close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Слабость родовой деятельности патогенез прогнозирование профилактика

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Миляева Наталья Маратовна
СЛАБОСТЬ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ: ПАТОГЕНЕЗ,
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА
14.01.01 — Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Челябинск - 2018
2
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии факультета повышения
квалификации и профессиональной переподготовки и педиатрического факультета
федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего
образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, г. Екатеринбург
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Ковалев Владислав Викторович
Официальные оппоненты:
Баев Олег Радомирович – доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное
бюджетное
учреждение
«Национальный
медицинский
исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика
В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, 1
родильное отделение, руководитель
Зефирова Татьяна Петровна – доктор медицинских наук, доцент, Казанская
государственная медицинская академия филиал Федерального государственного
бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального
образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального
образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Казань,
кафедра акушерства и гинекологии № 1, профессор
Савицкий Алексей Геннадиевич – доктор медицинских наук, профессор,
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени
И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. СанктПетербург, кафедра акушерства и гинекологии, профессор
Ведущая
организация:
Федеральное
государственное
бюджетное
образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.
Ростов-на-Дону
Защита диссертации состоится «01» ноября 2018 года в ____ часов на заседании
объединенного Диссертационного совета Д 999.047.04 при Федеральном
государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования
«Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул.
Воровского, 64
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации и на сайте http://www.chelsma.ru
Автореферат разослан « ____ » ______________ 2018 года
Ученый секретарь
объединенного диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Казачкова Элла Алексеевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Репродуктивное здоровье, являясь важным аспектом демографической
политики Российской Федерации, находится в прямой зависимости от качества
системы родовспоможения, первых успешных своевременных родов, уровня
материнской и младенческой заболеваемости и смертности. Очевидно
реализация успешных родов у первородящих женщин имеет высокую медикосоциальную значимость (Акушерство: Национальное руководство. Под ред. Г.
М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАРМедиа, 2015. 1078 с.; Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Издательство
журнала Status Praеsense, 2012. 688 с.). Данные приоритетные позиции во
многом определяют и уровень здоровья последующих поколений, и социальное
благополучие семьи.
Значимыми проблемами современного акушерства являются аномалии
родовой деятельности (АРД), которые занимают одну из приоритетных позиций
в повышении частоты оперативного родоразрешения, акушерских кровотечений,
материнского травматизма, перинатальной заболеваемости и смертности.
Показатель частоты АРД продолжает оставаться на высоких значениях и в 2015
г. составил по Российской Федерации 88,9‰; по Уральскому Федеральному
Округу – 92,8‰; по Свердловской области – 119‰. Основной вклад в структуру
АРД вносит первичная слабость родовой деятельности (СРД), занимая 57,4‰ от
всех осложненных родов аномальной родовой деятельностью (Основные
показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и
родовспоможения Российской Федерации: сборник [Электронный ресурс]. М:
ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава Российской Федерации, 2016. 168 с. Режим
доступа: http: // mednet.ru/ru/statistica/materinstvo–i-detstvo.html.). Более того,
несмотря на значительное количество исследований, посвященных вопросам
изучения этиологии, патогенеза, прогнозирования первичной СРД, данный
показатель за последние три года не имеет тенденции к снижению. Анализ
литературных источников показывает, что, как правило, при изучении проблемы
первичной СРД вектор исследований направлен на контингент беременных и
рожениц высокого риска по развитию данной акушерской патологии: при
формировании осложнений в период вынашивания беременности, наличии
тяжелой соматической патологии, крайне отягощенного акушерскогинекологического анамнеза. Однако АРД наиболее часто, в 70-80% случаев,
осложняют течение своевременных родов у первородящих, соматически
здоровых женщин, при этом остается высокой материнская и перинатальная
заболеваемость (В. В. Абрамченко. С-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2006. 387 с.).
Сложность своевременной диагностики первичной СРД обусловлена
разнообразием клинических и диагностических критериев, неоднозначностью
терминологии (Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Издательство
журнала Status Praеsense, 2012. 688 с.). В мировой науке так же отсутствуют
предложения о систематизации первичной СРД по степени тяжести процесса.
Результаты литературного поиска, охватывающего публикации последних
десятилетий, показали, что наиболее тяжелые дети в аспекте неврологической
патологии были рождены именно при осложненном течении своевременных
4
родов первичной СРД (И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров. М.:
Медицина, 2006. 1030 с.; Ferrazzi E., Paganelli A., Ragusa A. Oxytocin regimen for
labor augmentation, labor progression, and perinatal outcomes. Obstet. Gynecol. 2012.
Vol. 119. № 2. P. 380–381).
Несмотря на многочисленные фундаментальные и клинические
исследования, этиология и патогенез первичной СРД до настоящего времени
остаются не до конца изученными, о чем свидетельствует существование более
10 этиологических и патогенетических теорий формирования АРД, в том числе и
первичной СРД. Многогранность известных теорий этиологии и патогенеза дает
основание полагать, что первичная СРД представляет собой системный
мультифакторный синдром (Аржаева И. А., Салов И. А. Влияние
преждевременного излития околоплодных вод у первобеременных на характер
сократительной деятельности матки. Фундаментальные исследования. 2011. №
7. С. 13–14.; Гаспарян Н. Д., Карева С. Н. Современные представления о
механизме регуляции сократительной деятельности матки. Российский вестник
акушера-гинеколога. 2003. № 2. С. 21–27). Роль и взаимосвязь многосторонних
звеньев регуляции и патогенеза нарушений сократительной функции матки
исследованы недостаточно. Известны единичные научные труды, посвященные
изучению генетической предрасположенности к формированию первичной СРД
(Mitsuya K., Singh N., Sooranna S. R., Johnson M. R., Myatt L. Epigenetics of human
myometrium: DNA methylation of genes encoding contraction-associated proteins in
term and preterm labor. Biol Reprod. 2014. Vol. 90. № 5. P. 98). Как правило,
изучение полиморфизмов генов, ассоциированных с осложненным течением
родов, направлено на группу пациенток высокого риска с наличием
соматической патологии (Кан Н. Е., Донников А. Е., Тютюнник В. Л. и др.
Молекулярно-генетические предикторы слабости родовой деятельности.
Акушерство и гинекология. 2014. № 4. С. 27–32; Садекова О. Н., Князева И. П.,
Радзинский В. Е. и др. Роль системных нарушений в формировании
гестационных осложнений и их генетическая составляющая. Акушерство и
гинекология. 2015. № 4/2. С. 21–28). Также в научной литературе имеются
разноречивые мнения о роли факторов риска в этиологии и прогнозировании
первичной СРД (Подтетенев А. Д., Стрижова Н. В. Аномалии родовой
деятельности: учебное пособие. М: МИА, 2006. 128 с.).
В мировой науке исследователи все чаще указывают на значимость
прогнозирования АРД (Дмитриева С. Л., Хлыбова С. В., Циркин В. И., Ходырев
Г. Н. Прогнозирование слабости родовой деятельности с использованием
кардиоинтервалографии. Акушерство и гинекология. 2012. Т. 4. № 1. С. 38–41;
Серов В. Н., Горошилина Г. С., Кожин А. А. Ранняя диагностика и
прогнозирование первичной слабости родовой деятельности у женщин из групп
акушерского риска. Журнал Российской Ассоциации акушеров-гинекологов.
2006. № 1. С. 17–18; Щедров А. А., Липко О. П., Плахотная И. Ю., Ткачева О. В.
Современный взгляд на прогнозирование аномалий родовой деятельности.
Таврический медико-биологический вестник. 2012. № 2. Ч. 2 (58). С. 220–222).
Данный взгляд рационален с позиции перинатального акушерства. В последние
годы широко обсуждается проблема времени оптимального прогнозирования
характера родовой деятельности – в антенатальном периоде, либо в начале
5
первого периода родов. Единого решения по данным вопросам в дискуссиях не
достигнуто. Доминирующей позицией в понимании прогноза патологии и
эффективности терапии заболевания признается влияние индивидуальных
характеристик человека (Ремизов И. В., Дорошенко В. А. Основы патологии.
Ростов-на-Дону: Феникс, 2005. 195 с.). На современном этапе отсутствуют
способы персонифицированного прогнозирования и профилактики первичной
СРД.
Вопросам целесообразности преиндукции родов посвящено достаточное
количество исследований, в ряде случаев мнения авторов противоречивые
(Савельева Г. М., Курцер М. А., Караганова Е. Я.
и др. Ведение
физиологических и осложненных родов. Акушерство и гинекология. 2011. № 3.
С. 4–10). Единичные научные труды посвящены вопросу целесообразности
преиндукции родов, определению времени ее проведения для профилактики
развития первичной СРД (Баев О. Р., Румянцева В. П. Оптимизация подходов к
применению мифепристона в подготовке к родам. Акушерство и гинекология.
2012. № 6. С. 69–73.; Гаспарян Н. Д. Подготовка беременных к родам с целью
профилактики нарушений сократительной деятельности матки (диагностика и
прогнозирование). Российский вестник акушера-гинеколога. 2002. Т. 2. № 1. С.
65–67).
Анализ литературных источников показывает, что в последние годы
отмечается тенденция к снижению научного интереса к исследованию проблемы
первичной СРД. Суммируя сказанное, следует констатировать, что на
современном этапе сохраняется необходимость углубленного изучения
проблемы первичной СРД, а именно, особенностей ее клиники и перинатальных
исходов, патогенеза, поиска антенатальных предикторов и формирование новых
способов
персонифицированного
прогнозирования,
профилактики
у
первородящих соматически благополучных женщин активного репродуктивного
периода для реализации успешных своевременных родов.
Цель исследования
Разработать новую научную концепцию формирования первичной
слабости родовой деятельности на основе изучения молекулярно-генетических,
митохондриальных, энергетических, биомеханических факторов, обосновать
метод персонифицированного прогнозирования и профилактики данной
патологии для оптимизации выбора акушерской тактики и улучшения
материнских и перинатальных исходов родов.
Задачи исследования
1. Определить клинические факторы риска формирования первичной
слабости родовой деятельности и ее диагностические критерии на основе
изучения особенностей анамнеза, течения беременности и своевременных родов
у первородящих женщин, оценить их перинатальные исходы.
2. Изучить особенности сократительной активности полосок миометрия
при доношенной беременности в экспериментальных исследованиях.
3. Провести анализ участия энергетических механизмов в патогенезе
первичной слабости родовой деятельности на основе изучения особенностей
параметров ферментов клеточного энергообмена, полиморфизма генов
энергетического обмена и морфологических исследований миометрия и
6
плаценты.
4. Изучить эффективность преиндукции родов антигестагенами в
зависимости от состояния родовых путей в сроке 40-41 неделя беременности у
первородящих женщин с физиологическим течением беременности.
5. На основании высоко информативных предикторов разработать модель
персонифицированного прогнозирования первичной слабости родовой
деятельности и оценить ее эффективность.
6. Разработать классификацию первичной слабости родовой деятельности
по степеням тяжести, научно-обоснованный персонифицированный алгоритм
обследования, ведения доношенной беременности и своевременных родов для
оптимизации принятия тактических решений и улучшения исхода родов.
Методология и методы исследования
Методология исследования базировалась на позициях диалектического
материализма и принципах доказательной медицины. Настоящая работа
является проспективным когортным исследованием и складывалась из трех
этапов. На первом этапе для оптимального определения факторов риска,
предикторов в антенатальном периоде акушерской патологии в родах, для
разработки патогенетической модели формирования первичной слабости
родовой деятельности и ее персонифицированного прогнозирования с
последующей оценкой эффективности прогноза предпринято проспективное
сплошное сравнительное когортное исследование. На втором этапе проведено
экспериментальное исследование, направленное на изучение механофизиологических свойств изолированных полосок миометрия при доношенной
беременности. На третьем этапе для оценки зависимости развития первичной
слабости родовой деятельности от степени биологической готовности организма
к родам и целесообразности преиндукции родов в профилактике развития
данной акушерской патологии в родах было проведено контролируемое
рандомизированное исследование путем простой рандомизации с заслеплением
методом конвертов.
Для решения поставленных в настоящей работе цели и задач
использовался
комплексный
подход,
включающий
анамнестические,
клинические, лабораторные, цитохимический, молекулярно-генетический,
функциональные, патоморфологические и статистические методы исследования.
Выбор в работе методов исследования определялся в соответствии с
отраслевыми стандартами обследования в акушерстве, рекомендациями по
лабораторной диагностике и статистическим исследованиям.
Степень достоверности, апробации результатов, личное участие автора
Исследования проводились в соответствии с принципами доказательной
медицины. Достоверность результатов исследования, обоснованность выводов и
практических рекомендаций базируются на достаточном числе наблюдений,
продуманном методическом и методологическом подходах к выполнению
исследования с формулировкой и проверкой рабочей гипотезы, статистической
обработке полученных результатов современными методами статистического
анализа с использованием стандартного пакета прикладных компьютерных
программ Microsoft Excel (2010), SPSS 22.0 (IBM, США), Statistica for Windows
6.0 и Statistica for Windows 10.0 (Stat Soft Inc.,США), StatGraph (США).
7
Основные материалы диссертационной работы были представлены и
обсуждены на следующих конференциях: на II Международной выставкеконференции «Дитя и мама» (Екатеринбург, 2010), областной конференции
родовспоможения (Екатеринбург, 2010), на VI, VII Международной выставкеконференции «Дитя и мама» (Екатеринбург, 2014, 2015), международной
конференции
«Перинатальная
медицина:
новые
технологии
и
междисциплинарные подходы»
(Екатеринбург,
2016);
на форумах и
конгрессах: ХII, ХV, ХVI, ХVII Всероссийских форумах «Мать и дитя»
(Москва, 2011, 2014, 2015, 2016), II Российском конгрессе с международным
участием «Пролиферативный синдром в биологии и медицине» (Москва, 2016),
Всероссийском научно-практическом форуме «Материнство и детство - без
границ» (Екатеринбург, 2017), Х юбилейном
регионарном научнообразовательном форуме «Мать и дитя», (Геленджик, 2017).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех
этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной
работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и
общей концепции диссертационного исследования, цели и задач, проводились
совместно с научным консультантом д.м.н., профессором Ковалевым В.В.
Автором лично проведено обследование пациенток клинических групп;
получение и интерпритация результатов исследования; определены планы и
тактика ведения беременности, родов и участие в родоразрешении пациенток;
осуществлена разработка алгоритма оптимизации акушерской тактики при
высоком риске развития первичной слабости родовой деятельности.
Лабораторные исследования проводились совместно с лабораторией биохимии,
зав. лабораторией к.б.н. Беляева С.В.; электронно-микроскопические
исследования – совместно с лабораторией электронной микроскопии, зав.
лабораторией к.м.н. Тулакина Л.Г.; при участии к.м.н. Пичуговой С.В., врача
лаборатории электронной микроскопии
(МАУ «Клинико-диагностический
центр», главный врач - заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Бейкин
Я.Б.).
Молекулярно-генетические исследования проводились совместно с
лабораторией генетики, с.н.с. отделения биохимических методов исследования,
к.м.н. Третьякова Т.Б., цитохимические исследования осуществлялись с
лабораторией биохимических методов исследования, зав. отделением с.н.с. к.б.н.
Пестряева Л.А. (ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России, директор д.м.н., профессор Башмакова Н.В.). Экспериментальное исследование
проводилось при участии д.б.н., Проценко Ю.Л., ведущего научного сотрудника
лаборатории биомеханики мышц (Институт иммунологии и физиологии УрО
РАН, директор – академик РАН, д.м.н., профессор Черешнев В.А.), д.м.н.,
профессора Цывьяна П.Б., заведующего кафедрой нормальной физиологии
(ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, ректор – д.м.н., профессор Ковтун
О.П.). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ
полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации
осуществлялись соискателем лично. Представление результатов работы в
научных публикациях и в виде докладов на конференциях осуществлялись
соискателем лично и в соавторстве.
8
Положения, выносимые на защиту
1. Факторами высокого риска развития первичной слабости родовой
деятельности у первородящих женщин с неосложненным течением
беременности активного репродуктивного возраста являются наличие одного
медицинского (хирургического) аборта в анамнезе, преждевременного излития
околоплодных вод, отсутствие биологической готовности родовых путей.
2. Механо-физиологические свойства изолированных полосок миометрия,
индуцированных окситоцином, при первичной слабости родовой деятельности
характеризуются наименьшей контрактильной активностью по сравнению с
сократительной активностью миометрия при координированной родовой
деятельности и вне родов.
3. У первородящих женщин с осложненным первичной слабостью
родовой деятельности течением своевременных родов имеется дисфункция
показателей энергетического обмена, ассоциированного с молекулярногенетическими особенностями.
4. Преиндукция родов с применением антигестагена в сроке 40-41 неделя
гестации у первородящих с физиологическим течением беременности является
методом снижения риска развития первичной слабости родовой деятельности
при своевременных родах.
5. Персонифицированное
прогнозирование первичной
слабости
родовой деятельности в антенатальном периоде и выделение ее степеней
тяжести обеспечивает оптимизацию организации акушерской помощи и
обоснование принятия тактических решений ведения беременности накануне
родов, выбора метода родоразрешения при своевременных родах, улучшая
исходы для матерей и новорожденных детей.
Научная новизна исследования
Установлено, что клиническими факторами риска формирования
первичной слабости родовой деятельности у молодых первородящих женщин
являются наличие медицинского хирургического аборта в анамнезе,
преждевременное излитие околоплодных вод, отсутствие биологической
готовности к родам. Показано, что в 80,0% случаев наличие одного
хирургического аборта в анамнезе, в 81,25% случаев сочетание
преждевременного излития околоплодных вод и наличие «незрелой» и
«недостаточно зрелой» шейки матки у молодых первородящих женщин с
физиологическим течением беременности определяют осложненное течение
родов первичной слабостью родовой деятельности. Установлено, что
диагностическими критериями первичной слабости родовой деятельности в
латентную фазу первого периода своевременных родов являются
продолжительность схватки, скорость открытия шейки матки, интегральный
показатель – маточная активность.
Впервые применен дифференцированный подход к анализу ведущих
показателей состояния женщин накануне родов, особенностей клинического
течения родов, перинатальных исходов у первородящих пациенток с
вагинальными родами, а также абдоминальным оперативным родоразрешением
при отсутствии эффекта от проводимой терапии, у которых своевременные роды
осложнились первичной слабостью родовой деятельности. Показано, что в
9
68,07% своевременных родов, осложненных первичной слабостью родовой
деятельности, родоразрешение проводится путем операции кесарево сечение,
основными показаниями к которой являются непосредственно первичная
слабость родовой деятельности и отсутствие эффекта от терапии у 43,21%
женщин, а также ее сочетание с острой гипоксией плода – у 56,79% рожениц.
Впервые выявлено, что причиной острых нарушений маточно-плацентарной и
плодово-плацентарной
гемодинамики
являются
наличие
отслойки
синцитиотрофобласта вследствие прогрессирования первичной слабости
родовой деятельности и родостимуляции окситоцином. Основными
осложнениями раннего неонатального периода при первичной слабости родовой
деятельности являются миотонический синдром у 41,18%, анемия легкой
степени у 42,02%, неонатальная желтуха у 36,16%, асфиксия новорожденного у
21,01%, нарушение церебрального статуса у 13,45%, детей. Выявлено, что
неврологическая патология у младенцев встречается практически с одинаковой
частотой при вагинальном (52,38%) и абдоминальном (47,62%) родоразрешении
при осложненном течении родов первичной слабостью родовой деятельности;
церебральная ишемия средней степени тяжести в 6,39 раз чаще диагностируется
у детей при родоразрешении через естественные родовые пути.
На основании результатов комплексного исследования ферментов
клеточного
энергообмена,
полиморфизмов
генов
энергообмена,
ультраморфологических исследований миометрия и плаценты впервые научно
обоснована концепция развития первичной слабости родовой деятельности с
позиции дисфункции энергетического обмена. Выявлено, что при реализации
родов с первичной слабостью родовой деятельности накануне родов происходит
активация митохондриальных дегидрогеназ и снижение общего белка.
Установлены морфологические ультраструктурные особенности миометрия и
плаценты при первичной слабости родовой деятельности. Впервые исследованы
полиморфизмы генов энергообмена и определены молекулярно-генетические
предикторы формирования первичной слабости родовой деятельности у
соматически
благополучных
молодых
первородящих
женщин
с
физиологическим
течением
беременности.
Установлена
взаимосвязь
полиморфизма генов энергетического обмена PPARD -87 C>T (T294S) (генотип
CT+TT), PPARGC 1B 607 G>C (A203P) (генотип CC), AMPD 34 G>A (Q12X)
(генотип GG) и развития осложненного течения своевременных родов
первичной слабостью родовой деятельности. Впервые продемонстрировано, что
носительство гомозиготного генотипа AA гена AMPD 34 G>A (Q12X)
уменьшает риск развития первичной слабости родовой деятельности.
На основании результатов экспериментального исследования показаны
механо-физиологические
особенности
сократительной
способности
изолированных полосок миометрия in vitro при первичной слабости родовой
деятельности, координированной родовой деятельности, вне родов.
Установлено, что in vitro миометрий от первородящих женщин при
своевременных родах, осложненных первичной слабостью родовой
деятельности, обладает наименьшей сократимостью и чувствительностью к
растяжению по сравнению с фрагментом миометрия при координированной
родовой деятельности и вне родов. Впервые при изучении биомеханических
10
свойств изолированных полосок миометрия показано, что антигестаген обладает
слабым индуцирующим свойством.
Определены значимость степени биологической готовности организма к
родам в профилактике развития первичной слабости родовой деятельности,
теоретические предпосылки и научное обоснование проведения преиндукции
родов у первородящих женщин с физиологическим течением беременности в
сроке 40-41 неделя для снижения риска развития первичной слабости родовой
деятельности. Установлено, что при отсутствии биологической готовности
родовых путей в 40-41 неделю беременности применение преиндукции родов
антигестагеном снижает вероятность формирования первичной слабости
родовой деятельности и связанную с ней частоту абдоминального
родоразрешения в 1,6 раз.
Обоснован патогенетический подход к прогнозированию первичной
слабости родовой деятельности в антенатальном периоде. Разработаны новые
эффективные способы персонифицированного прогнозирования первичной
слабости родовой деятельности. Впервые предложена оригинальная
классификация первичной слабости родовой деятельности с выделением
умеренной и тяжелой степени на основе прогноза ее развития накануне родов и
параметров особенностей течения своевременных родов для определения
акушерской тактики и улучшения исхода родов.
Впервые предложен двухэтапный алгоритм организации медицинской
помощи (амбулаторный в условиях женской консультации и стационарный в
условиях родовспомогательного учреждения) для улучшения исхода родов при
высокой степени прогноза первичной слабости родовой деятельности у
первородящих женщин активного репродуктивного возраста.
Теоретическая и практическая значимость работы
Расширены представления о патогенезе первичной слабости родовой
деятельности. Установлено, что первичная слабость родовой деятельности при
первых своевременных родах ассоциирована с дисфункцией энергетического
обмена
как
фенотипического
проявления
молекулярно-генетических
особенностей индивида.
Проведен научный эксперимент по изучению механо-физиологических
свойств изолированных полосок миометрия при доношенной беременности, на
основании результатов которого расширены представления о причинах
отсутствия эффекта от использования утеротонических препаратов для
стимуляции родовой деятельности при нарушениях сократительной активности
матки в родах.
Предложена клиническая классификация первичной слабости родовой
деятельности по степени тяжести с выделением умеренной и тяжелой степеней.
Разработаны способы персонифицированного прогнозирования первичной
слабости родовой деятельности и ее степени тяжести в антенатальном периоде
[24, 30].
Разработана медицинская технология в соавторстве для врачей акушеровгинекологов «Подготовка шейки матки к программированным родам» (серии АА
№0000731, АБ №0004963; разрешение на применение новой медицинской
технологии ФС №2010/334 от 15 сентября 2010 г.).
11
Показана значимость степени зрелости шейки матки у молодых
первородящих женщин с физиологическим течением беременности в 40-41
неделю в генезе развития первичной слабости родовой деятельности и
целесообразность преиндукции родов антигестагеном при наличии «незрелой» и
«недостаточно зрелой» шейки матки с позиции профилактики первичной
слабости родовой деятельности.
Предложен двухэтапный алгоритм обследования и ведения доношенной
беременности на амбулаторном этапе и своевременных родов в акушерском
стационаре, который предоставляет возможность систематизировать группы
высокого риска по развитию первичной слабости родовой деятельности,
обосновать и оптимизировать дифференцированный подход к выбору
тактических решений, а в целом, способствует улучшению исхода
своевременных родов.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику родильного
дома МАУ ГКБ№14, перинатальных отделов ООО МФЦ «Гармония»,
многопрофильной клиники ООО «Наш МЦ «Парацельс»; консультативнодиагностического отделения и отделения патологии беременных №1 ФГБУ
«Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества» Минздрава России;
Областного Перинатального Центра ГБУЗ СО ОДГБ№1, г. Екатеринбург;
используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии
ФПК и ПП и педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Уральский
государственный медицинский университет» Минздрава России и ФГБОУ
«Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества» Минздрава России, г.
Екатеринбург.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, общим объемом
11,97 печатных листов, в том числе 19 в научных журналах и изданиях, которые
включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий
для
опубликования
основных
научных
результатов
диссертаций,
рекомендованных
Высшей
аттестационной
комиссией
Министерства
образования и науки РФ. Соискателем опубликовано 6 работ в материалах
всероссийских и международных конференций и конгрессов. Соискателем
получено 2 патента на изобретения РФ. Опубликованы одна медицинская
технология для врачей акушеров-гинекологов, 2 учебно-методических пособия
для врачей.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, пяти
глав по результатам собственных исследований, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списков использованных сокращений и
литературы.
Работа иллюстрирована 52 таблицами и 67 рисунками.
Библиографический список включает 377 источника, из них 205 отечественных
и 172 иностранных авторов.
12
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Данная работа выполнена в период с 2008 по 2016 г. в федеральном
государственном
бюджетном
образовательном
учреждении
высшего
образования
Уральский
государственный
медицинский
университет
Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ
Минздрава России, ректор – доктор медицинских наук, профессор О.П. Ковтун)
на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения
квалификации и профессиональной переподготовки врачей и педиатрического
факультета, в родильном доме муниципального автономного учреждения
городской клинической больницы №14 г. Екатеринбурга (МАУ «ГКБ №14»,
главный врач – В.Н. Кухаркин).
Проведение исследования было одобрено локальным этическим
комитетом ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. У всех беременных женщин
до начала исследования было получено информированное согласие на
использование биологического материала в соответствии с положениями 59
(Seoul, Republic of Korea, 2008) и 64 (Fortaleza, Brazil, 2013) пересмотров
Хельсинкской
декларации,
разработанной
Всемирной
медицинской
ассоциацией, информированное согласие на использование персональных
данных. Для достижения поставленной цели и решения выше указанных задач
исследования данная работа включала клинические и экспериментальные
исследования. Проведен анализ результатов клинического, лабораторного,
функционального обследования 521 беременной женщины, особенности течения
их родового процесса и перинатальные исходы. Все беременные находились на
диспансерном учете в женских консультациях г. Екатеринбурга. Обследование
пациенток проведено в соответствии с приказом Министерства здравоохранения
России №572 от 01.11.2012 «Об утверждении Порядка оказания медицинской
помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением
использования
вспомогательных
репродуктивных
технологий)».
Все
необходимые данные анамнеза, результатов исследований беременных и
исходов родов, включая состояние новорожденных, регистрировались в
специально разработанной статистической карте, вводились в электронную базу
данных с проведением в последующем математической обработки.
Критериями включения обследованного контингента беременных
явились: доношенная беременность (39 недель и 4 дня – 40 недель и 4 дня);
возраст 19-33 года, первые предстоящие роды; головное предлежание плода;
самопроизвольно наступившая одноплодная беременность, добровольное
информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями невключения явились: недоношенная и переношенная
беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных
репродуктивных технологий; юные и возрастные женщины; повторнородящие
женщины; нарушение менструального цикла; никотиновая, алкогольная,
наркотическая зависимость; тазовое предлежание, поперечное, косое положение
плода; многоплодная беременность; плацентарная недостаточность с задержкой
роста плода, тяжелая соматическая патология; обострение инфекционных
заболеваний; тяжелые гестационные осложнения беременности; врожденные
13
аномалии развития матки; миома матки; рубец на матке; оперативные
вмешательства на шейке матки в анамнезе; патология прикрепления плаценты,
преждевременная отслойка плаценты; врожденные пороки развития плода;
крупный плод; анатомически узкий таз; роды, осложнившиеся дискоординацией
родовой деятельности; роды, осложнившиеся слабостью потуг и вторичной
слабостью родовой деятельности; инфекционные осложнения в родах.
Критериями исключения явились: отказ пациентки от участия в
исследовании; наличие ургентной хирургической патологии, острой
декомпенсации соматической патологии; наличие «зрелой» шейки матки у
пациенток III группы исследования.
Исследование включало три этапа. На первом этапе в сроке доношенной
беременности (39 недель и 4 дня - 40 недель) проведен поиск наиболее
значимых клинических, лабораторных предикторов развития первичной СРД у
первородящих женщин активного репродуктивного возраста, формирование
патогенетической модели и способов прогнозирования развития первичной СРД
при своевременных родах. На первом этапе проведено обследование 287
беременных, которые составили I группу. В дальнейшем по клиническому
течению своевременных родов пациентки I группы разделились на две группы:
IA, основная (119 пациенток) – своевременные роды с первичной СРД; IB,
группа сравнения (168 пациенток) – своевременные роды с координированной
родовой деятельностью (КРД). В зависимости от исхода родов в группе IA
выделены две группы IA 1 группа (38 пациенток) – вагинальные роды,
осложненные первичной СРД, и IA 2 группа (81 пациентка) - роды,
закончившиеся абдоминальным оперативным родоразрешением по поводу
первичной СРД. Для оптимального определения факторов риска и предикторов в
антенатальном периоде акушерской патологии в родах проводилось
проспективное сплошное сравнительное когортное исследование. Исследованы
287 пар мать-новорожденный.
Второй этап нашей работы включал экспериментальное исследование. На
втором этапе II группу исследования составили 34 фрагмента миометрия,
полученных при абдоминальном родоразрешении первородящих пациенток в 3940 недель беременности. Вторая группа данного исследования включала три
подгруппы: IIA, 9 фрагментов миометрия, полученных при экстренной операции
кесарево сечение в связи с осложненным течением своевременных родов
первичной СРД; IIB, 8 фрагментов миометрия, полученных при экстренной
операции кесарево сечение, роды с координированной родовой деятельностью;
IIC группа сравнения 17 фрагментов миометрия, полученных при плановой
операции кесарево сечение, вне родов; в зависимости от вида индуктора
сократительной активности изолированных полосок миометрия группа IIC
разделена на IICo - 7 фрагментов миометрия, индукция сокращений миометрия
окситоцином, и IICм - 10 фрагментов миометрия, индукция сокращений
миометрия антигестагеном in vitro.
Третий этап исследования включал изучение клинической эффективности
медикаментозной преиндукции родов в сроке 40-41 неделя беременности для
профилактики развития первичной СРД. Для оценки зависимости степени
биологической готовности организма к родам и развития первичной СРД,
14
целесообразности преиндукции родов при отсутствии биологической готовности
организма к родам в профилактике развития данной акушерской патологии
была сформирована III группа (беременные женщины, 200 пациенток) и
выбрано проспективное контролируемое рандомизированное исследование.
Формирование подгрупп третьей основной группы (IIIA – беременные,
получавшие медикаментозную преиндукцию родов, n=100; IIIB – беременные,
не получавшие медикаментозную преиндукцию родов, n=100) проводилось
путем простой рандомизации c заслеплением методом конвертов. Была
использована
медикаментозная
преиндукция
родов
антигестагеном
(мифепристон) по схеме согласно медикаментозной инструкции по применению
препарата (в условиях стационара, мифепристон по 200 мг перорально дважды с
интервалом 24 часа под динамичным КТГ контролем состояния плода и
последующей оценкой состояния родовых путей через 48-72 часа при
отсутствии спонтанных родов для выбора дальнейшей тактики ведения
беременности). Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Клинико-анамнестическое обследование включало сбор анамнеза,
оценку антропометрических показателей пациенток, выяснение особенностей
течения беременности. Всем группам обследованных женщин проведено полное
клинико-лабораторное обследование в соответствии с отраслевым объемом
обследования по специальности акушерство и гинекология. Степень зрелости
шейки матки на момент начала родовой деятельности оценивали по балльной
шкале Bishop (1964). В родах вели партограммы, оценивали динамику
структурных изменений шейки матки, продолжительность родов, длительность
безводного периода, характер околоплодных вод, функциональное состояние
плода по данным кардиотокографии, определяли общую кровопотерю в родах;
так же анализировали особенности течения послеродового периода.
Состояние новорожденных при рождении оценивали по шкале Apgar
(1953), измеряли массу, длину тела, окружность головы и груди новорожденных.
Состояние детей в раннем неонатальном периоде оценивалось совместно с
неонатологом по анализу историй новорожденных, особенностям течения
периода адаптации, результатам клинико-лабораторных и функциональных
методов обследования. Нейросонографические исследования новорожденных
проведены на ультразвуковом аппарате Voluson S6/S8 (GE Ultrasound Korea,
Ltd).
Общие клинические, гемостазиологические, микробиологические
методы. Общий анализ крови выполняли на автоматическом гематологическом
автоматическом анализаторе «Mythic 18» фирмы «CORMAY» (Германия).
Общий клинический анализ мочи проведен унифицированным методом на
автоматическом мочевом анализаторе «Clinitek STATUS» фирмы «Bayer»
(Великобритания). Лабораторная диагностика состояния системы гемостаза
выполнялась унифицированными методами на коагулометре «Coatron M4»
фирмы «CORMAY» (Германия). Бактериологическое исследование микрофлоры
из влагалища и цервикального канала также выполнялась унифицированным
микробиологическим методом.
Биохимические методы. Биохимическое исследование сыворотки
Общий объем выборки исследования – 521 пациентка
I этап
I группа – 287 беременных;
проспективное когортное
сплошное исследование,
исследовано 287 пар матьноворожденный
IА основная
группа, - 119
первородящих
пациенток с
осложненным
течением
своевременных
родов первичной
СРД
1А 1 группа 38 пациенток,
вагинальные
роды, осложнившиеся
первичной
СРД
III этап
II этап
IВ группа
сравнения 168 первородящих
пациенток с
КРД при
своевременных родах
1А 2 группа - 81
пациентка, абдоминальное оперативное
родоразрешение,
отсутствие эффекта
от проводимой
терапии первичной
СРД
Рисунок 1 – Дизайн исследования
III группа – 200 беременных;
проспективное
контролируемое
рандомизированное
исследование, исследовано
200 пар мать-новорожденный
II группа – 34 фрагментов миометрия,
экспериментальное исследование
IIА группа, 9
фрагментов
миометрия,
полученных
при экстренной
операции
кесарево
сечение при
первичной
СРД, индукция
сокращений
окситоцином
IIB группа, 8
фрагментов
миометрия,
полученных
при экстренной операции
кесарево
сечение при
КРД, индукция
сокращений
окситоцином
IIC группа, 17
фрагментов
миометрия,
полученных
при плановой
операции
кесарево
сечение, вне
родов
IICo группа –
7 фрагментов
миометрия,
индукция
сокращений
окситоцином
IIIA основная
группа, 100
первородящих
беременных,
получавших
преиндукцию
родов
антигестагеном
IICм группа – 10
фрагментов
миометрия,
индукция
сокращений
антигестагеном
IIIB группа
сравнения,
100 первородящих
беременных,
без
преиндукции
родов
15
16
венозной крови включало определение фракций билирубина, активности
ферментов
аланинаминотрансферазы,
аспартатаминотрансферазы,
лактатдегидрогеназы, общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины,
креатинина,
щелочной
фосфатазы.
Исследования
выполнялись
на
биохимическом анализаторе «Cobas C111» фирмы «Roche» (Швейцария).
Цитохимические методы. В сроке беременности 39 недель 4 дня - 40
недель
производилось
исследование
окислительно-восстановительных
ферментов - сукцинатдегидрогеназы, альфа-глицерофосфатдегидрогеназы,
локализующихся в митохондриях цитоплазмы лимфоцитов периферической
крови,
цитохимическим методом в модификации Р.П. Нарциссова (1969).
Проведено 266 исследований. Использовались готовые тест-системы фирмы
ООО «Поликом» (Россия, г. Москва). Анализ изображения клетки выполняли с
помощью микровидеографического комплекса открытого типа пятого поколения
SCA фирмы MicroptikS.L. (Испания), который включает в себя: оптический блок
(микроскоп Leika 1000), видеокамеру, компьютер, пакет модульных программ
необходимых для анализа изображения. Для количественного выражения
результатов подсчет гранул диформазана производили в 100 лимфоцитах по
методике M.M. Nachlas et. al. (1957) в модификации Р.П. Нарциссова (1969).
Гормональные методы. Гормональные исследования включали
измерение в сыворотке крови концентрации гормонов – прогестерона, эстриола
свободного (Е3) и плацентарного лактогена (ПЛ). Проведено 294 исследований.
Исследование прогестерона проведено на автоматическом хемилюминесцентном
анализаторе ADVIA Centaur ХP фирмы Siemens (Германия) на диагностических
наборах фирмы Siemens (Германия). Исследование концентрации эстриола
свободного проведено на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе
UniCell DxI 800 фирмы Beckman Coulter (США) на диагностических наборах
фирмы Beckman Coulter (США). Исследования плацентарного лактогена
проведено методом иммуноферментного анализа (ИФА) на диагностических
наборах фирмы BIOSERV Diagnostics (Германия) с использованием
оборудования для ИФА фирмы Thermo Electron (Германия).
Морфологические методы. Проводилось макроскопическая оценка и
описание плаценты с определением ее массы, размеров, подсчетом плодовоплацентарного коэффициента, локализации пуповины и количества сосудов,
описанием состояния плодных оболочек, материнской поверхности плаценты и
гистологическое исследование полученных срезов ткани.
Электронно-микроскопическое исследование миометрия и плаценты.
Фрагменты ткани миометрия, полученные при операции кесарево сечение, и
плаценты фиксировали в 2,5% растворе глютаральдегида с последующей
дополнительной фиксацией в 1% растворе OsO4 в течение 2 часов, промывали в
0,2 М фосфатном буфере и проводили через спирты возрастающей
концентрации и ацетон с целью обезвоживания. Затем образцы помещали на 24
часа в смесь аралдита и ацетона в соотношении 1:1, после чего заключали в
аралдит с полимеризацией при температуре 37ºС в течение 1 суток, далее – при
температуре 50ºС в течение суток. Ультратонкие срезы миометрия и плаценты
получали на ультратоме «Leica EM UC6» (Германия), контрастировали их
цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе «Morgagni 268-D»
17
(Чехия, Голландия) при рабочем увеличении от 2200 до 7000. Оценка миометрия
проводилась в 2-х ячейках на обзорных снимках при увеличении 2200, с
детализацией структур миоцитов, соединительной ткани при увеличениях 710022000.
При ультрамикроскопическом исследовании образцов тканей миометрия
на обзорных снимках осуществлялись: подсчет количества гладкомышечных
клеток (ГМК) в 1-ой ячейке, подсчет сохранных клеток и клеток в состоянии
деструкции; оценка соотношения гладкомышечного и соединительнотканного
компонентов; степень разрыхления соединительной ткани. При детализации
структуры миоцитов оценивалась степень разрыхления ядерной мембраны,
сохранность ее двухконтурности, степень разрыхления хроматина, деструкция
крист митохондрий, расположение митохондрий относительно ядра (в
перинуклеарной зоне или на периферии клетки), состояние митохондрий и
степень их сохранности при различных локализациях в цитоплазме. Оценка
проводилась в 3-х миоцитах каждой ячейки. Оценка синцитиотрофобласта
проводилась на обзорных снимках 3-х перинуклеарных зон приблизительно
одинаковых размеров и структуры синцитиотрофобласта при увеличении 3500, с
детализацией структур органелл при увеличениях 7100 – 22000. При
ультрамикроскопическом исследовании образцов тканей оценивались: структура
цитоплазмы, степень вакуолизации, наличие очагов деструкции и воспаления,
степень разрыхления ядерной мембраны, сохранность ее двухконтурности,
состояние хроматина, локализация митохондрий в цитоплазме (диффузно или
перинуклеарно), состояние митохондрий (типичная структура, набухание с
частичной деструкцией крист, полная деструкция митохондрий) с последующим
вычислением индексов частичной деструкции и деструкции для оценки уровня
сохранности митохондрий, наличие эндоплазматической сети, состояние
канальцев и цистерн, на основании результатов этих исследований оценивали
компенсаторно-приспособительные реакции плацентарной ткани в зависимости
от характера родовой деятельности.
Молекулярно-генетические
методы.
Молекулярно-генетическое
исследование проводилось методом пиросеквинирования с применением
системы генетического анализа серии PyroMark Q24. Обследовано 100 женщин.
ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови, используя комплект
реагентов «ДНК-сорб-В» производства ФГУН «Центрального НИИ
эпидемиологии Роспотребнадзора» (Россия). Далее проводились реакция
аплификации с помощью комплекта праймеров АмплиСенсПироскрин
производства ФГУН «Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора»
(Россия) с последующей инкубацией ампликонов с частицами сефарозы,
покрытыми стрептовидином. С использованием полуавтоматической вакуумнофильтрационной станции (Vacuum Prep Workstation) проводилась щелочная
денатурация ампликонов и серия отмывок с образованием одноцепочечного
ПЦР-продукта, используемого как матрица для пиросеквинирующего синтеза. В
последствии проводилась реакция пиросеквинирования и анализ полученный
результатов. Детекция реакции пиросеквинирующего синтеза проводилась
автоматически в режиме реального времени с помощью пиросеквинатора серии
QIAGEN PyroMark Q24 (Германия). В работе изучено 6 полиморфных вариантов
18
локусов в генах энергообмена. Возможное влияние особенностей полиморфных
аллелей и генотипов исследуемых локусов генов PPARA, PPARD, PPARG,
PPARGC 1A, PPARGC 1B и AMPD на характер родовой деятельности
оценивалось с использованием общей, доминантной и мультипликативной
моделей наследования.
Биофизические
методы.
Ультразвуковое
исследование
(УЗИ)
плацентарного комплекса, матки, цервикометрия, допплерометрия проведены на
аппарате Voluson S6/S8 (GE Ultrasound Korea, Ltd), оснащенного 4 типами
датчиков, real Time 4D. УЗИ включало фетометрию, плацентометрию и
плацентографию с определением локализации, толщины, структуры, степени
зрелости плаценты, цервикометрию, оценку характера и объема околоплодных
вод. При проведении допплерометрии визуализировали обвитие пуповины
вокруг шеи плода; проводили оценку артериального маточно-плацентарного и
плодово-плацентарного кровотоков с определением систоло-диастолического
отношения, индекса резистентности с использованием нормативов М.В.
Медведева и соавт. (1999). Кардиотокографическое исследование и наружная
токография проводились с помощью фетального монитора Sonicade Team фирмы
Huntleigh Healthcare Ltd (Англия). Запись осуществляли в положении
беременной на правом боку в течение 40 минут. В интранатальном периоде по
данным наружной одноканальной токографии в первом периоде своевременных
родов через каждые два часа проводилась оценка интенсивности,
продолжительности схваток, продолжительности и соотношения систолы и
диастолы схватки, интервала между схватками, определяли маточную
активность (МА). Маточная активность вычислялась по формуле: МА =
(интенсивность схватки) х (количество схваток за 10 минут).
Методология экспериментального исследования. Полоски миометрия
иссекали при экстренной, либо плановой операции кесарево сечение из верхнего
края раны матки, свободного от висцеральной брюшины, средней трети разреза,
в горизонтальном направлении по отношению к вертикальной оси матки
размером 20х15х15 мм. После иссечения для транспортировки в лабораторию
биоптат миометрия помещали в термостат с бескальциевым физиологическим
раствором при температуре 6°С. В течение 30-60 минут биоптат миометрия
доставляли в лабораторию, при комнатной температуре биоптат помещали в
препаровальную ванночку с физиологическим раствором (Кребса-Хенслейта) и
под контролем бинокулярного микроскопа из биоптата выделяли исследуемый
препарат вдоль хода мышечных волокон миометрия длиной 4±1 мм и диаметром
примерно 1 мм. В состоянии максимального спонтанного укорочения препарат
перемещали
в
горизонтальную
термостатируемую
ванночку
микромеханографической установки. С одного конца препарат с помощью
нитяной лигатуры прикрепляли к штоку датчика силы, а с другой – к штоку
сервомотора компьютеризированной микромеханографической установки. Так
же при помощи микроскопа измеряли длину препарата (L0) от завязки до завязки
с точностью до 0,01 мм. Препарат адаптировался в течение часа при постоянной
перфузии проточным физиологическим раствором Кребса-Хенслейта со
скоростью потока 3 мл/мин, при температуре 36°С, и барбатировании
карбогеном (95%О2 + 5%CO2) для поддержания постоянства pH = 7,4±0,01.
19
Состав физиологического раствора (в мМ/л): NaCl 118,5; KCl 4,2; MgSO4·7H2O
1,2; NaHCO3 14,5; KH2PO4 1,2; CaCl2 2,5; глюкоза 11,1 (мМ). По данным ранее
проведенных фундаментальных исследований постоянная проточная перфузия
полосок миометрия позволяет элиминировать влияние внемиометральных
биологически активных веществ на контрактильные свойства миоцитов
[Воскресенский С.Л. Биомеханизм родов: дискретно-волновая теория. Минск:
ПОЛИБИГ, 1996. 186 с.; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Биомеханика
физиологической и патологической родовой схватки. СПБ.: «ЭЛБИ», 2003.
287с.]. По истечении фиксированного периода ожидания мышцу растягивали до
~200% длины от нерастянутого состояния (данная ситуация соответствует
максимуму изометрического спонтанного сокращения гладкой мышцы или
эквивалентной пассивной силе порядка 2 г (20 мН), учитывая тот факт, что на
длине в нерастянутом состоянии спонтанная активность не наблюдалась
никогда. Если после растяжения в течение 30-60 минут не возникала спонтанная
активность, применялась искусственная стимуляция миометрия 10 мкМ
окситоцина в группах IIA, IIB, IICо и 5-10 мкМ мифепристона в группе IICм.
Датчик силы позволял регистрировать силу в диапазоне от 0 до 5000 мг с
точностью ± 10мг и обладал резонансной частотой 700 Гц, температурный дрейф
3 мг/град. Эти характеристики с многократным запасам превосходят требуемые
для точной регистрации силы гладкомышечных препаратов. С помощью
линейного сервомотора под управлением компьютера изменяли длину препарата
в диапазоне ±600 мкм с точностью ±2 мкм, линейность мотора в рабочем
диапазоне не хуже 5%. Сократительную активность оценивали по общепринятой
методике, как интеграл активности (суммарная площадь под кривой активного
сокращения изолированного препарата матки) за 10 мин регистрации. Этот
показатель учитывает как амплитуду, так и частоту спонтанных сокращений и
определен как площадь (величины силы во времени) под кривой сокращений.
Запись каждого цикла сокращение-расслабление производили в виде отдельного
компьютерного файла.
Методология профилактики реализации своевременных родов с
первичной СРД. В данной работе была использована медикаментозная
преиндукция родов антигестагеном (мифепристон) в сроке 40-41 неделя
беременности по схеме согласно медикаментозной инструкции по применению
препарата. Мифепристон регламентирован приказом МЗ РФ №572н от 1 ноября
2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю
«акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных
репродуктивных технологий)», зарегистрированным в Минюсте России
02.04.2013 г. №27960.
Статистические методы. Статистическую обработку результатов
исследований осуществляли с использованием пакетов прикладных программ
SPSS Statistics версия 22 (IBM Microsoft, США) и «Microsoft Excel» (2010). При
подчинении распределения признака закону нормального распределения по
критерию Колмогорова-Смирнова данные представляли в виде средних
арифметических величин (M),
среднеквадратичных отклонений
(s),
стандартных ошибок средней (m) и 95% доверительных интервалов. Проверку
гипотез о различиях двух исследуемых совокупностей проводили по
20
статистическому критерию Стьюдента (t-критерий) с одновременной проверкой
равенства дисперсий (согласно регламенту SPSS). Для разбиений с числом групп
больше двух применялся метод однофакторного дисперсионного анализа с
использованием множественные сравнения по Шеффе. При уровне значимости
p<0,05 гипотеза о принадлежности к нормальной совокупности отвергалась.
При отклонении распределения признака от закона нормального распределения
применяли непараметрические методы статистики, данные представляли в виде
медианы (Me) и нижней и верхней границ квартилей (25-го и 75-го процентилей,
LQ и UQ). При числе групп более двух проверку статистических гипотез об
отсутствии межгрупповых различий количественных признаков использовали
непараметрический критерий Краскела-Уоллиса (Kruskel-Wallis) с последующим
применением непараметрического метода множественных сравнений. Для
показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное
значение и относительную величину в процентах. Частотный анализ
номинальных (качественных) признаков
проводили с помощью таблиц
сопряженности с оценкой значимости по критерию хи-квадрат (χ2 Пирсона).
Для бинарных признаков вычисляли отношение шансов (oddstratio, OR) и 95% доверительный интервал (CI-95%). Критический уровень значимости различий
(p) устанавливали равным p<0,05. Определение достоверности различий между
сравниваемыми группами по частотам генотипов и аллелей, распределения
генотипов закону равновесия Харди-Вайнберга проводили с помощью критерия
χ2 Пирсона по стандартной формуле с учетом поправки Йетса для парных
сравнений (Гланц, 1999), при p>0,05. Силу ассоциации оценивали в значениях
показателя соотношения шансов (odd ratio, OR). Значение OR и 95%-ный
доверительный интервал вычисляли с помощью программы «Calculator for
confidence interval soroddsratio». Статистически значимыми считались различия
при р<0,05. Для анализа межгенных взаимодействий использовали
биоинформатический метод сокращения многофакторной размерности
(Multifactor
Dimensionality
Reduction,
MDR).
При
проведении
экспериментальных исследований статистический анализ результатов и
сравнение групп проводили при помощи пакетов прикладных программ
«Microsoft Excel» (2010), «Statistica for Windows 6.0» и StatGraph (США).
Вычисляли средние значения числовых показателей (M) со стандартной
ошибкой средних (m).
Критический уровень значимости при проверке
статистических гипотез был принят p<0,05. Модель прогноза и прогностический
индекс развития осложнения родов получена путем математической обработки
результатов
исследований
методом
кластерного
и
пошагового
дискриминантного анализа с помощью пакетов прикладных программ SPSS-22,
Statistica for Windows 10.0. Зависимость чувствительности и специфичности
классифицирующей модели оценивали при помощи ROC-анализа.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты клинического исследования I группы беременных
своевременные роды у которых осложнились первичной СРД (IA, основная
группа), и роды у которых протекали с эффективной КРД (IB, группа сравнения)
показали, что достоверных различий по возрасту, социальному положению,
21
антропометрическим
показателям
и
данных
наружного
осмотра,
характеристикам менструальной функции, наличию соматической и
гинекологической патологии, гестационным осложнениям выявлено не было,
p>0,05. Результаты исследований не выявили влияние соматической патологии в
стадии стойкой ремиссии на характер родовой деятельности. Напротив, при
анализе паритета обследованных беременных достоверно чаще осложненное
течение родов первичной СРД формировалось у повторнобеременных
первородящих пациенток, данный показатель в основной и группе сравнения
составил 25,21% и 13,69% соответственно (p=0,013), при этом лидирующая
позиция принадлежала наличию одного медицинского (хирургического) аборта
(80,0%) в анамнезе. Более того, как факт исхода родов при наличии
хирургического аборта в 1,25 раз чаще пациентки основной группы (83,3%)
были родоразрешены путем операции кесарево сечение при отсутствии эффекта
от проводимой терапии первичной СРД.
При анализе зрелости шейки матки накануне родов подавляющее
большинство женщин основной группы с реализацией родов с первичной СРД
имели «незрелую» 43 (36,13%) (p=0,002) и «недостаточно зрелую» шейку матки
- 43 (36,13%), а пациентки группы сравнения имели «недостаточно зрелую»
шейку матки 73 (43,45%) и «зрелую» - 39 (23,21%). Анализируя зрелость шейки
матки между пациентками, которые рожали с первичной СРД вагинально (IA 1
группа), и женщинами, которые рожали с первичной СРД, но роды закончились
операцией кесарево сечение (IA 2 группа), было выявлено, что подавляющее
большинство женщин имели «незрелую» – 13 (34,21%) и 30 (37,04%) у
пациенток IA 1 и IA 2 групп соответственно и «недостаточно зрелую» шейку
матки – 14 (36,84%) и 29 (35,8%) у пациенток IA 1 и IA 2 групп соответственно.
Однако в IA 2 группе наличие «зрелой» шейки матки встречалось в 1,5 раз чаще.
По результатам ультразвуковой цервикометрии на момент завершения
беременности длина цервикального канала составляла 2,197±0,085 см и
1,427±0,083 см в основной группе и группе сравнения соответственно (p=0,000);
в IA 1 группе и в IA 2 группе - 2,016±0,164 см и 2,274±0,085 см соответственно и
не имела достоверных различий (p=0,164). Результат нашего анализа показал,
что в IA 1 группе роженицы с открытием шейки матки поступали в родильный
блок в 2,13 раза чаще, чем в IA 2 группе (p=0,005). Кроме того, необходимо
отметить, что эффективная КРД развивалась в 1,4 раза чаще по сравнению с
первичной СРД в случае поступления роженицы с открытием шейки матки
(p=0,0001).
Так же показательны результаты наших исследований по частоте
встречаемости вариантов завершения беременности, начала родового процесса.
В основной группе достоверно чаще начало родового процесса соответствовало
преждевременному излитию околоплодных вод - 50 (42,0%) и схваткам – 50
(42,0%); в группе сравнения картина кардинально менялась: наиболее часто
роды начинались со схваток – 103 (61,31%), (p=0,001); а второе по частоте место
занимало преждевременное излитие околоплодных вод – 47 (27,97%), (p=0,001).
Установлено, что ложные схватки у пациенток основной группы встречались в
2,7 раз чаще по отношению к группе сравнения, p=0,016. При сравнении и
анализе данных показателей между группами пациенток с вагинальными родами
22
и с абдоминальным родоразрешением основной группы следует также отметить,
что в случае вагинальных родов, осложненных первичной СРД, наиболее часто
роды начинались со схваток – 18 (47,57%), а в IA 2 группе – c преждевременного
излития околоплодных вод – 34 (41,98%).
При анализе вариантов плацентации по данным ультразвукового
исследования было выявлено, что достоверно чаще роды осложнялись
первичной СРД при локализации плаценты по передней стенке матки (p=0,003);
при локализации плаценты по задней стенке матки достоверно чаще развивалась
КРД (p=0,004). При локализации плаценты в области дна матки первичная СРД и
КРД встречались с одинаковой частотой – 6 (5,04%) и 9 (5,36%) соответственно
(p˃0,05).
У всех женщин исследуемых групп произошли своевременные роды, при
этом срок гестации составил 40 (40-40,3) и 40 (40-40,4) в основной и группе
сравнения соответственно, достоверных межгрупповых различий выявлено не
было (p=0,116).
При анализе показателей характеристики родового процесса получены
достоверные межгрупповые различия основной и группы сравнения по общей
продолжительности родов, продолжительности латентной, активной фаз, фазы
замедления (p=0,000). Общая продолжительность родов в основной группе была
в 1,3 раза длиннее, чем в группе сравнения как правило, за счет удлинения
латентной фазы родов, которая при первичной СРД была в 2,2 раза больше.
Необходимо также подчеркнуть, что наблюдалось увеличение безводного
периода в основной группе по отношению к группе сравнения в 1,61 раз:
продолжительность безводного периода в основной группе составила 671 (480802,5) мин, в то время как в группе сравнения - 417,5 (261,3-598,8) мин.
Указанная ситуация обусловлена в том числе и увеличением частоты
завершения беременности в основной группе по отношению к
группе
сравнения
преждевременным излитием околоплодных вод в 1,5 раз,
p=0,000.
Сократительная деятельность матки изучалась нами в динамике родов во
все фазы первого периода родов. Уже в латентной фазе родов до начала
родоусиления в основной группе по отношению к группе сравнения отмечалась
тенденция формирования первичной СРД. В частности, это касалось всех
параметров сократительной деятельности матки, а именно – уменьшение
интенсивности, продолжительности схватки, фаз сокращения, коэффициента
ассиметрии, частоты схваток за 10 минут, показателя маточной активности;
увеличение продолжительности интервала между схватками. За исключением
фазы расслабления различия по данным показателям являлись статистически
достоверными, p<0,05. Показатель маточной активности в основной и группе
сравнения составил 80 (70-110) и 125 (100-125) ЕМ соответственно, p=0,000.
Скорость открытия шейки матки у пациенток основной группы до родоусиления
характеризовалась снижением в латентную фазу родов до 0,22±0,04 (см/ч), в
активную фазу - 1,08±0,02 (см/ч). У пациенток группы сравнения скорость
открытия шейки матки в латентную фазу родов составила 0,46±0,08 (см/ч), в
активную фазу – 1,37±0,07 (см/ч). Полученные нами результаты исследования
выявили полное соответствие рассматриваемых величин при КРД указанным в
23
клинических рекомендациях (протокол лечения) "Оказание медицинской
помощи при одноплодных родах в затылочном предлежании (без осложнений) и
в послеродовом периоде" (2014).
В основной группе для лечения первичной СРД родоусиление проведено
109 (91,6%) родильницам, при этом в IA 1 группе пациенток всем проводилась
медикаментозная коррекция родовой деятельности окситоцином через
волюметрическую систему с начальной скоростью введения 1,2 мл/ч с
постепенным увеличением скорости введения через каждые 15-20 мин до
развития КРД, а в IA 2 группе родильниц родоусиление проведено у 71 (87,65%)
пациенток.
Анализ характера сократительной деятельности матки в латентную фазу
родов на фоне родоусиления утеротоником в IA и 2 группе основной группы
показал наличие достоверных различий фаз сокращения, расслабления,
коэффициента ассиметрии между группами с вагинальными родами и
абдоминальным родоразрешением основной группы (p<0,05). Остальные
показатели сократительной активности матки достоверно не отличались, но
следует отметить достаточно низкие показатели маточной активности в IA 1 и
IA 2 группах основной группы 175 (150-180) и 175 (150-200) ЕМ соответственно,
замедленное прогрессирование динамики со стороны шейки матки, несмотря на
проводимое медикаментозное родоусиление.
Характеристику показателей активной фазы родов без родоусиления
представлялось возможным дать только у родильниц группы сравнения при
КРД. В наших исследованиях при анализе показателей токографии выяснено,
что интенсивность схваток соответствовала 80 (70-90) мм рт. ст.; фазы
сокращения и расслабления – 40 (35-40) мм рт. ст. и 40 (35-45) мм рт. ст.
соответственно; продолжительность схваток составила 80 (75-90) сек;
регистрировалось 3 (3-4,5) схватки за 10 мин контрольного времени; маточная
активность составила 270 (210-360) EM.
Характеристику показателей активной фазы родов с родоусилением
окситоцином представлялось возможным дать только у родильниц основной
группы IA 1 группы пациенток, которые родили через естественные родовые
пути. Все пациентки IA 2 группы были родоразрешены путем операции кесарево
сечение в латентной фазе I периода родов до открытия шейки матки 4 см.
Проведенный анализ параметров токографии родильниц IA 1 группы в
активную фазу родов при родоусилении свидетельствует об адекватном ответе
сократительной деятельности матки на медикаментозную терапию:
интенсивность схваток соответствовала 80 (70-80) мм рт. ст.; фазы сокращения и
расслабления – 40 (36,3-40) мм рт. ст. и 40 (35-40) мм рт. ст. соответственно;
коэффициент ассиметрии составил 1 у.е.; продолжительность схваток составила
80 (71,3-80) сек; регистрировалось 3 (3-3) схватки за 10 мин контрольного
времени; маточная активность составила 237,5 (210-262,5) EM, скорость
открытия шейки матки – 1,32±0,02 см/ч. Таким образом, за исключением
параметров маточной активности, на фоне родоусиления при первичной СРД
показатели сократительной деятельности матки приближались к полученным
нами данным при КРД. Данная ситуация имела решающее значение для
продолжения проведения родоусиления с исходом в успешные вагинальные
24
роды в основной группе, а величина маточной активности может быть
использована в качестве предиктора развития первичной СРД у первородящих
женщин и показателя эффективности родостимуляции.
В результате анализа признаков гипоксии плода в период своевременных
родов, о которых судили по данным функциональных методов исследования
(КТГ) и цвету околоплодных вод и, в зависимости от характера родовой
деятельности наши исследования выявили достоверные межгрупповые отличия
в основной и группе сравнения. Признаки страдания плода, наличие зеленых
околоплодных вод диагностировались в 1,97 раз чаще в основной группе
(p=0,028), при этом в 1,2 раза чаще признаки гипоксии плода проявлялись во IA
2 группе основной группы. Такая же тенденция наблюдалась при регистрации
мекониальных околоплодных вод, при этом признаки гипоксии плода
регистрировались в 8,4 раз чаще в основной группе (p=0,005), при этом IA 1 и 2
группах основной группы мекониальные воды встречались с одинаковой
частотой.
Необходимо подчеркнуть, что операция кесарево сечение проведена у 81
(68,07%) и у 10 (5,95%) у рожениц основной и группы сравнения (p=0,000).
Основными показаниями к операции кесарево сечение в основной группе
служили – первичная СРД – у 35 (43,21%) и ее сочетание с острой гипоксией
плода – у 46 (56,79%); в группе сравнения у всех пациенток показаниями к
операции была острая гипоксия плода в связи с обвитием пуповины – 6 (60%),
истинным узлом пуповины - 3 (30%), выпадением пуповины – 1 (10%).
Макроскопические характеристики не выявили тяжелых дегенеративнодистрофических изменений плацентарной ткани при первичной СРД и КРД.
При микроскопическом исследовании для выявления истинного вклада
состояния плаценты в развитие острой гипоксии плода в родах, осложненных
первичной СРД, были исключены случаи страдания плода с наличием обвития
пуповины. При первичной СРД установлено, что в большинстве случаев при
морфологическом
исследовании
визуализировались
деструкция
синцитиотрофобласта, отслойка и некроз на некоторых участках плаценты, а
также наличие глубоких изменений микроциркуляторного русла с явлениями
тромбоза, сладжирования форменных элементов крови к патологически
измененному эндотелию сосудов синцитиотрофобласта (Рисунок 2).
Рисунок 2 - Участок отслойки синцитиотрофобласта при СРД. (Родильница К.,
25 л.). Ув. х2200
25
В плаценте у пациенток группы сравнения, своевременные роды у
которых протекали с КРД, по результатам ультраморфологического
исследования
визуализировалась
наиболее
сохранная
клеточная
ультраструктура, признаков воспаления плаценты выявлено не было. Очевидно,
что острая гипоксия плода при срочных родах, осложненных первичной СРД,
обусловлена острым нарушением маточно-плацентарной и плодовоплацентарной гемодинамики на фоне отслойки синцитиотрофобласта,
формированию
которой
способствовали,
во-первых,
проведение
терапевтической родостимуляции окситоцином в период своевременных родов,
во-вторых, прогрессирование первичной СРД у первородящих женщин [17, 21,
22].
Особенности течения раннего неонатального периода у детей от женщин,
своевременные роды у которых протекали с первичной СРД, характеризовались
наличием асфиксии средней тяжести, диагностированной в родильном зале,
чаще в 1,86 раз; наличием более длительного периода адаптации, повышением
частоты развития тяжелой неврологической патологии – церебральной ишемии
средней степени тяжести в 11,39 раз, наличием миотонического синдрома чаще в
9,89 раз, наличием субарахноидального кровоизлияния у одного младенца (p
<0,007). Церебральная ишемия средней степени тяжести в 6,39 раз чаще
встречается у младенцев с реализацией родов через естественные родовые пути,
осложненных
первичной
СРД
(p<0,007);
миотонический
синдром
диагностирован в 2,8 раз чаще у детей от женщин, родоразрешенных экстренной
операцией кесарево сечение. О заболеваемости и нарушении периода адаптации
детей в раннем неонатальном периоде, у матерей которых своевременные роды
осложнились первичной СРД, свидетельствовало в 1,3 раза уменьшение числа
новорожденных, выписанных с диагнозом «здоров», в 2,38 раз увеличение
количества младенцев, переведенных на второй этап выхаживания и терапии в
детские больницы по сравнению с детьми от матерей, роды у которых протекали
с КРД. Второй этап выхаживания был востребован в 1,8 раз чаще в группе
новорожденных с реализацией родов через естественные родовые пути,
осложненных первичной СРД. У детей, рожденных от абдоминальных
оперативных родов по поводу первичной СРД, в 1,3 раза реже встречался
диагноз «здоров» по сравнению с новорожденными от вагинальных родов,
осложненных первичной СРД [9, 28]. Таким образом, наиболее тяжелые дети по
неврологической патологии были в группе исследования от матерей, чьи роды
осложнились первичной СРД.
Экспериментальные исследования посвящены изучению изометрических
свойств и характеристик экстирпированных из матки 34 полосок миометрия вне
родов, первичной СРД и эффективной КРД. Если для миометрия IIB группы
типичными (80%) сокращений были фазические сокращения с монофазным
расслаблением, то для препаратов IIA группы типичными (75%) были
сокращения, в которых фаза расслабления была деформирована и наблюдался
своеобразный изгиб, отражающий изменение скорости расслабления. Вo IIC
группе препаратов сокращения вне зависимости от вида их индукции в основном
были с монофазным расслаблением (80%). Представляется, что это важное
наблюдение, поскольку эффективная сократительная деятельность матки
26
предполагает не только быстрое нарастание напряжения, но и быстрое снижение
его в фазу расслабления, что необходимо для восстановления маточноплацентарного кровообращения и питания самой матки после схватки [11, 12].
Полученные результаты исследования свидетельствуют о существенном
влиянии степени растяжения препаратов миометрия на частоту и амплитуду
сокращений. Особенно выраженным это влияние было во фрагментах
миометрия при эффективной КРД [11]. На фоне сократительной активности в
присутствии окситоцина ступенчатое увеличение длины препаратов миометрия
женщин всех групп приводило к существенному уменьшению периода между
сокращениями, что соответствует увеличению частоты спонтанных сокращений.
Это увеличение частоты было более выражено в IIA и IIB группах и меньше в
IIC группе препаратов. В группе IIB период между спонтанными сокращениями
уменьшился в 4,2 ±0,2 раза, в группе IIA такое уменьшение составило в 3,5±0,4
раза (p<0,05). В IIC группе уменьшение периода между сокращениями менее
выражено 2,4±0,2 (p<0,01). Увеличение частоты спонтанной активности не
происходило сразу же после растяжения, а требовалось примерно 20 мин для
стабилизации частоты сокращений на новой длине. Повышение частоты
спонтанных сокращений сопровождалось увеличением значения интеграла
сократительной активности по мере растяжения. Наиболее сильный,
статистически значимый эффект обнаружен в препаратах миометрия IIB группы.
В этой группе увеличение интеграла составило 2,0±0,2 раза. Следует отметить,
что исходное значение интеграла сократимости в препаратах IIB группы было
наибольшим (205±26 г/мин, p<0,01). Растяжение привело к значительному
увеличению интеграла сократительной активности в этой группе до 404±29
г/мин. Во IIA и IICo группах исходное значение интеграла было существенно
меньше (96±16 г/мин и 92±12 г/мин соответственно) по сравнению с IIB
группой. При растяжении до величины 1,0 интеграл сократимости в препаратах
IIA группы увеличивался меньше (в 1,6±0,1 раза, p<0,05), чем у препаратов IICo
группы (2,5±0,3 раза). Конечное значение интеграла в препаратах IICo группы
при максимальном растяжении было 246±24 г/мин.
В сокращающихся препаратах миометрия IIА группы при провокации
окситоцином основной вклад в общую (тотальную) силу в начальном участке
кривой деформация-напряжение вносит активная составляющая. Среднее
максимальное значение активного напряжения в препаратах этой группы во всем
диапазоне деформаций достигает 13,52±9,81 мН/мм², что в 2,2 раза ниже, чем
при КРД. Среднее максимальное значение активного напряжения в препаратах
группы с КРД во всем диапазоне деформаций составлял 29,33±10,79 мН/мм².
В изолированных препаратах миометрия IIСо группы при провокации
спонтанных сокращений окситоцином абсолютная величина максимума
развиваемого напряжения больше, чем при стимуляции антигестагеном и в
среднем ровна 19±10,4 мН/мм², что равно среднему напряжению в группе IIB. В
изолированных препаратах миометрия IIСм группы при провокации спонтанных
сокращений
антигестагеном существенным изменениям подвергается
зависимость активной составляющей общего напряжения от длины: активная
составляющая тотального напряжения незначительно возрастает лишь в области
малых деформаций и удерживается, или даже падает, с увеличением растяжения
27
препарата. Абсолютные значения активного напряжения в изолированных
препаратах миометрия этой группы малы и его максимальное значение в
исследованных образцах, независимо от величины деформации, находится в
диапазоне 11,14±6,28 мН/мм², что ниже по сравнению с препаратами миометрия
из других исследованных нами групп. Известно, что активное напряжение
генерируют мышечные клетки, а основной вклад в развитие пассивного
напряжения в мышце вносит соединительнотканный каркас. Исходя из этих
соображений, можно заключить, в препаратах IIСм группы антигестаген,
вызывая активацию спонтанных сокращений, использует все резервы
гладкомышечных клеток, при этом выключает механизм регуляции силы
сокращений за счет изменения длины клеток миометрия и подавляет и
механизмы генерации силы (Рисунки 3, 4) [7, 10, 23].
Рисунок 3 - Репрезентативный пример серии активной компоненты
индуцированных окситоцином одиночных сокращений препарата IIВ группы
(рожающий миометрий при КРД), зарегистрированных на разных длинах
(указаны в легенде)
Рисунок 4 - Репрезентативный пример серии активной компоненты
индуцированных окситоцином одиночных сокращений препарата IIA группы
(рожающий миометрий при первичной СРД), зарегистрированных на разных
длинах (указаны в легенде)
Сравнение величин клинических параметров особенностей течения
латентной фазы родов при первичной СРД и КРД у этих же пациенток выявило
наличие достоверных различий по показателям интенсивности схватки,
продолжительности схватки, продолжительности фазы сокращения, показателям
28
маточной активности (p<0,01)
в зависимости от характера родовой
деятельности, что абсолютно соответствует понятию о единстве клинического
проявления нормы и патологии, физиологической клеточной функциональной
активности или ее патофизиологии.
Результат проведенных исследований позволил продемонстрировать, что
антигестаген, в качестве экспериментального индуктора сокращений миометрия,
вызывает незначительную активацию спонтанных сокращений, используя все
резервы гладкомышечных клеток, выключает механизм регуляции силы
сокращений за счет изменения длины клеток миометрия, подавляет и механизмы
генерации силы. Полученные результаты экспериментального исследования
подтверждают возможность применения антигестагена только в качестве
преиндукции своевременных родов.
Исследование патогенеза в нашей работе базировалось, во-первых, на
интересе к самой проблеме механизма формирования первичной СРД у
первородящих женщин [26], во- вторых, на возможности выделения высоко
информативных персонифицированных предикторов данного тяжелого, порой
катастрофического для младенца, осложнения своевременных родов.
Основываясь на этих отправных позициях, нами был выбран антенатальный
период в сроке доношенной беременности.
Результаты проведенного проспективного сплошного сравнительного
когортного исследования беременных I группы в антенатальном периоде в сроке
доношенной беременности 39 недель и 4 дня - 40 недель гестации показали
высокий уровень здоровья и отсутствие тяжелых осложнений вынашивания
беременности
по
результатам
гематологического,
биохимического,
гемостазиологического исследований – все показатели соответствовали
референсным значениям.
Как известно, изменение содержания СДГ и α-ГФДГ в лимфоцитах
периферической крови, ключевых ферментов митохондрий, в сторону
увеличения, либо уменьшения от нормы приводит к оксидативному стрессу на
клеточном и органном уровнях [Клембовский А.И. Проблема энергетической
дисфункции клеток при патологии человека (патогенез и коррекция).
Российский вестник Академии естественных наук. 2007. №4. С. 62-69].
Результаты наших исследований продемонстрировали достоверное
увеличение α-ГФДГ (p <0,001) накануне своевременных родов у беременных,
чьи роды в дальнейшем реализовались с первичной СРД. Степень активности α ГФДГ в лимфоцитах в основной группе женщин оказалась в 1,3 раза выше по
сравнению с группой сравнения (p=0,000). Наибольшим СЦК α - ГФДГ
зарегистрирован в IA 1 группе основной группы и превышал идентичный
показатель группы сравнения в 1,4 раза (p=0,007), так же этот показатель
превышал в 1,1 раз и в IA 2 группе по отношению к СЦК группы сравнения, что
вероятно способствовало системной метаболической дисгармонии - снижению
внутриклеточного pH, гипоксии, ишемии, апоптозу клеток и развитию
первичной СРД. Аналогичный результат был получен при исследовании СДГ
между группами IA 1 и IA 2 групп основной группы с достоверным увеличение
СЦК СДГ у пациенток с абдоминальным родоразрешением (p<0,025). Более
того, исследование распределения гранул ферментов в лимфоцитах
29
периферической крови показало, что в этой группе пациенток в 71,73% случаев
присутствовала гетерогенная картина распределения. Данный результат
исследования, очевидно, свидетельствует о напряженности процессов
адаптации, наличии оксидативного стресса и способствует реализации срочных
родов с первичной СРД (Рисунок 5) [6, 15, 16, 18, 19].
СЦК СДГ
СЦК α-ГФДГ
2,07 *
1,34 *
IA 1 группа
1,5 *
1,83 *
IA 2 группа
1,44 *
1,49 *
группа
сравнения
Рисунок 5 – Показатели активности митохондриальных дегидрогеназ в
зависимости от исхода срочных родов, * p<0,05
Анализ результатов ультраморфологического исследования миометрия
показал наличие значительных индивидуальных вариаций тканевых и клеточных
компонентов матки рожениц. Однако результаты исследования позволили
акцентировать и выделить ряд разделяющих моментов состояния миоцитов при
первичной СРД и КРД. У пациенток с осложненным течением родов первичной
СРД в ультраструктурной картине на фоне визуализации в биоптатах миометрия
достаточной пролиферации митохондрий миоцитов в 1,6 раз чаще отмечалось
диффузное их расположение с образованием аномальных глобулярных и
лентовидных скоплений и митохондриально-липидных комплексов. Наряду с
малоизмененными митохондриями во всех случаях повсеместно прослеживался
полиморфизм митохондрий с нарушениями формы (глобулярные), размеров
(значительно увеличенные в объеме, либо мелкие, гипоплазированные),
двухконтурности их мембран, дезорганизацией крист, просветлением
митохондриального матрикса.
Сходная картина наблюдалась и в
эндотелиоцитах сосудов матки. Более того, отклонения от нормы во внутренней
структуре
миоцитов
при
СРД
определялись
как
нарушениями
пространственного распределения митохондрий, так и модификацией их
количественных (снижение числа органелл) и качественных характеристик.
Вероятно, рассогласование интегративных и восстановительных процессов при
развитии своевременных родов и критической нагрузке при сокращении и
расслаблении ГМК привело к более или менее глубоким изменениям
цитоархитектоники миоцитов, в ряде случаев вплоть до их деструкции, и
способствовало развитию первичной СРД. Метаболической внутриклеточной
атаке и нарушению восстановительных процессов очевидно способствовало
терапевтическое родоусиление окситоцином [17, 20, 22]. При оценке уровня
сохранности митохондрий плаценты при осложненных родах первичной СРД
было выявлено, что в состоянии деструкции находилось всего 198 (41,1%), в
состоянии частичной деструкции – 205 (42, 62%), при этом в перинуклеарной
зоне митохондрии не визуализировались, располагались диффузно. Общее
30
количество митохондрий при КРД превосходило по сравнению с данным
показателем при первичной СРД в 1,27 раза при визуализиции идентичных
площадей биоптата. Наряду с особенностями структуры и локализации
митохондрий результаты наших исследований показали снижение численного
состава митохондрий как в миометрии, так и в плаценте при визуализации
идентичных площадей биоптатов тканей у пациенток, срочные роды у которых
протекали с первичной СРД. Очевидно, данную ситуацию можно рассматривать
с позиции митохондриальной дисфункции, а непосредственно первичную СРД –
вариантом патологии энергетического обмена.
Совершенно очевидно выявление генетической предрасположенности в
антенатальном периоде в векторе развития первичной СРД имеет не только
диагностическую направленность, но и глубокую профилактическую ценность
для благополучного исхода своевременных родов.
Анализ распределения генотипов в основной и группе сравнения женщин,
своевременные роды у которых реализовались с первичной СРД и КРД
соответственно, выявил статистически достоверные различия в частоте
встречаемости генотипов CC, CT и TT по полиморфизму -87C>T гена PPARD.
Результаты наших исследований показали, что у женщин, своевременные роды у
которых протекали с первичной СРД, чаще выявлялись генотипы PPARD -87
CT (OR=1,73; 95%CI 1,21-2,47; p=0,01) и TT (OR=9,36; 95%CI 2,20-39,78;
p=0,01) , а у женщин, роды у которых протекали с КРД, - PPARD -87 CC
(OR=0,30; 95%CI 0,65-0,14; p=0,01). Анализ распределения генотипов в группе
женщин основной и группы сравнения показал статистически достоверные
различия в частоте встречаемости генотипов GG, GA и AA по полиморфизму
A203PG>C гена PPARGC 1B. Согласно результатам наших исследований у
женщин с осложненным течением родов первичной СРД чаще выявлялось
носительство гомозиготного генотипа PPARGC 1B A203P GG (OR=1,14; 95%CI
1,03-1,26; p=0,03) и CC (OR=7,53; 95%CI 1,63-34,75; p=0,03), а у пациенток с
эффективной КРД – носительство гетерозиготного генотипа, PPARGC 1B GC
(OR=0,42; 95%CI 0,81-0,21; p=0,03). Следовательно, оба гомозиготных вариантов
генотипов GG и CC способствуют осложненному течению своевременных родов
первичной СРД. Аналогичная тенденция прослеживается и при анализе
распределения частот генотипов GG, GA и AA по полиморфизму Q12XG>A
гена AMPD. У пациенток с реализацией родов с первичной СРД достоверно
чаще встречался генотип AMPD Q12X GG (OR=6,05; 95%CI 2,01-18,22; p=0,01),
а в группе пациенток с КРД генотип AMPD Q12X GA (OR=0,21; 95%CI 0,540,08; p=0,01). Генотип AMPD Q12X AA был выявлен только у женщин с
эффективной КРД, следовательно, он обладает сильным протективным
эффектом в направлении развития осложненного течения родов первичной
слабостью родовой деятельности.
Нами так же проведен анализ полиморфизмов генов энергетического
обмена у пациенток IA 1 и 2 групп основной группы, что заслуживает особого
внимания для выделения степени тяжести первичной СРД у молодых
первородящих женщин. Носительство гомозиготного генотипа PPARGC 1A 1444
G>A (S482G) GG было определено у 47% женщин IA 2 группы и у 64% женщин,
IIA 1группы (OR=1,98;95%CI 1,31-3,01; p<0,001), в то время как гомозиготного
31
типа AA – у 15% и 53% соответственно (OR=0,16;95%CI 0,49-0,05; p<0,001);
гетерозиготный генотип GA наблюдался только у пациенток с реализацией
родов с первичной СРД с абдоминальным родоразрешением. Следовательно,
риск развития осложненного течения своевременных родов первичной СРД
тяжелой степени увеличивается при наличии в генотипе аллеля G [29].
Таким образом, на основании результатов нашего труда с включением
цитохимических, молекулярно-генетических методов, ультраморфологического
исследования миометрия и плаценты представлена новая персонализированная
модель патогенеза первичной СРД, а именно как болезнь энергетического
обмена.
По результатам нашего исследования в антенатальном периоде в сроке
беременности 40-41 неделя у молодых первородящих женщин одними из
наиболее достоверных предикторов первичной СРД во время своевременных
родов являлось отсутствие биологической готовности организма к родам,
выражающееся, в частности, наличием незрелой и недостаточно зрелой шейки
матки, а также сочетание отсутствия биологической готовности к родам и
преждевременного излития околоплодных вод. Окончательно понятно, что с
этой точки зрения проведение преиндукции родов в сроке 40-41 неделя
беременности рассматривается как профилактическое направление реализации
осложненного течения своевременных родов первичной СРД.
Результаты исследования показали, что своевременная медикаментозная
преиндукция родов в сроке беременности 40-41 неделя (III группа исследования)
приводила к снижению частоты применения утеротонических средств в
процессе родов, продолжительности их использования в 1,3 раза; снижению
осложненного течения родов первичной СРД и запоздалых родов в 1,6 раз; в три
раза снижению частоты необходимости терапии и реабилитации
новорожденному в детской клинике в связи с неврологической патологией.
Острая гипоксия плода в родах зарегистрирована в 1,9 раз реже в группе
пациенток, получавших преиндукцию родов. Очевидно использование
преиндукции родов у беременных в сроке 40 – 41 неделя гестации является
безопасным и эффективным методом профилактики осложнений родового акта
первичной СРД, запоздалых родов и неблагоприятных перинатальных исходов, а
также способствует формированию группы родильниц по снижению частоты
абдоминального оперативного родоразрешения, особенно в экстренном порядке.
Очевидно, полученные результаты данного исследования продемонстрировали
высокую эффективость преиндукции в реализации успешных родов,
включающих снижение материнского травматизма, осложненного течения родов
первичной СРД, тяжелых перинатальных исходов [1, 2, 3, 4, 5, 8, 24, 25].
Прогнозирование первичной СРД в антенатальном периоде является
фундаментом для выделения групп риска осложненного течения родов,
своевременного родоразрешения и в конечном итоге для реализации успешных
своевременных родов [13, 14, 27]. Этап формирования прогноза осложненного
течения родов первичной СРД позволил сформулировать модель
прогнозирования с вычислением индекса (PI1) на основании выделения наиболее
значимых предикторов развития первичной СРД из 168 параметров клиникоанамнестических и лабораторных показателей.
32
В результате пошагового дискриминантного анализа выделены
информативные признаки, обладающие разделяющей силой нормы и патологии
родовой деятельности, и сформировано правило прогнозирования развития
первичной слабости родовой деятельности в сроке беременности 39 недель и 4
дня – 40 недель у первородящих женщин с определением индекса (PI1):
PI1 = 4,436Х1 - 1,063Х2 -2,794Х3 +1,065Х4 +0,15Х5 -2,081Х6 -5,146,
где PI1 – прогностический индекс; Х1– полиморфизм гена PPARA 2498 G>C
(L162V) (генотип CC - 1, генотип GG или генотип GC - 0); Х2 – длина
цервикального канала, см; Х3– СЦК α-ГФДГ, ед./л, Х4– наличие/отсутствие
плацентации по задней стенке матки (1/0); Х5– общий белок, г/л; Х6–
полиморфизм гена PPARGC 1A 1444 G>A (S482G) (генотип AA -1; генотип GG
или генотип GA - 0); константа = – 5,146 [30].
Факторы риска полиморфизма генов энергетического обмена вводятся в
соответствии с его наличием (0-отсутствие фактора, 1- фактор присутствует).
При PI1 ˃ 0 делают заключение о низком риске развития первичной СРД,
прогноз благоприятный, при PI1 ≤ 0 делают заключение о высоком риске
развития первичной СРД, прогноз неблагоприятный. Специфичность способа –
83,33%; чувствительность – 70,73%; эффективность – 78,76%. По результатам
построения ROC-кривой показатель AUC составил 0,856±0,023 с CI-95%: [0,8110,901] при р=0,000, что соответствует высокому качеству модели для
прогнозирования первичной СРД (Рисунок 6).
Рисунок 6 - ROC-кривая модели прогнозирования первичной СРД
Следующий этап прогнозирования включал определение риска
формирования первичной СРД по степени тяжести. Следовательно, при
выявлении высокого риска развития первичной СРД по прогностическому
индексу PI1 целесообразным представляется определение прогноза степени ее
тяжести по прогностическому индексу PI2. Выделены информативные признаки
и сформирована математическая модель прогнозирования степени тяжести
первичной СРД в 39 недель и 4 дня - 40 недель беременности у первородящих
женщин, которая заключается в определении прогностического индекса (PI2):
PI2 = - 0,591Х1 - 0,125Х2 – 0,125Х3 + 2,873Х4 + 5,670,
где PI2 – прогностический индекс; Х1 – количество лейкоцитов, 109; Х2 –
количество сегментоядерных лейкоцитов, %; Х3 – креатинин, мкмоль/л; Х4 –
фибриноген, г/л; константа = 5,670.
При PI2˃ 0 - прогноз благоприятный (возможны вагинальные роды,
низкий риск абдоминального оперативного родоразрешения по поводу
33
первичной СРД), при PI2<0 прогноз неблагоприятный (вагинальные роды
невозможны, высокий риск абдоминального оперативного родоразрешения при
СРД). Специфичность способа – 68,8%; чувствительность – 77,8%;
эффективность – 72,0%. По результатам построения ROC-кривой показатель
AUC составил 0,964±0,033 с СI-95%: [0,899-1,000] при р=0,000, что
соответствует высокому качеству модели для прогнозирования степени тяжести
первичной СРД (Рисунок 7).
Рисунок 7 - ROC-кривая модели прогнозирования степени тяжести первичной
СРД
Проведение антенатального прогнозирования осложненного течения
своевременных родов первичной СРД признается нами профилактическим
направлением и механизмом в векторе неблагоприятного исхода родов как со
стороны матери, так и со стороны плода с позиции своевременности
родоразрешения. Следовательно, разработанные нами новые способы
прогнозирования первичной СРД вносят свой вклад в достижение основных
целевых показателей научной платформы и социального благополучия [12, 16,
25, 29, 30].
Клинические, лабораторные, молекулярно-генетические результаты
исследования подтвердили наши предположения и продемонстрировали
достоверные различия данных параметров между группами беременных при
осложненном течении родов первичной СРД с завершением вагинально либо
абдоминальным родоразрешением, так и по отношению параметров пациенток
группы с КРД. Суть полученных результатов исследования легла в основу
прогнозирования и систематизации (классификации) первичной СРД по
степеням тяжести с выделением умеренной и тяжелой степеней тяжести.
Суть классификации состоит в следующем:
Умеренная степень тяжести первичной СРД.
Прогноз РI2>0. Спонтанное или индуцированное начало родовой
деятельности; медленное, но прогрессирующее течение латентной и активной
фаз I периода родов; эффективная родостимуляция с достижением параметров
координированной родовой деятельности по показателям скорости раскрытия
шейки матки (V) и маточной активности (МА) при удовлетворительном
состоянии родильницы и фето-плацентарного комплекса; в латентную фазу
родов темп раскрытия шейки матки 0,22<V<0,35 см/час; 70<МА<110 ЕД
Монтевидео без родоусиления, 150<МА<180 ЕД Монтевидео на фоне
родоусиления; в активную фазу родов темп раскрытия шейки матки V<1,2
см/час; МА ≥210 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления; общая
34
продолжительность родов ≥12 ч с использованием родостимуляции.
Предполагаются вагинальные своевременные роды.
Тяжелая степень тяжести первичной СРД.
Прогноз РI2≤0. Спонтанное, или индуцированное, или неочевидное начало
родовой деятельности; медленное, но прогрессирующее течение латентной и
активной фаз I периода родов на фоне родостимуляции до максимальной
скорости введения окситоцина 30 кап/мин (0,02 ЕД/мин) для достижения
координированной родовой деятельности при удовлетворительном состоянии
родильницы и ФПК; неэффективная родостимуляция: либо отсутствие эффекта
при родостимуляции в течение 4 ч (неадекватные схватки, отсутствие динамики
со стороны шейки матки), либо замедление или прекращение открытия шейки
матки после 3 см, либо отсутствие или ослабление эффективной родовой
деятельности на фоне родостимуляции при ее прекращении в течение 2 ч; в
латентную фазу темп раскрытия шейки матки V <0,20 см/час; МА ≤70 ЕД
Монтевидео без родоусиления, МА ≤150 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления;
в активную фазу родов темп раскрытия шейки матки V<1,2 см/час; МА <210 ЕД
Монтевидео на фоне родоусиления; общая продолжительность родов >12 ч с
использованием
родостимуляции;
декомпенсация
фето-плацентарного
комплекса. Предполагаются оперативные своевременные роды.
Полученные результаты нашего исследования позволили сформулировать
алгоритм оказания акушерской помощи для улучшения исхода родов.
Оптимизация организации оказания акушерской помощи по профилактике
развития первичной СРД при своевременных родах у первородящих женщин и
снижению репродуктивных потерь заключается в двух основных этапах: I этап –
амбулаторный период - в условиях женской консультации; II этап –
госпитальный период - в условиях родовспомогательного учреждения. На наш
взгляд, целесообразность двухэтапного подхода оказания акушерской помощи
выражается, во-первых, в глубокой экономической составляющей - отсутствие
необоснованной госпитализации беременной в круглосуточный стационар; вовторых, в возможности своевременного выбора персонифицированного подхода
для принятия тактических акушерских решений с целью благополучного исхода
своевременных родов и высокой удовлетворенности семьи, профилактики
материнского
травматизма
и
перинатальных
потерь,
сохранения
репродуктивного здоровья и потенциала населения.
1. I этап оказания акушерской помощи (амбулаторный период).
А). Этап обследования
В сроке беременности 39 недель и 4 дня – 40 недель проведение
персонифицированного обследования, включающего физикальное (оценка
состояния родовых путей), биохимическое, цитохимическое, ультразвуковое,
молекулярно-генетическое исследования.
Б). Этап прогнозирования первичной СРД в антенатальном периоде
Проведение прогнозирования первичной СРД для выделения группы
риска беременных по результатам математической модели решающего правила с
вычислением индекса PI1 (способ прогнозирования первичной СРД). При PI1 ˃ 0
делают заключение о низком риске развития первичной СРД, прогноз
благоприятный, при PI1≤ 0 делают заключение о высоком риске развития
35
первичной СРД, прогноз неблагоприятный.
При выявлении высокого риска развития первичной СРД по
прогностическому индексу PI1, целесообразно определить прогнозирование
степени тяжести данного осложнения при своевременных родах по
прогностическому индексу PI2 (способ прогнозирования степени тяжести
первичной СРД). При PI2 ˃ 0 - прогноз благоприятный (возможны вагинальные
роды, низкий риск абдоминального оперативного родоразрешения по поводу
первичной СРД), при PI2 <0 прогноз неблагоприятный (шансы вагинальных
родов низкие, высокий риск оперативного абдоминального родоразрешения при
первичной СРД).
1). При наличии высокого риска развития первичной СРД – госпитализация
беременной в круглосуточный стационар в 40 недель беременности для
определения персонифицированного плана подготовки к родоразрешению и
плана ведения родов.
2). При низком риске развития перичной СРД и отсутствии биологической
готовности организма к родам – госпитализация беременной в круглосуточный
стационар в сроке 40-41 неделя беременности для проведения преиндукции
родов с целью профилактики осложненного течения родов первичной СРД.
3). При низком риске развития первичной СРД и наличии «зрелой» шейки матки
– выжидательная тактика развития спонтанной родовой деятельности до 41
недели беременности, наблюдение беременной в условиях женской
консультации.
2. II этап оказания акушерской помощи (госпитальный период).
Отделение дородовой госпитализации
А). Этап обследования
Клинико-лабораторное обследование в объеме согласно приказу №572н,
проведение динамических функциональных методов исследования для
уточнения состояния ФПК, оценка биологической готовности к родам по
степени зрелости шейки матки.
Б). Формирование персонифицированного программы ведения своевременных
родов на основании результатов обследования и прогноза.
1). При прогнозе первичной СРД умеренной степени тяжести: проведение
преиндукции родов при отсутствии биологической готовности родовых путей
при удовлетворительном состоянии ФПК. При отсутствии эффекта от
преиндукции родов, отсутствии спонтанной родовой деятельности,
наметившемся перенашивании – родоразрешение путем операции кесарево
сечение в плановом порядке. При наличии биологической готовности к родам и
удовлетворительном состоянии ФПК – выжидательная тактика по развитию
спонтанной родовой деятельности до 41 недели гестации; при гипоксии плода,
наметившемся перенашивании – индукция родов; при наличии мекониальных
околоплодных вод – родоразрешение путем операции кесарево сечение.
2). При прогнозе первичной СРД тяжелой степени тяжести: динамический
контроль за состоянием ФПК и выжидательная тактика по развитию спонтанной
родовой деятельности до 41 недели гестации. Индукция родов нецелесообразна.
Проведение преиндукции родов при удовлетворительном состоянии ФПК и
отсутствии биологической готовности к родам. При отсутствии эффективности
36
преиндукции родов, наметившемся перенашивании, признаках гипоксии плода –
оперативное абдоминальное родоразрешение в плановом порядке.
Операционно-родовой блок
При поступлении родильницы в операционно-родовой блок из отделения
дородовой госпитализации – родоразрешение согласно сформулированному
плану ведения родов с учетом результатов вычисления PI1 и PI2. При прогнозе
первичной СРД – индивидуальное ведение родов для создания оптимальной
гибкости плана родоразрешения и своевременного принятия тактических
решений для проведения успешных родов.
А). При прогнозе умеренной степени тяжести первичной СРД
1). Начало своевременных родов со схваток – ведение партограммы,
определение скорости открытия шейки матки, расчет маточной активности,
сохранение плодного пузыря (оптимально – своевременная амниотомия). При
развитии первичной СРД с учетом результатов прогноза степени ее тяжести по
классификации как умеренную (прогноз РI2>0; медленное, но прогрессирующее
течение латентной и активной фаз I периода родов, эффективная родостимуляция
с достижением параметров координированной родовой деятельности по
показателям скорости раскрытия шейки матки (V) и маточной активности (МА)
при удовлетворительном состоянии родильницы и ФПК; в латентную фазу родов
темп раскрытия шейки матки 0,22<V<0,35 см/час; 70<МА<110 ЕД Монтевидео
без родоусиления, 150<МА<180 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления; в
активную фазу родов темп раскрытия шейки матки V<1,2 см/час; МА ≥210 ЕД
Монтевидео на фоне родоусиления), при отсутствии плодного пузыря и
признаков гипоксии плода - родоусиление окситоцином через инфузомат с
увеличением скорости введения через 30 минут от начала инфузии, не превышая
максимальную скорость введения окситоцина (18-21 мЕД/мин), до достижения
физиологического течения родов, оценка эффективности терапии – через 4 ч от
начала родоусиления; исход - вагинальные роды.
2). Завершение беременности на фоне преждевременного излития
околоплодных вод отягощает акушерскую ситуацию в плане развития первичной
СРД. В родах - ведение партограммы, определение скорости открытия шейки
матки, подсчет маточной активности. При развитии первичной СРД проведение
родостимуляции в зависимости от степени зрелости родовых путей и характера
родовой деятельности с контролем эффективности терапии через 4 часа от
начала инфузии. При отсутствии эффективности родостимуляции необходимо
своевременно оценить наличие тяжелой степени первичной СРД (спонтанное,
или индуцированное, или неочевидное начало родовой деятельности; медленное,
но прогрессирующее течение латентной и активной фаз I периода родов на фоне
родостимуляции до максимальной скорости введения окситоцина 30 кап/мин
(0,02 ЕД/мин) и достижении координированной родовой деятельности при
удовлетворительном состоянии родильницы и ФПК; неэффективная
родостимуляция: либо отсутствие эффекта при родостимуляции в течение 4 ч
(неадекватные схватки, отсутствие динамики со стороны шейки матки), либо
замедление или прекращение открытия шейки матки после 3 см, либо отсутствие
или ослабление эффективной родовой деятельности на фоне родостимуляции
при ее прекращении в течение 2 ч; в латентную фазу темп раскрытия шейки
37
матки V<0,20 см/час; МА ≤70 ЕД Монтевидео без родоусиления, МА ≤150 ЕД
Монтевидео на фоне родоусиления. В активную фазу родов темп раскрытия
шейки матки V<1,2 см/час; МА <210 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления) и
пересмотреть своевременно план ведения родов в пользу операции кесарево
сечение для улучшения исхода родов.
Б). При прогнозе тяжелой степени тяжести первичной СРД
1). при развитии спонтанной родовой деятельности и первичной СРД
целесообразно проведение ранней амниотомии, родостимуляции окситоцином
до достижения физиологического течения своевременных родов под контролем
ФПК с оценкой эффективности терапии через 4 часа от начала инфузии.
Контроль эффективности родоусиления: при достижении эффективной родовой
деятельности, стабильном состоянии ФПК степень тяжести первичной СРД
оценивается как умеренная, возможны вагинальные роды; при отсутствии
эффекта родоусиления – тяжелая степень первичной СРД, своевременное
абдоминальное оперативное родоразрешение.
2). при преждевременном излитии околоплодных вод – ведение родов без
родоусиления; ожидание развития спонтанной родовой деятельности не более 12
часов. При спонтанном развитии эффективных схваток и удовлетворительном
состоянии плода возможны вагинальные роды; при отсутствии эффективных
схваток в течение 6 часов родовая деятельность классифицируется как тяжелая
степень
первичной
СРД,
проводится
абдоминальное
оперативное
родоразрешение для улучшения исхода своевременных родов.
Послеродовой период
При наличии первичной СРД вне зависимости от степени ее тяжести –
индивидуальное ведение раннего послеродового периода для своевременной
диагностики гипотонии матки и оказания эффективной медицинской помощи в
случае развития гипотонического кровотечения.
Однозначно в основу оптимизированного персонифицированного
двухэтапного алгоритма организации акушерской помощи первородящим
женщинам активного репродуктивного возраста при доношенной беременности,
включающий амбулаторный и госпитальный периоды, была положена
разработанная нами модель классификации, патогенеза, эффективных способов
прогнозирования и профилактики первичной слабости родовой деятельности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, результаты нашего исследования расширили понимание
патогенеза первичной СРД, позволили предложить новую классификацию по
степени тяжести, антенатальное прогнозирование осложненного течения
своевременных родов и сформулировать персонифицированный алгоритм
ведения пациенток для реализации успешных родов. В конечном итоге наше
исследование вписывается в современную концепцию развития медицины
«Четыре
П»
(предсказательность,
превентивность,
персонализация,
партисипативность), разработанную профессором, руководителем Института
системной биологии Лерой Худ, США.
Мы полагаем, что одними из основополагающих патогенетических
факторов развития первичной СРД в сложной патогенетической иерархии
причин аномалий сократительной дисфункции матки является наличие
38
дисфункции энергетического обмена на клеточном и генетическом уровнях.
Очевидно, на основании проведенных нами исследований с большой степенью
вероятности можно утверждать, что первичная СРД – болезнь энергетического
обмена. Так же можно предполагать, что первичная СРД – вторичная
митохондриальная болезнь, однако для этого утверждения необходимо
продолжение исследования митохондрий и их функции, что является
перспективной направляющей научной разработки данной акушерской
проблематики.
ВЫВОДЫ
1. Первичная слабость родовой деятельности является мультифакторной
патологией родов, ассоциированной с дисфункцией энергетического обмена как
фенотипического
проявления
молекулярно-генетических
особенностей
индивида.
Эпигенетическими,
клиническими
факторами
риска
развития
осложненного течения своевременных родов первичной слабостью родовой
деятельности у первородящих соматически здоровых женщин являются наличие
медицинского (хирургического) аборта в анамнезе (80,0%), плацентации по
передней стенке матки (68,18%), отсутствие биологической готовности
организма к родам (36,16%), преждевременное излитие околоплодных вод
(42,0%). Наличие «незрелой» шейки матки (p=0,008) и преждевременного
излития околоплодных вод (p=0,003) вносят основной вклад в увеличение
частоты экстренного абдоминального оперативного родоразрешения при
осложненном течении родов первичной слабостью родовой деятельности.
Диагностическими критериями первичной слабости родовой деятельности в
латентную фазу родов являются продолжительность схватки, скорость открытия
шейки матки, интегральный показатель – маточная активность.
2. У новорожденных от женщин, своевременные роды у которых
осложнились первичной слабостью родовой деятельности, асфиксия средней
степени тяжести диагностируется в 1,86 раз чаще, чем при эффективной
координированной родовой деятельности, при этом основной составляющей
являются дети (31,58%) от родов, осложненных первичной слабости родовой
деятельности умеренной степени. Ранний неонатальный период характеризуется
наличием осложненного периода адаптации; наличием неврологической
патологии с увеличением в 11,39 раза частоты церебральной ишемии средней
степени тяжести, в 9,89 раз миотонического синдрома как результат родов,
осложненных первичной слабостью родовой деятельности. Церебральная
ишемия средней степени тяжести в 6,39 раз чаще диагностируется у детей от
родов, осложненных первичной слабостью родовой деятельности умеренной
степени тяжести.
3. Биомеханические свойства фрагментов миометрия
при первичной
слабости родовой деятельности по сравнению с миометрием при
координированной родовой деятельности и вне родов характеризуются
сниженным и видоизмененным профилем маточного сокращения в ответ на
растяжение.
4. Патогенез формирования первичной слабости родовой деятельности
обусловлен дисфункцией энергетического обмена. Особенностями клеточного
39
энергетического обмена при первичной слабости родовой деятельности
являются активация митохондриальных дегидрогеназ с достоверным
увеличением α-глицерофосфатдегидрогеназы (p<0,001) и снижением общего
белка (p=0,01). Установлена взаимосвязь полиморфизма генов энергетического
обмена PPARD -87 C>T (T294S) (генотип CT+TT), PPARGC 1B 607 G>C (A203P)
(генотип CC), AMPD 34 G>A (Q12X) (генотип GG) и развития осложненного
течения своевременных родов первичной слабостью родовой деятельности.
Носительство гомозиготного генотипа AA гена AMPD 34 G>A (Q12X)
уменьшает риск развития первичной слабости родовой деятельности.
5. Морфологические ультраструктурные особенности миометрия при
осложненном течении родов первичной слабостью родовой деятельности
характеризуются наличием глубоких изменений цитоархитектоники миоцитов,
полиморфизма формы и размеров митохондрий, модификацией их
количественных
и
качественных
характеристик.
Морфологические
ультраструктурные особенности плаценты характеризуются численным
снижением количества митохондрий, наличием отслойки, деструкции, некроза
синцитиотрофобласта, приводящим к острым нарушениям маточноплацентарной
и
плодово-плацентарной
гемодинамики
вследствие
прогрессирования первичной слабости родовой деятельности и родостимуляции
окситоцином.
6. При отсутствии биологической готовности родовых путей в 40-41
неделю беременности применение антигестагена снижает вероятность развития
первичной слабости родовой деятельности и частоту операций кесарева сечения
в 1,6 раз.
7. Основой для выбора оптимальных тактических решений и реализации
успешных родов является персонифицированное прогнозирование первичной
слабости родовой деятельности с определением прогностических индексов: PI1 –
антенатальное прогнозирование собственно первичной слабости родовой
деятельности (специфичность способа – 83,33%; чувствительность – 70,73%;
эффективность – 78,76%) и PI2 – прогнозирование степени тяжести первичной
слабости родовой деятельности в группе с высоким риском реализации
осложненного течения родов (специфичность способа – 68,8%; чувствительность
– 77,8%; эффективность – 72,0%).
8. Совокупность параметров клинических, инструментальных методов
исследования и антенатального прогнозирования легла в основу классификации
первичной слабости родовой деятельности по степени тяжести с выделением
умеренной и тяжелой ее степени.
Умеренная степень первичной слабости родовой деятельности
характеризуется: РI2>0. Спонтанное или индуцированное начало родовой
деятельности; медленное, но прогрессирующее течение латентной и активной
фаз I периода родов; эффективная родостимуляция с достижением параметров
координированной родовой деятельности по показателям скорости раскрытия
шейки матки (V) и маточной активности (МА) при удовлетворительном
состоянии родильницы и фето-плацентарного комплекса; в латентную фазу
родов темп раскрытия шейки матки 0,22<V<0,35 см/час; 70<МА<110 ЕД
Монтевидео без родоусиления, 150<МА<180 ЕД Монтевидео на фоне
40
родоусиления; в активную фазу родов темп раскрытия шейки матки V<1,2
см/час; МА ≥210 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления; общая
продолжительность родов ≥12 ч с использованием родостимуляции.
Предполагаются вагинальные своевременные роды.
Тяжелая
степень
первичной
слабости
родовой
деятельности
характеризуется: РI2≤0. Спонтанное, или индуцированное, или неочевидное
начало родовой деятельности; медленное, но прогрессирующее течение
латентной и активной фаз I периода родов на фоне родостимуляции до
максимальной скорости введения окситоцина 30 кап/мин (0,02 ЕД/мин) для
достижения координированной родовой деятельности при удовлетворительном
состоянии родильницы и ФПК; неэффективная родостимуляция: либо
отсутствие эффекта при родостимуляции в течение 4 ч (неадекватные схватки,
отсутствие динамики со стороны шейки матки), либо замедление или
прекращение открытия шейки матки после 3 см, либо отсутствие или ослабление
эффективной родовой деятельности на фоне родостимуляции при ее
прекращении в течение 2 ч; в латентную фазу темп раскрытия шейки матки V
<0,20 см/час; МА ≤70 ЕД Монтевидео без родоусиления, МА ≤150 ЕД
Монтевидео на фоне родоусиления; в активную фазу родов темп раскрытия
шейки матки V<1,2 см/час; МА<210 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления;
общая продолжительность родов >12 ч с использованием родостимуляции;
декомпенсация фето-плацентарного комплекса. Предполагаются оперативные
своевременные роды.
9. Полученные результаты исследования позволили предложить
двухэтапный оптимизированный научно-обоснованный алгоритм обследования,
ведения доношенной беременности и своевременных родов, включающий
амбулаторный и госпитальный периоды оказания медицинской помощи, на
основе эффективных моделей персонифицированного прогнозирования
первичной слабости родовой деятельности, степеней тяжести и ее профилактики
для улучшения исхода своевременных родов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С позиции профилактики осложненного течения своевременных
родов первичной слабостью родовой деятельности у первородящих женщин
необходимо предупреждение наступления нежелательной беременности. В
период доабортного консультирования необходимо концентрировать внимание
на высоком риске осложненного течения последующих родов первичной
слабостью родовой деятельности.
2. В комплексную программу преконцепционной подготовки или в
процессе беременности у первородящих женщин рекомендуется включение
исследования полиморфизмов генов энергетического обмена: PPARA 2498G>C
(L162V); PPARD -87C>T (T294S); PPARG 14444 G>A (S482G); PPARGC 1B 607
G>C (A203P); AMPD 34 G>A (Q12X).
3. Для улучшения исхода своевременных родов рекомендуется
двухэтапный алгоритм оказания медицинской помощи – амбулаторный и
госпитальный.
1). В условиях женской консультации в 39 недель и 4 дня - 40 недель
беременности пациентке провести генетическое консультирование, оценку
41
митохондриальных
дегидрогеназ,
оценку
зрелости
шейки
матки,
прогнозирование
характера
родовой
деятельности
с
определением
прогностического индекса PI1 (Патент на изобретение №2634039 от 23 октября
2017 г. Российской Федерации) для разработки программы ведения беременной.
Правило прогнозирования развития первичной слабости родовой
деятельности при срочных родах у первородящих женщин:
PI1 = 4,436Х1 - 1,063Х2 -2,794Х3 +1,065Х4 +0,15Х5 -2,081Х6 -5,146,
где PI1 – прогностический индекс; Х1– полиморфизм гена PPARA 2498
G>C (L162V) (генотип CC - 1, генотип GG или генотип GC - 0); Х2 – длина
цервикального канала, см; Х3– СЦК α-ГФДГ, ед./л, Х4– наличие/отсутствие
плацентации по задней стенке матки (1/0); Х5– общий белок, г/л; Х6–
полиморфизм гена PPARGC 1A 1444 G>A (S482G) (генотип AA -1; генотип GG
или генотип GA - 0); константа = – 5,146.
Факторы риска полиморфизма генов энергетического обмена вводятся в
соответствии с его наличием (0-отсутствие фактора, 1- фактор присутствует).
При PI1 ˃ 0 делают заключение о низком риске развития первичной СРД,
прогноз благоприятный, при PI1 ≤ 0 делают заключение о высоком риске
развития первичной СРД, прогноз неблагоприятный.
При отсутствии высокого риска осложненного течения родов первичной
слабостью родовой деятельности проводят ожидание развития спонтанной
родовой деятельности до 41 недели беременности при удовлетворительном
состоянии плода и наблюдение пациентки в амбулаторных условиях (согласно
Приказу №572-н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по
профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования
вспомогательных репродуктивных технологий)» (2012).
При выявлении высокого риска осложненного течения родов первичной
слабостью родовой деятельности необходимо проведение прогнозирования
риска развития умеренной и тяжелой степеней данного осложнения родов
(способ прогнозирования степени тяжести первичной слабости родовой
деятельности данного исследования с определением прогностического индекса
PI2) для формирования программы завершения беременности и ведения родов в
условиях акушерского стационара, госпитализация в сроке 40-41 неделя
беременности.
Правило прогнозирования формирования степеней тяжести первичной
слабости родовой деятельности при срочных родах у первородящих женщин:
PI2 = - 0,591Х1 - 0,125Х2 – 0,125Х3 + 2,873Х4 + 5,670,
где PI2 – прогностический индекс; Х1 – количество лейкоцитов, 109; Х2 –
количество сегментоядерных лейкоцитов, %; Х3 – креатинин, мкмоль/л; Х4 –
фибриноген, г/л; константа = 5,670.
При PI2 ˃ 0 - прогноз благоприятный (умеренная степень; возможны
вагинальные роды, низкий риск абдоминального оперативного родоразрешения
по поводу первичной СРД), при PI2 ≤0 прогноз неблагоприятный (тяжелая
степень; вагинальные роды невозможны, высокий риск абдоминального
оперативного родоразрешения при СРД).
2). В условиях акушерского стационара при выявлении группы высокого
риска по осложненному течению родов первичной слабостью родовой
42
деятельности умеренной степени тяжести и наличии незрелой и недостаточно
зрелой шейки матки необходимо проведение преиндукции родов антигестагеном
в сроке беременности 40-41 неделя при удовлетворительном состоянии фетоплацентарного комплекса. При наличии зрелой шейки матки и
удовлетворительном состоянии фето-плацентарного комплекса проводят
выжидательную тактику развития спонтанной родовой деятельности до срока
41+ недели беременности под контролем функциональных методов состояния
плода, амниоскопии. При гипоксии плода рекомендуется родовозбуждение с
динамической оценкой развития характера родовой деятельности и
функционального состояния плода, со своевременной диагностикой первичной
слабости родовой деятельности по параметрам скорости открытия шейки матки
и величине маточной активности в латентную фазу родов с целью выбора
оптимального способа родоразрешения для улучшения исхода родов.
При высоком риске развития первичной слабости родовой деятельности
тяжелой степени проводят выжидательную тактику развития спонтанной
родовой деятельности до 41 недели беременности под контролем состояния
плода и преиндукцию родов антигестагеном при наличии незрелой и
недостаточно зрелой шейки матки. Проведение индукции родов с амниотомией
является целесообразной при отсутствии гипоксии плода по функциональным
методам исследования и наличии «зрелой» шейки матки. При отсутствии
спонтанной родовой деятельности до 41 недели беременности, отсутствии
эффекта от преиндукции родов антигестагеном показано абдоминальное
родоразрешение.
План ведения родов и выбор способа родоразрешения необходимо
формулировать на основании прогнозирования степеней тяжести первичной
слабости родовой деятельности, характера завершения беременности – схватки,
преждевременное излитие околоплодных вод, состояния биологической
готовности к родам. Критериями своевременной диагностики осложненного
течения родов первичной слабостью родовой деятельности являются скорость
открытия шейки матки и величина маточной активности в латентную фазу
первого периода родов. Вопрос о проведении индукции родов окситоцином и ее
продолжительности необходимо решать индивидуально в зависимости от
прогноза риска формирования умеренной и тяжелой степеней тяжести
первичной слабости родовой деятельности. При осложненном течении родов
первичной слабостью родовой деятельности необходимо
проведение
профилактики гипотонического акушерского кровотечения в послеродовом
периоде.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Миляева, Н.М. Оценка эффективности и безопасности применения
мифепристона для преиндукции и индукции родов / Н.М. Миляева, В.В.
Ковалев, Л.М. Лебедева // Вопросы гинекологии, акушерства и
перинатологии. – 2007. – Т.6, №2. – С.18-21.
2. Миляева, Н.М. Современные методы преиндукции и индукции родов
при осложненном течении беременности / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев, Л.М.
Лебедева // Сборник научных трудов Республиканской научно-практической
43
конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья
женщины». – Екатеринбург, 2007. - С.94-97.
3. Миляева, Н.М. Современные методы преиндукции и индукции
родов при осложненном течении беременности / Н.М. Миляева, В.В.
Ковалев, Л.М. Лебедева // Уральский медицинский журнал. – 2008. - №12
(52). – С.145-149.
4. Миляева, Н.М. Программированные роды у беременных при
осложненном течении гестации на фоне преиндукции синтетическими
антигестагенами. / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев // Уральский медицинский
журнал. - 2009. - №10 (64). – С.5-8.
5. Миляева, Н.М. Современные методы индукции родов: учебное пособие
для врачей акушеров-гинекологов / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев. - Екатеринбург:
«ИмпрессПринт», 2009. – 21с.
6. Миляева, Н.М. Митохондриальная патология и слабость родовой
деятельности / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев // Уральский медицинский
журнал. – 2010. - № 05 (70). – С.113-117.
7. Ковалев, В.В. Физиологические основы регуляции сократительной
активности матки / В.В. Ковалев, П.Б. Цывьян, Н.М. Миляева, О.Н. Лукин,
Ю.Л. Проценко // Акушерство и гинекология. – 2010. - №3. – С.10-13.
8. Подготовка шейки матки к программированным родам: медицинская
технология для врачей акушеров-гинекологов / В.И. Краснопольский, В.С.
Радзинский, Н.В. Башмакова, Н.Д. Гаспарян, Ф.Н. Гафлатуллина, Н.П.
Кирбасова, В.В. Ковалев, В.А. Кулавский, Л.С. Логутова, Н.М. Миляева, В.А.
Петрухин, И.С. Савельева, И.А. Салов, И.Ф. Фаткуллин // Медицинская
технология. Серия АА №0000731, серия АБ №0004963; разрешение на
применение новой медицинской технологии ФС № 2010/334 от 15 сентября 2010
г. Выдано ГУЗ Московский областной НИИ акушерства и гинекологии. Москва, 2010. – 20с.
9. Миляева, Н.М. Роль пренатальных и интранатальных факторов
риска перинатальной патологии при слабости родовой деятельности у
первородящих женщин / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев // Уральский
медицинский журнал. – 2011. - № 04 (82). – С.42-45.
10. Миляева, Н.М. Особенности сократительной активности миометрия в
зависимости от степени растяжения при беременности и в 1-ом периоде родов /
Н.М. Миляева, В.В. Ковалев, П.Б. Цывьян, О.Н. Лукин, Ю.Л. Проценко, А.В.
Гайнутдинов // Материалы II конгресса акушеров-гинекологов Урала с
международным участием «Служба охраны здоровья матери и ребенка на пути
модернизации здравоохранения». – Екатеринбург, 2011. – С.60-61.
11.
Ковалев,
В.В.
Оценка
гетерометрической
регуляции
сократительной активности миометрия при доношенной беременности /
В.В. Ковалев, П.Б. Цывьян, Н.М. Миляева, О.Н. Лукин, Ю.Л. Проценко //
Уральский медицинский журнал. – 2012. - №6 (98). - С.36-41.
12.
Ковалев, В.В. Степень растяжения миометрия – важный
регулятор сократительной активности матки / В.В. Ковалев, П.Б. Цывьян,
Н.М. Миляева, О.Н. Лукин, Ю.Л. Проценко // Акушерство и гинекология. –
2013. - №2. - С.62-67.
44
13. Миляева, Н.М. Прогнозирование слабости родовой деятельности
– теоретические аспекты (обзор литературы) / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев,
В.Ф. Нестеров // Уральский медицинский журнал. – 2013. - № 8 (113). – С. 58.
14. Нестеров, В.Ф. Прогнозирование первичной слабости родовой
деятельности у первородящих женщин / В.Ф. Нестеров, В.В. Ковалев, Е.А.
Нигматова, М.Н. Тарасова, Н.М. Миляева // Материалы III конгресса акушеровгинекологов УФО, V Российско-германского Конгресса акушеров-гинекологов
«Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества»:
сборник тезисов конф. – Екатеринбург, 2013. - С.52-53. ISBN 978-5-89918-023-1.
15. Нестеров, В.Ф. Роль иммунологических и энергетических
факторов в формировании первичной слабости родовой деятельности
(обзор литературы) / В.Ф. Нестеров, Н.М. Миляева, В.В. Ковалев //
Уральский медицинский журнал. – 2013. - № 8 (113). – С. 9-12.
16. Нестеров, В.Ф. О роли метаболизма белков и активности ферментов
клеточного энергообмена в формировании первичной слабости родовой
деятельности у первородящих женщин/ В.Ф. Нестеров, Л.А. Пестряева, В.В.
Ковалев, Н.М. Миляева, Е.А. Нигматова // Материалы научно-практической
конференции с международным участием «Нерешенные вопросы акушерства,
гинекологии и перинатологии»: сборник тезисов конф. – Екатеринбург, 2014. С.63-64. ISBN 978-5-89918-032-3.
17. Миляева, Н.М. Ультраморфофункциональные особенности маточноплацентарного комплекса при слабости родовой деятельности / Н.М. Миляева
Л.Г. Тулакина, С.В. Пичугова, В.В. Ковалев, Я.Б. Бейкин, Л.М. Лебедева, А.В.
Клейн, Ю.З. Вафина // Сборник статей к 25-летию МАУ КДЦ. - Екатеринбург,
2015. – С. 307-311.
18. Нестеров, В.Ф. Оценка метаболизма белков и активности
ферментов клеточного энергообмена при первичной слабости родовой
деятельности у первородящих женщин / В.Ф. Нестеров, Л.А. Пестряева, В.В.
Ковалев, Е.А. Нигматова, Н.М. Миляева // Российский вестник акушерагинеколога. - 2015. - №1. - С. 9-12.
19. Нестеров, В.Ф. Роль ферментов клеточного энергообмена в
развитии первичной слабости родовой деятельности / Нестеров В.Ф.,
Ковалев В.В., Миляева Н.М., Пестряева Л.А. // Уральский медицинский
журнал. - 2016. -№02(135). - С.43-45.
20. Миляева, Н.М. Клинико-ультраморфологические особенности
миометрия при слабости родовой деятельности / Н.М. Миляева, В.В.
Ковалев, Л.Г. Тулакина, С.В. Пичугова, А.В. Клейн, Я.Б. Бейкин // Вестник
Уральской медицинской академической науки. – 2016. - №1(56). - С.55-59.
21. Миляева, Н.М. Ультраморфологические особенности плаценты
при слабости родовой деятельности / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев, Л.Г.
Тулакина, С.В. Пичугова, А.В. Клейн, Я.Б. Бейкин // Вестник Уральской
медицинской академической науки. – 2016. - №1(56). – С.59-62.
22. Миляева, Н.М. Особенности маточно-плацентарного комплекса при
слабости родовой деятельности / Н.М. Миляева, Пичугова С.В., Ковалев В.В.,
Лебедева Л.М., Тулакина Л.Г., Клейн А.В., Бейкин Я.Б. // Пролиферативный
45
синдром в биологии и медицине: материалы II Российского конгресса с
международным участием: сб. тез. конф. – Москва, 2016 (30.11-02.12). - С. 24-27.
23. Миляева, Н.М. Особенности регуляции сократительной
активности миометрия при доношенной беременности у первородящих
женщин / Н.М. Миляева // Уральский медицинский журнал. – 2016. №02(135). - С.5-10.
24.
Патент №2599891 на изобретение от 21 сентября 2016 г.
Российской Федерации. Способ прогнозирования первичной слабости
родовой деятельности у первородящих женщин / В.Ф. Нестеров, Л.А.
Пестряева, Н.М. Миляева, В.В. Ковалев, Н.Е. Рукосуев // Бюллетень. – 2016.
- №29. – 7с.
25. Миляева, Н.М. Преиндукция и индукция родов: теоретические и
практические аспекты: учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов /
Н.М. Миляева, В.В. Ковалев. - Екатеринбург: Издательство УГМУ, 2016. – 32с.
26. Миляева, Н.М. Слабость родовой деятельности – исторические
аспекты и современное представление / Н.М.Миляева // Вестник уральской
медицинской академической науки. – 2017. - № 4 (14). – С. 458-469.
27. Миляева, Н.М. Современные подходы к прогнозированию
первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин / Н.М.
Миляева // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2017. –
№2(14). - С. – 147-155.
28. Миляева, Н.М. Перинатальные аспекты гипотонической
дисфункции сократительной деятельности матки / Н.М. Миляева, В.В.
Ковалев // Уральский медицинский журнал. – 2017. - №11(155). - С.23-30.
29. Ковалев, В.В. Роль молекулярно-генетических факторов в
развитии слабости родовой деятельности у первородящих женщин / В.В.
Ковалев, Н.М. Миляева, Е.В. Кудрявцева, Т.Б. Третьякова, Н.Е. Рукосуев //
Уральский медицинский журнал. - 2017. - №11(115). – – С. 5-9.
30. Патент №2634039 на изобретение от 23 октября 2017 г. Российской
Федерации. Способ прогнозирования первичной слабости родовой
деятельности / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев, Т.Б. Третьякова, Л.А.
Пестряева // Бюллетень. – 2017. - №30. – 9 с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГМК – гладкомышечная клетка
ГФДГ - глицерофосфатдегидрогеназа
КРД – координированная родовая деятельность
КТГ - кардиотокография
СДГ - сукцинатдегидрогеназа
СРД - слабость родовой деятельности
СЦК – средний цитохимический коэффициент
AMPD 34 G>A (Q12Х) - полиморфизм гена аденозинмонофосфатдезаминаза-1
PPARD -87 C>T (T294C) - дельта-рецептор, активируемый пролифератором
пероксисом
PPARGC 1A 1444 G>A (S482G) - полиморфизм гена альфа-коактиватор-1
гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом
PPARGC 1β 607 G>C (A203P) - полиморфизм гена коактиватора 1β PPARG
46
На правах рукописи
Миляева Наталья Маратовна
СЛАБОСТЬ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ: ПАТОГЕНЕЗ,
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА
14.01.01 — Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Челябинск - 2018
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
12
Размер файла
752 Кб
Теги
патогенез, прогнозирование, родовой, деятельности, профилактика, слабости
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа