close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Клинико-экспериментальное обоснование инвазивной коррекции патологических состояний плода

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Косовцова Наталья Владимировна
КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ
ИНВАЗИВНОЙ КОРРЕКЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ
СОСТОЯНИЙ ПЛОДА
14.01.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Челябинск – 2018
2
Работа выполнена в научном отделении биофизических и лучевых методов
исследования Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский
научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, г. Екатеринбург
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор
Башмакова Надежда Васильевна
доктор медицинских наук, профессор
Цывьян Павел Борисович
Официальные оппоненты:
Гус Александр Иосифович - доктор медицинских наук, профессор Федеральное
государственное
бюджетное
учреждение
«Национальный
медицинский
исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика
В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделение
ультразвуковой функциональной диагностики, заведующий
Павлова Наталия Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.
Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства,
гинекологии и репродуктологии, профессор
Сичинава Лали Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.
Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и
гинекологии, профессор
Ведущая организация:
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего
образования Первый Московский государственный медицинский университет имени
И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится «____» ____________ 2018 года в ______ часов на
заседании объединенного диссертационного совета Д 999.047.04 при Федеральном
государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования
«Южно-Уральский
государственный
медицинский
университет»
Министерства
здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«Южно-Уральский
государственный
медицинский
университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации и на сайте http://www.chelsma.ru
Автореферат разослан «_____»________________________г.
Ученый секретарь
объединенного диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Казачкова Элла Алексеевна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Одним из наиболее информативных показателей здоровья населения, применяемых
для оценки эффективности системы здравоохранения, является уровень и структура
младенческой смертности. По данным официальной статистики, в 2015 г. показатель
младенческой смертности в России составил 8,6%, что значительно выше, чем в странах —
членах Организации экономического сотрудничества и развития — 3,9%. О значимости
неонатальных, в том числе ранних неонатальных потерь при оценке популяционного
здоровья свидетельствует тот факт, что в структуре смертности детей до 1 года 60—65%
случаев приходится на период новорожденности, из них 70% — на первую неделю жизни.
Врожденная и наследственная патология в Российской Федерации занимает ведущее место
в структуре инвалидности, перинатальной и младенческой смертности (Щербакова, Е.М.
Россия: предварительные демографические итоги. Демоскоп weekly. 2017. №717-718. С. 21-30).
По данным помесячной регистрации, в 2016 году при общем снижении младенческой
смертности - 6%о, в меньшей степени снизилась младенческая смертность от врожденных
аномалий - 13 на 10 тысяч родившихся живыми. Врожденные и наследственные
заболевания представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблемы.
Решающая роль в профилактике врожденной патологии плода принадлежит пренатальной
диагностике, позволяющей своевременно диагностировать и предупредить рождение
больного ребенка (Щербакова Е.М. Россия: предварительные демографические итоги.
Демоскоп weekly. 2017. №717-718. С.21-30). В силу тех или иных причин не все пациентки
прерывают беременности с аномалиями развития у плода, нельзя исключать и позднюю
манифестацию фетопатий и пороков развития. С учетом новых критериев живорождения
(с 22 недели беременности) актуальным становится внутриутробная коррекция тех или
иных состояний плода с целью достижения плодом оптимальных сроков для
родоразрешения и профилактика инвалидизации в этой группе новорожденных (Основные
направления деятельности правительства Российской Федерации на период до 2018 года.
М., 2015. 23с.; Ville, Y. Fetal therapy: practical ethical considerations. Prenat. Diagn. 2011. Vol.
31. P. 621–627).
Внутриутробное лечение – относительно молодое, но постоянно развивающееся
направление перинатальной медицины. Использование во время беременности
современных методов лучевой диагностики позволяет с большой долей вероятности
диагностировать внутриутробную патологию плода. Новые возможности в области
пренатальной диагностики открывает фетоскопия. Плод в условиях современной
медицины стал пациентом. В 1963 году впервые Liley Albert William (1929-1983гг.)
успешно лечил анемию плода введением донорской крови через иглу в брюшную полость
плода под контролем рентгеновского исследования (Kilby M., Oepkes D., Johnson A. Fetal
therapy published by Cambridge University. press - Cambridge: University Press, 2013. Р.145155). На протяжении последних десятилетий применялись многочисленные методы
лечения синдрома фето-фетальной трансфузии: амниоредукция, септотомия, окклюзия
пуповины и тотальная или селективная фетоскопическая лазерная коагуляция (Maschke C.,
Diemert A., Hecher K. Long-term outcome after intrauterine laser treatment for twin-twin
transfusion syndrome. Prenat. Diagn. 2011. Vol. 31.-P.647–653; Quintero R.A., Kontopoulos E.,
Chmait R.H. Laser treatment of twin-to-twin transfusion syndrome. Twin. Res. Hum. Genet.
2016. Vol.19, №3. P.197-206; Wang Y., Wei Y., Yuan P.B. The prognosis of Monochorionic cotwin after single intrauterine fetal demise. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016. Vol.96, №37. P.30033007; Yamamoto R., Ishii K., Mabuchi A. Prior uterine bleeding is associated with low visibility
due to discolored amniotic fluid on fetoscopic laser photocoagulation. Obstet. Gynaecol. Res.
2016. Vol.42, №12. P.1652-1656). Wax J. и Mari G. для лечения использовали многократный
амниоцентез. Однако J. Bruner с соавторами хороших результатов при использовании
этого метода не получили. K. Benirschke et al. и B.K.Wittman et al. предлагали перевязку
сосудов пуповины плода - донора. J.E. De Lia et al., K. Nicolaides, Y.Ville, J. Deprest, R.
4
Quintero с успехом применили лазерную коагуляцию плацентарных сосудов (De Lia J.E.,
Kuhlmann R.S.Twin-to-twin transfusion syndrome-30 years at the front.Am J Perinatol. 2014.
№31 Р. 1-12; Kilby M., Oepkes D., Johnson A. Fetal therapy published by Cambridge University
press - Cambridge: University Press, 2013. Р.145-155; Quintero R.A., Kontopoulos E., Chmait
R.H. Laser treatment of twin-to-twin transfusion syndrome.Twin. Res. Hum. Genet. 2016.
Vol.19, №3. P.197-206; Maschke C., Diemert A., K.Hecher Long-term outcome after intrauterine
laser treatment for twin-twin transfusion syndrome. Prenat. Diagn. 2011. Vol. 31. P.647–653;
Y.Ville Fetal therapy: practical ethical considerations. Prenat. Diagn. 2011. Vol. 31. P. 621–627).
Профессор Harrison M.R. с коллегами, руководил первым проспективным
рандомизированным исследованием для оценки результатов после окклюзии трахеи плода
в Сан-Франциско и Филадельфии (Harrison M.R. A randomized trial of fetal endoscopic
tracheal occlusion for severe fetal congenital diaphragmatic hernia. N. Engl. J. Med. 2003.
Vol.349. P.1916–1924). Tworetzky W. с коллегами впервые применил фетальную
вальвулопластику при стенозе аортального клапана (Freud L.R., Tworetzky W. Fetal
interventions for congenital heart disease. Curr. Opin. Pediatr 2016. Vol.28, № 2. P.156-162;
Tworetzky W., McElhinney D.B., Marx G.R. In utero valvuloplasty for pulmonary atresia with
hypoplastic right ventricle: techniques and outcomes. Pediatrics. 2009. Vol.124, №3. P.510-518).
В литературе опубликованы результаты нескольких нерандомизированных исследований,
которые оценивали результаты применения везикоамниального шунтирования у плодов с
обструктивными уропатиями (Beard J.M., Johnson M.P., Carr M.C. Long-term results in
children treated with prenatal vesico-amniotic shunt for obstructive lower urinary tract. Obstet.
Gynecol. 2005. Vol.106. P. 503-508; Morris R.K., Middleton L.J., Malin G.L. PLUTO
Collaborative Group Outcome in fetal lower urinary tract obstruction: a prospective registry
study. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2015. Vol.46, №4. P.424-431). Одним из первых в этой
области было исследование Freedman A.L., Bukowski T.P., Smith C.A., в котором изучалась
послеродовая выживаемость плодов после установки везикоамниального шунта. Было
отмечено увеличение выживаемости до 63% по сравнению с 45% у плодов, которым не
применяли данное лечение (Farrugia M.K., Braun M.C., Peters C.A.Report on The Society
for Fetal Urology panel discussion on the selection criteria and interventionfor fetal bladder
outlet obstruction. J. Pediatr. Urol. 2017. Vol.13, № 4. P.345-351; Sala P., Prefumo F., Daniela
Pastorino M.D. Lower urinary tract obstruction: fetal intervention based on prenatal staging. J.
Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 4. P.218-228). Несколько хирургических процедур описаны в
литературе для пренатального лечения крестцово-копчиковой тератомы - открытая
фетальная хирургия, радиочастотная абляция, лазерная коагуляция питающей ножки
тератомы (Gucciardo L., Uyttebroek A., De Wever I. Prenatal assessment and management of
sacrococcygeal teratoma. Prenat. Diagn. 2011. Vol.31. Р. 678–688). Neubert S., Trautmann K.,
Tanner B. продемонстрировали показатели выживаемости после открытых фетальных
процедур, они составили от 33% до 75% (Kilby M., Oepkes D., Johnson A. Fetal therapy
published by Cambridge University. press Cambridge: University Press, 2013. Р.145-155).
Случаи, в которых были выполнены внутриутробные операции по поводу крестцовокопчиковой тератомы (ККТ), гетерогенны. Кроме того, они редки, и, как правило,
хирургическое лечение может быть отложено на период после рождения. Роль фетальной
хирургии в лечении ККТ требует проведения проспективных исследований с тщательным
отбором пациентов (Gucciardo L., Uyttebroek A., De Wever I. Prenatal assessment and
management of sacrococcygeal teratoma. Prenat. Diagn. 2011. Vol.31. Р. 678–688). Много
внимания в литературе уделялось коррекции спинно-мозговой грыжи у плодов (Belfort
M.A., Whitehead W.E., Shamshirsaz A.A., Bateni Z.H., Olutoye O.O., Olutoye O.A., Mann
D.G., Espinoza J., Williams E., Lee T.C., Keswani S.G., Ayres N., Cassady C.I., Mehollin-Ray
A.R., Sanz Cortes M., Carreras E., Peiro JL, Ruano R., Cass DL. Fetoscopic Open Neural Tube
Defect Repair: Development and Refinement of a Two-Port, Carbon Dioxide Insufflation
Technique.Obstet Gynecol. 2017 Apr; 129(4): 734-743).
5
Данное направление начинает развиваться и в нашей стране. Внедряются
внутриутробные манипуляции, формируется собственный опыт, основанный на глубоком
анализе данных зарубежных коллег [12, 15, 20, 21]. Однако остается много нерешенных
вопросов: какой метод лечения синдрома фето-фетальной трансфузии наиболее приемлем,
каким образом уменьшить инвазию и время проведения фетоскопических операций, в
какие сроки беременности и по каким показаниям необходимо вмешиваться
внутриутробно, а когда данные вмешательства противопоказаны (Бугеренко А.Е., Курцер
М.А., Сичинава Л.Г., Суханова Д.И. Синдром фето-фетальной трансфузии.
Фетоскопическая лазерная коагуляция анастомозов. Акушерство и гинекология. 2013.
№10. С.40-45).
Цель исследования
Повышение эффективности внутриутробной хирургии патологических состояний
плода на основе разработки новых технологических решений для снижения
неблагоприятных перинатальных исходов и профилактики глубокой инвалидизации детей.
Задачи исследования
1. Разработать новые малоинвазивные модификации внутриутробных оперативных
вмешательств, апробировать их в эксперименте и в клинической практике, оценить
эффективность фетальных манипуляций.
2. Определить показания, противопоказания и условия к внутриутробным
вмешательствам при тяжелых и летальных пороках развития плода и фетопатиях
(обструктивные уропатии, врожденная диафрагмальная грыжа с летальной гипоплазией
легких, синдром фето-фетальной трансфузии.
3. Разработать рабочую модель стента – эндопротеза для шунтирования полостной
системы почек плода при обструктивных уропатиях, провести апробацию изделия в
эксперименте на животных.
4. Провести сравнительный анализ осложнений беременности и перинатальных
исходов при консервативной тактике ведения и хирургической коррекции обструктивных
уропатий, гипоплазии легких при врожденной диафрагмальной грыже и синдрома фетофетальной трансфузии.
5. Разработать алгоритмы ведения беременных с обструктивными уропатиями,
врожденной диафрагмальной грыжей и синдромом фето-фетальной трансфузии у плодов
на основании исходов беременностей плодами с внутриутробной патологией и вариантов
развития осложнений после внутриутробных вмешательств.
6. Сформулировать концепцию развития внутриутробной хирургии.
Методология и методы исследования
Все исследования проведены с учетом Хельсинской декларации Всемирной
ассоциации «Этические принципы проведения научных и медицинских исследований с
участием человека» с поправками 2008 г. и нормативных документов «Правила
клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом № 226 от
19.06.03 г. Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Все участники
исследования дали свое информированное согласие на участие в исследовании.
Для решения поставленных цели и задач проведено проспективное, экспериментально
- прикладное исследование, по типу случай – контроль по трем наиболее актуальным
направлениям фетальной хирургии: внутриутробная коррекция обструктивных уропатий у
плода, антенатальная коррекция летальной гипоплазии легких у плодов с врожденной
диафрагмальной грыжей, оперативное лечение синдрома фето-фетальной трансфузии.
Использовался комплексный подход, включающий экспериментальную часть
исследования, клинико-анамнестические, патоморфологические, статистические методы.
Работа проведена в клиниках ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ, экспериментальная часть на
базе ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ, где отрабатывались подходы к подготовке, проведению
хирургических внутриутробных операций и послеоперационной реабилитации по
разработанным нами алгоритмам с оценкой исходов и эффективности. Осуществлялся
6
технологический поиск для разработки нового оборудования и методик фетальных
операций.
Степень достоверности, апробации результатов, личное участие автора
Исследование проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины.
Достоверность результатов работы, обоснованность выводов и рекомендаций базировалась
на достаточном числе наблюдений с использованием рекомендуемых статистических
методик и прикладных статистических пакетов SPSS 16.0.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 50 съездах и
конференциях, в том числе международных: Международные конференции IFMSS
2014, 2015гг., XII, XIII, XIV, XV, XVII, XVIII Всероссийских научных Форумах «Мать и
дитя» (2011; 2012; 2013; 2014; 2016; 2017 гг.); Международном конгрессе «Репродуктивное
здоровье семьи – гарантия безопасности государства» 2015 г., Конференции с
международным участием «ЭКО – предикторы успеха» 2015 г.; Международной
межуниверситетской Школе Яна Дональда по медицинской ультразвуковой диагностике в
акушерстве, гинекологии и перинатологии (2016 г.), XXX Юбилейном международном
конгрессе с курсом эндоскопии (2017 г.).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах
диссертационного исследования. Основная идея, планирование диссертационного
исследования, определение методологии и общей концепции исследования проводились
совместно с научными консультантами: д.м.н., профессором, Заслуженным врачом РФ,
директором ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ Башмаковой Н.В. и д.м.н., профессором, ведущим
научным сотрудником ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ Цывьяном П.Б. Автором определены цель,
задачи, разработан дизайн научного исследования. Автором лично проведена систематизация
литературных данных по теме диссертации, проведено формирование клинических групп,
разработка карт обследования и наблюдения пациенток. Разработаны протоколы
внутриутробных операций, проведена их апробация в эксперименте на животных,
внутриутробные вмешательства внедрены в клиническую практику, выполнена
статистическая обработка полученных данных, подготовлены материалы к публикации, к
патентованию, подготовлены учебно-методические рекомендации, а также написание
диссертации. Представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов
осуществлялись лично автором и в соавторстве.
Положения, выносимые на защиту
1. Разработанные диагностические критерии состоятельности почечной паренхимы
при критических обструктивных уропатиях, определение показаний, условий и
противопоказаний для фетальных операций, разработка малоинвазивных шунтирующих
внутриутробных вмешательств с применением нового инструментария в эксперименте и
внедрение методов внутриутробной коррекции пороков мочевыделительного тракта в
клиническую практику обеспечивают увеличение выживаемости плодов с
инфравезикальной обструкцией и снижают процент нефрэктомий.
2. Балльная оценка легких плодов с врожденной диафрагмальной грыжей позволяет
сформировать показания для проведения баллонной окклюзии трахеи плода новым
малоинвазивным методом и добиться повышения эффективности оказания помощи
новорожденным с летальной гипоплазией легких.
3. В результате сравнения трех методов коррекции синдрома фето-фетальной
трансфузии с консервативным ведением данных пациентов доказано преимущество
хирургической коррекции синдрома, определены условия проведения внутриутробных
манипуляций, составлено правило прогноза исхода применения лазерной коагуляции
плацентарных анастомозов.
4. Концепция
внедрения
внутриутробных
операций
должна
включать
экспериментальный,
диагностический,
клинический
этапы.
Это
обеспечивает
совершенствование и повышение эффективности внутриутробных оперативных
вмешательств.
7
Научная новизна исследования
В результате проведенных исследований получены новые данные об особенностях
течения беременности плодами с синдромом фето-фетальной трансфузии, врожденной
диафрагмальной грыжей и обструктивными уропатиями.
Впервые предложен комплекс ультразвуковых критериев диагностики при
обструктивных уропатиях, при летальной гипоплазии легких у плодов с врожденной
диафрагмальной грыжей, синдрома фето-фетальной трансфузии [4], позволяющий более
точно определить патологическое состояние плодов с целью формирования показаний для
оперативного вмешательства и способа коррекции. Впервые в России проведены
внутриутробные операции: баллонная окклюзия трахеи плода, нефроамниальное
шунтирование. Разработаны новые модификации внутриутробных операций и новые
модели инструментов [14].
Впервые определены критерии эффективности разработанных алгоритмов лечения,
проанализированы перинатальные исходы.
Впервые показаны преимущества внутриутробной коррекции фетопатий и
врожденных пороков развития по сравнению с выжидательной тактикой ведения данной
категории пациентов.
Впервые установлена эффективность методик внутриутробных вмешательств.
Результатом данного исследования является формирование научно обоснованной
стратегии развития внутриутробной хирургии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Расширены представления о развитии внутриутробных патологических процессов и
возможности их оперативного лечения.
Установленные диагностические критерии позволяют сформировать группы
пациенток, нуждающихся в проведении внутриутробных оперативных вмешательств.
Разработаны малоинвазивные внутриутробные вмешательства, при которых
значительно снижается процент послеоперационных осложнений. Представлена методика
баллонной окклюзии трахеи без применения троакара, позволяющая реализовать менее
травматичный подход в коррекции летальной гипоплазии легких у плодов с врожденной
диафрагмальной грыжей.
Разработана модификация операции септотомии с применением лазера для коррекции
синдрома фето-фетальной трансфузии, позволяющая улучшить перинатальные исходы.
Определена в эксперименте мощность лазерного излучения для коагуляции сосудов
пуповины с применением на практике при коррекции синдрома фето-фетальной
трансфузии, позволяющая оптимизировать проведение оперативного вмешательства для
улучшения перинатальных исходов.
Проведен расчет региональных нормативов площадей легких и тотальных фетальных
объемов легких в зависимости от сроков беременности при врожденной диафрагмальной грыже,
что позволяет оценить степень летальной гипоплазии легких для персонификации терапии.
Предложена
методика
малоинвазивного
нефроамниального
шунтирования,
позволяющая расширить диапазон оперативных вмешательств при обструктивных
уропатиях и минимизировать осложнения после данных операций.
Разработана и апробирована в эксперименте на животных оригинальная модель
нефроамниального стента собственной конструкции, доказана его безопасность в
использовании и эффективность.
Разработана система подготовки пациенток к внутриутробным оперативным
вмешательствам и постоперационного наблюдения для оптимизации терапии.
На базе настоящего исследования сформированы протоколы ведения данных групп
пациентов, разработаны протоколы внутриутробных операций при обструктивных уропатиях,
врожденной диафрагмальной грыже с летальной гипоплазией легких, септотомии при синдроме
фето-фетальной трансфузии для улучшения перинатальных исходов.
8
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования положены в основу стратегии развития фетальной хирургии
в Уральском, Приволжском, Сибирском Федеральных округах. Разработана и внедрена в
практику ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ система мониторинга беременных с пороками
развития плодов, требующих внутриутробной коррекции. Данные исследования
используются в учебном процессе ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ, кафедры акушерства и
гинекологии ФПК и ПП, кафедры ультразвуковой диагностики ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ.
Впервые в России проведены школы по нефроамниальному шунтированию и
фетальной хирургии. В эксперименте с врачами перинатальных центров городов
Челябинска, Томска, Санкт-Петербурга, Оренбурга, Казани, Орла, Барнаула, Красноярска
отрабатывались внутриутробные оперативные навыки на экспериментальных животных.
На базе ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ в рамках последипломного образования
разработан цикл повышения квалификации для врачей акушеров-гинекологов и врачей
ультразвуковой диагностики «Фетальная хирургия».
Публикации
Соискатель имеет 43 опубликованные работы, в том числе по теме диссертации - 26
научных работ, из них 21 статья в научных журналах и изданиях, которые включены в
перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования
основных научных результатов диссертаций, из которых 3 публикации в научных
изданиях, входящих в международные базы данных и систем цитирования SCOPUS.
Соискатель имеет 1 патент на изобретение РФ, 1 патент на полезную модель РФ, 1
монографию, 2 учебных пособия.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста. Состоит из введения,
обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 4 глав собственных
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Работа иллюстрирована 77 таблицами, 131 рисунком. Библиографический список
включает 270 источников литературы, из них - 26 отечественных и 244 - иностранных
авторов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Настоящее исследование было выполнено в 2010 - 2017 гг. на клинических базах
ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ (директор – доктор медицинских наук, профессор,
Заслуженный врач РФ Башмакова Н.В.) В работе с пациентками соблюдались этические
принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации
«Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека» (с
поправками 2008 г.), «Правилами клинической практики в Российской Федерации»,
утвержденными Приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от
19.06.2003 г., № 266, Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика»
(2005). Все обследованные лица дали информированное согласие на участие в
исследовании и публикацию его результатов в открытой печати, были ознакомлены с
целью и дизайном работы. План исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ
«НИИ ОММ» МЗ РФ (выписки из протоколов локального этического комитета № 6 от
17.10.2012 г., № 8 от 20.12.2012 г., № 5 от 10.10.2012 г.).
Материалами для исследования послужили:
- истории болезни беременных, у плодов которых были выявлены: обструктивные
уропатии, врожденные диафрагмальные грыжи и синдром фето-фетальной трансфузии;
- истории болезни новорожденных с обструктивными уропатиями, врожденными
диафрагмальными грыжами и синдром фето-фетальной трансфузии;
- протоколы патологоанатомических исследований трупов новорожденных или плодов;
- протоколы патологоанатомических исследований трупов плодов экспериментальных
9
животных;
- протоколы исследования биопсионного материала почек плодов экспериментальных
животных.
Исследование
характеризовалось
как
проспективное, экспериментально прикладное, по типу случай – контроль. Дизайн исследования состоял из трех фрагментов,
соответствующих патологиям у плодов. Каждый фрагмент исследования подразделялся на
два этапа: экспериментальный и клинический.
Экспериментальный этап представлял апробацию оперативных вмешательств на
беременных овцах в условиях вивария ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ. Протоколы и сами
манипуляции были обсуждены на заседании этического комитета с целью апробации
данных методик и их отработки.
Клинический проспективный этап заключался во внедрении внутриутробных методик
в практику ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ, при наличии противопоказаний или отказе
пациенток от фетальных операций, случаи включались в группы сравнения.
Параллельно определялась чувствительность и специфичность имеющихся
диагностических критериев отбора пациенток на внутриутробные операции, и
разрабатывались оригинальные диагностические системы.
У плодов данных пациенток при II ультразвуковом скрининге были выявлены
обструктивные поражения мочевыделительного тракта, ВДГ, СФФТ II-IV степени.
Показаниями к внутриутробному вмешательству в нашей практике при обструктивных
уропатиях в 6 случаях (42,8%) были двухсторонние гидронефрозы III - IV степени, в
5 (35,7%) случаях регистрировались односторонние гидронефрозы III - IV степени и в
3 (21,4%) случаях шунтирование почек проводилось при синдроме задних уретральных
клапанов, все они вошли в основную группу (n=12). Группу сравнения составили 12
новорожденных с обструктивными уропатиями без проведения внутриутробной
коррекции. Критерием включения пациенток являлся установленный пренатально при
УЗИ диагноз критической обструктивной уропатии. Критериями исключения были
пациентки с многоплодием, а также беременные с множественными врожденными
аномалиями развития плода.
С целью определения летальной гипоплазии легких у плодов с диафрагмальной
грыжей, оптимизации тактики ведения беременности нами были проспективно
обследованы 19 пациенток во втором триместре беременности. Данные пациентки были
разделены на 2 группы:
Основную группу во втором фрагменте составили 5 беременных плодами с
левосторонней ложной диафрагмальной грыжей и летальной гипоплазией легких, для
которой нами применялась баллонная окклюзия трахеи плода, в сроке беременности 26-27
недель.
Группа сравнения во втором фрагменте была представлена 14 пациентками с
диафрагмальной грыжей у плодов, выявленной в сроке беременности 16 - 22 недель,
которым не проводилась внутриутробная коррекция летальной гипоплазии легких (отказ
пациенток либо присутствовали противопоказания к проведению операции). В 21-22
неделю беременности проводилась оценка легких плода на ультразвуковом исследовании
и МРТ.
Критерием включения пациенток являлся установленный пренатально при УЗИ
диагноз левосторонней ложной диафрагмальной грыжи. Критериями исключения были
пациентки с многоплодием, а также беременные с множественными врожденными
аномалиями развития плода.
С целью улучшения диагностики, уточнения условий, определения оптимальной
тактики ведения беременности с монохориальными двойнями, нами было проспективно
обследована 91 пациентка во втором триместре беременности (69 с СФФТ II – IV степени
тяжести по Quintero с применением хирургических методов коррекции, 22 – без
10
применения хирургических методов коррекции СФФТ). Все беременные с СФФТ
находились на стационарном лечении в ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ.
Основную группу в третьем фрагменте исследования представили 69 пациенток,
которые были разделены на три подгруппы в зависимости от метода хирургической
коррекции синдрома фето-фетальной трансфузии: I подгруппу составили 39 беременных с
СФФТ II – IVстепени по Quintero, которым проводилась селективная лазерная коагуляция
сосудистых анастомозов плаценты в 2013 -2014 гг., II–я подгруппа была представлена 18
беременными с СФФТ II - IVстепени (2011 г.), которым с целью лечения СФФТ
проводилась септотомия и в III подгруппу вошли 12 пациенток с СФФТ II - IVстепени,
которым проводилась лазерная коагуляция сосудов пуповины одного из плодов (2012 г.).
Группу сравнения составили 21 пациентка с монохориальными двойнями и СФФТ II- IV
степени. Пациенткам не проводилось оперативное лечение из-за выраженной угрозы
прерывания беременности, отказе пациентки от оперативного лечения либо при
невозможности проведения хирургического лечения из-за анатомических особенностей.
Критерием включения пациенток являлся установленный пренатально при УЗИ
диагноз СФФТ II – IVстепени по Quintero.
Критериями исключения были: наличие у пациенток СФФТ I степени с купированием
симптомов при динамическом наблюдении, троен дихориальных триамниотических с
ультразвуковыми признаками СФФТ у плодов, беременные с тяжѐлой экстрагенитальной
патологией, с сахарным диабетом, с ВПР женских половых органов, с множественной
миомой матки.
Дизайн исследования представлен на Рисунке 1.
11
I фрагмент: Обструктивные уропатии
Эксперимент на
беременных овцах,
установка
нефроамниального стента
3,0 Fr/10мм «Cook», N=3
Внедрение в клиническую практику
Проведено
нефроамниальное
шунтирование
3,0 Fr/10мм «Cook»,
Основная группа, N= 14
Шунтированные почки
N=3
Контралатеральные
почки-эталон для
сравнения, N=3
Нефроамниальное шунтирование не
проводилось. Группа сравнения,
N=14
Разработка стента для
внутриутробного
шунтирования
Инфравезикальная
обструкция, N=4
Инфравезикальная
обструкция, N=3
Двухсторонние
гидронефрозы, N=6
Односторонние
гидронефрозы, N=5
Односторонние
гидронефрозы, N=8
Двухсторонние
гидронефрозы, N=2
II фрагмент: Диафрагмальная грыжа
Проведение в эксперименте
баллонной окклюзии трахеи,
N=5
Создана балльная оценка УЗ и
МРТ признаков летальной
гипоплазии легких у плодов с
ВДГ
Создание нормативов ТФОЛ
при МРТ исследованиях на
случайной выборке из 97
пациенток с одноплодными
беременностями, без ВПР у
плодов
Внедрение в клиническую
практику
Группа сравнения N=14.
В данной группе
внутриутробные вмешательства
при ВДГ не проводились
Создание нормативов площадей
правых и левых у 120 плодов
произвольно выбранных
беременных (с 22 о 32 неделю
беременности
Проведение
баллонной окклюзии
трахеи плода при
ВДГ с летальной
гипоплазией легких
Основная группа
N=5
Стандартная
методика с
применением
троакара, N=2
Менее инвазивная
методика без
применения
троакара, N=3
12
III фрагмент: СФФТ
Плоды с СФФТ II – IV степени,
внутриутробная коррекция синдрома
Основная группа, N=69
I подгруппа основной группы:
селективная коагуляция
плацентарных анастомозов, N= 39
Эксперимент по определению оптимальной
мощности лазерного излучения для
коагуляции сосудов пуповины
Разработка технологии лазерной
септотомии
III подгруппа основной группы: коагуляция
сосудов пуповины при ССФТ, N = 12
II подгруппа основной группы:
лазерная септотомия, N=18
Плоды с СФФТ II – IV степени, без внутриутробной коррекции синдрома
Группа сравнения, N=21
Рисунок 1 - Дизайн исследования.
Клинические, лабораторные, биофизические методы исследования
Обследование всех беременных женщин проводилось согласно приказу МЗ РФ N 572
н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и
гинекология». При общеклиническом обследовании пациенток использовались
традиционные методы исследования: общий осмотр, наружное акушерское исследование,
измерение наружных размеров таза, измерение высоты стояния дна матки, окружности
живота. Лабораторная часть была выполнена в клинической лаборатории, лаборатории
биофизических и лучевых методов исследования, отделении патогистологии и
цитодиагностики, лаборатории генетики ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ. Оценка
соматического и вагинального статуса проводилась с использованием визуальных и
физикальных методов исследования.
При шунтировании почек плода проводился анализ мочи плода, как критерий
состоятельности почечной паренхимы. Оценивалось содержание ионов Na, Cl,
осмолярность. Значения количества натрия (<100 мэкв / л), кальция (<8 мг / дл) и
осмолярность (<200 мОсм / л), расценивались как подтверждение сохранения функции
почечной паренхимы (n=12). Анализ мочи использовался в корреляции с допплеровским
исследованием паренхимы почек плода, чтобы определить их функцию.
Особое внимание уделялось сбору анамнеза. Все пациентки – жительницы РФ,
оперировались, наблюдались и были родоразрешены в ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ
(n=134).
Микробиологические методы исследования
Бактериоскопическое исследование содержимого уретры, цервикального канала,
влагалища (n=134): препараты окрашивали по Романовскому-Гимзе и по Граму в
модификации Кипелова. Готовые препараты микроскопировали при инструментальном
увеличении 15х90 под иммерсией с помощью светового микроскопа марки «Биолам».
Бактериологическое исследование содержимого цервикального канала (n = 134).
Взятие материала производилось согласно приказу № 535 от 22 апреля 1985 года и МУ
4.2.2039.05 «Техника сбора и транспортирования биоматериала в микробиологические
лаборатории». Для взятия диагностического материала использовалась транспортная
13
среда «AMIES» с углем и специальным одноразовым инструментом для забора
материала. Для выделения культур микроорганизмов выполнялся посев материала на
питательные среды, согласно приказу № 555 от 22 апреля 1985 г.
Ультразвуковая диагностика
Всего проведено 878 исследований. Каждой пациентке выполнено в динамике за
время пребывания в стационаре от 3 до 7 исследований, в среднем 5. Применялись
допплеровские исследования в импульсном режиме и с цветовым картированием в режиме
энергетического допплера. Ультразвуковые исследования выполнялись на аппарате
«Voluson E8» (GE, США) c применением конвексных датчиков 4С (1,4-5 Мгц) и 4D3CL 4D
(2-5МГц), регистрационный номер ФСЗ 2008/02741. При ультразвуковом исследовании
проводилась: биометрия плода, оценка состояния плаценты и количества околоплодных
вод, тонуса матки. Фетометрию проводили по общепринятой методике согласно протоколу
ультразвукового исследования, определенного приказом № 457 «О совершенствовании
пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у
детей».
Эхографическая оценка плаценты проводилась по общепринятым стандартам
(Медведев М.В. Пренатальная эхография. Пренатальный диагноз и прогноз. (М.: Реальное
время. 2016. С. 272-305). Допплерография проводилась в импульсном режиме с
соблюдением принципов ALARА (as low as reasonably achievable). Для изучения маточноплацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики регистрировали скорости кровотока
в маточных артериях, артерии пуповины по общепринятой методике. Оценка мочеполовой
системы плода включала в себя: оценку объема амниотической жидкости, размера почек,
паренхимы, чашечно – лоханочной системы и размеров мочевого пузыря. (Медведев М.В.
Допплерография в акушерстве. М.: Реальное время. 2015. С. 15-19).
С 20 недели беременности были четко различимы корковый и мозговой слои почек.
Также оценивали эхоструктуру почек плода. При обнаружении расширения почечных
лоханок оценивали степень их расширения. В качестве диагностического критерия
использовали численные значения передне – заднего размера почечных лоханок при
поперечном сканировании во II триместре беременности – свыше 5 мм – пиелоэктазия, при
расширении переднезаднего размера лоханки свыше 10 мм устанавливался диагноз
«Гидронефроз». Для определения степени гидронефроза использовали классификацию
Grignon A et.al. (Grignon A., Filion A., Filiatrault D. Urinary tract dilatation in utero:
classification and clinical applications. Radiology. 1986. Vol.160. P.645 - 647). Для изучения
состояния паренхимы почек плода использовался режим направленного энергетического
допплеровского сканирования.
Чтобы рассчитать индексы LHR, o/e LHR, QLI при левосторонней диафрагменной
грыже, определялась площадь правого легкого плода двумя способами: умножением
перпендикулярно расположенных относительно друг друга участков, проходящих через
правое лѐгкое на высоте четырѐхкамерного среза сердца в миллиметрах и методом
трассировки в том же срезе, измерялась окружность головы в миллиметрах в стандартном
срезе, используемом при фетометрии плода.
Для расчета нормативов значений площадей легких плодов в сроке беременности 2232 недели, в период с 2012-2014 гг. обследовано 120 беременных без ВПР у плодов с
использованием двухмерного ультразвукового сканирования. Выбор данных сроков
беременности был связан с определением оптимального срока проведения внутриутробной
баллонной окклюзии трахеи. Определение степени СФФТ проводилось по классификации
R. Quintero: I стадия характеризовалась дисбалансом объема околоплодных вод у плодов,
II – отсутствием визуализации мочевого пузыря у донора, III – появлением нулевого
диастолического кровотока у плода-донора, IV – сердечно-сосудистыми нарушениями и
водянкой у плода – реципиента, V характеризовался смертью одного или обоих близнецов
(Quintero R.A. Kontopoulos E., Chmait R.H. Laser treatment of twin-totwin transfusion syndrome. Twin. Res. Hum. Genet.- 2016.- Vol.19, №3.- P.197-206).
14
Уточнялась форма трансфузионного синдрома: с олигоурией – полиурией (TOPS) и
трансфузионный синдром с анемией – полицитемией (TАPS) [1,2]. В качестве одного из
диагностических критериев СФФТ применялось исследование времени изоволюмического
расслабления [4, 5, 10, 11].
Степень задержки внутриутробного роста плода ( ЗВРП) и степень тяжести
нарушения кровотока в системе «мать–плацента–плод» определяли на основании
классификаций А.Н.Стрижакова и соавт. (Стрижаков, А.Н. Давыдов А.И., Игнатко И.В.,
Белоцерковцева Л.Д. Высокотехнологические методы исследования состояния матери и
плода: обеспечение здоровья будущего поколения. Вопросы гинекологии, акушерства и
перинатологии. 2012.№ 4. С. 6-12).
Количество амниотической жидкости оценивали по индексу амниотической
жидкости (ИАЖ), который складывался из суммы четырех наибольших карманов в
каждом квадранте.
Также мы определяли возникновение острой формы СФФТ, проявляющейся анемией у
донора. В диагнозе отмечали, какая последовательность симптомов имела место:
олигоурия – полиурия (TOPS-twin oligo-polyhydramnios sequence) и анемия – полицитемия
(TАPS-twin-anemia-polycythemia sequence) (Lopriore E. Recurrent twin-twin transfusion
syndrome (rTTTS) and twin anemia polycythemia sequence (TAPS) after fetoscopic laser
surgery. Am. J. of Obstetrics and Gynecology. 2016. Vol.214, №1. P.37-38).
Магнитно – резонансная томография
В нашем исследовании для оценки состояния плода применялся МРТ – метод при
обструктивных уропатиях, ВДГ, СФФТ (n=241). МРТ исследование проводилось в 22-26
недель беременности для подтверждения диагноза и определения степени гипоплазии
легких плода [16]. В 27 недель пациентка госпитализировалась в стационар для подготовки
к внутриутробной окклюзии трахеи плода. В 27-28 недель производилось внутриутробное
вмешательство, место расположения баллона контролировалось по УЗИ и МРТ каждые 7
дней. С помощью МРТ фиксировались размеры легких плода также 1 раз в 7 дней (n=61).
МР-визуализация была проведена с помощью body-coil c фазированной решеткой по
стандартному протоколу обследования на аппарате General Electric Signa HDxt 1.5Т (GE,
США), регистрационный номер 2153384. Параметры сканирования – последовательность
T2W Single Short Fast Spin Echo (T2W SSFSE); поле обзора – 38,0-42,0 см; матрица
320х192; количество усреднений 0,5-1; толщина среза – 3,0-6,0 мм, межсрезовый
промежуток – 0-1 мм. Планирование срезов в ортогональных плоскостях по отношению к
плоду (аксиальная, сагиттальная и корональная ориентация).
В подавляющем большинстве случаев оценка тотального фетального объема легких
плода (ТФОЛ) была проведена на изображениях в аксиальной и корональной плоскостях.
Для более точного анализа состояния легких плода методом МРТ мы определяли
тотальный объем легких плодов с диафрагмальной грыжей и без нее. Была сформирована
нормативная база данных и проанализированы летальные исходы.
Цитогенетические методы исследования
Всем плодам с ВПР перед проведением внутриутробного оперативного вмешательства
определялся набор хромосом. Для кариотипирования плодов с ВПР использовали
лимфоциты пуповинной крови, забранной при кордоцентезе.
Морфологические методы исследования
Эксперимент по использованию стента эндопротеза фирмы «Cook» для
нефроамниального шунтирования проведен на 3 овцах, плодам которых проводилось
шунтирование почек неонатальными стентами – эндопротезами фирмы «Cook», Ирландия,
3,0 Fr, 10 мм, в качестве проводника использовалась спинальная игла G16 «B-Braun»,
Германия (с закругленным концом). Проведение данного эксперимента утверждено
этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ (Протокол № 5 от 10.10.2012 г.).
В соответствии с задачами исследования были сформированы 2 группы почек плодов
овец: 1 группа (n=3) – почки, шунтированные стентом «Сook»;
15
2 группа (n=3) – контрлатеральные почки, не подвергшиеся процедуре шунтирования
(контроль). Указанная группа использовалась для определения физиологического
количества нефронов, характерных для развития почек плода овцы в обозначенные
гестационные сроки.
Протокол и сами манипуляции были обсуждены на заседании этического комитета с
целью апробации данных методик и их отработки. При морфологическом изучении почек
экспериментальных животных применен комплексный метод исследования, включающий:
органометрию, обзорное микроскопирование микропрепаратов, морфометрию.
Изучение структурных компонентов почек в гистологических препаратах проводилось
с помощью микроскопа «AxioScope А1», оснащенного цифровой фотокамерой «Axio Cam
5S» (Carl Zeiss, Германия) при увеличении (ок.10, об. 20) с применением компьютерной
программы «AxioVision» (Rel. 4.8.2) (Carl Zeiss, Германия). Применена методика
комплексного морфологического исследования.
Разработка отечественного стента и апробация его на плодах экспериментальных
животных
В рамках исследования проведен эксперимент по использованию стента,
разработанного в ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ [14].
Разработанные в ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ стенты были введены малоинвазивным
методом под контролем ультразвуковой визуализации, под общим обезболиванием в лоханку
правых почек трѐм развивающимся плодам овец. Через 30 календарных дней после забоя
животных (срок гестации составил 75-85дней) были извлечены плоды [14, 18, 22].
Шунтированные правые почки (n=3) составили основную группу. Контрлатеральные
почки плодов (n-3) вошли в группу сравнения. Проведение данного эксперимента утверждено
этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ (Протокол № 5 от 10.10.2012 г.). В
процессе проведения эксперимента осуществлялась органометрия почек: длина от верхнего до
нижнего полюса (см), ширина: от ворот почки по поперечной оси (см), толщина: наибольший
показатель в переднезаднем направлении (см), вес (г). Масса органа изменялась на
электронных весах с погрешностью 1г. Линейные параметры органа измерялись при помощи
ученической линейки (цена деления 0,1см). Для последующего микроскопического
исследования из почек основной группы забирались кусочки, вырезанные в поперечной
плоскости относительно оси стоящего стента. Таким образом, поперечное сечение стента и
раневой канал оказались доступны для гистологического изучения.
Набор кусочков для гистологического исследования из контрлатеральных почек
проводился в поперечной плоскости от воображаемой линии прохождения стента
аналогичной почки основной группы. Кусочки фиксировались в 10% растворе
нейтрального формалина.
Изготовление гистопрепаратов проводилось по стандартной гистологической
методике. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином
по ван Гизону.
Изучались общие патологические процессы в почках. Применяли морфометрический
метод по определению доли структурных элементов в почках плодов овец в
гистологических срезах при помощи сетки Г.Г. Автандилова с равноудаленными 25
точками в 30 полях зрения с увеличением х400 в каждом срезе с шагом 1мм.
В изучаемых группах почек подвергали морфометрии структурные единицы:1)
почечное тельце, 2) проксимальные и дистальные извитые канальцы; 3) прямые канальцы,
петля Генле и собирательные трубочки; 4) волокнистая соединительная ткань стромы,
5) сосуды; 6) раневой канал, 7) стенка фиброзная раневого канала, 8) лейкоцитарная
инфильтрация.
Третий эксперимент проводился для определения зоны коагуляции пуповины и
определения мощности, достаточной для качественной остановки кровотока.
16
До внедрения данной методики в клиническую практику проведено исследование по
изучению патоморфологических изменений в пуповине при применении лазерной
коагуляции ее сосудов.
Малоинвазивные внутриутробные технологии
Техника нефроамниального шунтирования
Игла с мандреном под контролем УЗИ вводилась в лоханку почки плода. Через иглу в
лоханку почки вводился стент, надетый на проводник. Толкателем стент медленно
выталкивался в полостную систему почки до момента закручивания проксимального
пигтейла. Затем игла выводилась из лоханки и толкателем проталкивалась оставшаяся
часть стента. Второй конец стента при ультразвуковом контроле после установки стента
должен был визуализироваться в амниотической полости.
Показания к операции нефро-амниального шунтирования:
1. Инфравезикальная обструкция:
- синдром заднеуретральных клапанов;
- атрезия уретры;
2. Двухсторонние гидронефрозы III-IVстепени (в том числе везикоуретеральный
рефлюкс, лоханочно-мочеточниковая непроходимость, уретероцеле);
3.Односторонние гидронефрозы III-IV степени (лоханка почки 30 мм и более,
паренхима 4 мм и менее);
4. Синдром «чернослива».
Критерии отбора на операцию
1. Срок беременности до наступления периода жизнеспособности плода (менее 33
недель беременности);
2. Нарушение пассажа мочи постоянного характера, появление признаков ухудшения
состояния плода или патологического изменения его структур;
3. Отсутствие других летальных аномалий и нормальный кариотип;
4. Нормальная функция почек, определяемая по биохимическим анализам мочи,
полученным при пункции мочевого пузыря и допплерометрическим показателям;
Основная цель оперативного вмешательства: сохранение функции органа,
предупреждение возникновения вторичной почечной недостаточности и легочной
патологии.
Противопоказания к внутриутробному оперативному вмешательству
1. Острые воспалительные заболевания любой локализации.
2. Угроза прерывания беременности.
3. Истмико-цервикальная недостаточность.
4. Многоплодие.
Обезболивание и обездвиживание плода
С целью обездвиживания плода в вену пуповины вводился 0,1 мг на кг веса
пипекурония бромид (ардуан, рег. №: П N011430/01 от 24.03.2009 г.).
С целью обезболивания плода внутримышечно или в вену пуповины вводился
фентанил цитрат 10 мкг/ кг веса плода (рег. №: РN000266/01 от 10.10.2011 г.).
Операция септотомии
Септотомия - намеренное создание отверстия в разделительной перегородке с целью
увеличения амниотического объема жидкости в капсуле донора.
Септотомия как метод лечения представляет:
- механическое ограниченное разрушение амниотической мембраны
-лазерная септотомия под контролем фетоскопии. Лазер Dornier Medilas Fibertom
8100, Германия, регистрационный номер 8129-Гот 22.03.2007 г.
Нами разработана и внедрена методика лазерной септотомии.
17
Технология лазерной септотомии под контролем фетоскопии
Данная методика применялась с целью создания перфорационных отверстий для
перераспределения амниотической жидкости между плодами при СФФТ у
монохориальных близнецов.
Показания к оперативному вмешательству
1. СФФТ II-IV стадии по Quintero.
2. Невозможность проведения ЛКПА
3. Отказ родителей от КСП
Противопоказания к оперативному вмешательству
1. Острые воспалительные заболевания любой локализации;
2. Угроза прерывания беременности.
Технология лазерной коагуляции сосудов пуповины под контролем УЗИ
Данная методика применялась с целью фетоцида при монохориальных двойнях.
Показания к операции:
1. СФФТ IV – V стадии по Quintero.
2. Сочетание СФФТ с ВПР у одного из плодов.
3. Сочетание СФФТ с выраженной селективной задержкой роста у одного из плодов.
4. Срок до 22 недели беременности.
Противопоказания к оперативному вмешательству
1. Острые воспалительные заболевания любой локализации.
2. Угроза прерывания беременности.
Лечебная фетоскопия
Баллонная окклюзия трахеи у плода овцы
Для отработки методики баллонной окклюзии были использованы в качестве
подопытных животных 5 овец, с одноплодными беременностями в сроке между 105-128
днями (срок доношенной беременности 143-150 дней). Эксперимент был разрешен после
согласования с этическим комитетом в ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России (Протокол
№ 5 от 10.10.2012 г.). Все операции проводились под общим обезболиванием. Разработана
малоинвазивная баллонная окклюзия трахеи плода, без применения троакара.
Показания к операции:
1. Ультразвуковые и МРТ – признаки летальной гипоплазии легких у плода с
врожденной диафрагмальной грыжей;
2. Срок беременности 27-30 недель беременности;
3. Отсутствие других летальных аномалий и нормальный кариотип;
Противопоказания к оперативному вмешательству:
1. Острые воспалительные заболевания любой локализации.
2. Угроза прерывания беременности.
3. Истмико-цервикальная недостаточность.
4. Многоплодие.
Лазерная коагуляция плацентарных анастомозов при СФФТ
Лазером мощностью от 40 до 60 Вт коагулируют сосудистые анастомозы между
донором и реципиентом. Фетоскопическая лазерная коагуляция анастомозов выполнялась
в сроке 16–26 недель беременности.
Нами применялась селективная лазерная фотокоагуляция коммуникантных
сосудов. При использовании этой методики воздействие осуществлялось на
анастомозирующие сосуды.
При фетоскопии проводилась оценка сосудистых анастомозов в монохориальной
плаценте. Оценивались следующие параметры:
 расположение сосудистых анастомозов относительно хориальной пластинки
(поверхностные, глубокие);
 количественное содержание поверхностных и глубоких анастомозов;
18
 качественный состав анастомозов (артерио-артериальные, артерио-венозные, веновенозные).
Показания к операции:
1. СФФТ II-IV стадии по Quintero.
2. Срок беременности 16 - 26 недель беременности.
Противопоказания к оперативному вмешательству:
1. Острые воспалительные заболевания любой локализации.
2. Угроза прерывания беременности.
3. Истмико-цервикальная недостаточность.
Оценка состояния новорожденных детей
После рождения проводилась оценка состояния детей с использованием шкалы Апгар
на 1-й и 5-й минутах жизни. Всем новорожденным проводилась верификация
установленного антенатально диагноза. По процентильным таблицам Alexander and coll.
(1996) и таблице Г.В. Дементьевой для комплексной оценки физического развития
новорожденного с учетом гестационного возраста), а также путем подсчета массоростового показателя (отношение массы тела ребенка в граммах к длине тела в
сантиметрах) оценивалось физическое развитие новорожденных. Ввиду того, что СФФТ и
ВПР часто приводят к перинатальным гипоксически-ишемическим поражениям ЦНС, всем
новорожденным в исследуемых группах проводилось ультразвуковое сканирование
головного мозга (нейросонография). Эхографическое исследование проводили на первой
неделе по унифицированной методике, предложенной К.В. Ватолиным (1995 г.). Для
нейросонографии использовали «Voluson E8» GI, США микроконвексный датчик 7,5М Гц.
Сканирование осуществляли в стандартных плоскостях: коронарной, сагиттальной,
парасагиттальной и аксиальной. Анализ эхограммы включал в себя оценку состояния
паренхимы головного мозга, желудочковой системы, цистерн и субарахноидального
пространства и наличие очаговых патологических образований, что позволяло
диагностировать различные поражения головного мозга: отек, ишемию, кровоизлияния,
кисты, структурную незрелость.
Статистические методы
Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием
пакетов прикладных программ «Microsoft Excel» (2007) и «IBM Statistical Package for the
Social Sciences Statistics 22» (2013, США). «StatisticaforWindows 6.0» (StatSoft, США).
Количественные данные представляли в виде средней величины (М) и стандартной
ошибки средней (m). Проверку статистических гипотез об отсутствии межгрупповых
различий количественных признаков осуществляли с помощью параметрического
критерия t-критерия Стьюдента.
Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное
значение и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о
совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот осуществляли с использованием критерия
2
хи-квадрат (χ ). Критический уровень значимости различий (p), при котором нулевая
гипотеза об отсутствии различий отвергалась и принималась альтернативная,
устанавливали равным 0,05; при 0,05<p <0,1 констатировали тенденцию к изменению
параметров.
Результаты, полученные на всех этапах экспериментальных исследований, вводились
в электронную базу данных и подвергались статистической обработке. Для
количественных параметров при помощи методов описательной статистики были
определены медианы и стандартные отклонения. Определение достоверности параметров
между группами осуществлялось при использовании точного критерия Фишера.
Корреляционный анализ с определением непараметрического коэффициента Спирмена
позволил выявить наличие взаимосвязи между несколькими параметрами в группах, а
также ее достоверность. Данные статистические критерии можно обоснованно применять
к малым выборкам. Использованные в работе методы математической статистики
19
позволяют подтвердить достоверность различий полученных результатов даже в
небольших группах наблюдений, если различия достаточно значимы и применяются в
области персонифицированной медицины.
Для создания модели прогноза была применена процедура дискриминантного анализа.
Для определения оценки качества прогноза по разработанным решающим правилам
рассчитывали показатели диагностической чувствительности и специфичности.
Чувствительность и специфичность классифицирующей модели прогнозирования была
оценена при помощи ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic – операционная
характеристика приемника, с англ.). Используемая статистическая обработка данных
учитывала физиологические особенности живого организма, а именно степень напряжения
и истощения основных систем жизнеобеспечения, неоднозначность постановки
окончательного диагноза и необходимость привлечения для этого новых подсистем
признаков, а также динамичность развивающихся процессов, к которым относится
беременность, и позволяла анализировать значительное число динамически меняющихся
разнонаправленных признаков.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Внутриутробная коррекция обструктивных уропатий
Целью исследования в первом фрагменте исследования было изучение проблемы
внутриутробной коррекции обструктивных уропатий у плода.
Экспериментальный этап
С целью разработки малоинвазивной шунтирующей операции почек проводился
эксперимент на трех беременных овцах, плодам которых выполнялось шунтирование почек
стентами – эндопротезами фирмы «Cook» 3,0 Fr, 10 мм, под контролем УЗИ. В качестве
проводника использовалась спинальная игла G16 «B-Braun» с закругленным концом. После
введения стента в почку плода животные возвращались обратно в фермерское хозяйство. Все
подопытные животные были маркированы.
Через 21 день лабораторные животные забивались. Плодам с продолжительностью
внутриутробной жизни от 75 до 98 дней проводилось морфологическое исследование почек.
В 2 случаях у плодов стенты были обнаружены в лоханке почек, в 1 случае произошла
внутриутробная экспульсия стента.
Все шунтированные почки плодов исследовались (органометрия; обзорное
микроскопирование микропрепаратов; морфометрия), коллатеральные почки использовались для
определения физиологического количества нефронов, характерных для развития почек плода
овцы в обозначенные гестационные сроки.
Исходя из цели исследования требовалось оценить протяженность «зоны повреждения», т.е.
оценить глубину залегания и удаленность поврежденных структур по отношению к «ложу»
стента.
В ходе эксперимента было выявлено:
1. Наличие инородного тела (стент) в паренхиме почек не вызывает изменений на органном
уровне.
2. При длительном (до 1-ого месяца) нахождении стента в почке формируются
морфологические признаки локальной, т.е. в зоне проникновения стента, воспалительной
инфильтрации и репарации тканей в области капсулы органа. Склеротических изменений в
почечной паренхиме не выявлено.
3. Пребывание стента в тканях органа, обуславливает «компрессионное» изменения структур
паренхимы различной степени выраженности в зоне ложа стента, но максимальной степени
повреждения структур мозгового вещества почек не выявлено, изменения затрагивают зону
глубиной не более 1 мм.
Внедрение внутриутробного нефроамниального шунтирования в клиническую
практику
После отработки методики шунтирования почек плода стентами 3 Fr, 10см, фирмы
«Cook» на экспериментальных животных, метод был внедрен в клиническую практику.
20
С целью клинической апробации метода были сформированы 2 группы пациенток.
В основную группу вошли 14 беременных женщин с обструктивными врожденными
пороками развития плода, которым проводились шунтирующие внутриутробные
операции.
группу сравнения вошли 14 беременных женщин с обструктивными врожденными
пороками развития мочевыделительного системы плода без применения шунтирующих
внутриутробных операций.
Сравнительная характеристика беременных основной группы и группы
сравнения
Средний возраст основной группы составил 28±5,0 лет, группы сравнения – 30,2±4,8
года (р>0,05).
Соматический анамнез пациенток основной группы был отягощен в 42,8%, группы
сравнения - в 57,1% (р>0,05).
При анализе соматического, акушерского и гинекологического анамнезов можно
сделать вывод, что данные группы сопоставимы.
В среднем за беременность одному плоду устанавливалось по 2 стента (от 1 до 5).
Единственным осложнением при шунтировании почек плода была экспульсия стента.
Этот факт можно объяснить тем, что стенты, используемые для шунтирования почек
плода, предназначены для стентирования почек новорожденных. По нашему мнению,
продолжительность нахождения стента в почке зависит от состояния почечной ткани и от
степени растяжения чашечно-лоханочной системы, а также от формы стента и качества
материала, из которого он изготовлен.
Показаниями к внутриутробному вмешательству в 6 случаях (42,8%) были
двухсторонние гидронефрозы III - IV степени, в 5 (35,7%) случаях регистрировались
односторонние гидронефрозы III - IV степени и в 3 (21,4%) случаях шунтирование почек
проводилось при синдроме задних уретральных клапанов.
21,4%
35,7%
Задние уретральные клапаны 21,4%
Двухсторонний гидронефроз 42,8%
Односторонний гидронефроз 35.7%
42,8%
Рисунок 2 - Структура патологии при стентировании почек плода
В 90% случаях наблюдалась маловодие - от полного отсутствия вод (при задних
клапанах уретры - 24%) до умеренного при двухсторонних гидронефрозах. Во всех
случаях с целью исключения хромосомной патологии проводилось кариотипирование
плодов, и был зарегистрирован нормальный кариотип. Сохранность почечной паренхимы
определялась двумя методами:
1. Использование энергетического направленного допплера для оценки кровотока в
почечной паренхиме до стентирования;
2. Оценка электролитного состава, осмолярности мочи плода (нормальные показатели:
Na<100 мг / л, Cl<90 мг / л; осмолярность<210 мОсм / л).
При сохранении кровотока в паренхиме почки показатели анализа мочи были норме.
Исследование проводилось в режиме направленного энергетического допплеровского
сканирования, при максимальном увеличении почки плода (почка должна занимать ½
экрана, PRF 0,6 kHz).
21
При анализе использования энергетического направленного допплера для оценки
кровотока в почечной паренхиме до стентирования были получены следующие
результаты: чувствительность - 87%, специфичность - 92%.
Таким образом, регистрация кровотока в режиме энергетического направленного
допплера являлась ультразвуковым маркером функциональной состоятельности почечной
паренхимы. При отсутствии допплеровских сигналов в паренхиме почки в пренатальном
периоде, у детей после рождения регистрировалась вторично сморщенная почка с высокой
долей вероятности.
Первое шунтирование проводилось с 24 по 34 неделю беременности. Средний срок
первого шунтирования составил (M ± m) 26,5 ± 2,5 недели. В асептических условиях под
контролем ультразвукового исследования, с применением постоянного токолиза гинипрала
(20 мкг), через проводник в лоханку почки плода устанавливался стент – эндопротез для
восстановления и поддержания проходимости различного рода протоковых систем.
Ультразвуковой контроль в послеоперационном периоде осуществлялся 1 раз в 3 дня.
В 85,7% случаев (у 12 пациенток) шунтирование проводилось повторно, т.к.
наблюдалась экспульсия стента в амниотическую полость. При экспульсии стента в
амниотическую полость шунтирования повторялись до срока беременности 34 недели.
Минимальное нахождение стента в почке было 7 дней, максимальное – 48 (М±m =
15,4±10,1) дней.
В основной группе в 85,8% случаев роды прошли через естественные родовые пути и в
14,2% случаев - путем операции кесарево сечение по акушерским показаниям. Всем
новорожденным проводилась хирургическая коррекция ВПР МВС, в 1 случае
новорожденный погиб через 7 часов жизни от дыхательной недостаточности, вызванной
первичной гипоплазией легких. Эффективность внутриутробного лечения составила 93%.
Таким образом, экспульсия стента – это самое частое осложнение данной
манипуляции. Возможно, объясняется это несовершенством конструкции стента. В
дальнейшем дети, получившие внутриутробные вмешательства по поводу различных
вариантов обструктивных уропатий, находились под наблюдением педиатра в течение
первого года жизни.
Течение раннего неонатального периода у детей с обструктивными поражениями
мочевыделительного тракта
С целью оценки результатов нефроамниального шунтирования были обследованы
дети, родившиеся у матерей основной и контрольной группы.
Основную группу составили дети, получившие внутриутробную хирургическую
коррекцию методом нефро-амниального шунтирования – 14 детей.
Основная группа разделена на 3 подгруппы:
1-дети с инфравезикальной обструкцией (обструктивное поражение на уровне уретры)
- 3 ребенка;
2-дети с односторонним гидронефрозом III-IV степени (пренатально лоханки почек 30 мм и
более, паренхима менее 4 мм, в ЦДК кровоток в паренхиме визуализировался) – 5детей;
3-дети с двусторонним нефрозом (пренатально лоханка почки 30 мм и более,
паренхима менее 4 мм, в ЦДК кровоток в паренхиме визуализировался) – 6 детей.
Группа сравнения (n=14). В группу сравнения были включены дети с диагнозом
«синдром задних уретральных клапанов», односторонних и двусторонних гидронефрозов,
случаи инфравезикальной обструкции, которым не применялись методы фетальной
хирургии. Хирургическая коррекция пренатально не проводилась по причине отказа от нее
беременной пациентки не были своевременно направлены для проведения шунтирующих
операций. В 83,3% (10) дети, родившиеся живыми в этой группе, были доношенными. В
нее вошли 14 детей, поступивших для обследования и постнатальной коррекции в
отделение хирургии новорожденных ОДКБ №1 г. Екатеринбурга, которые были разделены
на 3 подгруппы:
1-подгруппа с инфравезикальной обструкцией (n=4);
22
2-подгруппа детей с односторонними гидронефрозами(n=8);
3-подгруппа детей с двухсторонними гидронефрозами(n=2).
В 1 подгруппе основной группы детей с инфравезикальной обструкцией наблюдались
3 ребенка. Степень поражения мочевыделительной системы у детей данной подгруппы
была максимальной
2 подгруппа основной группы включала детей с односторонними
гидронефрозами.
В данной подгруппе после рождения регистрировался гидронефроз II- III степени
выраженности, терминального гидронефроза не наблюдалось ни в одном случае
нефрэктомия в данной подгруппе не проводилась.
3 подгруппа основной группы включала детей с двухсторонними
гидронефрозами. В данной подгруппе после рождения регистрировался гидронефроз II IV степени выраженности, потери органа зарегистрировано не было.
Летальность в основной группе составила 7%. В 21% случаев в постнатальном
периоде проведена нефрэктомия, причем в группе с односторонними гидронефрозами
нефрэктомий зарегистрировано не было. В 100% случаев у детей основной группы
отмечался вторичный пиелонефрит, назначались курсы антибактериальной терапии,
уросептические препараты курсами, фитотерапия, физиотерапевтическое лечение.
Группу сравнения составили 14 детей с обструктивными поражениями
мочевыделительного тракта без применения внутриутробного нефроамниального
шунтирования.
1- подгруппа с инфравезикальной обструкцией (n=4)
В данной группе наблюдалось 4 детей. Из них в 2 случаях отмечена внутриутробная
гибель - при патологоанатомическом вскрытии подтвердился синдром заднеуретральных
клапанов, в 1 случае неонатальная гибель при синдроме «чернослива» и в последнем
случае сформировалась почечная недостаточность III степени при задних клапанах уретры,
была запланирована пересадка донорской почки. Срок родов составил 36-37 недель, масса
плода 2880,0, длина 43 см.
Летальность в этой подгруппе составила 75%.
2 - подгруппа детей с односторонними гидронефрозами (n=8)
В эту подгруппу вошло 8 детей.
3-подгруппа детей с двухсторонними гидронефротическими трансформациями
почек (n=2)
В эту подгруппу вошло 2 ребенка, в обоих случаях постнатально проводилась
односторонняя нефрэктомия.
Внутриутробная гибель плодов зарегистрирована в 21,4% случаях, что оказалось
достоверно выше, чем в основной группе (7%), p=0,002. В 71,4% случаев проведена
нефрэктомия, что значительно выше, чем в основной группе (21,4%), р=0,001. В 100%
случаев у родившихся живыми детей в группе сравнения отмечался вторичный
пиелонефрит, назначались курсы антибактериальной терапии, уросептические препараты
курсами, фитотерапия, физиотерапевтическое лечение.
Таким образом, значительно чаще метод внутриутробного шунтирования почек
обеспечил адекватную пренатальную уродинамику, улучшил выживаемость в группе с
инфравезикальной обструкцией (выживаемость в основной группе, в подгруппе с
инфравезикальной обструкцией, составила 66,7%, в группе сравнения 25%, р=0,001,
выживший ребенок требовал пересадки почки) и повысил качество жизни пациентов по
сравнению с детьми, не получавшими хирургическую коррекцию гидронефротической
трансформации почек на внутриутробном этапе развития.
Экспертная оценка состояния почек плода, выявившая на пренатальном этапе
патологический процесс в почках, послужила основой для дальнейшего обследования и
лечения пациента, включающего высокотехнологичные методы. Это свидетельствовало о
23
важной роли ультразвуковых исследований для первичной, а в ряде случаев и уточняющей
диагностики при врожденных аномалиях почек и мочевыводящих путей.
Схема алгоритма ведения пациенток с применением внутриутробного
нефроамниального шунтирования при ВПР мочевыделительного тракта у плода
УЗИ. Диагностика ВПР МВС: гидронефроз III-IV степени, инфравезикальная обструкция
Госпитализация в стационар III уровня: экспертное УЗИ, МРТ, полное клиническое
обследование
Проведение консилиума. Определение показаний к шунтированию почек плода
Шунтирующая операция в сроке беременности 22-34 недель беременности
УЗИ каждые 7 дней. Определение стента в лоханке почки плода
Экспульсия стента
Повторная шунтирующая
операция
Стент визуализируется в почке плода
УЗИ каждые 7 дней. Определение пигтейла стента в
лоханке почки плода
Роды, постнатальное хирургическое лечение
Новорожденные, родившиеся после применения методов пренатальной хирургической
коррекции, наблюдаются в детской клинике в течении 1 года.
Осложнения
Осложнения шунтирования почек плода в виде экспульсии стента возможны на любых
этапах лечения. Правильный выбор показаний с учѐтом необходимости и возможности
шунтирования почки, тщательный ультразвуковой контроль во время установки стента и
после его установки позволили снизить до минимума осложнения операции.
Удалось снизить летальность в группе плодов / детей с уропатиями с 21,4% до 7%,
р=0,002. Количество нефрэктомий в подгруппе детей с гидронефрозами уменьшилось с
71,4% до 21,4%, р=0,001 [3, 13, 15, 18].
На основании проведенных исследований был разработан алгоритм ведения
беременных с обструктивными уропатиями у плодов.
Разработка стента для внутриутробного нефро-амниального шунтирования
Учитывая опыт ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ по шунтирующим операциям при
обструктивных уропатиях, экспульсию неонатального стента из мочевыделительного
тракта плодов в 83% случаев, нами было составлено техническое задание на изготовление
стента для внутриутробного нефро-амниального шунтирования.
В качестве прототипа при создании образцов для внутриутробного шунтирования был
выбран образец стента «Soft-Flex Pediatric Double Pigtail Ureteral Stent Set» компании
«Cook Medica» Ирландия.
Были сформулированы технические требования к стенту для нефроамниального
шунтирования. По нашему техническому заданию фирма «СДЕ-МЕД» (г. Москва)
изготовила несколько моделей стентов для шунтирующих операций у плода.
Стенты должны быть изготовлены из силиконовой рентгено-контрастной резины в
виде одноканальной трубки с боковыми отверстиями.
В качестве материала для стентов была выбрана силиконовая резиновая смесь серии
МС и МС-Р-СТП МС №1-93 с наружным диаметром 1,05±0,03 мм и внутренним
диаметром 0,55±0,03 мм.
24
Механические параметры стентов должны соответствовать ТУ 9398-041-180376662005, при этом прочность при растяжении стентов должна быть не менее 6Н. Стенты не
должны распрямляться в свободном состоянии. Кондуктор должен свободно проходить
внутри стентов.
Для оценки эффективности элемента фиксации стента в рабочем положении
(например, «завитка») проводились испытания различных форм и размеров «завитков» на
имитаторе «Simulab» производства BOSS Instruments Ltd.
Рассматривались различные виды элементов фиксации.
Для формирования стента нужного размера и формы была разработана технология
термостатической формовки заготовки стента. Стенты и входящие в комплект поставки
изделия в упаковке должны выдерживать предельные климатические воздействия.
Стерилизация стентов осуществлялась радиационным методом дозой (15±5) кГр.
В комплект для шунтирования входят:
Интродьюсер представляет собой устройство, состоящее из троакара и стилета.
Кондуктор служит для проведения стента через троакар в рабочую зону.
Экструзор служит для перемещения стента по кондуктору через троакар в рабочую
область.
Экспериментальная часть
Для апробации данного стента проведено введение изделия 3 экспериментальным
животным. Через 30 календарных дней плоды были извлечены (срок гестации составил
75-85 дней).
Шунтированные правые почки (n=3) составили основную группу. Контрлатеральные
почки плодов (n=3) отнесли в группу сравнения. Проведение данного эксперимента
утверждено этическим комитетом ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ.
Результаты морфологического исследования почек плодов экспериментальных
животных (сравнительный анализ)
По завершению эксперимента (через 30 дней) лабораторные животные (беременные
овцы) забивались, а их матки с плодом доставлялись для морфологического исследования
в отделение патоморфологии и цитодиагностики ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ. Общее
количество объектов исследования составило 6 почек ягнят с продолжительностью
внутриутробной жизни от 75 до 98 дней.
Матки вскрывались, осматривались поясничные области плодов.
Во всех 3 случаях стенты были обнаружены в лоханке почек. Следовательно,
фиксирующий аппарат разработанного стента состоятелен.
В соответствии с задачами исследования были сформированы 2 группы:
1 группа (n=3) – почки, эндопротезированные стентом, разработанным в ФГБУ «НИИ
ОММ» МЗ РФ;
2 группа (n=3) – контралатеральные почки, не подвергшиеся процедуре шунтирования
(контроль). Указанная группа использовалась для определения физиологического
количества нефронов, характерных для развития почек плода овцы в обозначенные
гестационные сроки.
При морфологическом изучении применен комплексный метод исследования,
включающий:
органометрию,
обзорное
микроскопирование
микропрепаратов,
морфометрию.
Результаты морфологического исследования
Проведенная морфометрия структурных элементов сравниваемых групп почек не
выявила значимых отличий (таблица 1).
В шунтированных почках фиброзная стенка раневого канала в паренхиме занимала
0,95±0,09%. Лейкоцитарный инфильтрат в стенке раневого канала составил всего
0,18±0,07% от всей паренхимы почки. Доля просвета раневого канала была 2,58±0,02%.
25
Таблица 1 - Морфометрия структурных элементов шунтированных и не
шунтированных почек плодов овец
Структурные элементы
Шунтированные
почек плодов овец
почки (%±m)
Клубочки
15,58±1,59
Сосуды
10,56±1,24
Извитые канальцы
44,69±2,87
Прямые и выводные канальцы,
11,02±1,25
петля Генле
Строма
14,41±2,07
Фиброз
0,95±0,09*
Раневой канал
2,58±0,02*
Лейкоцитарная инфильтрация
0,18±0,07*
Примечание: р – достоверность различий при р<0,05
Не шунтированные
почки (%±m)
15,80±2,08
10,69±1,60
47,24±2,54
11,24±0,81
15,01±2,17
0
0
0
Достоверность
различий
р≥0,05
р=0,002
p=0,001
р=0,0001
Морфометрически подтверждено, что внутриутробное развитие шунтированной почки
не отличалось от контралатеральной. Получен патент на полезную модель № 152166, в
2015 году [14, 18, 22].
Обоснование внутриутробной коррекции летальной гипоплазии легких плода
при диафрагмальной грыже
Отработка метода на экспериментальных животных
Использованные в качестве подопытных животных овцы были доставлены из
фермерского хозяйства, где выращивались с целью заготовки мяса. После искусственного
оплодотворения стельные овцы незадолго до начала исследований перевозились в
виварий. Под общим обезболиванием животного проводили исследования для разработки
чрескожной фетоскопической окклюзии трахеи с помощью баллона на 5 беременных
овцах с продолжительностью беременности 77 – 128 дней, при средней
продолжительности нормальной беременности овец 145-150 дней.
После отработки техники операции баллонной окклюзии в эксперименте, проводилось
внедрение данной методики в клиническую практику ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ.
Внедрение баллонной окклюзии трахеи в клиническую практику при
врожденной диафрагмальной грыже у плодов с летальной гипоплазией легких
Характеристика беременных основной группы и группы сравнения
В исследование было включено 19 плодов с диафрагмальной грыжей. Основную
группу составили 5 беременных, плоды которых имели левостороннюю ложную
диафрагмальную грыжу и летальную гипоплазию легких. Внутриутробно была выполнена
операция баллонной окклюзии трахеи плодов в сроке беременности 26-27 недель [8].
Основная группа была разделена на 2 подгруппы. В 1-й подгруппе операция была
проведена с помощью троакара (n=2); во 2-й подгруппе операция проводилась без
использования троакара (n=3). В группу сравнения вошли 14 беременных, плодов и
новорожденных с левосторонней ложной диафрагмальной грыжей, которым
внутриутробная коррекция порока не проводилась. Группа сравнения была разделена на 2
подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли плоды / новорожденные с летальной гипоплазией
(n=7); во вторую – плоды / новорожденные без летальной гипоплазии (n=7). В
экзаменационную группу (n=10) вошли пациенты, с помощью которых проводилась
апробация оригинального калькулятора для определения показаний к баллонной окклюзии
трахеи плода при ВДГ.
Анализ акушерского и гинекологического анамнеза демонстрировал отсутствие
значимых различий в основной группе и группе сравнения по всем критериям, кроме
показателя «преждевременный разрыв плодного пузыря». Этот показатель
свидетельствовал о том, что беременные после перенесенной внутриутробной
фетоскопической операции имели частично реализованный риск преждевременного
излития околоплодных вод.
26
Диагноз летальной гипоплазии легких определялся по калькулятору, LHR этой группы
пациентов определялся в промежутке от 0,67 до 0,9. В 3 случаях беременность удалось
пролонгировать до 36 -38 недель беременности.
Новорожденным проведена оперативная коррекция порока, дети выжили, растут и
развиваются соответственно возрасту. В двух случаях в 31 - 32 недели произошло
преждевременное излитие околоплодных вод, пациентки были родоразрешены операцией
кесарево сечение. Первый новорожденный погиб на вторые сутки жизни от дыхательной
недостаточности, второй – на 21 сутки жизни от спаечной болезни после коррекции ВДГ. Трое
новорожденных выжили. Эффективность баллонной окклюзии трахеи составила 60% [26].
Показания к операции баллонной окклюзии трахеи
1. Врожденная диафрагмальная грыжа с летальной гипоплазией легких у плода;
2. Срок беременности 26-27 недель;
Противопоказания к операции баллонной окклюзии трахеи плода
1. Декомпенсированная соматическая патология у беременной;
2. Острый воспалительный процесс любой локализации;
3. ИЦН (пролоббирование плодного пузыря во влагалище);
4. Плацента, занимающая всю переднюю стенку;
5. Рубец на матке после кесарева сечения;
6. Выраженный спаечный процесс брюшной полости и малого таза.
Условия проведения операции
1. Положение плода на спинке или близкое к этому положение в полости матки;
2. Головка в положении слабого сгибания или запрокинута;
3. Размеры плода соответствуют 26-27 недель беременности;
4. Маточно-плацентарный кровоток у плода в норме.
Вопрос о применении данного вида внутриутробной коррекции решался коллегиально
после экспертного ультразвукового исследования с расчетом всех индексов, применяемых
для оценки состояния легких плодов. У беременных перед операцией были получены
информированные согласия.
Первые 2 операции мы провели по методике, отработанной на экспериментальных
животных. Эффективность составила 50% (в 1 случае беременность закончилась
оперативными родами в сроке 36 недель, ребенок выжил после коррекции ДГ, в 1 случае
произошло преждевременное излитие околоплодных вод в сроке беременности 31 недель,
ребенок погиб от дыхательной недостаточности.) Учитывая данный опыт нами
разработана менее инвазивная методика трахеоскопии для улучшения перинатальных
исходов.
Оригинальная модификация методики баллонной окклюзии трахеи у плода
С целью уменьшения пункционного отверстия мы отказались от применения троакара,
для доступа применили фетоскоп 9 Шр с пирамидальным обтуратором. По
модифицированной методике было прооперировано 3 пациентки, и в 1 случае
зарегистрировано преждевременное излитие околоплодных вод в 31 нед беременности.
Новорожденный после родоразрешения не выжил. Эффективность составила 66,7%.
Таким образом, данная модификация позволила нам не применять троакар, что уменьшило
диаметр входного отверстия на 1 мм. В дальнейшем предпринималось извлечение баллона
из трахеи пода. В таблице проанализированы результаты внутриутробной коррекции ВДГ
с летальной гипоплазией легких.
Извлечение баллона
В исследованиях применялись 3 метода извлечения баллона из трахеи плода.
1. Эндоскопическое внутриутробное извлечение баллона – 1 случай
2. Эндоскопическое извлечение баллона EXIT – 1 случай.
3. Пункция баллона под ультразвуковым контролем – 3 случая.
4. Эндоскопическое внутриутробное извлечение баллона с помощью захватывающих
щипцов.
27
Последние 3 операции проводились по новой методике. В 2 случаях получен
положительный результат. Эффективность данной процедуры по новой методике
составила 66,7%.
Во всех случаях коррекции летальной гипоплазии легких плода удалось извлечь
баллон из трахеи. В 2 случаях это пришлось делать экстренно, т.к. у пациенток произошло
преждевременное излитие вод.
Пренатальная и постнатальная оценка состояния легких при ВДГ
Для оценки возможности пренатальной диагностики летальной гипоплазии при ВДГ с
помощью калькулятора, в котором использовались только ультразвуковые данные и
рассчитывались индексы LHR, o/e LHR и QLI проанализированы исходы в группе
сравнения.
У 6 (14) пациенток группы сравнения была пренатально диагностирована летальная
гипоплазия легких плода. При этом LHR колебался от 0, 62 до 0,98. Пациентки отказались
прерывать беременность, в этих случаях была зафиксирована гибель новорожденных от
дыхательной недостаточности в первые сутки жизни у 5 новорожденных из этой группы.
Летальный исход наблюдался еще в 2 случаях при LHR 1,1. Однако в этих случаях диагноз
летальной гипоплазии легких по данным применяемого нами калькулятора поставлен не
был. В одном случае был установлен диагноз «летальная гипоплазия легких» у плода, по
данным калькулятора, LHR=0,8, но ребенок после постнатального оперативного лечения
выжил.
Таким образом, в 3 случаях диагноз поставлен неверно. Чувствительность метода
составила 71,4%, специфичность - 85,7%, положительная прогностическая значимость 83,3%, отрицательная прогностическая значимость -75%. Эффективность метода составила
78,5%.
На основании результатов исследования была создана собственная база данных,
включающая следующие показатели: площадь легких, LHR (легочно-головного
соотношения), ТФОЛ (тотального фетального объема легких).
Для создания собственной системы оценки состояния легких плода на основании
ультразвуковых данных с целью повышения чувствительности расчета летальной
гипоплазии легких был исследован тотальный объем легких у здоровых плодов.
Проведены измерения площадей правых и левых легких и окружности головы плода у 120
произвольно выбранных беременных (с 22 по 32 неделю) с одноплодными
беременностями и без ВПР у плодов. Параметры рассчитаны на каждые полные недели
беременности. Были составлены таблицы с минимальными значениями площадей и LHR
(таблица 2).
Таблица 2- Результаты измерения площадей правых и левых легких плода без
патологических изменений
Левое легкое
Правое легкое
2
2
Недели
LHR;
LHR;
Площадь, мм ;
Площадь, мм ;
Mediana
Mediana
Mediana
Mediana
22
290 (191 - 388)
1.40 (0.92,1.89)
434 (282 - 585)
2.11 (1.41, 2.81)
23
321 (221 - 420)
1.55 (1.03,2.06)
491 (324 - 659)
2.29 (1.51, 3.08)
24
356 (242 - 469)
1.59 (1.07,2.10)
542 (361 - 722)
2.38 (1.60, 3.14)
25
387 (261 - 512)
1.67 (1.12,2.22)
595 (402 - 785)
2.52 (1.75, 3.29)
26
428 (295- 560)
1.74 (1.15,2.32)
648 (441 - 855)
2.58 (1.76, 3.39)
27
459 (307 - 611)
1.77 (1.17,2.37)
699 (480 - 919)
2.68 (1.81, 3.54)
28
491 (322 - 659)
1.85 (1.21,2.49)
745 (511 - 979)
2.74 (1.86, 3.61)
29
516 (334 - 699)
1.92 (1.26,2.58)
777 (541 -1012)
2.86 (1.91, 3.80)
30
545 (350 - 740)
1.95 (1.27,2.63)
823 (561 -1086)
2.91 (1.92, 3.90)
31
575 (371 - 778)
1.98(1.28, 2.69)
860 (591 -1129)
3.00(2.02, 3.99)
32
600 (377 - 822)
2.01(1.29, 2.73)
886 (601 -1171)
3.01(2.03, 4.12)
28
Для создания нормативов тотальных фетальных объемов легких (ТФОЛ) плодов было
проведено МРТ исследование на другой случайной выборке из 97 пациенток с
одноплодными беременностями, без ВПР у плодов. Эти данные были использованы для
построения нормативной базы ТФОЛ. Пациенты были разделены на девять возрастных
групп, сопоставимых по количеству обследованных. Для каждой группы было рассчитано
среднее значение ТФОЛ, а также значения медианы, SD и коэффициент асимметрии
(оценки по независимому критерию Фишера G1) (таблица 3). ТФОЛ (диапазон 5,21-120,76
см3) увеличился с гестационным возрастом.
На основании полученных результатов исследований у пациентов с ВДГ в
подавляющем большинстве случаев ТФОЛ был менее нормативных значений (5 Cl). Нами
были проанализированы все случаи летальной гипоплазии легких, в том числе,
зафиксированных после рождения.
Таблица 3 - Тотальный фетальный объем легких плодов, см3
ТФОЛ
Mean
Mediana
Срок
Стандартная Асси(диапазон)
ТФОЛ
ТФОЛ
5% CI 95%CI
гестации
ошибка
метрия
(см3)
(см3)
(см3)
18-19 (n=19) 5,21-16,46
32,823
8,985
9,892
1,166
5,208 105,00
20-21 (n=24) 5,94-20,38
46,56
13,416
9,458
0,546
8,71
108,0
22 (n=9)
12,80-21,99
54,059
19,260
15,331
0,267
12,8
104,0
23-24 (n=11) 15,93-31,29
34,855
22,147
10,027
1,841
13,83
102,0
25-26 (n=6) 19,96-32,81
26,130
26,219
1,91
0,11
19,95
32,80
27-29 (n=6) 20,85-44,17
59,252
41,112
13,423
0,926 34,399 102,0
30-31 (n=13) 28,63-66,65
51,916
46,155
5,542
1,215
28,63
101,0
32-34 (n=10) 33,41-69,84
59,552
52,057
7,535
1,19
33,41
102,0
35-38 (n=5) 49,61-120,76
73,257
59,684
12,875
1,522 49,614 120,757
Общее количество плодов с летальной гипоплазией легких в нашем исследовании
составило – 12. В 5 случаях была проведено внутриутробное оперативное вмешательство,
в 2 случаях диагноз не был поставлен, и в 5 случаях пациентам не проводилась
пренатальная коррекция летальной гипоплазии легких у плода по объективным причинам.
У всех этих пациенток имела место ранняя манифестация порока в 18-20 недель, что, в
конечном счете, и обусловило длительную компрессию, которая послужила причиной
аномального развития легочной ткани. ТФОЛ в сроке беременности 25-26 недель был
меньше 69,3% от ТФОЛ по 5 %Cl во всех случаях летальной гипоплазии легких. Данный
факт мы решили учесть для формирования показаний к баллонной окклюзии трахеи, как
дополнительный критерий тяжести порока. Наличие печени в грудной клетке плодов было
выявлено в 10 (83%) случаях из 12.
Заслуживают пристального внимания беременные группы контроля без диагноза
летальной гипоплазии легких. Таких пациенток в нашем исследовании было 7.
Эффективность ультразвуковых признаков в этой подгруппе составила 85,6%. В 1 случае
по ультразвуковым индексам был поставлен ложный диагноз летальной гипоплазии
легких, но в данном случае у пациентки не наблюдалось ранней манифестации порока и
печень в грудной клетке у плода не визуализировалась. Эти маркеры, как указывалось
ранее, были включены в расчет риска летальной гипоплазии легких при врожденной
диафрагмальной грыже у плода.
Оригинальная балльная оценка гипоплазии легких плода с ВДГ
Исследование легких пациентам экзаменационной выборки (n = 10) проводилось по
LHR, ТФОЛ, наличии печени в грудной клетке плода. Установив диагностическую
ценность каждого признака с использованием регрессионного анализа, предложена
балльная оценка ультразвуковых и МРТ критериев для определения степени гипоплазии
легких плодов с врожденной диафрагмальной грыжей с целью формирования показаний
для баллонной окклюзии трахеи (таблица 4).
29
Таблица 4 - Балльная оценка УЗ и МРТ степени гипоплазии легких плодов для
формирования показаний к проведению баллонной окклюзии трахеи
Признак
Чувствительность
Специфичность
Баллы
LHR
77%
67%
2
ТФОЛ
90%
67%
3
Наличие печени в грудной клетке
71%
100%
1
Количество баллов 0-3 – баллонная окклюзия не показана
Количество баллов 3-6 – показана пренатальная коррекция летально гипоплазии
легких при ВДГ.
Эффективность предлагаемого алгоритма составила 90% (таблица 5).
Таблица 5 - Результаты балльной оценки данных в экзаменационной группе (n=10)
№
п/п
1*
2
3
4
5*
6
7
8
9
10**
LHR
ТФОЛ (см3)
V%от 5 %Cl
1,10
0,91
0,75
0,62
1,04
0,68
0,98
1,31
1,2
0,83
6,152
12,86
6,69
1,828
12,22
12,25
20,1
21,44
35,63
6,33
21,5
37,4
23,4
20,9
61,25
24,7
58,4
106,3
124,44
31,8
Наличие печени в
грудной клетке
+
+
+
+
+
-
Баллы
3
6
6
6
3
6
6
0
0
3
Примечание: * выделены случаи, в которых диагноз летальной гипоплазии не был поставлен по
калькулятору (perinatology.com);
**выделен случай, где мы и по калькулятору (perinatology.com) и, по бальной оценке, выставили показания
для внутриутробно операции, но ребенок выжил с применением постнатальной коррекции. ВДГ
Считаем, что данную балльную оценку, возможно, применять с целью определения
показаний к баллонной окклюзии трахеи плодов с летальной гипоплазии легких при ВДГ.
Таким образом, нами разработана диагностика летальной гипоплазии легких плода с
ВДГ, менее инвазивный метод постановки баллона и его извлечения, определены
показания к проведению данной операции.
Характеристика новорожденных с ВДГ основной группы и группы сравнения
В число новорожденных для наблюдения вошли 19 детей, из них 13 мальчиков (68,4%)
и 6 девочек (31,6%). Все новорожденные были разделены на 2 группы. В основную группу
(с хирургической коррекцией) включены 5 детей, из них 3 мальчика (60,0%) и 2 девочки
(40,0%). Группу сравнения составили 14 человек, из них 10 мальчиков (71,4%), 4 девочки
(28,6%) [26].
Выявлены достоверные отличия по показателю гестационного возраста родившихся
34,0±0,6 – в основной группе, 37,7±1,7 – в группе сравнения 95%Cl: [36,7-38,6] при
р=0,006.
Из всех наблюдаемых новорожденных летальные исходы зафиксированы в 9 случаях,
что составило 47,8%. В основной группе летальные исходы отмечены у 2 детей из 5
(40,0%); в подгруппе 1 летальных исходов не зафиксировано, выживаемость составила
100,0%, в подгруппе 2 летальность составила 100,0%. Возраст жизни новорожденных при
летальном исходе составил: в основной группе 4суток и 22 суток, в подгруппе 2 - 5,9 ± 7,5
суток 95% CI: [0,3-11,4]. Средняя продолжительность жизни у новорожденных при
летальных исходах составила 6,3 ± 7,2 суток 95% CI: [0,9÷11,7].
Выявлена достоверная разница массы правого и левого легкого в изучаемых группах
новорожденных с летальным исходом. Большое значение для определения гипоплазии
легких имел показатель относительной массы легкого, то есть отношение массы легкого к
массе плода или новорожденного. В норме у плодов и новорожденных в сроке 28 недель
гестации и более данный показатель равен 0,012 (таблица 6).
30
Таблица 6 - Показатели массы легких по результатам патологоанатомического
вскрытия
Основная группа,
Подгруппа 2,
Наблюдаемые
Показатель
n=2
n=7
новорожденные, n=9
Масса правого легкого, г
23,5 ± 0,5
21,9 ± 8,7
22,2 ± 7,1
95% CI
22,8 ÷ 24,2
15,4 ÷ 28,3
17,6 ÷ 26,9
Масса левого легкого, г
7,5 ± 2,5
6,1 ± 3,3
6,4 ± 3,1
95% CI
4,0 ÷ 11,0
3,7 ÷ 8,6
4,4 ÷ 8,5
Достоверность различий
р=0,012
р=0,001
р=0,0008
внутри групп
Показатели относительной массы правого легкого у детей, получивших
внутриутробную хирургическую коррекцию летальной гипоплазии легких на фоне ВДГ
методом баллонной окклюзии трахеи, значительно превышала аналогичный показатель у
детей подгруппы 2.
Все дети с летальной гипоплазией легких без внутриутробной хирургической
коррекции методом баллонной окклюзии трахеи (подгруппа 2) родились в тяжелом и
крайне-тяжелом состоянии, не получили постнатальную сурфактант-терапию, тяжесть и
нестабильность состояния явились противопоказанием для проведения постнатальной
хирургической коррекции врожденной диафрагмальной грыжи. В основной группе
летальные исходы отмечены у 2 детей из 5 (40,0%), у новорожденных с летальной
гипоплазией легких на фоне ВДГ без внутриутробной баллонной окклюзии трахеи
летальность в неонатальном периоде составила 100,0%.
На основании клинико-диагностических критериев разработан алгоритм ведения
пациентов с внутриутробной коррекцией ВДГ. Алгоритм представлен на схеме.
Схема алгоритма ведения пациентов с внутриутробной коррекцией ВДГ
УЗИ 18- 19 недель беременности. Диагностика ВДГ. Определение степени гипоплазии
легких плода
Госпитализация в стационар III уровня: экспертное УЗИ, МРТ, полное клиническое
обследование Проведение консилиума. Определение показаний к операции.
(LHR <1, ТФОЛ <70% от 5%Cl, положение печени в грудной клетке)
Согласие родителей на внутриутробную операцию. Баллонная окклюзия трахеи в 27-30 нед.
беременности
УЗ - контроль после операции на 1, 2, 3, затем еженедельно
Подтверждение наличия баллона
в трахее. беременности
Пролонгирование
Преждевременное излитие вод
Экстренное удаление баллона из
трахеи плода: пункционно, EXIT
Роды – КС
Плановое удаление баллона из трахеи плода в 35
нед. беременности: пункционно, фетоскопически
Динамическое наблюдение в послеродовом
отделении. Постнатальная коррекция ВДГ
Новорожденные, родившиеся после применения методов пренатальной хирургической
коррекции, наблюдаются в детской клинике в течении 1 года.
31
Внутриутробная коррекция синдрома фето-фетальной трансфузии
С целью улучшения диагностики, уточнения условий, определения оптимальной
тактики ведения беременных с СФФТ II – IV степени по Quintero, было проведено
проспективное исследование по типу случай-контроль 91 пациентки во втором триместре
беременности. Все пациентки разделены на 2 группы. Основную группу составили 69
беременных с СФФТ II – IV степени тяжести по Quintero с применением хирургических
методов коррекции. В группу сравнения вошли 22 беременных с СФФТ II – IV степени
тяжести по Quintero, без применения хирургических методов коррекции СФФТ. Операции
не проводились по объективным причинам, а именно: выраженная угроза прерывания
беременности, отказ пациентки от оперативного лечения, хирургическое вмешательство
было противопоказано из-за анатомических особенностей беременности.
Пациентки основной группы были разделены на 3 подгруппы в зависимости от
примененного метода хирургической коррекции СФФТ.
- 1 подгруппу составили 39 беременных с СФФТ II – IV степени по Quintero, которым
проводилась селективная лазерная коагуляция сосудистых анастомозов плаценты,
- во 2 подгруппу вошли 18 беременных с СФФТ II – IV степени, которым с целью
лечения СФФТ проводилась септотомия,
- в 3 подгруппа вошли 12 пациенток с СФФТ II – IV степени в сочетании с СЗРП
донора или ВПР одного из плодов, которым проводилась лазерная коагуляция сосудов
пуповины.
Значительных различий между группами во всем спектре соматических заболеваний
выявлено не было. Показатели акушерско-гинекологического анамнеза в группах
сопоставимы.
Одним из наиболее частых осложнений, встречающихся при СФФТ, который во всех
случаях сопровождался выраженным многоводием, была истмико-цервикальная
недостаточность (ИЦН), наблюдающаяся в основной группе в 13% случаев, в группе
сравнения в 31,8% (всем пациентам проводилась коррекция ИЦН акушерским пессарием)
и ПРПП – в основной группе в 24,6%, в группе сравнения – в 50%.
Критерием включения пациенток в исследование являлся установленный пренатально
при УЗИ диагноз СФФТ II - IVстепени.
Критерии исключения:
- наличие у пациенток СФФТ I степени с купированием симптомов при динамическом
наблюдении,
- тройни с ультразвуковыми признаками СФФТ у плодов,
- беременные с тяжѐлой экстрагенитальной патологией (с сахарным диабетом, с ВПР
женских половых органов, с множественной миомой матки).
Во всех трех подгруппах основной группы большую долю занимали пациентки с
СФФТ III степени. Пациентки с IV степенью трансфузии встречались в 7,2 % случаев.
В группе сравнения в 19 (86,4%) случаях наблюдался СФФТ III степени, в 3 (13,6%) IV степени. По данному признаку основная группа и группа сравнения сопоставимы
(р>0,05). Отличия наблюдались в 3 подгруппе основной группы. В ней не наблюдался
СФФТ IV степени.
В исследовании достаточно часто СФФТ сочетался с селективной задержкой развития
плода – донора. Селективная задержка роста плода – донора в группе сравнения
встречалась в 63,6% случаев. При преждевременном родоразрешении именно этот фактор
определял гибель плодов-доноров с экстремально низкой массой тела. Эти данные
сопоставимы с данными основной группы (71,8%) (р>0,05).
Самый большой процент диссоциации наблюдался в III подгруппе основной группы 75% (9), т.к. СЗРП в 45 - 50% и более случаев являлось одним из показаний к коагуляции
сосудов пуповины при синдроме трансфузии. Средние значения СЗРП в основной группе и
группе сравнения сопоставимы. СЗРП достоверно не влияла на исход оперативного
лечения.
32
По данным проведенного исследования СЗРП не влиял на исходы беременности, т.к.
положительным исходом считалось выживание хотя бы одного плода.
В проведенном исследовании СФФТ в небольшом проценте случаев сочетался с
врожденными пороками развития одного из плодов. Таким образом, коагуляция сосудов
пуповины у плода при СФФТ проводилась при ВПР у одного из плодов или при СЗВР
плода – донора 45-50% и более. В 5 случаях коагуляции сосудов пуповины выраженная
СЗРП донора сочеталась с брадикардией, и операция выполнялась экстренно. При анализе
частоты встречаемости брадикардии у плодов выявлена взаимосвязь между наличием
изучаемого показателя у одного из плодов и видом оперативного вмешательства
(пациентки 3-й подгруппы). В частности, имелась прямая сильная коррелятивная связь
между возникновением брадикардии у плода лазерной коагуляцией сосудов пуповины
(r=+0,78 при р=0,001).
У плодов группы сравнения брадикардия не наблюдалась (р>0,05).
В I подгруппе увеличение сердца у реципиентов наблюдалась чаще, чем у донора, что
свидетельствовало о меньшем проценте повреждения плодов доноров по сравнению с II и
III группами. Кардиомегалия у реципиентов в группе сравнения наблюдалась значительно
чаще (72,7%, р=0,001), чем в основной группе. Обращало на себя внимание, что
кардиомегалия плодов-доноров (22,7%) имела сильную положительную коррелятивную
связь с кардиомегалией плодов-реципиентов (r=+0,789 при р=0,002).
Сравнительная характеристика основных признаков предоперационного периода
при различных видах внутриутробной хирургии при СФФТ
Далее оценивалась предикторная значимость основных признаков при различных видах
внутриутробной хирургии СФФТ для исхода оперативного вмешательства (таблица 7).
Анализируя полученные результаты, обращало на себя внимание время проведения
операции. При лазерной коагуляции плацентарных анастомозов среднее значение 54,5±3,4 минут. Это достоверно больше, чем время проведения малоинвазивной
манипуляции коагуляции сосудов пуповины - 12,0±0,7 минут. Время проведения
септотомии занимало промежуточное положение, значительно отличаясь от обеих видов
оперативного вмешательства, и составляло 30,0± 2,1 минут. Полученные данные
свидетельствовали о высоком уровне сложности проведения хирургического лечения
СФФТ. Наиболее сложной методикой являлась лазерная коагуляция плацентарных
анастомозов.
Наибольшее время пребывания в стационаре проводили беременные с СФФТ при
проведении им септотомии - 35,0±3,2 дней. Это объяснялось тем, что данная операция
являлась паллиативной и после ее проведения требовалось динамическое наблюдение за
беременными с целью определения времени рецидива СФФТ и срока оптимального
родоразрешения.
Масса реципиентов и доноров имела значимую разницу в подгруппах. Особенно
отличались данные в 3 подгруппе. Они были достоверно ниже, чем в 1-й и 2-й подгруппах.
Изучаемый признак объяснялся тем, что данные операции проводились до срока 22 недель
беременности, а лазерная коагуляция плацентарных анастомозов и септотомия - до срока
беременности 26 недель.
Вертикальные карманы и значения ВИР также были значительно ниже в III подгруппе
по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами. Это можно объяснить меньшими сроками
проведения операции.
На успех оперативного лечения влияло время операции: при неблагоприятном
результате среднее значение времени операции было 69,7±6,9; 95%CI: [55,4÷84,0], при
благоприятном результате оказалось 47,8±3,2; 95% CI: [35,2÷60,4] (р=0,0025). Время
операции демонстрировало сложность оперативного лечения.
Расстояние между пуповинами также имело определяющее значение. Чем оно меньше,
тем прогноз при коагуляции плацентарных анастомозов был менее благоприятный из-за
технических сложностей коагуляций крупных прямых анастомозов. По результатам
33
проведенного исследования благоприятный исход операции наблюдался при расстоянии
между пуповинами 8,4±0,35см; 95% CI: [5,5÷11,3] и неблагоприятный – 5,0±0,7см; 95% CI:
[3,3÷6,7] (р=0,012).
Таким образом, оценена значимость количественных признаков для исхода
оперативного лечения рано возникшего СФФТ.
Величина времени изоволюмического расслабления левого желудочка не имела
прогностического значения, а лишь являлась маркером СФФТ [4].
При регистрации повышения пиковой скорости в СМА (>1,5Мом) доля
неблагоприятных исходов была значительно выше. Это объяснялось более тяжелым
состоянием плодов при проведении операции.
Размеры вертикальных карманов не влияли на результат оперативного лечения. Это
можно объяснить тем, что при выраженном многоводии (ВК≥11см), проводились
амниоредукции.
Амниоредукции проведены в 39,1% случаев. Далее в таблице представлены данные об
объемах и частоте проведения амниоредукций в каждой подгруппе основной группы.
При сравнении трех подгрупп основной группы обращало на себя внимание, что
наиболее часто амниоредукции проводились при лазерной коагуляции плацентарных
анастомозов (ЛКПА), в 46,2% случаев и лишь в 8,3% случаях при коагуляции сосудов
пуповины. Так же при ЛКПА объемы амниоредукций были больше. Это объясняется тем,
что при септотомии (СТ) воды после создания перфорационных отверстий в
межблизнецовой мембране перераспределялись между плодами, а при коагуляции сосудов
пуповины (КСП) в итоге оставался один плод, чаще реципиент, и постепенно количество
вод у оставшегося плода нормализовалось.
Таблица 7 - Оценка влияния основных признаков на исходы оперативного лечения
СФФТ в основной группе
Исход
Достоверность различий
Признак
положительный отрицательный
точный критерий
n
μ±σ
n
μ±σ
Фишера
Срок беременности
27
19,4±0,4
12
16,1±0,3
р= 0,0012
постановки диагноза (нед)
Срок операции (нед)
27
21,8±0,4
12
20,4±0,8
р= 0,0011
Время операции (мин)
27
47,8±3,2
12
69,7±6,9
р=0,002
Срок родов (нед)
27
32,6±0,6
12
22,2±0,9
р= 0,0015
Дни пребывания в
27
13,2±1,4
12
21,0±1,0
р= 0,0011
стационаре
Масса реципиента на
27 429,6±29,9 12 374,0±33,9
р= 0,001
момент операции (г)
Масса донора на момент
27 323,9±24,9 12 266,5±24,6
р = 0,23
операции (г)
Расстояние между
27
8,4±0,3
12
5,5±0,7
р = 0,10
пуповинами (см)
ВК донора (см)
27
0,4±0,1
12
0,3±0,1
р =0,94
ВК реципиента (см)
27
10,9±0,5
12
12,3±0,6
р =0,54
ВИР донора (мс)
27
36,7±0,7
12
36,5±1,9
р = 0,07
ВИР реципиента (мс)
27
49,9±1,0
12
54,0±3,9
р =0,18
СМА донора (см/с)
27
25,9±0,8
12
31,4±2,1
р = 0,004
Примечание:
р<0,05
–
уровень
значимости
различий
между
группами
(точный критерий Фишера)
Таким образом, доказано, что при большей массе плодов результат при оперативном
лечении был лучше. Неблагоприятный результат наблюдался при массе реципиента
374,0±33,9 г; 95% CI: [325,4÷423,6], массе донора 266,5±24,6; 95% CI: [227,2÷305,8],
благоприятный при массе реципиента 429,6±29г; 95% CI: [328,4÷530,8], массе донора -
34
323,9±24,9; 95% CI: [295,4÷352,4], (р=0,001). Сочетание СФФТ с селективной задержкой
роста плода приводило к более неблагоприятным исходам.
По данным проведенного исследования исход оперативного лечения не зависел от
наличия амниоредукции при оперативном лечении СФФТ и ее объема.
В 26% случаев при сочетании основного оперативного лечения СФФТ исход был
неблагоприятным. Была проведена амниоредукция в 27 (39,1%) случаях, что было
обусловлено ИЦН у 13 (48,1%) беременных, в 22 (81,5%) случаях наблюдалось
выраженное многоводие. Максимальный вертикальный карман (ВК) околоплодных вод
реципиента был более 12 см.
В клинической практике применялась методика коагуляции плацентарных
анастомозов без использования троакара. В амниотическую полость вводился прямой
фетоскоп с пирамидальным обтуратором при расположении плаценты по задней стенке,
либо острый, изогнутый фетоскоп с обтуратором при расположении плаценты на передней
стенке матки.
В исследовании определяется частота встречаемости плацент по передней и задней
стенках матки в подгруппах основной группы. Различия между группами по
расположению плацент при различных типах коррекции ФФТС недостоверны.
При анализе количества анастомозов выявлено, что чаше встречалось нечетное
количество сосудистых анастомозов (92,6% при благоприятном исходе и 83,3% при
неблагоприятном), как при благоприятных, так и при неблагоприятных исходах. Можно
сделать вывод, что нечетное количество анастомозирующих сосудов связано с
возникновением СФФТ. В 3 случаях, когда число анастомозов было четным, нам не
удавалось визуализировать все анастомозы из-за технических сложностей, в 2 из них исход
был неблагоприятным. По полученным нами статистическим данным количество
анастомозов не влияло на исход операции (p=0,409).
Спектр анастомозов при различных исходах ЛКПА был сопоставим в I подгруппе при
неблагоприятном и благоприятном исходах (р>0,05).
Анализ результатов бактериальных посевов из цервикального канала у беременных
основной группы при сопоставлении их с исходами ЛКПА продемонстрировал
незначительные изменения микробного пейзажа. Обращает на себя внимание достоверно
чаще выявленная патологическая флора в подгруппе основной группы с
неблагоприятными исходами. Данный показатель может объяснить наибольшую долю
излития околоплодных вод по сравнению с другими осложнениями (р=0,0012).
В 100% случаев через естественные родовые пути родоразрешались пациентки после
коагуляции сосудов пуповины (даже при гибели второго плода при коагуляции сосудов
пуповины, прерывание беременности проводилось через естественные родовые пути), т.к.
именно в этой группе был выше процент доношенных беременностей. В общей сложности
процент родов через естественные родовые пути составил лишь 37,7%. В группе сравнения
оперативные роды проводились в значительно меньшем проценте случаев (40,9%) по
сравнению с основной группой (62,3%) из-за внутриутробной гибели плодов.
В основной группе родилось живыми 73 новорожденных. Доноров - 32, реципиентов - 41.
Из них двоен – 28. Из данных таблицы видно, что наибольшее количество детей родились
живыми после септотомии, но неврологический статус и выживаемость этих новорожденных
был значительно хуже, чем у новорожденных других подгрупп основной группы. В группе
сравнения родилось живыми 14 (31,0%) детей из 44 (100,0%). Погибли антенатально и
интранатально 30 плодов (17 (77,3%) –реципиентов, 13 (59,1%) –доноров). Выявлена
достоверная разница по исходам в основной группе и группе сравнения (р <0,05) [6, 7, 22, 23].
Осложнения при оперативном лечении СФФТ
В нашем исследовании мы имели следующую медико-техногенную патологию
(рисунок 5).
Рецидив СФФТ - одно из редких осложнений в нашей практике (9,4%).
TAPS был зарегистрирован в одном случаи (4,7%).
35
Однократно зарегистрировано перекручивание пуповин (4,7%).
Наиболее частым осложнением после лазерной хирургии по данным литературы
является преждевременный разрыв плодного пузыря (ПРПП). В нашем исследовании это
произошло в 20% случаев. ПРПП зарегистрирован через 1 - 4 недели после
фетоскопического вмешательства (рисунок 3).
Рисунок 3 - Частота осложнений после хирургической коррекции СФФТ.
Таким образом, эффективность хирургических манипуляций в целом составила 70%.
Эффективность оценивали по оставшемуся в живых хотя бы одному плоду. По нашим
данным общая эффективность выше в III группе, но число живых детей в данной группе
наименьшее. Эффективность по группам составила: при ЛКПА 69,2%; при СТ 66,6%; при
КСП 75% (1; 2; 3 групп соответственно).
Преждевременные роды оставались проблемой после лазерной коагуляции
плацентарных анастомозов. По данным литературы до 20-30% случаев родоразрешение
производилось до 28 недель. В нашем исследовании, родоразрешение до 28 недель было
проведено в 20 % случаях, все случаи сочетались с ПРПП. Следует отметить, что во всех
случаях родов до 28 недель новорожденные не выжили. Оперативные роды в 29-35 недель
были в 64,1%, срочные - в 35,9% случаев [9].
Осложнения операции септотомии
Преждевременное излитие околоплодных вод в случаях проведения септотомии
возникало при отсутствии купирования СФФТ и нарастании многоводия.
Рецидив ФФТС наблюдался в 23,5% случаев. Возникало данное осложнение через
7 - 28 дней после проведения операции.
В одном случае (4,7%) было зафиксировано обвитие ножки доношенного
новорожденного разорвавшейся амниотической перегородкой. Отек стопы самостоятельно
купировался.
36
Осложнения операции коагуляции сосудов пуповины
В 3 (25%) случаях из 12 была зарегистрирована гибель второго плода после
коагуляции сосудов пуповины первого плода при СФФТ III степени. Данное осложнение
было зафиксировано через 24 часа после процедуры.
Характеристика группы сравнения
В группу сравнения были включены беременные без оперативной коррекции СФФТ.
Критерии исключения были те же, что и в основной группе.
В исследовании определены признаки, влияющие на исход беременности при СФФТ
(таблица 8).
Таблица 8- Значимость основных признаков при СФФТ в оценке исходов у пациенток
группы сравнения
Исход
Достоверность
Признак
Отрицательный
положительный
различий
n
μ±σ
n
μ±σ
Срок родов (нед)
14
15,21±2,7
8
27,50±0,2
Р=0,003*
Дни пребывания в стационаре
14
14,2±0,5
8
13,5±0,7
Р=0,003*
до операции
Масса реципиента на момент
прерывания
14
522,9±74,1
8
902,8±22,4
Р=0,001*
беременности/родов (г)
Масса донора на момент
прерывания
14
430,9±63,2
8
680,5±35,2
Р=0,011*
беременности/родов (г)
Расстояние между пуповинами
14
9,9±0,7
8
7,0±1,3
Р=0,003*
(см)
Вертикальный карман (ВК) вод
14
0,8±0,2
8
1,1±0,3
Р=0,077
донора (см)
Вертикальный карман вод
14
11,9±0,8
8
13,4±0,5
Р=0,180
реципиента (см)
ВИР донора (мс)
14
34,7±1,3
8
35,4±1,7
Р=0,109
ВИР реципиента (мс)
14
49,8±1,1
8
47,1±1,2
Р=0,133
СМА донора (см/с)
14
29,4±1,8
8
34,5±3,4
Р=0,116
Примечание: * р <0,05 – уровень значимости различий между группами
(точный критерий Фишера).
Формула прогноза благоприятного результата при оперативном лечении ФФТС
Применив статистический метод дискриминантного анализа, нами была выведена
формула прогноза положительного результата оперативного лечения СФФТ для основной
группы, которая учитывала не только количественные признаки, но и качественные:
Формула прогноза:
Х=0,065ВОП-0,02ВР-0,03ВД+8,5КМ+4,3КП-0,696, при Х<0 – высокая вероятность
благоприятного прогноза.
Х=0,065ВОП-0,02ВР-0,03ВД+8,5КМ+4,3КП-0,696, при Х>0 – низкая вероятность
благоприятного прогноза, где
ВОП - время операции (час);
ВР – вес реципиента (кг);
ВД – вес донора (кг);
КМ – кардиомегалия;
КП – наличие титра кишечной палочки в цервикальном канале.
Чувствительность и специфичность формулы прогноза была оценена при помощи
ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic – операционная характеристика приемника, с
англ.). Применив данную формулу прогноза в 1 подгруппе основной группы, мы
37
получили: чувствительность - 81%, специфичность - 92%. По результатам построения
ROC-кривой показатель AUC (Area under ROC curve – площадь под ROC-кривой, с англ.)
составил и 0,900±0,016 с 95%CI: [0,623÷0,969] при р=0,001 соответственно, что
соответствовало высокому качеству прогнозирования.
Но при составлении формулы прогноза невозможно было учесть, какие анастомозы
будут обнаружены во время операции. Все перечисленные в формуле переменные в той
или иной степени влияли на прогноз, но заранее сказать о типе и расположении
анастомозов нельзя. В каждом конкретном случае ситуация являлась уникальной и каким
образом перестроится гемодинамика плодов после оперативного вмешательства,
спрогнозировать сложно.
По результатам нашего исследования выживаемость плодов зависела от времени
операции, что может определяться опытом хирурга. По нашим данным, техника хирурга
совершенствовалась лишь после проведения 30 - 40 процедур. Вероятно, именно при
данном количестве манипуляций пришлось столкнуться с наиболее распространенными
технически сложными ситуациями, такими как: сложности визуализации, расположение
плаценты по передней стенке матки, кровотечение из точки введения фетоскопа,
оболочечное впадение пуповины в плаценту, кровотечение хорионического сосуда при
коагуляции и подтекание околоплодной жидкости в брюшную полость женщины [20, 24].
Использование окклюзионных технологий по прерыванию кровотока в сосудах
пуповины сопровождалось гибелью одного из близнецов. Оправдано применение данной
методики при тяжелых аномалиях у одного из плодов, при выраженной задержке
внутриутробного роста в случаях СФФТ.
С 2012 года нами выполнено 12 таких процедур. Введение лазера в амниотическую
полость наиболее пострадавшего плода осуществлялось через пункционную иглу G18.
Коагуляция сосудов пуповины проводилась в месте впадения пуповины в плаценту.
Выживание одного из близнецов было отмечено в 8 случаях (75%). Роды во всех случаях
были в сроке доношенной беременности. Все новорожденные после данной манипуляции
развивались соответственно своему возрасту. В двух случаях в результате нашего
вмешательства внутриутробно погиб второй близнец, что составило 20% неблагоприятных
исходов. Наши данные сопоставимы с результатами при биполярной коагуляции
пуповины.
По результатам нашего исследования при сочетании СФФТ с врожденными пороками
развития одного из плодов целесообразно проводить коагуляцию сосудов пуповины до 21
недель беременности, строго придерживаясь методики проведения операции. Данная
методика также приемлема при дихориальных триамниотических тройнях [17, 19].
Экспериментальное обоснование лазерной коагуляции сосудов пуповины
Перед внедрением технологии лазерной коагуляции сосудов пуповины в клиническую
практику для определения мощности лазерного излучения и качественной коагуляции
сосудов, мы провели эксперимент по определению зоны поражения пуповины лазерным
излучением разной мощности.
Цель эксперимента: Определить зону поражения пуповины при применении
малоинвазивной методики - лазерная коагуляция сосудов пуповины под контролем
ультразвукового исследования.
Задачи
1. Описать морфологические изменения в пуповине при лазерной коагуляции сосудов
пуповины.
3. Провести морфометрию структурных элементов и сравнить морфометрические
показатели в зоне поражения и в зоне, прилегающей к зоне поражения, на расстоянии 0,5 см.
4. Определить долю зоны коагуляции в зоне поражения.
Для проведения эксперимента выбрано 2 плаценты монохориальных двоен,
рожденных в сроке 30-31 недель беременности. После родоразрешения пациенток
пуповины были взяты на зажимы в проксимальном и дистальном отделах, доставлены в
38
операционную. Для коагуляции сосудов выбранные пуповины поделены на 5 равных
участков по 3 см в длину, манипуляция проводилась в водной среде.
Патоморфологическая оценка фрагментов пуповины при еѐ коагуляции
лазерным излучением разной мощности
В таблицах 9 и 10 приведены данные морфометрии, позволяющие детально оценить
изменения пуповине на протяжении 0,5см при коагуляции ее элементов лазерным
излучением разной мощности.
Таблица 9- Морфометрические показатели структурных элементов пуповины в зоне
коагуляции (%, М±m)
Структурные элементы
20W
30W
40W
50W
60 W
Вартонов студень (%)
49±1,0
44,7±0,6
41±1,0 13,0±5,0* 7,0±4,4*
Стенка сосуда (%)
24,0±1,0
24,0±1,0 19,7±4,9 12,0±1,6
9,0±2,0
Просвет сосуда (%)
14,0±1,7*
12,0±1.7* 14.7±0.6* 11,3±0,6* 9, 0±2,0*
Зона коагуляции (%)
7,3±0,6*
11,0±1,0 14,0±5,0* 32,7±3,5* 35,0±0,1*
Отверстие (%)
5,6±2,1*
8,3±1,5* 10,7±2,5* 31,0±1,7* 39,0±3,0*
Примечание: *Критическое значение в каждом сравнении взято с учетом поправки
Бонферрони равным 0,05 /10 = 0,005.
Таблица 10 - Морфометрические показатели структурных элементов пуповины в зоне
прилегающей к зоне поражения, на расстоянии 0,5 см.
Структурные элементы
20W
30W
40W
50W
60 W
Вартонов студень (%)
50,3±2,0
47,7±1,5
40,0±3,6
25,0±1,7* 22,7±2,5*
Стенка сосуда (%)
12,0±1,7
23,0±2,0
25,0±1,0
11,3±3,2
12,6±1,2
Просвет сосуда (%)
27,0±2,0*
27,3±0,6* 10,7±0,5*
21,3±1,1* 20,3±0,5*
Зона коагуляции(%)
0,0±0,0*
0,0±0,0*
8,0±7,0*
40,7±2,0* 45,0±1,0*
Отверстие (%)
0,0±0,0*
0,0±0,0*
0,0±1,5*
0,0±0,0*
0,0±0,0*
Примечание: *Критическое значение в каждом сравнении взято с учетом поправки
Бонферрони равным 0,05 /10 = 0,005.
Как видно из таблиц 17 и 18, наиболее эффективно проводилась коагуляция элементов
пуповины при мощности лазерного излучения 50-60 W, протяженность воздействия при
этом режиме составляла 0,5 см [17].
Перинатальные исходы при различных методах внутриутробной
хирургической коррекции синдрома фето-фетальной трансфузии
Нами проведен анализ перинатальных исходов при различных методах
внутриутробной хирургической коррекции СФФТ.
Срок и течение родов, а также возможные осложнения для матери и ребенка чаще
находились в прямой зависимости от характера течения беременности. В наших
исследованиях именно перинатальные исходы явились основой для выводов по
применению оперативных вмешательств при СФФТ.
Оперативный путь родоразрешения был преобладающим: в подгруппе ЛКПА –
64,1% (25 женщин), в подгруппе СТ-100% наблюдений, в группе сравнения – 86,4%
случаев (19 женщин). В подгруппе КСП все роды были через естественные родовые
пути. Однако у всех женщин группы сравнения операция кесарева сечения проводилась
в экстренном порядке, а у женщин других групп преобладал плановый характер
родоразрешения. В группе сравнения родились живыми 14 (31,8%) детей из 44 (5реципиентов, 9-доноров). В подгруппе коагуляции плацентарных анастомозов родилось
живыми 40 (51,3%) детей из 78 (19 доноров и 21 –реципиент). В подгруппе септотомий
– родилось живыми 24 (66,6%) из 36 детей (12 доноров и 12-реципиентов).
В подгруппе коагуляции сосудов пуповины родилось живыми 9 (37,5%) из 24
(1-донор, 8-реципиентов). Выявлена достоверная разница в количестве доноров и
реципиентов между следующими группами: ЛКПА и КСП (р=0,001), СТ и КСП
(р=0,0023), КСП и группы сравнения (р=0,0035). Таким образом, общее количество
39
детей, родившихся живыми – 73 новорожденных ребенка из 138 плодов, то есть общий
благоприятный исход по всем методам внутриутробного лечения ФФТС составил
52,9%. Наибольшее количество живорожденных детей отмечено в группе септотомий,
наименьшее в группе сравнения и подгруппе коагуляции сосудов пуповины. Выявлены
достоверные различия в количестве живорожденных детей между следующими
группами: ЛКПА и группа сравнения (р=0,0032), СТ и КСП (р=0,0021), СТ и группа
сравнения (р=0,001).
Выявлены высоко достоверные различия между первой и пятой минутами жизни в
группе детей, получивших внутриутробную коррекцию СФФТ методом септотомии .
Наиболее высокая оценка по шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни отмечалась
у недоношенных детей из группы, внутриутробную хирургическую коррекцию
которым проводили путем коагуляции сосудов пуповины. Наиболее низкие оценки по
шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни выявлены у недоношенной
новорожденной группы сравнения.
Отсутствие внутриутробной хирургической коррекции СФФТ способствовало
рождению детей малых сроков гестации и с низкими оценками по шкале Апгар на
первой и пятой минутах жизни, что свидетельствовало о более тяжелом состоянии
недоношенных детей и отягощенном течении периода ранней постнатальной
адаптации. Кроме того, выявлены достоверные различия в оценках по шкале Апгар у
наблюдаемых подгрупп детей по сравнению с детьми группы сравнения.
Тяжесть состояния детей при рождении являлась противопоказанием для раннего
прикладывания ребенка к груди, поэтому сроки прикладывания к груди у наблюдаемых
новорожденных были отодвинуты до 6, 12 ч, к концу первых суток, на вторые и даже
третьи сутки. Такое позднее прикладывание новорожденных к груди матери нарушало
процессы заселения кишечника нормальной микрофлорой и могло способствовать
постнатальному инфицированию детей внутрибольничной флорой.
У всех наблюдаемых недоношенных новорожденных тяжелая асфиксия при
рождении отмечена в большем числе наблюдений. Наиболее высокий данный
показатель у детей группы сравнения (85,7%), наиболее низкий в группе СТ (50%) и
ЛКПА (64,5%). Соответственно средней степени тяжести асфиксия при рождении
наиболее часто отмечена в группе КСП, наиболее редко у детей группы сравнения
(14,3%) и в подгруппе СТ (25,0%).
Высокая летальность 57,1% отмечена в контрольной группе и в подгруппе СТ –
45,8%, минимальная летальность 0% в группе КСП [25]. При проведении анализа среди
живорожденных детей относительно их внутриутробной принадлежности к категориям
«донор-реципиент» выявлено, что в группе ЛКПА количество живорожденных доноров
и реципиентов достоверно не отличалось друг от друга, в группе СТ- по 50% доноров и
реципиентов, в группе КСП - подавляющее большинство составили реципиенты, в
группе сравнения выживаемость доноров была выше, чем реципиентов.
Общее количество доноров в группе детей, получивших внутриутробную
хирургическую коррекцию СФФТ достоверно не отличалось от количества
реципиентов и составило 32 донора, реципиентов - 41 новорожденных (р>0,05).
Процентное соотношение живорожденных доноров и реципиентов в группах детей с
внутриутробной коррекцией СФФТ и без коррекции достоверно не отличалось (р>0,05).
При оценке постнатальных летальных исходов в зависимости от принадлежности к
группе доноров или группе-реципиентов выявлено, что наибольшая летальность
доноров отмечена в подгруппе КСП (88,9%), наименьшая летальность – в группе
сравнения -35,7%. Среди реципиентов набольшее число наблюдений с летальным
исходом встречалось в группе сравнения -64,3%, наименьшее – в подгруппе КСП
11,1%.
40
Группу доношенных детей составили 9 новорожденных из подгруппы ЛКПА и
7детей из подгруппы КСП. Общее количество доношенных детей от всей группы
живорожденных детей составило 21,9%.
В группе сравнения и подгруппе СТ доношенные новорожденные не отмечены. У
доношенных детей период ранней неонатальной адаптации протекал без
патологических отклонений [25].
Основываясь на наших исследованиях, мы разработали алгоритм ведения
пациентов с СФФТ.
Схема алгоритма ведения пациентов с внутриутробной коррекцией СФФТ
УЗ диагностика с 16 недель беременности каждые 2 недели.
Диагностика СФФТ II –IV степени
Госпитализация в стационар III уровня: экспертное УЗИ,
МРТ, полное клиническое обследование
Проведение консилиума. Определение показаний к
операции. Выбор метода коррекции
Сроки проведения ЛКПА и СТ с16 по 26 нед беременности;
КСП – с 16 по 21 нед беременности
СТ:1. СФФТ II-IV ст.;
2. Расстояние между
пуповинами менее 1 см
ЛКПА:1. СФФТ II-IV
ст.;
КСП:1. СФФТ II-IV ст.;
2.Плацента занимает
всю переднюю стенку;
3.ЗВУР, диссоциация
более 50%;
4.ВПР у одного из
плодов
УЗ контроль после операции на 1,2,3,7 сутки.
Подтверждение купирования СФФТ
СФФТ купирован
Наблюдение и УЗ
исследования каждые 2
недели
Роды
СФФТ не купирован
Повторный консилиум
КСП до 22 недель
беременности
Динамическое
наблюдение ОПБ
Новорожденные, родившиеся после пренатальной хирургической коррекции СФФТ,
наблюдаются в детские клиники до 1 года жизни
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодняшний день за рубежом формируется научный подход к развитию терапии
плода с рандомизированными, мультицентровыми исследованиями. В нашей стране
делаются первые шаги в этой области, формируется свой уникальный опыт определения
оптимального ведения пациенток с синдромом фето-фетальной трансфузии,
внутриутробного лечения менингомиелоцеле, диафрагмальной грыжи, обструктивных
поражений мочевыводящей системы.
41
Подводя итоги исследованию, следует признать высокую эффективность
внутриутробных вмешательств и сформулировать общие подходы для внедрения
фетальных хирургических операций в клиническую практику:
1. Проведение фетальных манипуляций в специализированных национальных
центрах;
2. Целевое направление в специализированные отделения;
3. Комплексное обследование пациентов, включая генетическое типирование с
использованием передовых методик; экспертное УЗД, МРТ.
4. Постоянная многопрофильная хирургическая бригада для фетальных манипуляций,
состоящая из врача УЗД, акушера – гинеколога, владеющего эндоскопической техникой
проведения операций, анестезиолога, хирурга - неонатолога;
5. Послеоперационное наблюдение беременных и родоразрешение на базе отделений
фетальной хирургии;
6. Постнатальная коррекция пороков развития и выхаживание детей на базе отделения
хирургии новорожденных, находящихся в составе перинатальных центров, либо входящих
в состав крупных многопрофильных детских больниц;
7. Оценка катамнеза внутриутробных вмешательств;
8. Создание базы данных внутриутробных операций.
9. Проведение ежегодных всероссийских конференций по результатам работы данного
направления.
Проведенные исследования позволили создать Уральскую школу фетальной медицины
и определить ее основные принципы [15, 21].
Дальнейшие перспективы разработки темы связаны с более углубленным изучением
состояния плодов при врожденной и наследственной патологии и применении
внутриутробных методов коррекции с использованием новых фетальных технологий, в
частности внутриутробного медикаментозного лечения, с организацией наблюдения,
маршрутизации беременных с целью снижения перинатальных потерь, улучшения
качества жизни детей с врожденными пороками разития и фетопатиями. В дальнейшем
предполагается оценка отдаленных исходов внутриутробного лечения врожденных
пороков развития и фетопатий, а также внедрение новых методов внутриутробных
вмешательств.
ВЫВОДЫ
1. Разработана малоинвазивная техника баллонной окклюзии трахеи плода при
врожденной диафрагмальной грыже без применения троакара. Данная модификация
операции позволила уменьшить диаметр входного отверстия в амниотическую полость на 1
мм. Частота преждевременного разрыва плодного пузыря по сравнению с применением
стандартной методики снизилась в 1,3 раза.
В эксперименте на животных доказана возможность шунтирующих операций на почках
плода. Показано, что наличие инородного тела (стента) в паренхиме почек обусловливает
«компрессионное» изменение структур паренхимы различной степени выраженности только
в зоне ложа стента и не вызывает изменений на органном уровне. После внедрения в
клиническую практику нефроамниального шунтирования снизилась летальность детей с
обструктивными уропатиями и количество нефрэктомий в 3 раза (р <0,002);
Для малоинвазивной коррекции синдрома фето-фетальной трансфузии в лабораторных
условиях определена оптимальная мощность лазерного излучения (50-60 W) для операции
коагуляции сосудов пуповины плода.
2. Допплерометрическим критерием оценки состояния функции почек при
обструктивных уропатиях, позволяющем рекомендовать шунтирующую внутриутробную
операцию является наличие кровотока в их паренхиме (чувствительность - 87%,
специфичность - 92%).
Балльная оценка состояния легких при врожденной диафрагмальной грыже на основе
разработанных нормативов площадей легких и их объемов, с использованием легочно-
42
головного соотношения менее 1,0, тотального фетального объема легких менее 70% от
норматива по 5 % Сl и локализации печени плода в составе грыжи, позволяет пренатально
поставить диагноз летальной гипоплазии легких плода (эффективность предлагаемого
алгоритма составила 90%).
Разработано высокоинформативное правило прогноза результатов коагуляции
плацентарных анастомозов при синдроме фето-фетальной трансфузии, позволяющее
достоверно прогнозировать положительные и отрицательные исходы внутриутробного
оперативного лечения синдрома фето-фетальной трансфузии (чувствительность - 81%,
специфичность - 92%).
3. Создана рабочая модель стента для нефро-амниального шунтирования с
принципиально новой формой пигтейла, что профилактирует его экспульсию и доказана его
состоятельность в эксперименте на животных. При длительном нахождении в почке плода
он не вызывает значимого повреждения ткани почек и перестройки паренхимы, не
оказывает отрицательного влияния на развитие нефрона. Частота экспульсий стента из
почки снизилась с 85% до 0% (р<0,05).
4. Наиболее частым осложнением беременности у плодов с врожденными пороками
развития и фетопатиями на фоне внутриутробных оперативных вмешательств явился
преждевременный разрыв плодного пузыря: в 20% при лазерной коагуляции плацентарных
анастомозов и 80% при баллонной окклюзии трахеи плода. После шунтирующих операций
при обструктивных уропатиях данное осложнение зарегистрировано не было.
5. Показаниями к шунтирующим операциям при обструктивных пороках почек у
плодов является не только инфравезикальная обструкция, но и двухсторонние и
односторонние гидронефрозы III-IVстепени (лоханка почки 30 мм и более, паренхима 4 мм
и менее). Операции целесообразно проводить в сроке беременности до наступления
периода жизнеспособности плода (менее 33 нед беременности); нормальная функция
почек определялась по биохимическому анализу мочи и при допплерометрической оценке
состояния паренхимы почек плода.
Показаниями к операции баллонной окклюзии трахеи плода являются ультразвуковые
признаки летальной гипоплазии легких у плода с врожденной диафрагмальной грыжей при
сроке беременности 27-30 недель.
Все оперативные вмешательства при синдроме фето-фетальной трансфузии
целесообразно проводить с учетом стадии по Quintero (II-IV стадии) в сроке беременности
16-26 недель.
Отсутствие других летальных аномалий и нормальный кариотип являются общими
условиями при всех типах вмешательств.
Противопоказания к внутриутробным оперативным вмешательствам: острые
воспалительные заболевания любой локализации, угроза прерывания беременности,
истмико-цервикальная недостаточность и многоплодие в случаях врожденных пороков
развития.
6. В группе плодов с внутриутробными шунтирующими операциями неблагоприятные
перинатальные исходы были зарегистрированы лишь в 7% случаев, что достоверно ниже,
чем при отсутствии внутриутробной коррекции обструктивных уропатий (21,4%); p=0,002.
В 71,4% случаев в постнатальном периоде проведена нефрэктомия при отсутствии
внутриутробной коррекции обструктивных уропатий, что значительно выше, чем в группе
плодов с внутриутробными шунтирующими операциями (21,4%), р=0,001.
При внутриутробной коррекции летальной гипоплазии легких у плодов с врожденной
диафрагмальной грыжей по разработанной методике, без применения троакара, достигнута
выживаемость 66,7%; в случаях, где проводилась операция по стандартной методике
эффективность составила 50%. В группе плодов с летальной гипоплазией легких без
применения баллонной окклюзии трахеи благоприятные перинатальные исходы
зарегистрированы лишь в 16,7%.
43
При сравнении исходов 3 методов коррекции синдрома фето-фетальной трансфузии при
монохориальных двойнях: коагуляция плацентарных анастомозов, септотомия, коагуляция
сосудов пуповины с исходами в группе, где не проводилась коррекция синдрома
трансфузии, установлено, что лазерная коагуляция плацентарных анастомозов является
наилучшим решением в выборе терапии данного состояния. Общий благоприятный исход
по всем методам внутриутробного лечения синдрома фето-фетальной трансфузии составил
52,9%, в группе сравнения благоприятный исход зарегистрирован в 31,8% (р=0,001).
7. Предложены алгоритмы ведения беременных с обструктивными уропатиями,
врожденной диафрагмальной грыжей и синдромом фето-фетальной трансфузии,
включающие маршрутизацию пациенток, показания, противопоказания к внутриутробным
операциям, условия их проведения, послеоперационное наблюдение беременных и
новорожденных.
8. Научная концепция развития внутриутробной хирургии основана на апробации
техники операций в эксперименте, четко сформулированных показаниях, концентрации
пациентов для проведения внутриутробных вмешательств в национальных или крупных
перинатальных центрах, своевременно проведенном внутриутробном вмешательстве,
послеоперационном наблюдении и родоразрешении данных пациентов в учреждении 3-го
уровня, постнатальной коррекции пороков и выхаживании новорожденных в отделениях
детских клиник, включающих все три этапа выхаживания, оценке результатов и их
мониторинга с формированием концепции дальнейшего развития данных технологий,
разработке инструментария для фетальной хирургии. Основой данной концепции является
не только улучшение перинатальных исходов, но и снижение удельного веса инвалидизации
новорожденных детей с врожденными пороками развития, фетопатиями и повышение
качества их жизни.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для осуществления научных исследований и внедрения в клиническую практику
методов фетальной хирургии был разработан и утвержден приказ «Об организации
пренатальной хирургической коррекции фетопатий, врожденных пороков развития и
проведении диагностических инвазивных процедур».
Разработан алгоритм обследования и ведения пациентов при внутриутробных
вмешательствах.
Алгоритм ведения пациентов при внутриутробных вмешательствах
1. Беременные с ВПР и фетопатиями у плода, в сроке беременности с 16 по 30 недель
госпитализируются в стационар III уровня для решения вопроса о пренатальной коррекции
данной патологии.
2. При поступлении в отделение патологии беременных проводится обследование в
соответствии с приказом «Об организации пренатальной хирургической коррекции
фетопатий, врожденных пороков развития и проведении диагностических инвазивных
процедур».
3. Перед проведением пренатальной хирургической манипуляции проводится
акушерский консилиум, где определяются показания и противопоказания к оперативному
лечению.
4. Пренатальные хирургические манипуляции проводятся в условиях операционной
при обязательном обезболивании, как матери, так и плода.
5. Дальнейшее наблюдение пациентки осуществляется в стационаре 3 уровня
(длительность пребывания определяется индивидуально), новорожденные наблюдаются до
1 года с применением трехуровневой системы выхаживания.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Маркова, Т.В. Возможности неинвазивной диагностики анемии у плода при
изоиммунизации / Т.В. Маркова, Н.В. Косовцова, Н.Н. Потапов, В.В. Ковалев //
Уральский медицинский журнал (перинатология). – 2011. - № 12 (90). – С. 119-120.
44
2. Косовцова, Н.В. Опыт внутриутробного лечения неиммунной водянки плода /
Н.В. Косовцова, М.В. Павличенко, Т.В. Маркова, В.В. Ковалев, Н.Н. Потапов //
Уральский медицинский журнал (перинатология). – 2012. - № 11 (103). – С. 30-35.
3. Косовцова, Н.В. Случай внутриутробной коррекции инфравезикальной
обструкции / Н.В. Косовцова, Т.В. Маркова, В.В. Ковалев, Н.Н. Потапов // Уральский
медицинский журнал. – 2012. - № 11. – С. 36-38.
4. Патент на изобретение № 2459583 Российской Федерации «Способ
диагностики артериальной гипертензии и транзиторной сердечной недостаточности у
эмбриона в 11-14 недель» / П.Б. Цывьян, В.В. Ковалев, Н.В. Косовцова, Т.В. Маркова
// Бюллетень. - 2012. - № 24. - 5с.
5. Цывьян, П.Б. Ранние гемодинамические изменения у эмбриона и человека,
связь с ультразвуковыми маркерами патологии / П.Б. Цывьян, В.В. Ковалев, Н.В.
Косовцова // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2012. - № 3. –
С. 96-98.
6. Косовцова,
Н.В.
Опыт
инвазивной
коррекции
фето-фетального
трансфузионного синдрома / Н.В. Косовцова, Н.В. Башмакова, В.В. Ковалев, Т.В.
Маркова, Н.Н. Потапов // Акушерство и гинекология. – 2013. - №8. – С. 87-91.
7. Башмакова Н.В. Монохориальная двойня. Преодоление проблем в диагностике и
лечении (монография) / Н.В. Башмакова, Н.В. Косовцова, П.Б. Цывьян, Т.В. Маркова, Н.Н.
Потапов. - Екатеринбург: Седьмой легион, 2014. - 134с.
8. Косовцова, Н.В. Внутриутробная коррекция диафрагмальной грыжи / Н.В.
Косовцова, Н.В. Башмакова, В.В. Ковалев, Н.Н. Потапов, Т.В. Маркова // Вопросы
гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2014.- №1.- С. 45-48.
9. Мальгина, Г.Б. Преждевременный разрыв плодных оболочек в сроке
сверхранних родов: факторы риска, акушерская тактика и перинатальные исходы /
Г.Б. Мальгина, Н.В. Башмакова К.А. Шафиева, Н.В. Косовцова // Российский
вестник акушера-гинеколога.- 2014.- № 6.-С.60-64.
10. Цывьян, П.Б. Ультразвуковые маркеры генетической патологии и ранние
гемодинамические изменения у эмбриона человека / П.Б. Цывьян, В.В. Ковалев, Н.В.
Косовцова // Физиология человека. - 2014. - № 3. - С.120-124.
11. Tsyvian, P.B. Ultrasound markers of genetic pathology and early hemodynamic
changes in human embryo / P.B. Tsyvian, V.V. Kovalev, N.V. Kosovtsova // Human
Physiology.- 2014.-Vol.40, №3.- P.340-343.
12. Косовцова, Н.В. Вариант внутриутробной коррекции осложнения
гипопластического синдрома левых отделов сердца / Н.В. Косовцова, Н.В.
Башмакова, Т.В. Маркова, Н.Н. Потапов // Российский вестник акушера-гинеколога.
– 2015. – Т. 15, №1. – С. 56-59.
13. Косовцова, Н.В. Новый взгляд на лечение обструктивных уропатий у плода /
Н.В. Косовцова, Н.В. Башмакова, М.В. Павличенко, Т.В. Маркова // Вопросы
гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2015. – № 3. – С. 33-38.
14. Патент на полезную модель № 152166 Российской Федерации «Стент почечный»
/ Н.В. Косовцова, Н.В. Башмакова, Т.В. Маркова // Бюллетень. - 2015. № 13. -5с.
15. Башмакова, Н.В. Коррекция патологии плода методами внутриутробной
хирургии / Н.В. Башмакова, Н.В. Косовцова, Г.Б. Мальгина, М.В. Павличенко //
Вестник Росздравнадзора. - 2016. - № 3. С.19-27.
16. Берман, А.А. Магнитно-резонансная томография как метод исследования
ЦНС у плода при иммунной водянке на фоне материнского зеркального синдрома /
А.А. Берман, Н.В.Башмакова, Н.В. Косовцова // Уральский медицинский журнал. 2016. - № 05 (138). - С.49-55.
17. Косовцова, Н.В. Селективный фетоцид при осложненном течении
монохориальной двойни и дихориальной тройни с использованием лазерной
45
коагуляции сосудов пуповины / Н.В. Косовцова, Н.В.Башмакова, Т.В. Маркова, Н.Н.
Потапов // Российский вестник акушера – гинеколога. – 2016 .- № 1.- С. 45-50.
18. Косовцова,
Н.В.
Результаты
экспериментального
использования
отечественного стента для шунтирующих операций мочевыделительной системы
плода /Н.В. Косовцова, Н.В. Башмакова, Т.В. Маркова, Н.Р. Шабунина-Басок, К.А.
Изместьева // Российский вестник акушера – гинеколога. – 2016.- № 5.- С.10-13.
19. Маркова, Т.В. Селективная задержка роста одного плода из монохориальной
двойни, современные методы ведения / Т.В. Маркова, Н.В. Косовцова, А.Н. Чуканова,
П.Б. Цывьян // Российский вестник акушера – гинеколога. – 2016. - № 3. С.42-47.
20. Башмакова,
Н.В.
Дифференциальная
диагностика
осложнений
монохориальной многоплодной беременности (обзор литературы) / Н.В. Башмакова,
А.Э. Айтов, Г.Н. Чистякова, Н.В. Косовцова, И.И. Ремизова // Проблемы
репродукции. - 2017.- № 4.-С. 114-120.
21. Башмакова, Н. В. Фетальная хирургия: достижения и проблемы/
Н.В.Башмакова, Н В. Косовцова// Доктор. Ру - 2017. - № 8.- С.17-22.
22. Косовцова, Н.В. Шунтирование почек плодов в эксперименте на животных /
Н.В. Косовцова, Т.В. Маркова, Н.В. Башмакова, М.А. Чистяков //
Экспериментальная и клиническая урология. - 2017. - № 2.- С. 20-25.
23. Лечение неиммунной водянки плода: учебное пособие / Косовцова Н.В., Маркова
Т.В. - Екатеринбург. Из-во. : «Минт Принт », 2017. – 41с.
24. Хирургическая коррекция СФФТ: учебное пособие / Косовцова Н.В., Маркова
Т.В. - Екатеринбург. Из-во. : «Минт Принт », 2017. – 45 с.
25. Павличенко, М.В. Перинатальные исходы при различных методах
внутриутробной хирургической коррекции синдрома фето-фетальной трансфузии/
М.В. Павличенко, Н.В. Косовцова, Н.В. Башмакова, Т.В. Маркова //Российский
вестник акушера – гинеколога. –2017. - № 3.-С.33-39.
26. Павличенко, М.В. Опыт внутриутробной баллонной окклюзии трахеи при
вторичной гипоплазии легких /М.В. Павличенко, Н.В. Косовцова, Т.В. Маркова. //
Российский вестник акушера – гинеколога. –2018. - №3.- С.6063.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ALARА – «as low as reasonable achievable»- разумно низко, насколько возможно.
CDH - ложная диафрагмальная грыжа (анг.)
LHR (lung-head ratio) – соотношение площади коллатерального грыже легкого,
измеренного на уровне четырехкамерного среза сердца, к окружности головы плода
o/e LHR – индекс, вычисляемый для определения летальной гипоплазии легких у
плода с врожденной диафрагмальной грыжей, равный отношению [наблюдаемое LHR/
ожидаемое LHR х 100]
MGI - модифицированный индекс Mc Goon
Me –медиана
PLUTO - Percutaneous shunting for Lower Urinary Tract Obstruction randomized controlled
trial - чрескожное шунтирование для обструкции нижних мочевых путей,
рандомизированное контролируемое исследование.
PPLV- выраженный в процентах объем легких к прогнозируемому объему легких в
данном сроке беременности
PPHI - пренатальный индекс легочный гипертензии
QLI - отношение площади основания правого легкого к окружности головки плода
(QLI) [площадь легкого / (окружность головки плода / 10) ^ 2].
SFU (Society for Fetal Urology) – общество фетальной урологии
SD – стандартное отклонение
TAPS - последовательность СФФТ: анемия-полицитемия
TLV- общий объем легких
46
TOPS–последовательность СФФТ: олигоурия- полиурия
VAS- везико-амниальное шунтирование
ВДМ– высота стояния дна матки
ВК – вертикальный карман
ВОП – время операции
ВР – вес реципиента
ВД – вес донора
ДГ – диафрагмальная грыжа
ИАЖ – индекс амниотической жидкости
ИП - истинно-положительный результат
ИЦН – истмико-цервикальная недостаточность
ПРПП – преждевременный разрыв плодного пузыря
ПСС - пиковая систолическая скорость
ИО - истинно-отрицательный результат
СЗРП – селективная задержка роста плода
ИВЛ– искусственная вентиляция легких
ИР– индекс резистентности
КМ – кардиомегалия
КСП –коагуляция сосудов пуповины
КП – кишечная палочка
ЛП - ложноположительный результат
ЛО - ложноотрицательный результат
ЛКПА – лазерная коагуляция плацентарных анастомозов
ЛЛДГ – левосторонняя ложная диафрагмальная грыжа
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОВПР МВС - обструктивные врожденные пороки развития мочевыделительной системы
ПЛДГ- правосторонняя ложная диафрагмальная грыжа
СМА – средняя мозговая артерия
СЗРП – селективная задержка роста плода
СТ – септотомия
СФФТ – синдром фето-фетальной трансфузии
ТФОЛ – тотальный фетальный объем легких
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ – Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Уральский Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
ФГБУ ВО УГМУ МЗ РФ – Федеральное государственное бюджетное учреждение
высшего образования Уральский государственный
медицинский
университет
Министерства здравоохранения Российской Федерации
ХВМИ – хроническая внутриматочная инфекция
ХПН – хроническая почечная недостаточность
47
Косовцова Наталья Владимировна
КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ
ИНВАЗИВНОЙ КОРРЕКЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ
СОСТОЯНИЙ ПЛОДА
14.01.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Подписано в печать 05.06.2018 г., Формат 60х84 1/16. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз.
Заказ № 120/05-2. Отпечатано – копировальный центр «Таймер»
г. Екатеринбург, ул. Луначарского, д. 136
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
785 Кб
Теги
коррекции, экспериментальной, инвазивные, патологическая, обоснование, состояние, плода, клиника
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа