аспекте
[Воздвиженский М. О. с соавт., 2015; Bjornsson B. Et al., 2013].Технология резекции печени
традиционно включает сосудистую изоляцию, этап диссекции, гемо- и билиостаза. Каждый
из этих этапов важен по – своему. Разработано множество способов
профилактики
кровопотери при резекции печени: классический Pringle-маневр, окклюзия сосудов ворот
печени, пережатие нижней полой вены, гипотермическая перфузия печени и др.[Заривчацкий
В. Ф. с соавт., 2012; Ибадильдин А. С. с соавт., 2013; Кахаров М. А. с соавт.,2014].
Общеизвестны многочисленные методики по профилактике билиарных осложнений,
начиная с физических методов воздействия на рану печени (биполярная, газовая коагуляция,
система Plasmajet, деструкторы-аспираторы, клипаторы и др.), которые используются на
этапе диссекции.
Этап гемостаза и билиостаза логично взаимосвязаны, что напрямую влияет на
послеоперационный период и исход операции. Для завершения этого действия используют
термические методики и местные гемостатические средства (клеевые композиции, губки и
др. [Алексанян Г. Б. с соавт., 2014; Ахметзянов В. Ф. с соавт., 2015; Бойко В. В. с соавт.,
2011; Тимербулатов В. М. с соавт., 2011].
На этапе диссекции паренхимы печени происходит обнажение более плотных
трубчатых структур, а именно кровеносных сосудов и желчных протоков, и дальнейшие
действия
заключаются
в
их
клипировании,
лигировании
или
коагуляции.
В
послеоперационном периоде, при восстановлении объёма желчи, в протоках происходит
5
повышение давления и, как следствие, при недостаточной обработке данных структур или
при отхождении коагуляционного струпа возникает желчеистечение. Интраоперационные
тесты, направленные на выявление участков желчеистечения во время операции, весьма
полезны, но не всегда выявляют дефекты билиарного дерева, тем самым недостаточны для
профилактики билиостаза в послеоперационном периоде [Wang H-Q et al., 2013; Trehan Wg.
Cdr.V.et al., 2017; Leelawat K. et al., 2012; Li J. et al., 2009; Nishitai R. et al., 2016]. Несмотря
на применение существующих методов, частота билиарных осложнений после резекции
остается на относительно стабильном уровне с разницей показателей в зависимости от
оценочных критериев. Для объективной оценки наличия билиарных осложнений и
возможности их сопоставления с другими результатами в международном хирургическом
сообществе существуют согласительные определения (ISGLS) и по степени тяжести
(Clavien-Dindo).
В последние десятилетия ведутся поиски билиостатического средства местного
назначения,
способного
обеспечить
профилактику
развития
послеоперационного
желчеистечения, в результате надежной герметизации желчевыделительной протоковой
системы.
Все вышесказанное послужило мотивом для данного исследования, которое
предполагает создание и продвижение в клиническую практику отечественной клеевой
композиции для снижения послеоперационных билиарных осложнений при резекции печени.
Цель - разработка способа герметизации желчевыделительной протоковой системы
при резекции печени.
Для осуществления цели были поставлены следующие задачи:
1. Проанализировать частоту и факторы риска развития различных билиарных
осложнений после резекционных вмешательств на печени в условиях специализированных
хирургических отделений
2. Ретроспективно оценить эффективность применяемых способов билиостаза при
резекции печени по данным клинического исследования.
3. Синтезировать клеевой состав с заданными физико-химическими свойствами,
предназначенный для герметизации желчных протоков с целью выполнения комплексного
экспериментального исследования на животных.
4. Изучить билиостатические свойства, разработанной клеевой композиции и
сравнить с применяемыми в лечебных учреждениях топическими герметиками
эксперименте.
в
6
Научная новизна
1. Разработан двухкомпонентный полиуретановый клей медицинского назначения
«Протохол» (патент на изобретение № 2583936 «Медицинский клей» от 19.10.2014).
Разработаны модификации клеевой композиции, путем добавления алкилированного
нафталина,
диметилсульфоксида,
диметилформамида
и
предельных
алифатических
углеводородов (заявка на изобретение № 2017126165 «Клей медицинский» от 20.07.2017 положительное решение о выдаче патента от 23.04.2018).
2. В эксперименте на животных (крысы) изучены токсикологические свойства
разработанной клеевой композиции «Протохол» (токсичность, способность к кумуляции,
биодеградируемость).
3. Разработано устройство для исследования в эксперименте герметичности культи
печени после оперативного вмешательства (патент на полезную модель № 153972 от
29.12.2014).
4. Проведена оценка герметизирующих способностей современных топических
герметизирующих средств и разработанной клеевой композиции в эксперименте, при
моделировании резекции печени, путем определения адгезионной прочности при помощи
разработанного в ходе исследования устройства и универсальной разрывной машины «РЭМ10».
Практическая значимость результатов исследования
На основании ретроспективных клинических данных, руководствуясь современными
международными классификационными определениями, установлены частота и факторы
риска пострезекционного желчеистечения.
В результате
выполненной комплексной работы в эксперименте подготовлена
научно-практическая база для клинического применения «Протохола» у пациентов,
нуждающихся в различных резекционных вмешательствах на печени с целью снижения
билиарных осложнений в послеоперационном периоде.
Сформулированы методические рекомендации при использовании «Протохола» во
время выполнения оперативного вмешательства.
Положения диссертации, выносимые на защиту
1.Частота развития желчеистечений, после резекции печени, зависит от вида
оперативного вмешательства – ПГГЭ или РПГГЭ, проведения обширных резекций, резекции
7
S 1, S 4 , наличия гнойного воспаления в предоперационном периоде, кровопотери (более
1,5 л).
2.Существующие методы обработки раневой поверхности печени не оказывают
достоверного влияния на профилактику желчеистечения.
3.Для надежной профилактики желчеистечения в раннем послеоперационном
периоде, необходимо синтетическое топическое средство клеевого происхождения с высокой
адгезией к влажной поверхности и эластичностью
желчевыводящей
недостаточной
протоковой
эластичностью
системы.
и
с целью надежной герметизации
Губки,
отсутствием
обеспечивают должного результата. Предлагаемая
целлюлозные
растекаемости,
салфетки
обладают
следовательно,
не
клеевая композиция полиуретанового
происхождения «Протохол» обладает всеми необходимыми свойствами, обеспечивающими
надежную герметизацию желчевыводящей протоковой системы печени в эксперименте.
Внедрение полученных результатов
Результаты сравнительного анализа эффективности методов обработки раневой
поверхности печени продемонстрированы в лечебно-профилактических учреждениях
хирургического профиля Чувашской Республики, а именно БУ ЧР «Городская клиническая
больница № 1», БУ ЧР «Республиканская клиническая больница», АУ «Республиканский
клинический онкологический диспансер».
Полученные исследования внедрены на кафедре общей хирургии и онкологии
Чувашского государственного университета им. И. Н. Ульянова
материала и семинарских
занятий,. для проведения
в качестве лекционного
экспериментальных исследований,
касающихся изучения методов обработки раневой поверхности печени при резекции, в том
числе разработки модифицированных топических герметизирующих средств для студентов
5-6 курсов, ординаторов и аспирантов.
Публикации
По теме диссертации опубликовано девять научных работы, три из них в изданиях,
рекомендованных ВАК, четыре в РИНЦ, получено два патента: на изобретение и полезную
модель, и положительное решение о выдаче патента на изобретение от 23.04.2018.
8
Результаты исследований доложены
На Всероссийской научной конференции молодых ученых
«Актуальные вопросы
детской хирургии и анестезиологии» в Челябинске- 2014.
На Международной научно-практической конференции молодых ученых «Белые
цветы» в г. Казань, 2017 .
Данные исследования проведены
в рамках грантовых программ: «У.М.Н.И.К.» и
«СТАРТ» Фонда содействия инновациям.
Первичная апробация проведена на заседании проблемной комиссии в Чувашском
государственном университете имени И.Н. Ульянова.
Личный вклад
Проведен анализ
архивных данных и последующая статистическая обработка.
Исследования выполнены на достаточном количестве экспериментального материала с
учетом этических норм. Размер выборки определен в соответствии с количественной шкалой
с использованием формулы Snedecor и Cochran (1989). Экспериментальные исследования
выполнены в лаборатории медицинского факультета «Чувашского государственного
университета им. И. Н. Ульянова».
Произведена разработка и модификация биосовместимого полимерного клеевого
состава «Протохол». Оформлены заявки на интеллектуальную собственность.
Соответствие диссертации паспорту специальности
Диссертационное исследование полностью соответствует паспорту специальности
14.01.17. «Хирургия» (медицинские науки), в разделе «4».
Объем и структура работы
Диссертация выполнена на 129 страницах машинописного текста, состоит из
введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений
и условных обозначений и списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована
21
рисунком, содержит 37 таблиц. Список литературы включает 201 источник (56
отечественных и 145 иностранных авторов).
9
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Методы исследования
Клиническое исследование. В ходе работы были изучены 117 историй болезни
пациентов, перенесших резекцию печени за 2000-2017 г. в БУ ЧР «Республиканская
клиническая больница», БУ ЧР «Городская клиническая больница № 1», БУ ЧР
«Республиканский
компьютерную
клинический
базу
данных.
онкологический
диспансер».
Предоперационную
подготовку
Данные
и
вносили
в
предоперационное
исследование проводили в зависимости от основного и сопутствующих заболеваний. Из них
68 больных (58%) составили женщины и 49 (42%) - мужчины. Средний возраст -52,66 ± 2,0
года.
Показаниями к резекции печени в данном исследовании являлись различные
злокачественные (n=71/61%) и доброкачественные (n=46/39%) заболевания. Первичные
опухоли печени были представлены наиболее часто гепатоцеллюлярным (n=11) и
холангиоцеллюлярным (n=10) раком. В группе метастатического поражения печени
наибольшее
число
составили
больные
с
колоректальным
раком
(n=36).
Среди
доброкачественных заболеваний чаще других были гемангиомы (n=15) и фокальная
нодулярная гиперплазия (n=16).
Определение факторов риска развития желчеистечения
При выполнении данного анализа из общей группы (n=117) исключены пациенты
согласно следующим критериям:
- резекция печени + вмешательства на внепеченочных протоках (резекция холедоха,
гепатикохоледоха с последующим наложением билиодигестивного анастомоза) (n=10);
- эхинококкэктомия (n=3) ;
-энуклеация и фенестрация кист (n=1);
-энуклеация гемангиомы (n=1);
- недостаточность анамнестических данных (n=2);
Доступ к печени осуществляли с помощью двух разрезов: двухподреберного и типа
«мерседес». Далее производили стандартную мобилизацию печени. Интраоперационное УЗИ
было выполнено во всех случаях с целью визуализации сосудисто-секреторных ножек,
срединной печеночной вены во избежание
повреждения и дальнейшего массивного
кровотечения. Маневр Pringle был использован за период с 2013 по 2017 г. при 16 ПГГЭ, 4
10
РПГГЭ, 7 ЛГГЭ и 2 РЛЛГЭ (18,8%) . Среднее время пережатия печеночно-дуоденальной
связки составило (18±3,1) мин. Во всех случаях производилось предварительное выделение и
перевязка афферентных ветвей (ветви воротной вены и печеночной артерии) и эфферентных
ветвей (печеночные вены) – «inflow-outflow control».
В связи с различным объемом
оперативных вмешательств, все дальнейшие исследования были разделены в соответствии с
типом резекции печени и применением местных гемостатических средств. В качестве
местных
гемостатических
средств
применялись:
местная
гемостатическая
губка;
ТАХОКОМБ; целлюлозная пластинка SURGISEL; губка SPONGOSTAN; медицинский клей
BIOGLUE.
Рассечение паренхимы проводили с использованием методов инструментальной
клазии,
ультразвуковой
диссекции,
монополярной
многофункциональной плазменной системы -
и
биполярной
коагуляции,
PLASMAJET, аппарата радиочастотной
аблации Cool-Tip, Harmonic Scalpel.. Виды выполненных резекций представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Выполненные резекции печени.
Тип операции
Число наблюдений
Абс.
%
ПГГЭ
29
24,7
РПГГЭ
6
5,3
ЛГГЭ
15
12,6
РЛЛГЭ
2
1,8
БИСЕГМЕНТЭКТОМИЯ
28
24
СЕГМЕНТЭКТОМИЯ
37
31,6
ИТОГО
117 (100%)
Статистическая обработка
В описательной статистике оценивались: среднее арифметическое и стандартное
отклонение. Сравнение количественных признаков произведено путем определения критерия
Манна-Уитни, качественных признаков - критерия χ2. Статистически достоверные признаки
включены в мультивариантный анализ, проведенный методом пошаговой логистической
регрессии путем определения следующих показателей: отношение шансов (odds ratio),
доверительного интервала. Различия между группами считали статистически значимыми при
р<
0,05.
Для
оценки
силы
взаимосвязи
между
изучаемыми
факторами,
11
предрасполагающими к развитию желчеистечения, произведено определение коэффициента
ассоциации Юла и коэффициента контингенции Шарле.
Экспериментальное исследование
Адгезионная прочность
исследовалась
двумя методами: методом
растяжения на
универсальной разрывной машине «РЭМ-10» и методом гидропрессии - созданием высокого
давления в культе с помощью специального аппарата, который был изобретен в ходе
исследования - устройство для определения герметичности культи паренхиматозных органов
после оперативного вмешательства. Устройство состоит из шприца с делениями объемом 50
мл, соединенного через переходник с двумя трубками: одна подсоединяется к манометру,
другая соединяется с катетером, введенным в протоковую систему культи. Представлено на
рисунке 1.
Обоснование размера выборки (sample size)
Эксперименты следует проводить на достаточном количестве лабораторных
животных для получения достоверных данных, при этом не нарушая нормы этического
кодекса.
В исследованиях с количественными данными необходимо знать стандартное
отклонение. Вычисляется размер выборки по следующей формуле:
N=1+ 2C(S/MD) 2
S – стандартное отклонение; MD – различия; С – показатель, зависящий от мощности и
уровня значимости
Для мощности и уровня значимости существуют значения, рассчитанные
в ходе
статистических исследований. Мощность представляет собой вероятность выявления
действительного воздействия фактора на результат. Значение мощности варьируется от 0,8
до 0,9, что соответствует 80 и 90 % воздействия фактора. В качестве уровня значимости
принято устанавливать значения 0,05 и 0,01.
Таким образом, размер выборки составил 6,8.
Для каждого исследуемого топического гемостатического средства использовалось по
7 особей. Контрольную группу составили 8 особей, опытную группу – 42 особи.
12
Дизайн исследования герметичности желчных протоков при аппликации топического
герметика
Объект исследования
50 белых крыс линии
Wistar массой (178±10)г.
Контрольная группа
Опытная группа
8 особей
42 особи
П-образный шов
Топический герметик
Протохол
Spongostan
7 особей
7 особей
Тахокомб
Surgisel
7 особей
7особей
Bioglue
Губка
7 особей
7 особей
1. Наркоз: в/м ксилазин гидрохлорид 0,15 мл/кг, кетамин гидрохлорид 10
мг/кг.
2. Модель резекции печени – лапаротомия, резекция дольки 1,5 см
3. Обработка резецированной поверхности
4. В группе топических гемостатиков, представленных в виде гемостатических губок
и салфеток - проверка герметичности с помощью аппарата, в группе клеевых
составов и гемостатической губки «Тахокомб» дополнительно
морфологическое исследование срезов печени на 4-е,8-е,16-е сутки.
проведено
13
5
1
4
3
2
Рисунок 1 - Устройство для определения герметичности культи паренхиматозных
органов методом гидропрессии
1 – шприц; 2 – манометр; 3- трубка к манометру; 4 – трубка к катетеру; 5- печень.
Результаты клинического исследования
В анализе результатов клинического раздела работы были использованы следующие
определения.
Желчеистечение:
1)выделение любого количества желчи более 10 дней – наружный желчный свищ
2)ограниченное
скопление
желчи
в
поддиафрагмальном
пространстве,
подтвержденное пункцией или УЗ исследованием.
3) желчный перитонит, требующий релапаротомии.
Для выявления факторов риска пациенты были распределены на 2 группы: пациенты с
желчеистечением (n=14) и пациенты без желчеистечения (n = 86).Частота желчеистечения ,
по нашим данным, составила 14 (n= 14 ) %. При структурном анализе получили следующие
результаты: наружный желчный свищ имел место в 9 случаях. В 4 наблюдениях отмечено
формирование биломы, выявленной при УЗИ
на 3-4-е сутки после оперативного
вмешательства. Данное осложнение было ликвидированопутем пункции под контролем
ультразвукового исследования с последующим дренированием, поскольку вероятность
образования повторного скопления желчи сохранялась. Желчный перитонит после резекции
14
печени, в исследовании, был обусловлен
прорывом инфицированной биломы с развитием
распространенного перитонита (n=1).
Билиарные
осложнения
у
14
пациентов
после
резекции
печени
были
проанализированы с точки зрения тяжести соответственно классификации ISGLS (таблица
2). В результате наибольшее число пациентов имели меньшую степень тяжести (n=9).
Таблица 2 - Распределение билиарных осложнений по тяжести
Степень тяжести
Количество (%)
Длительность
желчеистечения, сут
Grade A
9 (9)
11-23
Grade B
4( 4%)
-
Grade C
1 (1%)
-
Однофакторный анализ в нашей серии проводился с использованием 14 различных
показателей демографического и клинического характера (таблица 3).
Таблица 3 - Факторы риска развития желчеистечения.
Признак
Билиарные
Билиарные
Достоверность
осложнения(-)
осложнения (+)
различий
n=86 (%)
n=14 (%)
р(χ2)
Мужской пол
28(32,5)
8(57,1)
0,07
Релапаротомии
26 (30,5)
5(35,7)
0,68
Площадь
27 (31,3)
11(78,5)
0,003
Атипичная резекция
27(31,3)
5(35,7)
0,9
Резекция S 1, S 4
15(17,4)
7(50)
0,05
Кровопотеря (более
18(20,9)
8(57,1)
0,013
Повторная резекция
23(26,7)
3(21,4)
0,65
Билирубин
9,2±0,9
23,3±0,56
0,38
15(17,4)
6 (42,8)
0,06
14,4±0,34
32,3±0,96
0.04
резекции
(более
трех
сегментов)
1,5 л)
(более
40 мкмоль/л)*
Симультанные
резекции
Лейкоциты
(более 10×109)*
15
Окончание таблицы 3
Гемоглобин*
123 ±1,24
119 ±1,15
0.42
Маневр Pringle
23(26,7)
6(42,8)
0,53
Тахокомб
3 (3,4)
5 (35,7)
0,21
Bioglue
3(3,4)
1 (7,1)
0,67

достоверность оценена критерием Манна-Уитни, р<0,05
Статистически значимые различия выявлены по четырем отличительным признакам:
проведение обширных резекций, резекция I или IV сегмента, кровопотеря более 1,5 л и
наличие лейкоцитоза в предоперационном периоде. Сравнительный анализ применения
различных гемостатических средств
в профилактике желчеистечения
достоверных
отличий не продемонстрировал.
Многофакторный
анализ
показал
наличие
пяти
независимых
показателей,
ответственных за наличие билиарных осложнений в послеоперационном периоде при
резекции печени (таблица 4).
Таблица 4 - Многофакторный анализ факторов риска
развития желчеистечения
Факторы риска
Odds ratio
95% ДИ
р
Обширные резекции
10,242
6,93-8,4
0,006
Резекция S 1,4
4,083
2,67-3,61
0,01
Кровопотеря более
5,037
3,31-4,34
0,004
ПГГЭ+РПГГЭ
3,273
2,37-3
0,03
Предоперационный
4,721
2,3-4,8
0,02
1,5 л
лейкоцитоз
Oddsratio – отношение шансов, 95% ДИ- 95% доверительный интервал
Процент послеоперационной летальности составил 2,5% (3/117). Основными
причинами смерти были кровотечение (интраоперационная кровопотеря более 10000 мл),
наличие полиорганной недостаточности на фоне ДВС синдрома ( 2 сутки после операции),
печеночная недостаточность, ДВС синдром на фоне кровотечения ( 1 сутки после операции),
острая сердечно-сосудистая недостаточность, острый инфаркт миокарда (9 сутки после
оперативного вмешательства). Среди билиарных осложнений летальных случаев выявлено
не было.
16
Экспериментальный раздел работы
Синтез клеевой композиции. Технический результат, на достижение которого
направлено заявляемое изобретение, заключается в создании клеевой композиции с
повышенными адгезионными свойствами, хорошей биосовместимостью, гидрофильностью,
бактерицидными, гемостатическими свойствами, высокой герметичностью анастомозов и
хирургических швов при полостных операциях, простотой изготовления состава, его
использования и характеризующейся доступностью исходных материалов.
Технический результат достигается тем, что медицинский клей, включающий
изоционатсодержащий компонент и катализатор, согласно изобретению,
содержит
полиоксипропиленгликоль (Лапрол) с молекулярной массой больше 3000, а в качестве
изоционатсодержащего компонента содержит 4,4-дифенилметандиизоционат и в роли
катализатора имеет оксипропилированныйэтилендиамин при следующих соотношениях
компонентов весовых частях:
Полиоксипропропиленгликоль 100
Оксипропилированныйэтилендиамин 10-15
4,4-дифенилметандиизоционат 15-25
Конечным
продуктом
большой
исследовательской
работы
стало
создание
полиуретановой клеевой композиции медицинского назначения (рисунок 2).
Рисунок 2 - Медицинский сет клеевой композиции «Протохол»
Клеевой состав «Протохол» фасуется в двухкомпонентные полипропиленовые
шприцы, объемом 24 мл, в стерильную упаковку с тремя насадками-смесителями типа А1,
А2, А3. Перед применением клея необходимо вскрыть упаковку в стерильных условиях,
после чего клеевая композиция готова к применению. Насадки тип А 1(синяя канюля) –
предпочтительно применять при проведении сегментэктомий, бисегментэктомий; насадки
17
типа А 2, А 3 (желтая и розовая канюли соответственно) – при проведении обширных
резекций печени.
Сравнительная характеристика местных гемостатических средств на животных
В исследовании были изучены физико-механические характеристики оригинального
препарата «Протохол» в сравнении с имеющимися в наличии другими средствами.
Сравнение базировалось на изучении двух
специфических характеристик, которые
позволяют объективно оценивать качество подобных материалов.
Таблица 5 - Физико-механические свойства гемостатических средств
Гемостатик местного действия
Адгезионная
прочность*
Относительное удлинение*
(M ±σ), %
(M ±σ), Н×м/кг
Spongostan
5,12±0,23
50±1
Surgisel
5,23±0,12
100±2
Тахокомб
5,97±0,17
45±1
Bioglue (биосинтетический)
7,64±0,31
160±2
Губка гемостатическая
5,35±0,25
40±19
Полиуретановый клей
8,82±0,13
200±1
(синтетический) «Протохол»

погрешность измерения нагрузки и относительно удлинения от измеряемой
величины ±1,0 (0,5)%.
В итоге изучения адгезионной прочности и относительного удлинения наилучшие
показатели были получены при использовании биосинтетического клеевого состава
«
Bioglue» и синтетического клеевого состава «Протохол» (таблица 5). Для определения
относительного
удлинения
и
адгезионной
прочности
использовали
оригинальную
конструкцию – универсальную разрывную машину «РЭМ-10» (рисунок 3).Данный аппарат
предназначен для создания нормированного значения меры силы с целью проведения
механических испытаний различных материалов, в том числе полимеров, используемых в
медицине (ГОСТ 28840). Для оценки адгезионной прочности производилась предварительная
аппликация исследуемых образцов на резецированную ткань печени, с фиксацией в нижней
18
рабочей зоне машины и фиксацией испытуемого гемостатического средства к верхней
рабочей зоне с последующим созданием силы (F). Контроль испытания – отрыв
гемостатического средства от поверхности печени. Оценка относительного удлинения
определялась путем создания силы (F) при фиксации испытуемого образца к верхней и
нижней рабочим зонам машины и определении длины растяжения (D) и процент растяжения
от исходной длины образца (М). Контроль испытания – разрыв образца.
Рисунок 3 – Этап «растяжения», при F=31,5Н, D растяжения=45,834мм, более чем на
200±1% от исходной длины
Дополнительно был
проведен сравнительный анализ адгезионных свойств,
представленных составов методом гидропрессии-созданием высокого давления в культе с
помощью специального аппарата, который был изобретен в ходе исследования - устройство
для определения герметичности культи паренхиматозных органов после оперативного
вмешательства (таблица 6). В этом параметре констатировали преимущества исследуемого
препарата «Протохол», биосинтетических образцов «Bioglue» и «Тахокомб».
19
Таблица 6. - Предельный уровень давления гемостатических средств
Гемостатик местного действия
Предельный уровень
Р
давления, Па
Spongostan
150 ± 3
0,04
Surgisel
150 ± 4
0,032
Тахокомб
600± 4
0,012
Bioglue (биосинтетический)
900± 5
0,023
Губка гемостатическая
100± 4
0,043
Полиуретановый клей
1200± 6
0,037
(синтетический)
достоверность определена критерием Манна-Уитни, р< 0,05
Таким образом, сравнительная оценка группы гемостатиков показала, что хорошей
адгезивной способностью обладают гемостатическая губка «Тахокомб»; двухкомпонентный
биохимический клей «Bioglue», состоящий из
бычьего альбумина и глютаральдегида и
двухкомпонентный полиуретановый клей «Протохол».
Наиболее высокие показатели адгезионной прочности продемонстрировали клеевая
композиция Bioglue и полиуретановая клеевая композиция медицинского назначения.
Морфологические результаты. Проведено морфологическое исследование срезов
печени на 4-е, 8-е, 16-е сутки после оперативного вмешательства, с целью сравнительной
оценки сроков формирования соединительнотканного рубца при аппликации местных
гемостатических средств и разработанного клеевого состава «Протохол» (n=21). В качестве
контрольной группы исследована морфологическая картина ткани печени при наложении
«П» - образного шва (n=4).
На 4 –е сутки во всех группах отмечено наличие признаков асептического некроза по
линии разреза до 2-3 мм, а в случае наложения «П» - образного шва – до 5-8 мм,
формирование демаркационной зоны, наличие участков кровоизлияния и фибринозного
пропитывания. Помимо этого, в опытной группе отмечено начало лизиса клеевых масс.
На 8-е сутки, во всех случаях, отмечена активная репарация гепатоцитов с началом
формирования соединительной капсулы, активная пролиферация фибробластов и лизис
клеевых масс.
На 16-е сутки определяется значительное развитие соединительной ткани в очагах
некроза, формирование соединительнотканной капсулы по линии разреза, рассасывание
большей части клеевых масс, полное отсутствие воспалительной реакции на инородные
массы.
20
При оценке адгезионной прочности методом гидропрессии – созданием высокого
давления в желчных протоках, на 4-е, 8-е, 16-е сутки, отмечено снижение показателей
максимального давления во всех исследуемых образцах на 4 –е сутки, с последующим
восстановлением данных значений на 16-е сутки (рисунок 4).
Рисунок 4 – Значения предельных уровней давления в желчных протоках на 1-е,
4-е,8-е,16-е сутки.
Анализируя вышеописанные клинические данные (образование наружного желчного
свища,
биломы
на
2-3-е
сутки
в
послеоперационном
периоде),
сопоставляя
с
экспериментальными – исследованием предельных уровней давления в желчных протоках,
морфологическим описанием срезов печени, можно предположить о наличии критического
периода развития желчеистечения, приходящегося на 3-е -4-е сутки после оперативного
вмешательства, в связи с развитием некротических процессов, с последующим отторжением
некротических масс, отсутствием полностью сформированного соединительнотканного
рубца. Полностью сформированный соединительнотканный рубец и герметизация протока
отмечается
лишь
на
16-е
сутки.
Ушивания
протока
недостаточно.
В
раннем
послеоперационном периоде, помимо наложения лигатуры на желчные протоки, необходимо
применение местного герметика.
Герметизация желчевыделительной системы – важный аспект в
профилактике
желчеистечения. Для ее достижения необходимо местное герметизирующее средство,
обладающее хорошей растекаемостью для равномерной герметизации протоков, высокой
адгезией к влажной поверхности. Сила адгезии зависит от площади контакта, сил сцепления.
Клеевые
композиции,
обладая
текучестью,
обеспечивают
большую
площадь
соприкосновения, при сравнении с изделиями, представленными в виде губок и пластинок.
21
Токсикологическое исследование разработанного клеевого состава выявило наличие 4
класса опасности, что относит данный состав к малоопасным соединениям (протокол
лабораторных испытаний № Н-240-Д-2016 от 12.05. 2016 г., ТУ 21.20.23-001-06465800-2017
от 06.05.2017). Показатели сенсибилизации и способности к кумуляции находятся в пределах
допустимых показателей. Токсичное влияние на печень, мочевыделительную и нервную
системы, не выявлено. Разработанная композиция имеет низкую себестоимость, состоит из
доступных, импортонезависимых ингредиентов, что отличает её от имеющихся аналогов на
рынке медицинских изделий.
На рисунках 5,6 представлена морфологическая картина
ткани печени после
аппликации полиуретановой клеевой композиции на 4-е, 30-е сутки после резекции печени.
2
1
1
в
у
а
а
у
а
3
Рисунок 5 - Морфологическая картина ткани печени после аппликации
полиуретановой клеевой композиции на 4-е сутки:
окраска гематоксилином и эозином; увеличение х40;1 – паренхима печени; 2 - клеевая
композиция; 3- сформировавшаяся демаркационная зона, начало пролиферации
фибробластов.
22
2
1
Рисунок 6- Морфологическая картина ткани печени после аппликации клеевой композиции
на 30-е сутки
1 – паренхима печени; 2- остатки клеевой композиции. Окраска гематоксилином и эозином.
Увеличение х20.
На рисунке 7 изображена схема нанесения клеевой композиции.
Рисунок 7 – Схема нанесения клеевой композиции «Протохол
23
Выводы
1.Частота желчеистечения, по нашим клиническим данным,
наружный желчный свищ -9 %;
составила
14 % :
билома – 4%, желчный перитонит -1%. Независимыми
факторами риска развития желчеистечения являются: проведение обширных резекций ПГГЭ
или РПГГЭ, резекция S 1, S 4 , кровопотеря более 1500 мл, предоперационный лейкоцитоз
(более 10х109) .
2. Использованные методы резекции и обработки раневой поверхности печени, в
данном исследовании, не оказали статистически достоверного влияния в профилактике
желчеистечения.
3. Разработанная биосовместимая клеевая композиция «Протохол», по данным
эксперимента,
обладает
билиостатическими
свойствами
с
целью
профилактики
желчеистечения, с периодом биодеградации 30-35 суток и гидрофильными свойствами,
позволяющими наносить клеевую композицию на влажные поверхности
4. Адгезионная прочность и эластичность синтезированного клея, по результатам
эксперимента,
превышают соответствующие параметры сравниваемых других местных
гемостатических средств. Степень герметичности желчных протоков по плоскости резекции
печени после обработки клеем «Протохол»
превышает
объективные показатели
сравниваемых препаратов.
.Список работ, опубликованных по данной теме
Тимошенкова, А. В. Причины желчеистечений после резекции печени./ А. В.
1.
Тимошенкова, Е. С. Катанов , И. Н. Абызов.,
В. В. Ворончихин , С. А. Анюров
//
Практическая медицина. - Казань .- 2016. - 5 (97). – С. 53-57.
Тимошенкова А.
2.
В. Оценка билиостатических
свойств современных
топических гемостатических средств, применяемых в хирургии печени / А. В. Тимошенкова,
М. В. Кузьмин, Е С. Катанов // Пермский медицинский журнал .-Пермь. -2018. -№1. –С.102107.
Тимошенкова А. В. Факторы риска развития желчеистечения после резекции
3.
печени / А. В. Тимошенкова, Е. С. Катанов, О. Ю., Долгов, С. А. Прокопьев // Современные
проблемы
науки
и
образования.
–
2018.
-
№
2.
URL:
http://www.science-
education.ru/article/view?id=27553 (дата обращения: 27.04.2018).
4.
Тимошенкова А. В. Билиарные осложнения после резекции печени: тезис из
сборника материалов IV Всероссийского научного медицинского форума молодых ученых с
международным участием «Белые цветы» / А.В. Тимошенкова, Е. С. Катанов – Казань: 2017.
– С. 479-480.
24
5.
Краснова, А. В. Новое средство для профилактики билиарных осложнений / А.
В. Краснова, Е. С. Катанов, С. А. Анюров // Актуальные вопросы медицины в современных
условиях. – 2015. - № 2. – С. 167- 169.
6.
Катанов, Е. С. Билиарные осложнения после холецистэктомии./ Е. С. Катанов,
С. А. Анюров , Е. В. Москвичев., А. В. Краснова // ActamedicaEurasica. – 2016. - №1. – С. 14
- 22.
7.
Тимошенкова, А. В. Токсикологическая характеристика полиуретанового клея
«Протохол» / А. В. Тимошенкова // Актуальные проблемы клинической медицины.
Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 125-летию со
дня рождения заслуженного врача РСФСР и Чувашской АССР Виноградова И. Е. -2016. – С.
84 – 87.
8.
Краснова А. В. Профилактика ранних послеоперационных осложнений после
операций на печени / А. В. Краснова // Материалы IX Республиканского конкурса
инновационных проектов по программе «Участник молодежного научно-инновационного
конкурса»
(УМНИК
2013)
в
рамках
Республиканского
молодежного
научно-
образовательного форума «Первый шаг вперед». -2013. –С. 29-30.
9.
Краснова А. В. Новое средство для профилактики билиарных осложнений / А.
В. Краснова // Материалы IX Республиканского конкурса инновационных проектов по
программе «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» (УМНИК 2013) в
рамках Открытой научной конференции молодежи и студентов «Молодая инновационная
Чувашия: творчество и активность». – 2014. – С.28-29.
Медицинский клей [текст] : пат. 2583936 Рос. Федерация : МПК A 61 L
10.
24/00 C 08 G 18/10 C 08 G 18/32 / Краснова А. В., Анюров С. А., Катанов Е. С., Кузьмин М.
В.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет
им. И.Н. Ульянова». -№2014146546/15 ;заявл. 19.11.2014 ; опубл. 10.05.2016, Бюл. № 13.
Устройство для определения герметичности культи печени методом
11.
гидропрессии [текст] : пат. 153972 Рос. Федерация : МПК A 61 B 5/02 / Краснова А. В.,
Анюров С. А., Катанов Е. С.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Чувашский
государственный университет им. И.Н. Ульянова». -№2014153811/14 ;заявл. 29.12.2014 ;
опубл. 10.08.2015, Бюл. № 22.
12.
Клей медицинский [текст] : заявка. 2017126165/15(045082) Рос. Федерация :
МПК A 61 L 24/04 C 08 G 18/10 C 08 G 18/32 С 08 G 65/34 / Тимошенкова А. В., Кузьмин М.
В.;
заявитель
и
патентообладатель
Общество
с
ограниченной
ответственностью
«ПолимерЗдрав». -№2017126165/15(045082); заявл. 20.07.2017, положительное решение от
23.04.2018.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
9
Размер файла
738 Кб
Теги
протоковой, печени, способы, желчевыделительной, система, резекции, новый, герметизации
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа